Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности мозгового кровотока и содержание эндотелийзависимых вазоактивных факторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом

□□3468897

На правах рукописи

БАБИЯНЦ АННА ЯКОВЛЕВНА

ОСОБЕННОСТИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА И СОДЕРЖАНИЕ ЭНДОТЕЛИЙЗАВИСИМЫХ ВАЗОАКТИВНЫХ ФАКТОРОВ У ДЕТЕЙ, РОЖДЕННЫХ ЖЕНЩИНАМИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.09-Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2009 год

003468897

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор

Афонин Александр Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Дудникова Элеонора Васильевна

доктор медицинских наук, профессор

Болотова Нина Викторовна

Ведущая организация: ГОУ ВПО Кубанский

государственный медицинский университет

Защита состоится «л^» мая 2009г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05. при ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В.А.Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Высокая перинатальная заболеваемость детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (чаще 1 типа и гестационным), в структуре которой лидирующее положение занимают диабетическая фетопатия и поражения центральной нервной системы (ЦНС), является первоосновой разнообразных нарушений здоровья детей в постнатальном периоде, приводящих в ряде случаев к ранней инва-лидизации. В связи этим, данная проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (М.В.Федорова и соавт., 2001; О.В.Макаров и соавт., 2002; О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, 2006; И.И.Евсюкова, 2006; А.В.Килина, М.Б.Колесникова, 2008; J.D.Wilson, 2001; H.Leipold et al, 2005).

Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12% из них. СД 1 типа относится к группе наиболее опасных хронических заболеваний для беременных, однако расширение диагностических и лечебных возможностей в акушерстве и гинекологии позволили в настоящее время снизить материнскую и перинатальную смертность при данной патологии (Н.Ю.Арбатская, И.Ю.Демидова, 2003; О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, 2006; D.Wunder, P.Durig, 2003). Для гестационного сахарного диабета (ГСД) характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, тем не менее, даже незначительная гипергликемия может негативно отразиться на состоянии здоровья плода и новорождённого (О.В.Мулярчик, З.В.Забаровская, 2002; Н.НЛукина, 2006; В.А.Петрухин и соавт., 2007; А.В.Килина, М.Б.Колесникова, 2008; J.D.Wilson, 2001).

Известно, что диабетическая фетопатия (ДФ), приводящая в 15-20% случаев к тяжелой инвалидизации, сопровождается нарушением развития всех функциональных систем организма и, в первую очередь, нервной системы. При этом частота неврологических расстройств у новорожденных с ДФ колеблется от 61% до 94 - 100% соответственно при ГСД и СД 1 типа у их матерей (А.Н.Аксенов, М.В.Троицкая, 2000; Б.Б.Гнеденко, 2001; М.В.Федорова и соавт., 2001; В.В.Северцева и соавт., 2003), Повреждения ЦНС, по данным О.В.Макарова и соавт. (2002), отмечаются у 55,1-81% новорожденных, родившихся у женщин с СД.

Факторами риска формирования перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД, являются не только внутриутробная гипоксия, как универсальный повреждающий фактор, но и гипергликемия, приводящая к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина (М.Ф.Литвинова, 1996; О.Е.Талантова, 2003; А.В.Килина, М.Б.Колесникова, 2008; H.Leipold et al., 2005), поэтому развивающийся мозг плода и новорожденного в этих условиях особенно подвержен метаболическим нарушениям с последующим развитием церебральных расстройств. В связи с этим, чрезвычайно важным в решении проблемы перинатальной неврологии у данного контингента детей является ранняя диагностика и прогноз течения поражения мозга, позволяющие определять сроки назначения и объем терапевтических мероприятий.

Перспективным направлением является решение данной проблемы с позиции изучения церебральной гемодинамики, так как в настоящее время в патогенезе

гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у новорожденных доминирующая роль отводится сосудистым нарушениям (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; А.Б.Сугак и соавт., 2002; Е.А.Зубарева, Е.А.Улезко, 2005; А.БЛальчик, НЛ.Шабалов, 2006; С. Б'Огеу е£ а1., 1999; 8.№Ыта]а й а1., 2001). Исследование показателей мозгового кровотока при помощи допплерографии позволяет объективно оценивать характер и степень выраженности гемодинамических расстройств в артериях и венах основания головного мозга, динамику патологического процесса, а также определять ближайший прогноз нервно-психического развития ребёнка (Ю.А.Росин, 2006).

Учитывая, что в регуляции мозгового кровотока ведущее значение отводится вазоконстрикторному пептиду - эндотелину-1 и вазодилататору - оксиду азота (Я.А.Хананашвили, 2001; И.С.Северина, 2002; Е.М.Васильева, М.И.Баканов, 2005; Е.Б.Манухина и соавт., 2007; ЬВ.ХУШпвоп й а1., 2004; Шт <А а1., 2006; М. Nieuwdorp е1 а1., 2006), важным является изучение этих эндотелийзависимых вазо-активных факторов у потомства женщин, страдающих СД. Принимая во внимание данные последних лет, свидетельствующие о влиянии инсулина и инсули-ноподобного фактора роста - 1 (ключевых звеньев углеводного обмена) на клеточную регуляцию и продукцию эндотелиальных факторов, возрастает интерес к изучению их содержания у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (А.А.Затейщикова, Д.А.Затейщиков, 1998; М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, 2000; Т.Е.Суслова и соавт., 2005; Е.Е.БЬеаз, 8.УеЬ, 1997; А.ЯаЬ й а1., 2004; НЛлмроШ ег а1., 2005).

Сведений о характере мозгового кровотока и содержании вышеуказанных вазоактивных регуляторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом, в доступной нам литературе обнаружить не удалось.

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - на основании изучения мозгового кровотока и содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов разработать критерии ранней диагностики и прогноза течения перинатального поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни, рожденных женщинами с сахарным диабетом.

Задачи исследования:

1. Изучить неврологический и соматический статус на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

2. Провести допплерометрический мониторинг мозгового кровотока у наблюдаемых детей на первом году жизни.

3. Изучить содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке крови детей первых трех месяцев жизни, родившихся у женщин с СД 1 типа и ГСД.

4. Изучить содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей в первые три месяца жизни.

5. Провести корреляционный анализ между допплерометрическими показателями мозгового кровотока, содержанием эндотелийзависимых вазоактивных факторов его регуляции, а также уровнем инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 у данного контингента детей.

6. Разработать критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов заболевания к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

- проведено комплексное проспективное изучение мозгового кровотока (в течение первого года жизни) и содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов его регуляции (эндотелина-1, оксида азота), а также уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (в течение первых трех месяцев жизни) в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и с ГСД;

- выявлены стабильные нарушения церебральной гемодинамики (с рождения и на протяжении первого года жизни), характеризующиеся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей не зависимо от наличия диабетической фетопатии, сроков возникновения, степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выраженные во втором полугодии жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу первого года жизни;

- выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции церебральной гемодинамики (повышение уровня эндотелина-1 и снижение содержания оксида азота), прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года;

- выявлены гиперинсулинемия и повышенное содержание инсулиноподобного фактора роста-1, сохраняющиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выраженные у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной патологией средней тяжести и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни;

- установлены статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между показателями индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина -1), что свидетельствует о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и с ГСД;

- разработаны неинвазивные критерии ранней диагностики перинатального поражения мозга: у детей, рождённых женщинами с СД, с отсутствием неврологической симптоматики в раннем неонатальном периоде величины

индекса резистентности средних мозговых артерий при рождении 0,81 и более, линейной скорости кровотока в вене Галена 4,7см/с и более, а на 7 сутки соответственно 0,72 и более, 5,3 см/с и более являются объективными критериями поражения ЦНС на доклиническом этапе заболевания;

- разработаны прогностические критерии сохранения церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рождённых женщинами с СД: в возрасте 1-го месяца - содержание эндотелина-1 в сыворотке крови 6,4 фмоль/мл и более; в 6-месячном возрасте - величина индекса резистентности в среднемоз-говых и переднемозговых артериях 0,66 и более.

Практическая значимость

Разработанные неинвазивные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исхода церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, позволят оптимизировать тактику патогенетической терапии, что в итоге будет способствовать снижению тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100 %) перинатального поражения ЦНС, что обусловлено нарушением церебральной гемодинамики, проявляющейся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей на протяжении первого года жизни.

2. Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у данного контингента детей, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых вазоактив-ных факторов (повышение в сыворотке крови уровня вазоконстриктора эндотелина-1 и снижение содержания вазодилататора оксида азота) и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависит от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, но имеет более выраженную генерацию эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

3. Статистически обоснованные корреляционные зависимости между показателями эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста -1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина -1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами как с СД 1 типа, так и с ГСД.

4. Разработанные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов церебральной патологии к концу первого года жизни, а также сохранение мозговых гемодинами-ческих нарушений у детей с исчезновением клинических симптомов заболевания

позволяют определять сроки начала лечения, объем и длительность проведения терапевтических и реабилитационных мероприятий у потомства матерей, больных сахарным диабетом.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), I съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-Петербург, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах Перечня ВАК МО и науки; получены 2 патента на изобретение: «Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых» № 2317014 от 20.02.2008 г. и «Способ прогнозирования степени тяжести гипокси-чески-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете матери» № 2333723 от 20.09.2008 г.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу родильного отделения, отделения патологии новорожденных и консультативной поликлиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров, неонатологов и неврологов Южного Федерального Округа.

Структура диссертации

Диссертация изложена на 253 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа содержит 46 таблиц, 34 рисунка и дополнена 25 приложениями. Библиографический указатель включает 336 источников, из них 169 отечественных и 167 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ

Общая характеристика материалов и методов исследования

Проведено рандомизированное, проспективное, сравнительное исследование 105 детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом. Клинико-

инструментальное обследование детей осуществлялось в динамике в течение первого года жизни (в раннем неонатальном периоде, в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев), биохимические исследования проводились при рождении, в 1 и 3-х месячном возрасте. В исследование не включались новорожденные с тяжёлым и крайне тяжёлым состоянием при рождении, а также пациенты с внутриутробной инфекцией и пороками развития. Контрольную группу составили 17 клинически здоровых детей, родившихся у женщин с физиологическим течением беременности и родов.

В зависимости от типа сахарного диабета у матерей, все дети были разделены на две группы: в I группу вошли 55 детей, матери которых больны СД 1 типа, во II группу - 50 детей, родившихся у женщин с ГСД. В каждой группе были выделены подгруппы с учетом сроков клинической манифестации и тяжести церебральной патологии (подгруппа 1 - дети с отсроченной манифестацией неврологической симптоматики, у которых клинические проявления перинатального поражения мозга возникали через 1 месяц после рождения; подгруппа 2 - пациенты с лёгкой степенью тяжести и подгруппа 3 - со средней степенью тяжести церебральной патологии, клинически выявляемые с рождения), а также с учетом исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни (подгруппа А - с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии и подгруппа Б -с сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни).

Анализ особенностей течения беременности и родов осуществляли на основании данных карт наблюдения за беременными в женских консультациях, историй болезни и родов. Физическое развитие новорождённых оценивалось комплексно с учётом длины и массы тела, окружности головы и груди, гестационного возраста и степени зрелости организма. При этом использовался метод центиль-ных таблиц (Г.М. Дементьева, 2000). При оценке поражения ЦНС пользовались классификацией перинатальных поражений нервной системы, утверждённой МЗ РФ (М., 2000) и классификацией Ю.А. Якунина (1979). Психомоторное развитие детей оценивалось методом JI.T. Журба и Е.М. Масткжовой (1981).

Ультразвуковое исследование головного мозга (нейросонография) проводилось с помощью аппаратов Aloka 1400 (Япония), Vivid-3 Pro (General Electric, США) с микроконвексным датчиком 5 МГц. Допплерография среднемозговых (СМА), переднемозговых артерий (ПМА) и глубоких вен круга Розенталя (вены Галена и базальных вен головного мозга) в раннем неонатальном периоде осуществлялась с помощью ультразвукового аппарата «Aloka - SSD - 1400» (Япония), снабжённого допплеровским блоком пульсирующей волны с микроконвексным датчиком частотой 5 МГц. Оценку показателей мозгового кровотока в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев осуществляли посредством спектральной транскраниальной допплерографии на annapaTe«Multi-DopR Т2 версия DWL2.55a» (DWL Elektronishe Systeme GmbH, Германия), снабженного датчиком импульсного режима с частотой 2 МГц. Артериальный мозговой кровоток оценивали с помощью индекса резистентности (IR), отражающего степень сопротивления току крови части сосудистого русла, лежащего дистальнее места исследования. Интенсивность венозного оттока оценивали с учетом максимальной систолической линейной скорости кровотока (Vs, см/с).

Биохимические исследования, включающие определение содержания в

сыворотке крови нейроспецифической еиолазы (NSE), эндотелина-1, оксида азота инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) проведены у 95 детей, рождённых женщинами с СД (I группа - 55, II группа - 40 человек) и в контрольной группе (у 17 детей при рождении, у 11 детей - в 1 и 3 месяца жизни). Определение содержания нейроспецифической енолазы (NSE) осуществлялось методом иммуноферментного анализа при использовании наборов фирмы CanAg Diagnostics (Швеция), инсулина - наборами фирмы «Monobind Inc.» (США), инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) - с помощью наборов фирмы DSL (США). Определение в сыворотке крови уровня эндотелина-1 (ЕТ-1) осуществляли наборами фирмы BIOMEDICA GRUPPE (Германия). Содержание оксида азота (N0) в сыворотке крови пациентов определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой, наборами фирмы R&D (США).

Статистическая обработка имеющихся эмпирических данных проводилась с использованием табличного процессора Excel-2003 и пакета прикладных программ Statistica-6. Базы данных основных и контрольной групп, а также подгрупп были сформированы по принципу серийного отбора. Используемые исходные данные имели распределение, отличное от нормального, и, вследствие этого, были применены непараметрические методы анализа. В сформированных группах и подгруппах проводилось определение выборочных средних (Me) и интерквар-тильного размаха (25% - 75%). Для оценки вероятности справедливости нулевой гипотезы использовали порог р<0,05.Для оценки различия выборочных средних в анализируемых группах и подгруппах формировалась гипотеза о принадлежности сравниваемых независимых выборок к одной генеральной совокупности. Эта гипотеза проверялась при помощи рангового критерия Манна-Уитни. В случае сравнения качественных признаков в двух независимых группах объектов исследования использовали точный критерий Фишера. Для выявления взаимосвязи и взаимовлияния отдельных факторов проводилось определение коэффициентов корреляции по Спирмену (R). Анализ точности диагностического метода произведен путем расчета его операционных характеристик с определением чувствительности и специфичности метода.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ клинических данных выявил, что все дети родились при сроке гес-тации 37-40 недель с оценкой по шкале Апгар на 1 и 5 минутах 4-6 баллов - у 19%, 7-8 баллов - у 66,7%, 9-10 баллов - у 14,3% новорожденных. Установлено, что у всех детей, рождённых женщинами как с СД 1 типа, так и с ГСД, имело место перинатальное поражение ЦНС и у большинства новорожденных (74,0%) выявлялись при рождении фенотипические признаки диабетической фетопатии.

Известно, что причинами, приводящими к формированию этих патологических состояний у детей, рожденных женщинами с СД, являются гипергликемия, гиперинсулинемия и хроническая внутриутробная гипоксия. Хронически повышенный уровень глюкозы в периоде гестации приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты с последующим нарушением кровотока в системе «мать-плацента-плод» и развитием фетоплацентарной недостаточности

(ФПН), а, следовательно - хронической гипоксии плода (М.В.Федорова и соавт., 2001; О.Е. Тапантова, 2003; Т.М.МауЬе\¥ е1 а1., 1993). Наряду с этим, различные, зачастую тяжелые осложнения самой беременности и родов, ещё в большей степени отягощают состояние плода и новорождённого (И.И.Евсюкова, Н.Г Кошеле-ва,1996; Н.Н.Лукина, 2006; А.В. Килина,М.Б. Колесникова,2008; .Ш.'Шкоп, 2001).

Действительно, все матери наблюдаемого нами контингента детей имели осложнённое течение беременности, причем во всех случаях нарушения были со-четанными. Наиболее часто среди осложнений беременности регистрировались фетоплацентарная недостаточность (84,8%), многоводие (51,4%) и хроническая гипоксия плода (50,5%). Многоводие, как типичное осложнение беременности, протекающей на фоне гипергликемии, и хроническая гипоксия плода статистически обосновано чаще встречались у женщин, больных СД 1 типа, чем у матерей с ГСД (р1_п=0,0112 и р1_п=0,0062 соответственно). Обращает на себя внимание высокая частота сосудистых осложнений сахарного диабета (чаще сочетанных) у женщин, страдающих СД 1 типа: диабетической микроангиопатии сетчатки (51,0%), диабетической нефропатии (43,6%), полинейропатии (30,9%), которые, безусловно, приводят к значительному ухудшению микроциркуляции, что усугубляет нарушение функционирования фетоплацентарного комплекса, способствуя задержке развития органов и систем плода, усиливая внутриутробную гипоксию. Оперативное родоразрешение, проведенное в 64,8% случаев, также статистически обосновано чаще применялось у женщин с СД 1 типа в сравнении с ГСД (78,1% и 50,0% соответственно, рЫ1=0,0039).

Основным клиническим проявлением неблагоприятного воздействия нарушения углеводного обмена матери является наличие у новорождённого диабетической фетопатии, характеризующейся изменением метаболической адаптации детей к внеутробной жизни, что обусловливает задержку развития всех функциональных систем организма, прежде всего - нервной (М.В.Федорова и соавт., 2001; И.И. Евсюкова, 2006).

В нашем исследовании фенотипические признаки ДФ отмечались у 78 (74,0%) наблюдаемых детей, при этом в I группе - практически у всех новорождённых, а во II группе - более чем у половины из них (92,7% и 54,0% соответственно, рн!= 0,0001). Наиболее часто при ДФ встречались пастозность мягких тканей (97,6%), багровый цвет кожи (91,0%), короткая шея (74,4%), выраженный плечевой пояс и лунообразное лицо (67,9%). Избыточную массу при рождении (макросомию) среди младенцев с ДФ определяли в 57,7% случаев (с одинаковой частотой в I и II группе - 54,9% и 63,0% соответственно), что связывают с гипертрофией р-клеток поджелудочной железы плода и гиперинсулинизмом, возникающим в ответ на избыточное поступление к плоду глюкозы в связи с гипергликемией матери (И.И.Евсюкова, 2006; Н.ЬефоМ й а1., 2005). У 12,7% детей, имеющих признаки ДФ в I группе и у 3,7% - во II группе определяли низкую массу тела к гестационному возрасту (микросомию). В данном случае диагностировали задержку внутриутробного развития по гипотрофическому типу.

У большинства наблюдаемых новорождённых определялись внешние признаки незрелости, причём достоверно чаще в I группе, чем во II группе (81,3% и 40,0% соответственно, р=0,0001) и преимущественно среди детей с признаками

ДФ (83,3%). Наличие признаков незрелости у детей, рождённых женщинами с СД, определяется патологическим воздействием метаболических нарушений в организме матери на темпы созревания структурно-функциональных систем плода и в первую очередь - нервной, что является фактором риска по развитию перинатальной патологии ЦНС у данного контингента детей.

Перинатальное поражение ЦНС выявлялось у всех детей, рожденных как женщинами с СД 1 типа, так и с ГСД (рис. 1). При этом установлено, что средняя степень тяжести церебральной патологии выявлялась значительно чаще в I группе - у детей, матери которых больны СД 1 типа (соответственно 38,2% и 12,0%; р|.п=0,0032), тогда как отсроченная манифестация неврологических нарушений чаще регистрировалась во II группе, то есть у детей, рожденных женщинами с ГСД (44,0% и 21,8% соответственно, рп_1=0,0214). Легкая степень тяжести перинатального поражения ЦНС регистрировалась с одинаковой частотой в обеих группах (40,0% и 44,0% соответственно).

% 100

".Р

л

--- 44,0

40,0

44,0

21,8

Группа! Группа II

■ Подгруппа 3-средняя степень тяжести

□ Подгруппа 2-лёгкая степень тяжести

□ Подгруппа 1-отсроченная манифестация

Рис. 1. Частота перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учетом степени тяжести и сроков манифестации церебральной патологии.

Обращает на себя внимание, что более тяжелые проявления перинатального поражения мозга чаще отмечались у детей с признаками ДФ как в I, так и во II группах (39,5% и 25,0% соответственно), тогда как при отсутствии ДФ у наблюдаемых детей в обеих группах преобладали церебральные нарушения с отсроченной клинической манифестацией заболевания (50,0% и 60,9% соответственно).

Анализ клинических данных выявил, что неврологическая симптоматика в раннем неонатальном периоде у детей с церебральной патологией лёгкой степени тяжести наиболее часто проявлялась в обеих группах синдромом повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (81,8% и 77,3% соответственно), при средней степени тяжести заболевания - синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (76,2% и 83,3% соответственно) и гипертензион-ным (47,6% и 50,0% соответственно). Отсроченная клиническая манифестация перинатального поражения ЦНС (через 1 месяц после рождения) проявлялась преимущественно синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (75,0% и 72,7% соответственно), гипертензионным (66,7% и 63,6% соответственно) и вегето-висцеральных нарушений (50,0% и 45,5% соответственно).

Наблюдение за детьми в течение года выявило, что у большинства детей I и II групп неврологическая симптоматика сохранялась до 6 месяцев (91,0% и 92,0% соответственно). Начиная с 9-месячного возраста, частота детей с церебральной патологией уменьшалась, однако к концу первого года жизни сохранялась у 71,0% детей I группы и у 42,0% детей II группы (рЫ1=0,0033).

Установлено, что частота сохранения церебральных расстройств к концу первого года жизни у пациентов в I группе не зависела от степени тяжести и сроков манифестации перинатального поражения ЦНС, а во II группе достоверно чаще неврологические нарушения сохранялись у детей с церебральной патологией средней степени тяжести (66,7%, р<0,04). Необходимо отметить, что у большинства наблюдаемых детей (86,7%) с сохраняющейся неврологической симптоматикой до конца года, диагностировали при рождении признаки ДФ, причём в I группе достоверно чаще, чем во II группе (94,9% и 71,4% соответственно, рм1=0,0176). Сохранение церебральной патологии проявлялось преимущественно гипертензионным синдромом, синдромами повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и пирамидной недостаточности, реже отмечались гипертензионно-гидроцефапьный синдром и синдром вегето-висцеральных нарушений.

Клиническая картина перинатального поражения ЦНС у новорожденных детей была подтверждена данными, полученными при нейросонографии. Установлено, что в раннем неонатальном периоде эхографические изменения регистрировались у всех наблюдаемых детей, однако степень их выраженности зависела от сроков манифестации неврологических нарушений и тяжести заболевания.

В первые дни жизни у большинства новорожденных (62,8%) определяли косвенные признаки незрелости структур головного мозга (расширение полости прозрачной перегородки, нечёткость контуров борозд и извилин), причем достоверно чаще в I группе, чем во II группе (80,0% и 44,0% соответственно, Рм1=0,0002), что, по нашему мнению, связано с более частым развитием у них диабетической фетопатии (92,7%). Кроме того, данные изменения превалировали среди новорождённых 2 и 3 подгрупп (в I группе - 81,8% и 90,5% соответственно, во II группе - 54,5% и 83,3% соответственно) и реже отмечались у детей с отсроченным возникновением симптомов перинатального поражения ЦНС (в I группе - 58,3%, во II группе - 22,7%). В дальнейшие сроки обследования указанные признаки у наблюдаемых детей не регистрировались.

Диффузное повышение эхогенности паренхимы мозга в первые дни жизни определялось в большинстве случаев у детей обеих групп с церебральной патологией средней степени тяжести (80,3% и 83,3% соответственно), причём достоверно чаще, чем у новорождённых с легкой степенью тяжести заболевания (54,5% и 50,0% соответственно р<0,03). По данным литературы этот признак характерен для ультразвуковой картины диффузных гипоксически-ишемических поражений головного мозга лёгкой и средней степени тяжести. Тем не менее, у новорождённых, имеющих отсроченную манифестацию перинатального поражения ЦНС, также регистрировалось повышение эхогенности паренхимы мозга в обеих группах (25,0% и 22,7% соответственно), но достоверно реже, чем у детей со среднетяжелой церебральной патологией (р<0,0002).

Начальные проявления дилатации желудочковой системы головного мозга и эхо-графические признаки перивентрикулярных кровоизлияний (ПВК) I степени отмечались в раннем неонатальном периоде у всех наблюдаемых детей независимо от степени тяжести и сроков манифестации перинатального поражения ЦНС, но несколько чаще - у детей в 3 подгруппе. Максимальная частота патологических эхографических изменений определялась в первые 3 месяца во всех группах с последующим постепенным уменьшением частоты их выявления к концу года. Наиболее часто к концу первого года жизни у детей в обеих группах сохранялись признаки расширения желудочков (20,0% и 12,0% соответственно), а у пациентов I группы с церебральной патологией средней степени тяжести - дилатация меж-полушарной щели (19,0%).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в обеих группах имели место практически одинаковые неблагоприятные факторы во время беременности, связанные, в первую очередь, с гипергликемией матери и гипоксией плода, однако в последующем они вызвали разные проявления церебральных нарушений и их исходы. По мнению Л.И. Ильенко и соавт. (2003), степень перенесенной гипоксии и толерантность нервной системы у каждого конкретного плода и новорожденного сугубо индивидуальна и зависит от конституциональных особенностей, а также от суммы постоянно меняющихся во времени патологических воздействий. Согласно исследованиям Н.Н.Володина и соавт. (2001), у новорождённых и детей раннего возраста клиническая картина не всегда коррелирует с выявленными изменениями - прежде всего из-за структурной и функциональной незрелости мозга. В частности, отсроченная клиническая манифестация перинатальной церебральной патологии, по мнению Ю.И.Барашнева (2005), объясняется тем, что у новорождённых функционируют в основном мозговой ствол и подкорковые образования. Поэтому поврежденная, но еще не функционирующая кора головного мозга не в силах сигнализировать клинически о тех или иных дефектах и перинатальное поражение ЦНС протекает скрыто в первые месяцы жизни.

Известно, что объективным маркером, отражающим повреждение нейронов мозга при перинатальным поражением ЦНС, является уровень нейронспе-цифической енолазы в сыворотке крови (М.И.Баканов и соавт.,2003; А.Б.Пальчик, Н.Б.Шабалов, 2006; Л.В. Кох, 2007; Б.Эипкег й а1., 2001; Я.Р.Ве^ег е! а1., 2002).

При определении в течение первых трёх месяцев жизни содержания в сыворотке крови ЫБЕ, установлено достоверное повышение ее уровня относительно контрольных значений (р<0,005) у всех наблюдаемых детей независимо от типа СД у их матерей, более выраженное при церебральной патологии средней тяжести и при сохранении неврологической симптоматики до конца первого года жизни.

Принимая во внимание, что в патогенезе гипоксически-ишемических поражений ЦНС доминируют цереброваскулярные расстройства (Е.А.Зубарева, Л.ВЛобанова, 2002; Ю.К. Быкова и соавт., 2003; С.И. Ергиева, 2003; Г.Б. Долгих, 2006), а дети, рождённые женщинами с СД, относятся к группе высокого риска по раннему развитию сосудистой патологии (В.В. Северцева и соавт., 2003) нами проведено изучение допплерометрических показателей артериального и венозного мозгового кровотока у наблюдаемого контингента детей.

Анализ динамики показателей мозгового кровотока (рис.2) в бассейнах среднемозговых (СМА) и переднемозговых артерий (ПМА) выявил стабильное (с первых дней жизни и на протяжении первого года) повышение индекса резистентности (Ж) относительно контрольных данных у всех детей (р<0,02), причём с более высокими значениями данного показателя на 2-3 сутки и к концу первого года жизни у детей I группы по сравнению со II группой (р<0,03). При этом корреляционный анализ выявил высокую тесноту связей меэвду т СМА и ПМА на протяжении всего периода наблюдения.

I группа —•—II группа Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между группами (р<0,05)

Рис. 2. Показатели индекса резистентности в средней и передней мозговых артериях у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Величина индекса резистентности в исследуемых артериях существенно не зависела от сроков возникновения и степени тяжести перинатального поражения ЦНС, за исключением его значений в возрасте 1 месяца у детей II группы, где этот показатель был достоверно выше у пациентов со среднетяжелым поражением мозга (подгруппа 3) по сравнению с 1 и 2 подгруппами (р<0,03). Вместе с тем, при анализе динамики показателей кровотока в зависимости от исходов церебральной патологии к концу года (рис. 3), установлено, что у пациентов с сохранением неврологической симптоматики (подгруппа А) Ж в СМА был выше, чем у детей с исчезновением клинических проявлений церебральных нарушений (подгруппа Б):

в I группе - начиная с 1-го месяца (р<0,03), а во II группе - с 6-ти месяцев жизни (р<0,006). Однако, у всех детей, независимо от исхода заболевания (в том числе и у детей с исчезновением неврологической симптоматики к концу года), значения Ж в артериях каротидного бассейна на протяжении первого года жизни были достоверно выше контрольной группы (р<0,01).

Подгруппа А • Подгруппа Б - * - Контроль достоверные отличия между группами (р<0,05)

Рис. 3. Показатели индекса резистентности в СМА у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учётом исходов церебральной патологии к концу года.

Допплерографическое исследование глубоких интракраниальных коллекторов (рис. 4) выявило у детей в обеих группах стойкое усиление относительно контроля интенсивности оттока по вене Галена (р<0,001) и базальным венам Розента-ля (р<0,0001) в течение всего периода наблюдения с достоверно более высокими значениями линейной скорости кровотока в базальных венах у детей I группы в 9 и 12 месяцев (р<0,05).

Интенсивность венозного оттока в исследуемых венах головного мозга не зависела от сроков манифестации и степени тяжести перинатального поражения ЦНС как у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа, так и с ГСД. Вместе с тем, установлено, что значения скоростей кровотока по венам Розенталя (рис. 5) у детей с исчезновением неврологической симптоматики (подгруппа А) в обеих группах к концу года становились достоверно ниже (р<0,004), чем у пациентов с

Вена Галена Базальные вены Розенталя

I группа

II группа ~ ~ Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между группами (р<0,05)

Рис. 4. Показатели линейной скорости кровотока в вене Галена и в Назальных венах Розенталя у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

I группа II группа

Подгруппа А —•— Подгруппа Б - - Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между подгруппами (р<0,05) Рис. 5. Показатели линейной скорости кровотока в венах Розенталя у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учётом исходов церебральной патологии к концу первого года жизни.

сохранением неврологических расстройств (подгруппа Б). Однако обращает на себя внимание, что у всех детей, независимо от исхода заболевания к концу года, параметры венозного оттока во все сроки наблюдения достоверно отличались от контрольных данных (р<0,02), в том числе и в подгруппе А (несмотря на исчезновение клинических проявлений церебральной патологии не наступала нормализация параметров венозного кровотока к моменту их клинического выздоровления).

Выявленные нарушения артериального и венозного мозгового кровотока позволили разработать неинвазивные методы ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС у наблюдаемых детей, не имеющих клинических проявлений церебральных нарушений в раннем неонатальном периоде (рис. 6), основанные на определении величины 1Я СМА и линейной скорости кровотока (ЛСК) в вене Галена при рождении и на 7 сутки жизни. При этом установлено, что если в первые часы жизни 1Я равен 0,81 и более, скорость оттока - 4,7см/с и более, а на 7 сутки эти показатели составляют соответственно 0,72 и

более, 5,3 см/с и более, то в последующем (через 1 месяц) у детей, рождённых женщинами с СД, появлялись клинические признаки церебральной патологии.

Дети, рожденные женщинами с СД 1 типа и ГСД

(с отсутствием клинических проявлений перинатального поражения ЦНС в раннем неонатальном периоде)

И

Рис. 6. Алгоритм доклинической диагностики перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Определены также допплерометрнческие критерии прогноза исходов перинатального поражения ЦНС к концу года по данным величины 1Я СМА и ПМА: если в 6 месяцев 1Я равен или выше 0,66, то прогнозируется сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни (рис. 7). Точность метода составляет 75,2%, чувствительность - 75,0%, специфичность метода - 77,8%.

Дети, рождённые женщинами с СД 1 типа и ГСД

-! I

Допплерография среднемозговых и переднемозговых артерий

(в возрасте 6 месяцев)

• Индекс резистентности >= 0,66

Сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни

Рис. 7. Алгоритм прогноза исходов перинатального поражения ЦНС к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Изучение содержания в сыворотке крови эндотелийзависимых вазоактив-ных факторов - ЕТ-1 и N0, участвующих в регуляции мозгового кровотока (рис. 8), выявило эндотелиальную дисфункцию: повышение концентрации ЕТ-1 у детей обеих групп при рождении по сравнению с контролем (р<0,02) с последующим увеличением его уровня в 1 и 3 месяца жизни (р<0,0001), а также значительное снижение генерации метаболитов >Юх на протяжении 3-х месячного периода биохимического исследования у всех детей независимо от типа СД у их матерей (р<0,0004).

I группа

I! группа — Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05)

Рис. 8. Содержание эндотелина-1 и метаболитов оксида азота в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Достоверных различий между подгруппами в зависимости от сроков возникновения и степени тяжести церебральных нарушений у детей в I группе не выявлено, тогда как во II группе имели место более высокие значения ЕТ-1 у пациентов со среднетяжелой степенью перинатального поражения мозга (подгруппа 3) статистически значимые при рождении и в 3-х месячном возрасте по сравнению с подгруппами 1 и 2 (р<0,05). Наряду с этим установлено (рис. 9), что концентрация ЕТ-1 в I и во II группах была достоверно выше (р<0,002) в 1 и 3 месяца жизни у пациентов с сохранением неврологической симптоматики к концу года, чем у детей с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии, однако различий в содержании ЫОх с учетом исходов перинатального поражения ЦНС выявлено не было, за исключением достоверно значимых (р=0,0022) более низких их величин у детей подгруппы Б в 3-х месячном возрасте, рожденных женщинами с ГСД.

На основании полученных данных разработан прогностический критерий исхода неврологической симптоматики к концу года: если в возрасте 1 месяца уровень ЕТ-1 в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и с ГСД, равен 6,4 фмоль/мл и более, то прогнозируется сохранение церебральной патологии к концу первого года жизни. Точность метода составляет 75,8%, чувствительность - 73,7%, специфичность метода - 78,95%.

Изучение содержания инсулина и ИФР-1 в сыворотке крови выявило достоверное их повышение по сравнению с контрольными данными у всех наблюдаемых детей независимо от типа СД у их матерей (р<0,05). При этом более высокие значения инсулина имели место при рождении и в 1 месяц у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа (р1_п<0,015), а более высокие показатели инсулина и ИФР-1 - у детей с клиническими проявлениями диабетической фе-топатии как в I, так и во II группах. Анализ содержания изучаемых показателей с учетом сроков манифестации и степени тяжести церебральной патологии выявил более высокие значения инсулина (р<0,03) на протяжении всего 3-х месячного периода исследования у детей со среднетяжелой степенью тяжести неврологических расстройств, рожденных женщинами с ГСД. Четкой взаимосвязи

между уровнем ИФР-1 и тяжестью церебральной патологии не установлено. Кроме того, более высокие значения инсулина выявлялись у пациентов II группы с сохранением неврологической симптоматики по сравнению с детьми с исчезновением церебральных расстройств к концу года. Статистически достоверные различия в содержании ИФР-1 между подгруппами А и Б в обеих группах регистрировались у наблюдаемых детей в 3-х месячном возрасте (р<0,04).

ЕТ-1 ЫОх

Е-

фмоль/мл

6,0 •

4,0 '

2,0 ' */ Ч

Д----

■

При рождении 1 мес. 3 мес.

6,0 • фмоль/мл

♦ о

2,0 •

*

■

При рождении 1 мес. 3 мес.

• Подгруппа А • Подгруппа Б — * - Контроль

* - достоверные отличия от контроля (р<0,05) достоверные отличия между подгруппами (р<0,05)

Рис. 9. Содержание ЕТ-1 и N0* в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД, с учётом исходов церебральной патологии к концу первого года жизни.

Проведенный в ходе исследования корреляционный анализ выявил при рождении умеренную тесноту связей между инсулином и ЕТ-1, а также ИФР-1 и ЕТ-1, нарастающую до высокой степени к 3-м месяцам жизни у детей обеих групп. Выявлены также умеренные положительные корреляционные взаимосвязи между величинами 1Л в СМА и содержанием в сыворотке крови ЕТ- 1 в I группе в 1 и 3 месяца жизни, а во II группе - при рождении. При этом определены умеренные отрицательные зависимости с уровнем N0 у детей I группы в 3-х месячном возрасте. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики.

В заключение следует отметить, что у наблюдаемых детей, рожденных женщинами как с СД 1 типа, так и с ГСД (схема 1), гипергликемия беременной, приводящая с одной стороны, к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина и ИФР -1, а с другой стороны - к плацентарной недостаточности и, следовательно, гипоксемии, способствует развитию оксидантного стресса и морфофункциональной незрелости плода и новорождённого. Избыточное накопление свободных радикалов и оксидантов приводит к повреждению мембран нейронов головного мозга (о чем свидетельствует высокое содержание ИБЕ в сыворотке крови), вызывающему нарушение центральной регуляции мозгового кровотока. В то же время, оксидантный стресс способствует развитию цитоги-поксического отека мозговой ткани, что является одной из причин внутричерепной гипертензии, приводящей, в свою очередь, к формированию церебрального венозного застоя и повышению интравенозного давления. При этом происходит затруднение абсорбции спинномозговой жидкости, обусловливающее вторичную ликворную гипертензию.

Беременность у

женщин с СД 1 типа и ГСД

Г

Гипергликемия матери

Гиперпродукция инсулина и ИФР-1 у плода и новорожденного

Плацентарная недостаточность

Гипоксемия плода

Повреждение мембран нейронов

Нарушение центральной регуляции мозгового кровотока

Цитогипоксический отек

Эндотелиальная дисфункция

/ гипертензия

^ в/ч венозный ^ застой

Стойкое повышение тонуса артерио/1 в каротидном бассейне

И

Морфофункционалы« незрелость штда

Недоразвитие (недостаточность) микроциркуляторного русла головного мозга

Длительное сохранение церебральной артериовенозной дисфункции

Схема 1. Механизмы формирования церебральной артериовенозной дисфункции на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с СД 1 типа и ГСД.

Наряду с этим, гиперинсулинемия и оксидантный стресс обусловливают развитие эндотелиальной дисфункции в виде снижения уровня вазодилататора -N0 и увеличения продукции мощного вазоконстриктора — ЕТ-1, что приводит к стабильному повышению тонуса артериол в каротидном бассейне. В итоге формируется церебральная артериовенозная дисфункция. Кроме того, морфофунк-циональная незрелость плода и новорожденного может сопровождаться недоразвитием микроциркуляторного русла вследствие нарушения формирования

капиллярной сети мозга, что также является одной из причин длительного сохранения церебральной артериовенозной дисфункции у детей, рожденных женщинами с СД.

Таким образом, у всех детей, рожденных, как женщинами с сахарным диабетом 1 типа, так и с гестационным сахарным диабетом, имеет место длительное сохранение нарушения мозгового кровотока, причём даже у детей с исчезновением неврологической симптоматики к концу года, что свидетельствует об их условном выздоровлении и обосновывает необходимость продолжения реабилитационных мероприятий. Разработанные критерии ранней (доклинической) диагностики и прогноза течения перинатального поражения ЦНС к концу года, в конечном итоге также будут способствовать оптимизации лечения церебральной патологии у данного контингента детей.

ВЫВОДЫ:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100,0%) перинатального поражения ЦНС, клинически проявляющегося с рождения у 67,6% новорождённых (у 41,9% - легкой степени тяжести, у 25,7% - средней степени тяжести) и отсрочено (спустя 1 месяц после рождения) у 32,4% детей, причем более тяжелые неврологические нарушения (церебральная патология средней тяжести) чаще диагностируются у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и у новорождённых с признаками диабетической фетопатии.

К концу года неврологическая симптоматика сохраняется у 71,0% и 42,0% детей, родившихся соответственно у женщин с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

2. Повышенное содержание нейронспецифической енолазы, объективно отражающее повреждение нейронов мозга, отмечается у всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, особенно при церебральной ишемии II степени и у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года.

3. Церебральная гемодинамика, оцениваемая по величине индекса резистентности в передних и средних мозговых артериях и максимальной систолической линейной скорости кровотока в вене Галена и базальных венах Розента-ля у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, характеризуется стабильным (с рождения и на протяжении первого года жизни) повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах.

4. Нарушения мозгового кровотока у наблюдаемых детей не зависят от наличия у них диабетической фетопатии, сроков возникновения и степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выражены во втором полугодии жизни у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года. У детей с исчезновением неврологической симптоматики показатели артериального и венозного кровотока к концу первого гола жизни не достигают нормативных значений, что

свидетельствует о сохранении цереброваскулярных нарушений и условном их выздоровлении.

5. У всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, имеет место эндотелиальная дисфункция (повышение уровня эндотелина-1 и снижение метаболитов оксида азота), выявляемая при рождении и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от наличия у них диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

6. Гиперинсулинемия (особенно у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа) и повышенное содержанием инсулиноподобного фактора роста-1, отмечающиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выражены у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной ишемией II степени (у детей, рождённых женщинами с гестационным сахарным диабетом) и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

7. Статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина-1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

8. Нарушения артериального и венозного мозгового кровотока в первые дни жизни у детей, не имеющих клинических проявлений перинатального поражения ЦНС при рождении, являются ранними (доклиническими) маркерами церебральной патологии, а высокие показатели эндотелина-1 в возрасте 1 месяца и индекса резистентности средних и передних мозговых артерий в 6-месячном возрасте позволяют прогнозировать сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Детям, рождённым женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, показано динамическое (в течение года) доппле-рографическое исследование сосудов головного мозга (средне- и переднемозговых артерий с расчетом индекса резистентности, вены Галена и базальных вен Розенталя с определением максимальной систолической линейной скорости кровотока), а также определение в сыворотке крови уровня эндотелина- 1.

2. У детей, не имеющих клинических проявлений церебральной патологии, повышение индекса резистентности средне- и переднемозговых артерий при рождении до 0,81 и более, максимальной систолической линейной скорости кровотока по вене Галена - до 4,7см/с и более, а на 7 сутки - соответственно до

0,72 и более, 5,3 см/с и более позволяют диагностировать перинатальное поражение мозга на доклиническом этапе заболевания, что обосновывает своевременное назначение патогенетической терапии.

3. Высокие значения эндотелина-1 в возрасте 1 месяца (6,4 фмоль/мл и более) и повышение индекса резистентности до 0,66 и более при проведении доп-плерографии средне- и переднемозговых артерий в возрасте 6 месяцев являются прогностическими критерием сохранения неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

4. Сохраняющиеся нарушения артериального и венозного кровотока у детей с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии к концу первого года жизни свидетельствуют об условном их выздоровлении, что обосновывает необходимость дальнейшего наблюдения и продолжения лечебных и реабилитационных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Хананашвили Я.А., Бабиянц А.Я., Галенко-Ярошевский П.А. Эндотелий сосудов - важнейшее звено механизмов регуляции сосудистого тонуса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, приложение 2. - М., 2001.-С. 54-59.

2. Афонин A.A., Строгулин В.В., Бабиянц А.Я. Допплерометрический мониторинг показателей мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением ЦНС на первом году жизни // Педиатрия: XIX в XXI век: Материалы Российской научной конференции.- СПб., 2005. -С. 187.

3. Бабиянц А.Я., Строгулин В.В. Допплерографическая характеристика мозгового кровотока у детей с синдромом навязчивых движений и церебрастениче-ским синдромом // Вопросы современной педиатрии. - М., 2005 - Т.4.-№1,- С. 25.

4. Бабиянц А.Я., Афонин A.A., Строгулин В.В. Особенности неврологического статуса, церебральной гемодинамики и данных нейросонографии у детей в раннем неонатальном периоде, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы IV Российского конгресса.- М., 2005.- С. 130.

5. Строгулин В.В., Афонин A.A., Бабиянц А.Я. Некоторые особенности мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением ЦНС // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы IV Российского конгресса,-М., 2005,- С. 116.

6. Бабиянц А.Я., Беспалова Ю.С., Строгулин В.В. Неврологический статус и церебральная гемодинамика на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом // Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин: Материалы I съезда акушеров-гинекологов ЮФО,- Ростов-на-Дону, 2005.- С. 290-293.

7. Бабиянц А.Я., Строгулин В.В., Афонин A.A. Характеристика неврологического статуса, церебральной гемодинамики и содержание нейроспецифиче-ской енолазы у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Вопросы современной педиатрии. - М., 2006-Т.5.- №1.- С. 36-37.

8. Строгулин В.В., Бабиянц А.Я., Вострых H.H., Папшева Е.А. Динамика показателей мозгового кровотока у новорожденных с церебральной ишемией по данным допплерографического исследования // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск: Актуальные проблемы акушерства и педиатрии. - Ростов-на-Дону, 2006 - С. 95-97.

9. Бабиянц А.Я., Друккер H.A., Афонин A.A. Содержание инсулиноподобно-го фактора роста-1 и нейроспецифической енолазы в пуповинной крови детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов,- М., 2006.-С. 68.

10. Строгулин В.В., Афонин A.A., Бабиянц А.Я., Друккер H.A., Папшева Е.А. Особенности модификации оксида азота у детей первого года жизни с перинатальным поражением центральной нервной системы // Актуальные проблемы в педиатрии: Сб. материалов XI Конгресса педиатров России.- М., 2007.-С. 641-642.

11. Бабиянц АЛ., Строгулин В.В., Афонин A.A. Содержание эндотелина - 1 в сыворотке крови детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа, в раннем неонатальном периоде // Обмен веществ при адаптации и повреждении: Сб. трудов VI межвузовской конференции с международным участием. - Ростов-на-Дону, 2007. - С. 14-20.

12. Папшева Е.А., Строгулин В.В., Афонин A.A., Бабиянц А.Я. Динамика показателей мозгового кровотока и уровня нейроспецифической енолазы у детей первого года жизни с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС // Материалы Первого Балтийского конгресса по детской неврологии,-СПб., 2007.- С. 121-122.

13. Строгулин В.В., Бабиянц А.Я. Содержание эндотелина-1 в сыворотке крови пуповины у детей с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС // Материалы Первого Балтийского конгресса по детской неврологии,- СПб., 2007,- С. 159-160.

14. Бабиянц А.Я., Друккер H.A., Афонин A.A., Строгулин В.В Изучение нейронспецифической енолазы у детей первого года жизни, рождённых женщинами с сахарным диабетом типа 1 // Актуальные проблемы в педиатрии: Сб. материалов XII Конгресса педиатров России.- М., 2008. - С. 25-26.

15. Строгулин В.В., Бабиянц А.Я., Афонин A.A., Папшева Е.А., Друккер H.A. Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых // Патент на изобретение №2317014 от 20.02.2008.

16. Кох J1.B., Орлов В.И., Бабиянц А.Я. Способ прогнозирования степени тяжести гипоксически-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете матери // Патент на изобретение №2333723 от 20.09.2008.

17. Бабиянц А.Я., Афонин A.A., Друккер H.A., Строгулин В.В., Баткалова К.Э. Изучение продукции оксида азота у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом // Актуальные проблемы педиатрии: Сб. материалов XVI Съезда педиатров России.- М., 2009. - С. 20.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1218. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность проблемы

Высокая перинатальная заболеваемость детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (чаще 1 типа и гестационным), в структуре которой лидирующее положение занимают диабетическая фетопатия и поражения центральной нервной системы (ЦНС), является первоосновой разнообразных нарушений здоровья детей в постнатальном периоде, приводящих в ряде случаев к ранней инвалидизации. В связи этим, данная проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (М.В.Федорова и соавт., 2001; О.В.Макаров и соавт., 2002; О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, 2006; И.И. Евсюкова, 2006; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; Е. Rey et al., 1999; J.D.Wilson, 2001; H. Leipold et al., 2005).

Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12% из них. СД 1 типа относится к группе наиболее опасных хронических заболеваний для беременных, однако расширение диагностических и лечебных возможностей в акушерстве и гинекологии позволили в настоящее время снизить материнскую и перинатальную смертность * при данной патологии (Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова, 2003; О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, 2006; D.Wunder, P.Durig, 2003). Для гестационного сахарного диабета (ГСД) характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, тем не менее, даже незначительная гипергликемия может негативно отразиться на состоянии здоровья плода и новорождённого (О.В.Мулярчик, З.В.Забаровская, 2002; Н.Н.Лукина, 2006; В.А. Петрухин и соавт., 2007; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; J. D. Wilson, 2001).

Известно, что диабетическая фетопатия (ДФ), приводящая в 15-20% случаев к тяжелой инвалидизации, сопровождается нарушением развития всех функциональных систем организма и, в первую очередь, нервной системы. При этом частота неврологических расстройств у новорожденных с ДФ колеблется от 61% до 94 - 100% соответственно при ГСД и СД 1 типа у их матерей (А.Н.Аксенов, М.В.Троицкая, 2000; Б.Б.Гнеденко, 2001; М.В.Федорова и соавт.,

2001; В.В.Северцева и соавт., 2003). Повреждения ЦНС, по данным О.В.Макарова и соавт. (2002), отмечаются у 55,1-81% новорожденных, родившихся у женщин с СД.

Факторами риска формирования перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД, являются не только внутриутробная гипоксия, как универсальный повреждающий фактор, но и гипергликемия, приводящая к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина (М.Ф.Литвинова, 1996; О.Е. Талантова, 2003; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; Н. Leipold et al., 2005), поэтому развивающийся мозг плода и новорожденного в этих условиях особенно подвержен метаболическим нарушениям с последующим развитием церебральных расстройств. В связи с этим, чрезвычайно важным в решении проблемы перинатальной неврологии у данного контингента детей является ранняя диагностика и прогноз течения поражения мозга, позволяющие определять сроки назначения и объем терапевтических мероприятий. Перспективным направлением является решение данной проблемы с позиции изучения церебральной гемодинамики, так как в настоящее время в патогенезе гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у новорожденных доминирующая роль отводится сосудистым нарушениям (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; А.Б.Сугак и соавт., 2002; Е.А.Зубарева, Е.А.Улезко, 2005; А.Б.Пальчик, НЛ.Шабалов, 2006; С. D'Orey et al., 1999; S. Nishimaki et al., 2001). Исследование показателей мозгового кровотока при помощи допплерографии позволяет объективно оценивать характер и степень выраженности гемодинамических расстройств в артериях и венах основания головного мозга, динамику патологического процесса, а также определять ближайший прогноз нервно-психического развития ребёнка (Ю.А.Росин , 2006).

Учитывая, что в регуляции мозгового кровотока ведущее значение отводится вазоконстрикторному пептиду - эндотелину-1 и вазодилататору - оксиду азота (Я.А. Хананашвили, 2001; И.С. Северина, 2002; Е.М. Васильева, М.И. Баканов, 2005; Е.Б. Манухина и соавт., 2007; I.B. Wilkinson et al., 2004; J. Kim et al., 2006; M. Nieuwdorp et al., 2006), важным является изучение этих эндотелийзависимых вазоактивных факторов у потомства женщин, страдающих СД. Принимая во внимание данные последних лет, свидетельствующие о влиянии инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1 (ключевых звеньев углеводного обмена) на клеточную регуляцию и продукцию эндотелиальных факторов, возрастает интерес к изучению их содержания у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков, 1998; М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, 2000; Т.Е.Суслова и соавт., 2005; Е.Е. Sheets, S. Yeh, 1997; A.Rab et al., 2004; A.E. Pontiroli et al., 2004; H.Leipold et al., 2005).

Сведений о характере мозгового кровотока и содержании вышеуказанных вазоактивных регуляторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом, в доступной нам литературе обнаружить не удалось.

Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.

Цель исследования - на основании изучения мозгового кровотока и содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов разработать критерии ранней диагностики и прогноза течения перинатального поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни, рожденных женщинами с сахарным диабетом.

Задачи исследования:

1. Изучить неврологический и соматический статус на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

2. Провести допплерометрический мониторинг мозгового кровотока у наблюдаемых детей на первом году жизни.

3. Изучить содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке крови детей первых трех месяцев жизни, родившихся у женщин с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

4. Изучить содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей в первые три месяца жизни.

5. Провести корреляционный анализ между допплерометрическими показателями мозгового кровотока, содержанием эндотелийзависимых вазоак-тивных факторов его регуляции, а также уровнем инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 у данного контингента детей

6. Разработать критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов заболевания к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

- проведено комплексное проспективное изучение мозгового кровотока (в течение первого года жизни) и содержания эндотелийзависимых вазоак-тивных факторов его регуляции (эндотелина-1, оксида азота), а также уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (в течение первых трех* месяцев жизни) в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом;

- выявлены стабильные нарушения церебральной гемодинамики (с рождения и на протяжении первого года жизни), характеризующиеся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей не зависимо от наличия диабетической фетопатии, сроков возникновения, степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выраженные во втором полугодии жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу первого года жизни;

- выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции церебральной гемодинамики (повышение уровня эндотелина-1 и снижение содержания оксида азота), прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года;

- выявлены гиперинсулинемия и повышенное содержанием инсулино-подобного фактора роста-1, сохраняющиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выраженные у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной ишемией II степени у детей, рожденных женщинами с гестационным сахарным диабетом, и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

- установлены статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и ин-сулиноподобного фактора роста - 1, а также между показателями индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиаль-ных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина-1), что свидетельствует о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом;

- разработаны неинвазивные критерии ранней диагностики перинатального поражения мозга: у детей, рождённых женщинами с СД, с отсутствием неврологической симптоматики в раннем неонатальном периоде величины индекса резистентности средних мозговых артерий при рождении 0,81 и более, линейной скорости кровотока в вене Галена 4,7см/с и более, а на 7 сутки соответственно 0,72 и более, 5,3 см/с и более являются объективными критериями поражения ЦНС на доклиническом этапе заболевания;

- разработаны прогностические критерии сохранения церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рождённых женщинами с СД: в возрасте 1-го месяца - содержание эндотелина-1 в сыворотке крови 6,4 фмоль/мл и более; в 6-месячном возрасте - величина индекса резистентности в среднемозговых и переднемозговых артериях 0,66 и более.

Практическая значимость

Разработанные неинвазивные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исхода церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, позволят оптимизировать тактику патогенетической терапии, что в итоге будет способствовать снижению тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей.

Положения, выносимые на защиту:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100 %) перинатального поражения ЦНС, что обусловлено нарушением церебральной гемодинамики, проявляющейся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисцир-куляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей на протяжении первого года жизни.

2. Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у данного контингента детей, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых ва-зоактивных факторов (повышение в сыворотке крови уровня мощного вазо-консриктора эндотелина-1 и снижение содержания вазодилататора оксида азота) и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависит от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения

ЦНС и тяжести церебральной патологии, но имеет более выраженную генерацию эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

3. Статистически обоснованные корреляционные зависимости между показателями эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозго-вых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина-1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами как с сахарным диабетом 1 типа, так и с гестационным сахарным диабетом.

4. Разработанные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов церебральной патологии к концу первого года жизни, а также сохранение мозговых ге-модинамических нарушений у детей с исчезновением клинических симптомов заболевания позволяют определять сроки начала лечения, объем и длительность проведения терапевтических и реабилитационных мероприятий у потомства матерей, больных сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), I съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт

Петербург, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах Перечня ВАК МО и науки; получены 2 патента на изобретение: «Способ прогнозирования патологии ЦНС у новорождённых» № 2317014 от 20.02.2008 г. и «Способ прогнозирования степени тяжести ги-поксически-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете матери» № 2333723 от 20.09.2008 г.

Внедрение в практику здравоохранения

Материалы диссертации внедрены в работу родильного отделения, отделения патологии новорожденных и консультативной поликлиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров, неонатологов и неврологов Южного Федерального Округа.

ВЫВОДЫ:

1. У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100,0%) перинатального поражения ЦНС, клинически проявляющегося с рождения у 67,6% новорождённых (у 41,9% - легкой степени тяжести, у 25,7% - средней степени тяжести) и отсрочено (спустя 1 месяц после рождения) у 32,4% детей, причем более тяжелые неврологические нарушения (церебральная патология средней тяжести) чаще диагностируются у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и у новорожденных с признаками диабетической фетопатии.

К концу года неврологическая симптоматика сохраняется у 71,0% и 42,0% детей, родившихся соответственно у женщин с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

2. Повышенное содержание нейронспецифической енолазы, объективно отражающее повреждение нейронов мозга, отмечается у всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, особенно при церебральной ишемии II степени и у детей с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года.

3. Церебральная гемодинамика, оцениваемая по величине индекса резистентности в передних и средних мозговых артериях и максимальной систолической линейной скорости кровотока в вене Галена и базальных венах Розенталя у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, характеризуется стабильным (с рождения и на протяжении первого года жизни) повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах.

4. Нарушения мозгового кровотока у наблюдаемых детей не зависят от наличия у них диабетической фетопатии, сроков возникновения и степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выражены во втором полугодии жизни у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу года. У детей с исчезновением неврологической симптоматики показатели артериального и венозного кровотока к концу первого гола жизни не достигают нормативных значений, что свидетельствует о сохранении цереброваскуляр-ных нарушений и условном их выздоровлении.

5. У всех детей, независимо от типа сахарного диабета у их матерей, имеет место эндотелиальная дисфункция (повышение уровня эндотелина-1 и снижение метаболитов оксида азота), выявляемая при рождении и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от наличия у них диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.

6. Гиперинсулинемия (особенно у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа) и повышенное содержанием инсулиноподобного фактора роста-1, отмечающиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выражены у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной ишемией II степени (у детей, рождённых женщинами с гестационным сахарным диабетом) и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

7. Статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1, а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактив-ных факторов (преимущественно эндотелина-1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом.

8. Нарушения артериального и венозного мозгового кровотока в первые дни жизни у детей, не имеющих клинических проявлений перинатального поражения ЦНС при рождении, являются ранними (доклиническими) маркерами церебральной патологии, а высокие показатели эндотелина-1 в возрасте 1 месяца и индекса резистентности средних и передних мозговых артерий в 6-месячном возрасте позволяют прогнозировать сохранение неврологической симптоматики к концу первого года жизни у детей, матери которых больны сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Детям, рождённым женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, показано динамическое (в течение года) допплерографическое исследование сосудов головного мозга (средне- и пе-реднемозговых артерий с расчетом индекса резистентности, вены Галена и базальных вен Розенталя с определением максимальной систолической линейной скорости кровотока), а также определение в сыворотке крови уровня эндотелина— 1.

2. У детей, не имеющих клинических проявлений церебральной патологии, повышение индекса резистентности средне- и переднемозговых артерий при рождении до 0,81 и более, максимальной систолической линейной скорости кровотока по вене Галена - до 4,7см/с и более, а на 7 сутки — соответственно до 0,72 и более, 5,3 см/с и более позволяют диагностировать перинатальное поражение мозга на доклиническом этапе заболевания, что обосновывает своевременное назначение патогенетической терапии.

3. Высокие значения эндотелина-1 в возрасте 1 месяца (6,4 фмоль/мл и более) и повышение индекса резистентности до 0,66 и более при проведении допплерографии средне- и переднемозговых артерий в возрасте 6 месяцев являются прогностическими критерием сохранения неврологической симптоматики к концу первого года жизни.

4. Сохраняющиеся нарушения артериального и венозного кровотока у детей с исчезновением клинических проявлений церебральной патологии к концу первого года жизни свидетельствуют об условном их выздоровлении, что обосновывает необходимость дальнейшего наблюдения и продолжения лечебных и реабилитационных мероприятий.