Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Особенности микробной флоры носоглотки и мукозального иммунитета у детей с юношеским артритом

На правах рукописи

2 5 ЯНВ 2007

ВОЛКОВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

ОСОБЕННОСТИ МИКРОБНОЙ ФЛОРЫ НОСОГЛОТКИ И МУКОЗАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ЮНОШЕСКИМ АРТРИТОМ

14 00 09 - ПЕДИАТРИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003065137

Москва 2007 г

003065137

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте педиатрии ГУ Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук и Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток ГУ вакцинальных препаратов им ИИ Мечникова Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Намазова Лейла Сеймуровна Костинов Михаил Петрович

Таточенко Владимир Кириллович Ганковская Людмила Викторовна

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Российский государственный университет Дружбы народов

Защита состоится «13 » февраля 2007 г в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д 001 023 01 при Государственном учреждении Научный центр здоровья детей РАМН по адресу 117991, Москва, Ломоносовский пр , д 2/62

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Научный центр здоровья детей РАМН

Автореферат разослан « января 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

А Г Тимофеева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ревматические болезни - это гетерогенная группа тяжелых, иммуноагрессивных, неущкйано прогрессирующих заболеваний, с неизвестной этиологией и сложным патогенезом, требующих пожизненной лекарственной терапии (А А Баранов, Е И Алексеева, 2004, 2003) Ревматические болезни ведут к инвалид из ации пациентов в ранние сроки от начала заболевания, особенно при поздней или неадекватной терапии, и являются тяжелым экономическим бременем для семьи и общества

Юношеский артрит (ЮА) - одно из наиболее частых ревматических заболеваний у детей Заболеваемость ЮА составляет от 2 до 16 человек на 100 000 детского населения в возрасте до 16 лет (Deborah Р М, 1999) Распространенность ЮА в разных странах составляет от 0,05 до 0,6% (Логинова ЕЮ, 2001)

Существует множество факторов, запускающих механизм развития болезни Наиболее частыми являются вирусная или смешанная бактериально-вирусная инфекция, травма суставов, чрезмерная инсоляция или переохлаждение, профилактические прививки, проведенные на фоне или сразу после перенесенной острой респираторной инфекции (ОРИ) вирусной или бактериальной природы (Алексеева Е И, Шахбазян И С, 2002)

Известно, что применение кортикостероидов и других иммуносулрессоров оказывает выраженное влияние на иммунитет, которое выражается в подавлении активности нейтрофилов и моноцитов, лимфопении и депрессии клеточных иммунологических реакций, в том числе усилении апоптоза Т и В лимфоцитов и подавлении Т клеточной активации (Е Gmzler et al, 1978, LA Jackson et al, 1999, Насонов ЕЛ, 1999) Назначение пациентам с ЮА иммуносупрессивной терапии обусловливает как повышение восприимчивости к инфекционным заболеваниям, в том числе к вирусным инфекциям, туберкулезу, пневмоцистной, пневмококковой

пневмонии, так и подавление образования антител и поствакцинального иммунитета (СЫЫапс! ЛУ Я, 2002, Медуницын Н В , 1999, Е1кауата О , 2004, Е1кауата О et а1, 2002) Отмечено, что дети могут стать иммуно компрометированными даже при получении низких доз кортикостероидов при длительном их применении (У чайкин, В Ф, 2001)

С учетом длительного использования у большинства пациентов с юношеским артритом иммуносупрессивной терапии, в том числе глюкокортикостероидов, цитостатиков, а также антифиброзных, нестероидных противовоспалительных препаратов, риск осложнений, тяжесть течения основной болезни на фоне присоединения респираторных инфекций также увеличивается (Медуницын НВ, 1999, Вест СДж,1999, СЫЫапс! \У Ы, 2002)

Таким образом, проблема профилактики инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей у детей с ревматической патологией является в настоящее время актуальной Вместе с тем нарастание резистентности микробной флоры к широкому спектру антибиотиков и возможность катастрофического течения бактериальной или вирусной инфекции у иммунокомпрометированных пациентов определяет необходимость разработки профилактических мероприятий у таких больных Доказано, что данному контингенту пациентов необходимо проводить вакцинацию от гриппа и других инфекций, однако данные вакцины не оказывают профилактического действия при ОРИ В настоящее время в отечественной и иностранной литературе большое внимание уделяется роли местного иммунитета в защите организма от различных патогенных факторов, возможности «эксплуатации» мукозальной иммунологической системы при непарентеральной вакцинации против инфекционных агентов Соответственно, актуальным является вопрос возможности выбора топического иммунного препарата профилактического действия

Цель исследования: Установить особенности микробного пейзажа носоглотки и мукозального иммунного ответа у детей с юношеским артритом, и разработать алгоритм их коррекции Задачи исследования:

1 Исследовать особенности микробной флоры носоглотки и мукозального иммунитета, изучить частоту острых респираторных инфекций и сопутствующей патологии JIOP-органов у детей с юношеским артритом

2 Установить микробный пейзаж носоглотки у больных с юношеским артритом, наблюдающихся в стационарных и амбулаторных условиях, и определить возможность их иммуномодулирующей коррекции

3 Оценить изменения клеточного, гуморального и мукозального иммунитета у детей с юношеским артритом на фоне применения местного иммуномодулятора

4 Оценить профилактический эффект местного иммуномодулятора по снижению частоты респираторной патологии у пациентов с юношеским артритом

Научная новизна исследования:

Впервые проведен анализ микробной флоры слизистой носоглотки детей с юношеским артритом, получающих лечение в условиях стационара круглосуточного или дневного пребывания Отсутствие достоверных различий в составе микробного пейзажа явилось основанием для разработки единого алгоритма коррекции выявленных нарушений и профилактики рецидивирующих респираторных инфекций у этих пациентов

Впервые выявлено, что назначение детям с юношеским артритом бактериального лизата (препарат ИРС-19) способствует элиминации или уменьшению (р<0,05) частоты высевов со слизистых носоглотки условно-патогенных возбудителей респираторных инфекций (S aureus и S epidermidis) на срок не менее 3-х месяцев

Впервые установлено, что применение топического иммуномодулятора (препарат ИРС-19) нормализует показатели мукозального иммунитета -продукцию в^А и слюны (р<0,05) У пациентов с юношеским артритом данные изменения сопровождаются положительной клинической динамикой сопутствующих заболеваний в виде уменьшения жалоб и воспалительных изменений ЛОР-органов (р<0,05)

Впервые выявлено отсутствие влияния топического иммуномодулятора на показатели клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с юношеским артритом

Впервые доказано, что применения местного иммуномодулятора (препарат ИРС-19) оказывает профилактический эффект, проявляющийся снижением частоты обострений хронической патологии ЛОР-органов и уменьшением эпизодов острых респираторных инфекций у детей с юношеским артритом не менее, чем на 6 месяцев Практическая значимость исследования:

Разработаны дополнения в алгоритм клинического, иммунологического и микробиологического обследования детей с юношеским артритом для улучшения качества диагностики и лечения

Доказана безопасность применения в терапии больных с юношеским артритом топических лизатов, тк не выявлено их влияния на изменения клеточного и гуморального иммунитета

Получены данные о необходимости включения бактериального лизата в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей с юношеским артритом для снижения частоты эпизодов ОРИ, обострений хронических заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, уменьшения потребности в антибактериальной терапии и стационарном лечении

Обосновано назначение пациентам с юношеским артритом местного иммуномодулятора для нормализации показателей мукозального иммунитета

Обоснованы единые алгоритмы ведения детей с юношеским артритом, которые получают терапию в стационаре, и пациентов, находящихся на амбулаторном лечении

Внедрение результатов работы:

Результаты работы внедрены в клиническую практику консультативно-диагностического центра, отделений стационарозамещающих технологий и ревматологии ГУ НЦЗД РАМН и консультативного отделения ГУ НИИ вакцин и сывороток им ИИ Мечникова РАМН

Полученные результаты используются в процессе обучения врачей-педиатров на цикле тематического усовершенствования врачей «Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией» на медико-профилактическом факультете и на кафедрах педиатрии и аллергологии и клинической иммунологии факультета послевузовского профессионального образования педиатров ГОУ ВПО ММА им И М Сеченова, г Москва

Апробация работы.

Результаты работы доложены на заседании проблемной комиссии «Новые технологии в педиатрии» Научного Совета по педиатрии Минздравсоцразвития РФ и РАМН, Протокол № 17 (г Москва, 9 октября 2006), симпозиумах по иммунопрофилактике XII и XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарства» (г Москва, 2005, 2006), симпозиуме X Конгресса педиатров России (г Москва, 2006), научно -практической конференции «Актуальные вопросы вакцинопрофилактики у детей с различной патологией» (г Н Новгород, 2005), научно - практической конференции «Актуальные вопросы материнства и детства» (г Архангельск, 2006)

Публикации:

По материалам исследования имеется 6 публикаций, из них 3 - в центральной печати

Структура и объем работы:

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, 3 глав собственных результатов, заключения с обсуждением результатов, выводов и практических рекомендаций Список литературы содержит 75 источников отечественной и 60 источников иностранной литературы Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 18 рисунками

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена в отделениях стационарозамещающих технологий и ревматологии НИИ педиатрии ГУ НЦЗД РАМН и консультативном отделении ГУ НИИ вакцин и сывороток им ИИ Мечникова РАМН

Клинические наблюдения и лабораторные исследования проведены у 118 детей подросткового возраста 12-16 лет Группы наблюдения формировали методом случайного распределения Группы пациентов

1 88 подростков в возрасте от 12 до 16 лет (средний возраст 14,6±1,3 г ), больные юношеским артритом, в периоде обострения или ремиссии основного заболевания, получающие в течение не менее 6 месяцев иммуносупрессивную терапию (преднизолон, метипред, метотрексат, циклофосфан, циклоспорин А) составили основную группу

Из них 68 больным без признаков острой респираторной вирусной инфекции, обострения респираторного заболевания или в период реконвалесценции (через 5-10 дней после ОРИ) был проведен курс ИРС-19 (32 ребенка лечились в стационаре и 36 амбулаторно) Препарат назначался согласно инструкции по применению, по одной дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 14 дней 20 детей с ЮА, не получавшие профилактический курс ИРС-19, составили группу сравнения Все три

подгруппы были сопоставимы по половому, возрастному составу, длительности и тяжести болезни

2 Группа контроля (30 практически здоровых детей, в возрасте от 12 до 16 лет, средний возраст 14,8±2,3 г) была сформирована из детей, проходивших плановую диспансеризацию и сдававших кровь на другие анализы Все дети были обследованы с согласия их родителей

Диагноз юношеского артрита устанавливался на основании диагностических критериев Европейской антиревматической лиги (EULAR, 2002)

В соответствие с целью и задачами работы у детей с ЮА и детей контрольной группы изучался анамнез, клинические данные и проведена лабораторная диагностика до назначения профилактического курса ИРС-19 и через 1 и 3 месяца после проведения лечения

Лабораторные исследования включали в себя общие анализы крови Оценку местных факторов иммунитета слизистых оболочек зева и ротовой полости (иммуноглобулины классов A, G и slgA в слюне) проводили методом радиальной иммунодиффузии в агаре «Дифко» по Манчини с использованием диагностических моноспецифических сывороток («ИМБИО», г Нижний Новгород, ТОО «Микрофлора» при НИИЭМ им Г Н Габричевского) Сывороточные IgM, IgG, IgA определяли методом радиальной иммунодиффузии в агаре по Манчини в модификации ЕВ Чернохвостовой и ПЭГ-тесте Циркулирующие иммунные комплексы определяли методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля Определение общего количества лимфоцитов и субпопуляционного состава лимфоцитов проводилось методом лазерной проточной цнгометрии на цитометре BECKMAN COULTER epics XL с использованием конъюгированных с флуорохромами моноклональных антител к поверхностным лейкоцитарным рецепторам СДЗ+, СДЗ+СД4+, СДЗ+СД8+, СДЗ+СД16+, СД19+, СДЗ+НЬА-ЧЖ+ Определение фагоцитарной активности макрофагов проводили по индексу активации синтеза активных

форм кислорода в цитоплазме нейтрофилов (НСТ-тест) Качественный состав микрофлоры носоглотки изучали культуральным методом (Приказ №535 от 22 04 1985г) Ревматоидный фактор определяли в сыворотке крови при помощи латекс-теста, основанного на реакции агглютинации латексных частиц, покрытых антителами против ревматоидного фактора человека, С-реактивный белок сыворотки крови определялся методом латекс-агглютинации

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы «Statistica 6 0» Применялись критерии Фишера, Стьюдента, ранговый и линейный коэффициенты корреляции В качестве вероятности ошибки допускалась величина, равная 0,05 (р< 0,05)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Анализ количества случаев острых респираторных инфекций в группе из 88 пациентов с ЮА выявил, что средняя частота эпизодов ОРИ за год, предшествовавший обследованию, составила 3,07±1,22, что в 3 раз превышает частоту эпизодов респираторной инфекции в контрольной группе здоровых детей (р<0,05)

Количество часто болеющих детей в основной группе составило 42%, что в 1,8 раз превысило этот показатель в контрольной группе (р<0,05)

У части детей на момент обследования имелась сопутствующая патология верхних дыхательных путей Наиболее часто выявлялись аденоиды II-III степени (50%), хронический фарингит (42%), хронический синусит (34%), вазомоторный ринит (34%), круглогодичный аллергический ринит (24%) Чаще дети предъявляли жалобы на заложенность носа и ринорею (76%), осиплость голоса (50%), чихание (45%), першение и боль в горле (42%) При осмотре оториноларингологом были выявлены следующие объективные симптомы поражения JIOP-органов отек слизистой полости носа (83%), отек и гиперемия слизистой зева (79%), аденоиды II -III степени (50%), гиперемия слизистой носа (50%) По сравнению с группой контроля при анализе рино-фарингоскопических проявлений выявлена более высокая

встречаемость отека и гиперемии слизистой носоглотки, сухости слизистой носа (р<0,05)

Таким образом, данные анамнеза и объективного осмотров показали, что жалобы и объективные симптомы поражения JIOP-органов имеются у 83% наблюдаемых больных У 42% пациентов отмечалось сочетание 2-3-х заболеваний Между результатами анализа детей с ЮА и контрольной группой здоровых детей имелись отличия (р<0,05) по многим показателям (заложенность носа, першение в горле, чихание, кашель и т д )

При определении микробного спектра флоры слизистых оболочек носоглотки и ротовой полости у 79,5 % детей с ЮА установлена контаминация условно-патогенными штаммами микроорганизмов У всех детей выделена ассоциация 2-х и более штаммов, среда которых достоверно чаще, чем в контрольной группе, высевались S epidermidis у (64%), Neisseria ssp (47%), S aureus (50%), грибы рода Candida (24%) и S pneumoniae (24%), M catarrhalis - (13%)

На основании проведенного корреляционного анализа удалось выявить достоверную связь между частотой и интенсивностью основных жалоб пациентов, симптомов поражения органов верхних дыхательных путей и составом мокрофлоры в носоглотке Заложенность носа, ринорея и отек слизистой носа коррелировали с высевом S pneumoniae (г=0,4 при р<0,05) и S epidermidis (г=0,4 при р<0,05) Боль в горле, отек и гиперемия слизистой зева - с высевом S pneumoniae (г=0,5 при р<0,05), S aureus (г=0,5 при р<0,05) и S epidermidis (г=0,5 при р<0,05) Кашель и осиплость голоса - с высевом S epidermidis (г=0,4 при р<0,05) и гр р Candida (г=0,4 при р<0,05)

Респираторный спрей ИРС-19 (Регистрационный № - 012103/01) представляет собой иммуномодулирующий препарат, являющийся смесью бактериальных лизатов в виде интраназального спрея, содержащий антигенные детерминанты 18 наиболее частых возбудителей респираторных инфекций, включая S pneumoniae, типы I, II, Ш, V, VIII, XII, S pyogenes А, Efaecalis, S aureus. N subflava, N perflava, Hifluenzae, К pneumoniae,

М.са1ап'Ьа11£ и ДР Препарат ИРС-19 был выбран для проведения профилактического курса детям с ЮА в связи с тем. что топический имму пом оду лнтор ИРС-19 при отсутствии патогенных и антигенных проявлений обладает выраженными иммуногентшми свойствами. Известны местные иммунологические эффекты ИРС-19: увеличение числа имму некомпетентных клеток в слизистой оболочке; индукция специфических секреторных антител класса А (зТуА): образование защитной пленки на поверхности слизистой оболочки; изменение содержания

третьего (С3) компонента комплемента, влияющего на бактерицидность слюны, повышение активности альвеолярных и перигонеалъных макрофагов, индукция синтеза эндогенного интерферона

до применения ИРС-19 ч^рез 1 мае наблюдения через 3 мсс наблюдения

□ Залпженкпсть Л(ТСЧ щ Тихапме

У : | Р

□ Чу л К ! ' • ■ Ритюрея Я Осапдагаь

И Гйпосыиж □ I:; & :

Рисунок 1. Динамика жалоб у детей с ЮА после кнтраниапъного введения ИРС-19

Достоверность отличий в показателя* по сравнению с немодными данными до применения ИРС-19 (р<0,05)

Достоверность отлита н в показателях по сравнению с КОнтрОямШЙ группой (р<ЯЛ5)

Через 1 и 3 мес. после применения ИРС-19 было отмечено значительное уменьшение (р<0,05) частоты жалоб в группе получавших ИРС-19 подростков и отсутствие таковой динамики в группе детей с ЮА, не получавших профилактический курс ИРС-19 (рис, V), В первую очередь это относится к уменьшению жалоб (в сравнении с группой не получавшей профилактический курс ИРС-19) па заложенность носа, кашель и боль в горле (р<0,05) . Все остальные исследуемые показатели так же снизились, но менее значимо.

до применения ИРСЧ 9

через 1 мес. наблюдения

через -1 мес наблюдения

Ш Отек слизистой носа К Гиперемм с.тизнстоН пася

□ Су м: сп. г:и>и: и писа. ■ Отек слизистой зевя

Рисунок 2. Динамика объективных данных поражения ЛОР-органов после интраназального введения ИРС-19

* Достоверность отличи:'! а показателях по сравнению с исходными данными до применений ИРС-19 (р<0,05)

• Достовсрносп. Отличий в показателях но сравнению с контрольной группой (р<0,05)

По сравнению с субъективными результатами, динамика объективных показателей поражения ЛОР-органов оказалась более демонстративной. Через 1 мес, после приема ИРС-19 имело место уменьшение частоты выявления отека, гиперемии и сухости слизистой носа (р<С1.05), а также отека

и гиперемии слизистой зева (те достоверная положительная динамика отмечена по всем оцениваемым признакам) Через 3 мес наблюдения прослеживалась тенденция частичного возврата признаков поражения носоглотки, но, в значительно меньшей степени (р<0,05), чем до применения ИРС-19 (рис 2)

Проведена сравнительная оценка частоты заболеваний ОРИ в группе детей с ЮА, получавших ИРС-19, за 6 мес исследуемого периода предыдущего года и в течение 6 мес после применения препарата Было выявлено, что в предыдущем осенне-зимнем сезоне количество эпизодов ОРИ в исследуемой группе составило - 3,7±0,6, а в следующем - 1,6±0,7 случая Т е имело место достоверное уменьшение случаев острых респираторных заболеваний в сравнении с исследуемым периодом и с группой без лечения - в 2,3 и 2,6 раза соответственно (р<0,05) Положительный клинический и профилактический эффект сохранялся в течение всего этого периода, однако максимально был выражен первые 3 мес В случае возникновения эпизода ОРИ дети легко и быстро переносили болезнь, уменьшилась потребность в антибактериальной терапии в 2,1 раза После курса назначения ИРС-19 отмечено уменьшение отека и выделений из носовых ходов, заложенности носа, гиперемии, сухости и боли в горле в 2,2 раза (р<0,05) Родители пациентов отметили хорошую переносимость препарата, только у 13 (19%) детей отмечалось быстро проходящее чихание и умеренная заложенность носа в первые 2-3 дня приема препарата

Повторное микробиологическое исследование было проведено через 1 и 3 мес после применения ИРС-19 68 больным Группу сравнения составили 20 пациентов с ЮА, которые не получали ИРС-19 (рис 3)

Полученные результаты свидетельствуют, что после применения ИРС-19 наблюдается достоверное уменьшение частоты высевов условно-патогенных микроорганизмов 8 аигеш, и Б еркЬгткЬз из носоглотки через 1 и 3 мес При сопоставлении особенностей микробной флоры и клинических данных

выявлено, что уменьшение частоты высевоа некоторых возбудителей коррелировало с уменьшением частоты и интенсивности предъявляемых пациентами жалоб и Объективных симптомов патологии ЛОР-органов.

0S.pneumoniae EIS. pyogenes DE faecalis ■ Neisseria spp ИК. pneumoniae ■ Candidu ьрр MS.aureus OS cpidcniüdis

Рисунок 3. Влияние ИРС-19 на микрофлору носоглотки детей с ЮА

* Достоверность отяшянй а показателях по сравнению с исходными данными до применения ИРГ- [ 9 (р<(),()5)

• Достоверность отличии в показателях по сравнению с контрольной группой

(р<0:05)

При динамической оценке состава микрофлоры у пациентов группы детей с ЮА, не получавших ИР С-19, не было выявлено положительной динамики, наоборот имело место достоверное увеличение частоты высевов S. pneumoniae, Н influenzae. К, pneumoniae, грибов рода Candida, S. aureus, S. pyogenes и S, epidermidis.

Сравнительная оценка групп детей, получавших и не получавших ИРС-

через 1 и 3 мес. наблюдения показала достоверные отличия между этими

группами в частоте высевов S pneumoniae, Н influenzae, Neisseria ssp, грибов рода Candida, S aureus и S epidermidis

Таким образом установлено, что применение ИРС-19 оказывает положительное действие на микробный состав носоглотки у детей с ЮА, что подтверждается уменьшением количества высевов условно-патогенной флоры при бактериологическом исследовании мазков по завершении курса лечения у 50% (34 больных), нормализацией состава микрофлоры носоглотки у 41% (28 больных), при отсутствии эффекта только у 6 пациентов При повторном бактериологическом исследовании мазков из носоглотки у больных, не ответивших на лечение местным иммуномодулятором, были выделены патогенные микроорганизмы, что потребовало назначение курса антибактериальной терапии

Через 3 мес после завершения курса лечения ИРС-19 на фоне сохраняющегося положительного клинического эффекта высев условно-патогенной флоры отмечался у 10 (14%) детей (по сравнению 79,5% детей до начала лечения)

Анализ исходных иммунологических показателей в исследуемых группах детей выявил, что между данными обследования детей с ЮА и контрольной группой здоровых детей имелись достоверные отличия по многим показателям У детей, страдающих ЮА, выявлены достоверно низкие по сравнению с группой контроля исходные показатели субпопуляций Т-лимфощггов СДЗ+ (44,1±3,5%), СД4+( 28,2±2,3%) и более высокий уровень HLA- DR+ (15,4±1,3%), р<0,05 Это связано, вероятно, с основным заболеванием и базисной иммуносупрессивной терапией, которая проводилась пациентам Указанные изменения иммунологических показателей влекут за собой неадекватный иммунный ответ и могут способствовать хронизации инфекционных процессов При изучении показателей сывороточных иммуноглобулинов и показателей фагоцитарной активности нейтрофилов не зафиксировано отличия уровней IgA, IgG, IgM,

ЦИК, НСТ-теста и фагоцитарного индекса в сравнении с контрольной группой здоровых детей (р<0,05)

У детей и подростков с ЮА назначение препарата по схеме через 1 и 3 месяца не привело к достоверному изменению в показателях клеточного и гуморального иммунитета Это свидетельствует о том, что ИРС-19 не оказывает воздействия на системный иммунитет у таких пациентов, тк является иммуномодулятором топического действия, что очень важно, учитывая патогенез основного заболевания Также нами анализировались показатели активности основного заболевания и динамика показателей СРВ и РФ Выявлено, что у детей с ЮА использование препарата ИРС-19 не оказывает действия на динамику показателей РФ, СРБ, те не вызывает повышения активности со стороны основного заболевания

В связи с тем, что ИРС-19 является топическим иммунокорректором, при рассмотрении динамики уровней иммуноглобулинов в слюне был наиболее важен вопрос изучения его действия на показатели мукозального иммунитета слизистой носоглотки

Первичное исследование иммуноглобулинов в слюне у детей с ЮА выявило более высокий по сравнению с группой контроля средний уровень

и в^А в слюне (р<0,05) Так, достоверное повышение концентрации (60,8±4,5мг/л) в слюне имели 43% обследуемых При этом практически не выявлялись лица с не определяющимся в реакции РИД ^О в слюне, в то время как в здоровой популяции их количество достигало 60% Повышенный уровень б^А (496,8±66,1мг/л) наблюдался у 47% пациентов Эти результаты коррелировали с высоким уровнем респираторной заболеваемости (г=0,4 при р<0,05), наличием очагов хронической инфекции (г=0,5 при р<0,05), воспалительными изменениями со стороны слизистой оболочки и высоким уровнем выявления условно-патогенной микрофлоры в носоглотке (г=0,7 при р<0,05) У 86% детей с ЮА при первичном обследовании выявлен достоверно более низкий уровень ^А в слюне р<0,05, который статистически значимо отличался от показателя практически

здоровых детей (р<0,05) Следует отметить, что все три показателя в пределах нормы были зафиксированы только у 50% пациентов этой группы Выше приведенные результаты соответствуют данным литературы Для пациентов с хронической бактериальной инфекцией ЛОР-органов было характерно повышение уровня з^А и ^О, снижение концентрации этих иммуноглобулина в слюне выявлялось в единичных случаях (Слатинова О В, 2000)

При изучении влияния профилактического курса препарата ИРС-19 на показатели иммуноглобулинов слюны было доказано, что в группе детей с ЮА применение бактериального лизата позволяет понизить уровень ^О до нормы (р<0,05). Через 1 мес после применения ИРС-19 наблюдалось значительное снижение уровня (однако среднее значение находилось в пределах границ возрастной нормы) в слюне до 35,0±6,1мг/л (р<0,05) В этот период, повышенный уровень ^О наблюдался только у 3% детей Показатели сохранялись достоверно низкими более 3-х мес, что коррелировало с положительной клинической динамикой достоверным уменьшением частоты предъявляемых пациентами жалоб на заложенность носа, ринорею и першение в горле, достоверное уменьшение частоты выявления отека, гиперемии и сухости слизистой носа, а также отека и гиперемии слизистой зева, значительным улучшением самочувствия детей через 1 и 3 мес (рис 4)

Также отмечена нормализация концентрации в^А после проведения профилактического курса ИРС-19 - уровень в^А снизился до нормы и оставался в пределах нормы через 1 и 3 мес после лечения ИРС-19 (р<0,05) Исследование уровня ^А в слюне не выявило достоверных изменений

Такое соотношение показателей позволило предположить, что у представителей этой подгруппы применения ИРС-19 через 1 мес и 3 мес приводило к уменьшению воспалительных изменений слизистой носоглотки и, как следствие к снижению проницаемости слизистой Период

клинического улучшения у пациентов совпадал со временем снижения и ¿¡¡¡А в слюне.

600 500 400 "8 300 200 100 О

Рисунок 4. Динамика показателей уровней иммуноглобулинов слюны у пациентов с ЮА на фоне применения ИРС-19

• Достоверность отдияяй л показателях по сравнению с исходными данными до применения ИРС-19 (р<0,05)

Напротив, в группе детей с ЮА, не получавших ИРС-19, при динамическом исследовании в слюне не выявлено значительных изменений показателей 1аС, и ТцА и не наблюдалось уменьшения частоты жалоб

Очень важным является тот факт, что у больных, исходно имеющих нормальные значения иммунологических параметров, назначение бактериального лизата ИРС-19 не вызывало принципиальных сдвигов в количественном соотношении субпопуляций лимфоцитов и иммуноглобулинов периферической крови. Это означает, что ИРС-19 не влияет на показатели системного иммунитета и его можно применять без дополнительных исследований системных иммунологических параметров и без опасения вызват!. изменения других показателей.

Таким образом, все вышеперечисленное указывает на положительный эффект применения иммунокорректоров местного действия (ИРС-19) у больных с ЮА для нормализации микрофлоры носоглотки и мукозального иммунитета, профилактики и лечения инфекций верхних дыхательных путей

ВЫВОДЫ

1 Установлено, что у детей с юношеским артритом имеют место следующие изменения микробной флоры и мукозального иммунитета контаминация условно-патогенными микроорганизмами у 79,5% пациентов (S epidermidis у (64%), Neisseria ssp (47%), S aureus (50%), грибы рода Candida (24%) и S pneumoniae (24%), M catarrhalis - (13%)), более высокий по сравнению со здоровыми детьми (группой контроля) средний уровень IgG и slgA в слюне (р<0,05) у 43 и 47% пациентов соответственно

2 Выявлено, что применение местного иммуномодулятора (ИРС-19) по схеме в течение 14 дней у детей с юношеским артритом оказывает положительное влияние на показатели микробной флоры носоглотки и мукозального иммунитета, а также приводит к снижению частоты случаев ОРИ в 2,3 раза и проявлений воспалительных изменений JIOP-органов в 2,2 раза

3 Выявлено, что у больных с юношеским артритом применение местного иммуномодулятора (ИРС-19) вызывает достоверное снижение высевов основных возбудителей респираторных инфекций - S aureus и S saprophiticus на срок не менее 3-х месяцев Обнаружено достоверное уменьшение количества высевов в 50% случаев, нормализация микрофлоры носоглотки в 41%

4 У детей с юношеским артритом использование препарата местного иммуномодулятора не оказывает действия на динамику показателей клеточного, гуморального иммунитета, ревматоидного фактора, С-реактивного белка и не вызывает нарастание активности основного заболевания

5 У детей с юношеским артритом, получавших лечение в стационаре и в амбулаторных условиях не выявлено достоверных различий в микробном составе микрофлоры носоглотки

6 Применение препарата ИРС-19 у пациентов с юношеским артритом приводит к достоверному снижению до нормы показателей IgG и slgA (р<0,05) в слюне, на срок не менее 3-х месяцев Клинически это проявляется уменьшением ОРИ (в 2,3 раза) и проявлений воспалительных изменений со стороны JIOP-органов (в 2,2 раза), потребности в антибактериальной терапии по сравнению с предыдущим годом в 2,1 раза (р<0,05)

ПРАКШЧЕСКИЕ1тОМЕВДА1ЩИ

1 Для своевременного выявления и терапии сопутствующей патологии ЛОР-органов детей и подростков с юношеским артритом необходимо консультировать с ЛОР-врачом не менее 2 - 3-х раз в шд, поскольку патология ЛОР-органов и респираторного тракт в дайной группе пациентов весьма распространена и может проводить к утяжелению течения основного заболевания

2 Для профилактики респираторных заболеваний детям и подросткам с юношеским аргригом целесообразно вводить иммуномодулягор ИРС-19 ишраназалыю по одной дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 14 д ней с обязательным повтором через каждые 3-6 месяцев (в сентябре-октябре и январе-феврале)

3 При разработке плана лечения пациентов с юношеским артритам необходимо учитывать, что наиболее часто в носоглотке у данной категории пациентов встречаются следующие микроорганизмы: S eptdetmidis, S pneumoniae, М catanhahs, Neissena spp, грибыродаСашЗкЗаи8 aureus

4 Клиниксьлаборатфньте параллели Заложенность носа, ринорея и отек слизистой носа коррелировали с высевом S pneumoniae (г=0,4 при р<0,05) и S epidefimdis (г=0,4 при р<0,05) Бош. в горле, отек и гиперемия слизаастой зева - с высевом S pneumoniae (f=0,5 прир<0,05), S aureus (i=0,5 при р<0,05) и S epidemiidis (г=0,5 при р<0,05) Кашель и осиплость голоса - с высевом S epidaimdis (i=0,4 ври р<0,05) и ip р Candida (1=0,4 три р<0,05)

5 Такшка ведения пациентов с юношеским артритом, получающих лечение в амбулаторных и стационарных условиях, в отношении элиминации возбудителей и профилактики ОРИ должна быть едина.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Волкова, ОН. Возможшсш профилактики респираторных инфекнри у детей с сахарным диабетом первого типа / АА Тарасова, МП Костиков, О Н Волкова. М.С Дгулин, С В Сутюева, ИВ Маянская, НИ Толкачева // Вопросы современной педиатрии, 2006, т 5, №6, с 55-59

2 Волкова, О Н Профилактика гриппа, ОРИ, пневмококковой и ЫЬ - ин|)екции у часто болеющих детей / ЛС Намазова, МП Косшнов, ОН. Волкова, В К Тагоченко, С Г Алексина, МГ Галицкая, ЗА Извольская, МВ Федосеенио, НИ Вознесешкая // Пособие для врачей -2006

3 Волкова, ОН Профилактика и лечение острых респираторных инфекций носоглотки у больных юношеским артритом / Е.Г Чистякова, СЭ Валиева, ЛС Намазова, А.Г Сурков, ОН Волкова, МП Костиков, С В Сулоева // Вопросы современной педиатрии -2006-т5-№6-с40-44

4 Волкова, ОН Бактериальные литы топического действия в профилактике ОРЗ у детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом / ОН Волкова, ЛС Намазова, МП Косшнов // Тезисы V Конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцишпрофилакшки у детей» -Москва, 2006 -с 45

5 Волкова, ОН. Возможности профилактики респираторных инфекций у детей с сахарным диабетом первого типа / А А Тарасова, МП Костиков, ОН Волкова // Вопросы современной педиатрии—2006 - т 5 - № 5—с 55-59

6 Волкова, ОН Новые направления применения бактериальных лизагов у пациентов с аутоиммунной, эндокринной, почечной патологией и ВИЧ инфекцией /ОН Волкова, АА Тарасова, СИ Сулэева //Инфекционныебожзни -2006-т4-№4-с 71-73

Подписано в печать 11 января 2007

Формат 60x90/16

Объём 1,25 п л

Тираж 100 экз

Заказ № 11010738

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПринт» ИНН/КПП 7728572912У772801001

Адрес. 117292, г Москва, ул Дмитрия Ульянова, д 8, кор 2 Тел. 740-76-47,125-22-73 Н«р ■ I /^шту.шцуе гргки гц