Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

На правах рукописи

УДК616 345 (616 33+616 329)-002 44(615 32+615 37) Черемушкина Наталья Васильевна

ООЗ 1В8Э72

Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

14 00 05 - «Внутренние болезни»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

7 5 14

¿сси

Москва - 2008

003168972

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Маев Игорь Вениаминович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГИУВ МО РФ

доктор медицинских наук, старший научный сотрудник ГМУУДПРФ

Калинин Андрей Викторович

Бурков Сергей Геннадьевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия Росздрава»

Защита состоится _2008 года в /з часов на

заседании диссертационного совета Д208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу Москва, ул Делегатская, 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д 10а)

7 ¡ш.?

Автореферат разослан _ _ / /ШМ 2008 год

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор ЕН Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одной из ведущих хронических патологий в гастроэнтерологии, по праву став «болезнью XXI века». Изжога - основной симптом ГЭРБ, имеется у 60% жителей Европы и 50% американцев Данные по России мало отличаются от полученных в Европе и США (ВТ Ивашкин, 2002, ЛБ Лазебник, 2005) Растет число осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретга и аденокарцинома пищевода ГЭРБ значительно снижает качество жизни, вызывая проблемы со сном, раздражительность, нервные расстройства, мешая заниматься спортом и принимать пищу (А.С. Трухманов, 2001) До сих пор остаются не до конца понятными механизмы патогенеза, в частности влияния оксида азота (NO) на развитие и прогрессирование заболевания

Имеются экспериментальные данные о влиянии оксида азота на развитие моторных нарушений тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), который играет ведущую роль в патогенезе ГЭРБ (С.В Чепур, 2003, J W. Koturek, 1999)

Расслабление пищевода и НПС осуществляется за счет неадренершческой нехолинергической иннервации (NANC), где NO является главным медиатором, высвобождающимся из NANC-нейронов межмышечного сплетения (TTanahashi, 2003, R.Tomita, 1998) NO синтезируется из гуанвдинового атома азота L-аргинина синтазой оксида азота (NOS), которая присоединяет кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина с участием основного кофактора NADPH и ионов кальция Стимуляция нейронов сопровождается увеличением активности NOS и выделением NO Проникнув в мышечные слои, NO связывается с гемовой группой фермента гуанилат-циклазы, ответственной за синтез вторичного мессенджера - циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ) Активность гладкомышечных клеток прямо пропорционально зависит от концентрации цитозольного кальция (ПП Голиков, 2004) Увеличение уровня внутриклеточного кальция способствует соединению нитей актина и миозина,

что обеспечивает сокращение мышечного волокна. Напротив, активация гуанилатциклазы приводит к увеличению содержания цГМФ, который снижает уровень внутриклеточного кальция и тем самым способствует расслаблению НПС(ИЮ Малышев, 1997, С.А Поленов, 1998)

Проведение исследований, посвященных оценке роли N0 в регуляции моторики пищевода, представляется необходимым в целях углубления знаний о патогенезе ГЭРБ для выделения новых объективных клинических и диагностических критериев и разработки рекомендаций по целенаправленному воздействию на процессы формирования ГЭРБ.

Цель исследования

Изучение изменений метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, уточнение их значения в развитии и прогрессировании заболевания, исследование возможностей фармакологической коррекции этих изменений

Задачи исследования 1. Изучить взаимосвязь изменений метаболизма оксида азота с клиническими

проявлениями ГЭРБ 2 Изучить взаимосвязь изменений метаболизма оксида азота со степенью

повреждений слизистой оболочки пищевода 3. Провести оценку динамики клинических и инструментальных проявлений ГЭРБ на фоне проводимой терапии

4 Исследовать влияние ингибитора протонной помпы рабепразола на динамику секреции продуктов метаболизма оксида азота.

5 Обосновать возможности применения корректоров метаболизма оксида азота в комплексной терапии больных ГЭРБ.

Научная новизна

Впервые установлена взаимосвязь клинической картины, показателей суточного внутрипгацеводного рН-мониторирования и эндоскопической стадии ГЭРБ с изменениями показателей метаболизма оксида азота Доказана роль оксида азота в развитии и прогрессировании заболевания. Установлено, что

ингибитор протонной помпы рабепразол влияет на динамику выделения продуктов метаболизма оксида азота Показано, что применение метионина в комплексной терапии больных ГЭРБ уменьшает показатели гастроэзофагеального рефлюкса и способствует лучшей регрессии проявлений заболевания

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что для повышения качества диагностики ГЭРБ наряду с традиционными лабораторно-инструментальными методами обследования целесообразно определять уровень нитритов плазмы крови и мочи При выявлении повышенного уровня нитритов плазмы и мочи следует применять комплексную терапию с использованием ингибитора протонной помпы рабепразола в дозе 20мг 1 раз в сутки и корректора метаболизма оксида азота (метионин в дозе 500мг 3 раза в день) в течение четырех недель.

Пути реализации результатов исследования.

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы терапевтического и гастроэнтерологического отделений НУЗ ЦКБ №2 им Семашко ОАО РЖД. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ Они используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов ФПДО МГМСУ

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1 У больных ГЭРБ происходит повышение продукции оксида азота, что проявляется в увеличении уровня его метаболитов в плазме и моче

2 Выраженность изменений метаболизма оксида азота зависит от длительности заболевания, эндоскопической стадии заболевания

3. На фоне проводимой стандартной терапии с применением рабепразола происходит нормализация уровня оксида азота, проявляющаяся в уменьшении секреции его метаболитов.

4. Оценка особенностей метаболизма оксида азота обеспечивает возможность повышения эффективности схем фармакотерапии ГЭРБ посредством комбинированного лечения с включением метионина.

Личное участие соискателя в разработке проблемы

Автором лично проведено наблюдение 96 пациентов, включенных в исследование В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем было произведено исследование уровня метаболитов оксида азота в крови и моче у больных ГЭРБ, проведена 24-часовая рН-метрия, оценка субъективной симптоматики по шкале Лайкерта Проведена оценка влияния рабепразола и метионина на динамику уровня метаболитов оксида азота и динамику клинической и инструментальной картины заболевания. Произведена статистическая обработка и анализ полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций.

Апробация работы

Состоялась 26 января 2007 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры патологической физиологии Московского государственного медико-стоматологического университета

Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатные работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, введения, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 142 источника, в том числе 72 иностранных. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 17 рисунками

Материалы и методы

Нами было обследовано 96 пациентов мужского и женского пола с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью Все исследование было разбито на

два этапа На первом этапе анализировали клинические особенности заболевания, результаты инструментального исследования и показатели метаболизма N0 у 79 человек в возрасте от 22 до 66 лет (средний возраст 44,1±1,96 года), из них 48 мужчин (62%) и 31 женщина (38%), в сравнении с контрольной группой, которую составили 17 практически здоровых добровольцев (11 мужчин (64%) и 6 (35%) женщин, средний возраст 42±2,1 года) Верификация ГЭРБ устанавливалась на основании характерных жалоб, анамнеза, клинико-лабораторных данных, результатов эндоскопического исследования, 24-часового внутрижелудочного рН - мониторинга

На втором этапе для проведения исследования влияния стандартной терапии с применением ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола и терапии с применением корректора метаболизма N0 метионина, все пациенты были случайным образом рандомизированы на 4 группы. В первую группу (I) вошли пациенты с НЭРБ (п=21), которьм проводилась стандартная терапия рабепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки Вторую группу (II) составили больные НЭРБ (п=20), которьм в дополнение к стандартной терапии рабепразолом был добавлен метионин в дозе 500 мг 3 раза в сутки В 1П группу вошли больные ЭРБ (п=19), которым проводилась стандартная терапия рабепразолом по 20 мг 1 раз в сутки, в IV группе пациентов с ЭРБ (п=19) к лечению был добавлен метионин по 500 мг 3 раза в сутки. Лечение проводилось в течение 4 недель

Для исследования на каждого пациента была заведена специальная карта, которая содержала в себе анкету, включавшую вопросы, касающиеся жалоб, их кратности, степени выраженности, связи с приемом пищи, перечень сопутствующих заболеваний, вредных привычек, профессию, употребление лекарственных препаратов, а также были заведены дневники наблюдения, в которых отображалась динамика симптомов заболевания на фоне лечения.

Эндоскопическое исследование пищевода проводилось аппаратом фирмы "ОЬтриэ" (Япония) по стандартной методике Оценивалось состояние слизистой оболочки (СО) пищевода (по классификации Бауагу-МШег),

проходимость, зияние и/или пролапс кардии в пищевод, конфигурация желудка и 12-перстной кишки, состояние их СО

Изучение интрагастрального рН мы осуществляли с помощью портативного ацидогастрометра 'Тастроскан-24" ("Исток-Система", Россия), который автоматически фиксирует рН в течение суток Исследуемые параметры. рН в диапазоне от 0 до 10 ед с погрешностью 0.5 ед Частота регистрации рН в данном приборе составляет один раз в 20 секунд

Наличие ГЭР устанавливалось на основании увеличения общего числа рефлюксов (более 46 в сутки) Выраженность гастроэзофагеального рефлюкса определяли по следующим показателям суммарное время с рН менее 4 более 4,5% от общего времени, более 3,5 рефлюксов в течение суток продолжительностью более 5 минут, продолжительность рефлюкса более 9,2 минут; суммарное число рефлюксов за сутки более 46.

Для изучения метаболизма оксида азота у всех обследованных больных и в контрольной группе определяли концентрацию нитритов в плазме крови и суточную (дневная + ночная) экскрецию нитритов с мочой

Результаты собственных исследований

Результаты клинического обследования больных до начала проведения

антирефлюксной терапии Проведенное обследование больных ГЭРБ до назначения терапии показало, что в клинической картине преобладали жалобы на изжогу, отрыжку, дисфагию и боли за грудиной Среди больных НЭРБ жалобы на изжогу предъявляли 35 (85%) человек, у 23 (56%) обследованных достоверно чаще (р<0,05), чем в группе больных ЭРБ, отмечалась отрыжка кислым, дисфагия беспокоила 6 (14,6%) больных, 4 пациента (9,8%) не предъявляли никаких жалоб (диагноз им был поставлен на основании выявленного при ЭГДС катарального воспаления в пищеводе)

В группе больных ЭРБ 37 человек (97%) предъявляли жалобы на изжогу У 12 человек (31,6%) отмечалась отрыжка кислым, дисфагия беспокоила 15

пациентов (39,5%), что достоверно чаще, чем в группе больных НЭРБ (р<0,05). У 9 (23,7%) имел место болевой синдром, у 4 (5%) имелись внепищеводные проявления заболевания (кашель) и 2 пациента (7%) не предъявляли никаких жалоб (диагноз им был поставлен на основании выявленного при ЭГДС эрозивного поражения пищевода).

Отмечено, что у пациентов с НЭРБ преобладала слабая (51,2%) и умеренная (26,8%) изжога, тогда как для больных ЭРБ была более характерна умеренная (36,8%) и сильная (31,5%) симптоматика. Сильную и очень сильную изжогу испытывали 7,3% и 4,8% больных НЭРБ, 7,9% пациентов ЭРБ беспокоила слабая степень данного симптома. Пациенты с НЭРБ испытывали изжогу ежедневно в 68,6% случаев, особенно после еды (70,7%) и лежа (43,9%). Больных с ЭРБ изжога беспокоила ежедневно в 55,3% случаев, в 23,7% случаев очень сильная (рис.1)

60% 50% 40% 30% 20% -10%-0%-

Рис. 1. Степень изжоги по шкале Лайкерта у обследованных больных.

Примечание:**-показатель достоверно отличается от показателя в группе сравнения (р<0,01); *-показатель достоверно отличается от показателя в группе сравнения (р<0,05).

Анализ выраженности изжоги в зависимости от длительности заболевания выявил, что в группах с длительным анамнезом чаще, чем в других группах отмечалась сильная и очень сильная симптоматика (в 53% и 12% случаев при длительности 5-9 лет и в 20% и 80% случаев при длительности заболевания 10 лет и более). Для больных с непродолжительным анамнезом ГЭРБ была более характерна слабая и умеренная степень изжоги (при длительности менее 2 лет в 35% и 47% случаев, при длительности до 4 лет - в 18% и 45% случаев соответственно) Отмечено, что больные с впервые установленным диагнозом чаще, чем в других группах (в 72% случаев) испытывали слабую степень данного симптома (табл 1)

Таблица 1

Выраженность изжоги при различной продолжительности ГЭРБ

Давность Группы Впервые установлен диагноз Менее 2 лет 2-4 года 5-9 лет 10 лети более Всего

Слабая 13 (72%)# 6 (35%/ 4(18%) 1 (6%) - 24 (30%)

Умеренная 5 (28%) 8 (47%/ 10 (45%/ 2 (12%) - 25 (32%)

Сильная - 3 (17%) 2 (9%) 9 (53%)* 1 (20%) 15(19%)

Очень сильная - - 5 (22%) 2 (12%) 4 (80%)* 11 (14%)

♦-показатель достоверно выше, чем при длительности заболевания менее 5 лет (р<0,05), "-показатель достоверно выше, чем при длительности заболевания более 5 лет (р<0,05)

Проведение эндоскопического исследования позволило оценить степень выраженности рефлюкс-эзофагита (РЭ) у пациентов с ГЭРБ При ЭГДС у 41(51,9%) пациента была выявлена неэрозивная рефлкжсная болезнь (НЭРБ), у 38 (48,1%) пациентов была обнаружена эрозивная рефлюксная болезнь (ЭРБ) разной степени выраженности по классификации Бауагу-МШег У 16 человек (42,1%) был выявлен РЭ I степени тяжести, у 12(31,6%) - II степени и у 10(26,3%) - III степени тяжести (рис 2)

2\j /и

52%

■ НЭРБ □ РЭ1 ИРЭ II 0РЭ III

Рис. 2. Распределение больных по результатам эндоскопического исследования.

Выявлена слабая положительная корреляционная взаимосвязь между выраженностью изжоги и характером эндоскопических изменений пищевода (г=. 0,25, р<0,05). Так, у 9 (90%) из 10 больных РЭ III степени отмечена очень сильная степень изжоги, в то время как большая часть пациентов с РЭ I степени (75%) и с РЭ II степени (58,3%) чаще испытывали умеренную симптоматику, I слабую степень изжоги отмечали 18,75% пациентов с РЭ I степени и 16,7% больных с РЭ II степени.

При оценке продолжительности болезни и степени повреждения СО пищевода получены следующие данные. Длительность заболевания в группе больных с РЭ III степени тяжести 7,14±1,2 года, что достоверно больше продолжительности заболевания в группах РЭ I и РЭ II (2,75±0,7 года и 5,45±1,0 лет соответственно). [ При эндоскопическом исследовании ГПОД была выявлена у 12 больных

i НЭРБ (23%), у 25 больных ЭРБ (66%)( р<0,05), из них у 6 (16%) с РЭ I степени, ] у 10 (26%) с РЭ II степени и у 9 больных (24%) с РЭ III степени тяжести. Недостаточность кардиального сфинктера имела место у 10 больных НЭРБ | (24%) и у 27 больных ЭРБ (71%)(р<0,05), из них у 9 больных РЭ I степени

J

(24%), у 8 больных (21%) с РЭ II степени, у 10 больных (26%) с РЭ III степени тяжести. Эти данные подтверждают более значимое участие недостаточности НПС в патогенезе ГЭРБ у пациентов с ЭРБ, чем у пациентов с НЭРБ.

L

При проведении 24-часового рН-мониторирования в пищеводе нами были получены следующие данные. У больных контрольной группы показатели практически не отличались от нормальных. У больных НЭРБ было отмечено увеличение общего времени с рН<4 (5,8±1,2), статистически достоверное увеличение общего числа рефлюксов за сутки до 64,0±6,1 (р<0,05), увеличение количества рефлюксов, длящихся более 19 минут (28±9,3). Среднее значение рН пищевода находилось в пределах нормы. У больных ЭРБ было отмечено достоверное увеличение времени с рН<4 до 9,0±1,9 (р<0,05), увеличение общего числа рефлюксов за сутки до 97,0±9,5 (р<0,05), увеличение продолжительности самого длительного рефлюкса до 39,7+0,9 мин, отмечено

закисление в пищеводе до 5,5±0,1.

Таблица 2

Показатели суточного рН-мониторирования при различной степени РЭ

Показатели РЭ I степени РЭ П степени РЭ III степени

Общее время с рН<4 (%) (4,5) 6,6±1,1 6,6±2,1 13,9+2,8*#

Время стоя с рН<4 (%) (8,4) 9,1±0,1 13,0±0,8 15,2±1,0*

Время лежа с рН<4 (%) (3,5) 7,0±0,4 9,0±0,1 11,0+0,6*"

Общее число рефлюксов за сутки (47) 78,0±8,1 97,0+9,2* 115,0±11,1*#

Количество рефлюксов>5мин за сутки (3,5) 4,5±1,7 4,5+1,7 7,0±1,2

Самый длительный рефлюкс (19мин.) 23,0±0,2 37,5±1,6* 59,0±1,1*#

Средняя рН пищевода (6,08,0) 5,9±0,1 5,4±0,2 5,1+0,1

♦-показатель достоверно отличается от значений при РЭ I //-показатель достоверно отличается от значений при РЭ II

У больных РЭ I степени отмечено изменение всех показателей относительно нормы, определенных в пищеводе при суточной рН-метрии, увеличилось общее количество рефлюксов за сутки (до 78,0±8,1), произошло незначительное изменение рН в кислую сторону до 5,9±0,1. У больных РЭ I и II степени было зафиксировано увеличение общего времени с рН<4 (6,6±1,1 и 6,б±2,1) При РЭ II степени общее число рефлюксов увеличилось в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой (до 97,0±9,2, достоверно при р<0,05), рН пищевода стала равной 5,4±0,2 У больных РЭ III степени отмечено достоверное увеличение общего времени с рН<4 до 13,9+2,8, увеличение времени стоя и лежа с рН<4 до 15,2 +1,0 и 11,0+0,6 соответственно (р<0,05) Общее количество рефлюксов достоверно увеличилось до 115,0+11,1, отмечено закисление в пищеводе до 5,1±0,1 (табл.2).

Таким образом, с возрастанием степени тяжести ГЭРБ было отмечено увеличение общего времени с внутрипищеводным рН<4, что подтверждает данные литературы о приоритетной значимости экспозиции рефлюксата в нижней трети пищевода в развитии и прогрессировании ГЭРБ С нарастанием степени эзофагита происходит увеличение количества регистрируемых ГЭР в сутки, сдвиг рН пищевода в кислую сторону

При анализе результатов рН-метрии в группе НЭРБ отмечена умеренная корреляционная связь выраженности изжоги с общим временем с внутрипищеводным рН<4 (г=0,32, р=0,042) и с показателем общего числа рефлюксов (г=0,48, р=0,036) У больных РЭ I-III степени значимой корреляции симптоматики с этим показателем не определялось

При исследовании уровня метаболитов NO у больных ГЭРБ были получены следующие данные Уровень нитритов плазмы крови в группе больных НЭРБ составил 34,07±1,3 мкмоль/л, был близок к показателю в контрольной группе - 33,01+0,9 мкмоль/л. Отмечены статистически более высокие цифры исходной концентрации нитритов у пациентов с ЭРБ -

44,78+1,1 мкмоль/л (р<0,01) в сравнении с контрольной группой и с группой пациентов НЭРБ (табл 3).

Таблица 3

Концентрация нитритов плазмы крови в группах

Показатель Контрольная группа НЭРБ ЭРБ

Концентрация нитритов плазмы, мкмоль/л 33,01±0,9 34,07+1,3 44,78±1,1**

*- показатель достоверно отличается от показателя в контрольной группе (р<0,01), *- показатель достоверно отличается от показателя в группе НЭРБ (р<0,05)

При изучении взаимосвязи концентрации нитритов плазмы крови и степени РЭ отмечены самые высокие уровни показателя в группе больных с РЭ III степени (49,06±1.8 мкмоль/л), что статистически достоверно выше, чем у пациентов с РЭ I степени (39,47±2,3 мкмоль/л, р<0,05) При РЭ П этот показатель составил 45,02±1,73 мкмоль/л, что статистически достоверно отличалось от показателя при РЭ I степени (р<0,05 )(табл 4)

Таблица 4

Концентрация азота нитритов плазмы крови при различной степени РЭ

Показатель РЭ1 РЭП РЭШ

Концентрация нитритов плазмы, мкмоль/л 39,47±2,3 45,02+1,73* 49,06±1,8*

*- показатель достоверно отличается от показателя при РЭ I степени (р<0,05)

Выявлено нарастание уровня концентрации нитритов с увеличением длительности заболевания. Отмечались достоверные отличия (при р<0,05) от значений у больных с длительностью заболевания 10 лет и более (при НЭРБ концентрация нитритов плазмы составляла 45,14±2,3 мкмоль/л, при ЭРБ -51,53±2,1 мкмоль/л) с уровнем показателя при длительности заболевания менее 2 лет (при НЭРБ - 34,14±2,4 мкмоль/л, при ЭРБ - 38,25±2,3 мкмоль/л) (Табл.5)

Таблица 5

Концентрация нитритов плазмы крови (мкмоль/л) при различной __продолжительности ГЭРБ__

Группы менее 2 лет 2-4 года 5-9 лет 10 лет и более

НЭРБ 34,14±2,4 34,7+1,41 41,9+2,8* 45,14+2,3*

ЭРБ 38,25±2,3 42,4+1,1 42,2±2,9 51,53+2,1*

*- показатель достоверно отличается от показателя при длительности заболевания менее 2 лет (р<0,05)

Выявлена умеренная положительная корреляционная связь длительности заболевания и концентрации нитритов плазмы крови у больных НЭРБ (г=0,46, р<0,05) и у больных ЭРБ <1=0,51, р<0,05).

Контрольная группа НЭРБ ЭРБ

В Суточная экскреция □ дневная Ш ночная

Рис.3. Суточная экскреция нитритов с мочой

У больных НЭРБ и ЭРБ отмечено повышение показателей суточной экскреции нитрит-аниона с мочой по сравнению с контрольной группой. У больных НЭРБ этот показатель был достоверно выше (128,63±6,54 мкмоль/л, р<0,05), чем в контрольной группе (62,52+4,51 мкмоль/л), преимущественно за счет повышения ночной экскреции (94,52+5,51 мкмоль/л). У больных ЭРБ показатель суточной экскреции был также достоверно выше, чем в контрольной группе и составил 147,89±8,36 мкмоль/л (р<0,05), превышал его в группе НЭРБ,

однако это различие было недостоверным Повышение суточной экскреции нитритов при ЭРБ происходило также преимущественно за счет увеличения ночного выделения (106,02±4,84 мкмоль/л, в контрольной группе - 40,42±4,12 мкмоль/л, р<0,05)(рис 3)

При оценке уровня суточного количества нитритов в моче у больных с различной выраженностью РЭ, в группе пациентов с эзофагитом 1П степени данный показатель превышал аналогичные показатели в группах с менее выраженной эндоскопической картиной заболевания и составил 170,53±4,02 мкмоль/сут при РЭ III степени, 159,11±6,32 мкмоль/сут при РЭ II степени, 140,64+5,12 мкмоль/сут при РЭ I степени Также отмечено статистически достоверное увеличение ночной экскреции при РЭ Ш (119,87±6,52 мкмоль/л) в сравнении с ночной экскрецией при РЭ I (98,22±7,11 мкмоль/л, р<0,05)(табл 6)

Таблица 6

Уровень экскреции нитритов с мочой при различной выраженности РЭ

Показатель РЭ1 РЭП РЭШ

Суточная экскреция, мкмоль/сут 140,64+6,12 159,11 ±6,32 170,53±4,02*

Дневная экскреция, мкмоль/л 42,42±3,02 49,06±5,23 50,66+4,15

Ночная экскреция, мкмоль/л 98,22±7,11 110,05±9,18 119,87+6,52*

*- показатель достоверно отличается от показателя в группе с РЭ I (р<0,05)

При длительности болезни 10 и более лет выявлен достоверно более высокий уровень суточного выделения нитритов (174,47+5,02 мкмоль/сут), ночной и дневной экскреции (114,85±5,51 мкмоль/л и 59,62+4,04 мкмоль/л) в сравнении с этими показателями у больных с продолжительностью заболевания менее 2 лет (63,42±4,18 мкмоль/сут - суточная экскреция, 32,96±5,31 мкмоль/л -ночная и 30,46±3,25 мкмоль/л - дневная экскреция) При длительности заболевания 5-9 лет также отмечены достоверно более высокие уровни

суточного выделения нитритов (120,04±6,15 мкмлоь/сут) и ночного выделения (92,72±6,74 мкмоль/л) в сравнении с пациентами, у которых длительность заболевания составила меньше 2 лет. В группе больных с длительностью заболевания 2-4 года цифры суточной экскреции также превышали таковые в группе пациентов с наименьшей длительностью болезни и составили 81,09±7,51 мкмоль/сут против 63,42±4,18 мкмоль/сут (рис.4)

200

менее 2 лет 2-4 года 5-9 лет 10 лет и более

0 суточная экскреция ■ дневная □ ночная

Рис. 4 Экскреция нитритов за сутки при различной длительности заболевания

Примечание: *- показатель достоверно отличается от показателя при длительности заболевания менее 2 лет (р<0,01);**- показатель достоверно отличается от показателя при длительности заболевания менее 2 лет (р<0,05); #-показатель достоверно отличается от показателя при длительности заболевания 2-4 года (р<0,05)

Таким образом, увеличение суточного выделения нитритов с мочой происходило за счет преимущественного усиления ночной экскреции, в то время как дневное выделение нитритов было сравнимым в группах с продолжительностью заболевания менее 2 лет, 2-4 года и 5-9 лет (30,46±3,25 мкмоль/л, 30,87±2,5 мкмоль/л и 27,32+3,33 мкмоль/л), и только в группе

пациентов с длительностью анамнеза 10 лет и более отмечалось значимое увеличение дневной экскреции (59,62±4,04 мкмоль/л, р<0,05) Выявлена сильная положительная корреляционная связь суточного выделения нитритов с мочой с длительностью заболевания (г=0,75, р<0,01).

При анализе взаимосвязи показателей экскреции нитритов с выраженностью изжоги умеренная корреляция была выявлена у больных НЭРБ (г=0,43, р=0,038). В этой группе отмечалась наибольшая корреляция суточной экскреции нитритов с показателями суточной рН-метрии с общим числом рефлюксов и с общим временем с внутрипищеводным рН<4 (соответственно г=0,86, р=0,018 и г=0,77, р=0,034) Среди больных ЭРЕ не выявлено корреляционной связи между степенью изжоги и суточной экскрецией нитритов У больных с эзофагитом III степени выявлена взаимосвязь показателя суточной экскреции с общим временем с внутрипищеводным рН<4 (г=0,42, р=0,038)

Таким образом, повышение суточного выведения нитритов с мочой характерно и для НЭРБ, и для ЭРБ Отмечена тенденция к увеличению концентрации нитритов с нарастанием степени тяжести РЭ и при увеличении продолжительности заболевания. Наличие выявленных корреляционных связей между показателями метаболизма N0 и результатами обследования пациентов позволяют предположить патогенетическую значимость участия N0 в развитии и прогрессировании ГЭРБ

Динамика клинико- инструментальных проявлений ГЭРБ на фоне лечения.

На фоне проведенного лечения во всех группах наблюдалась положительная динамика в регрессии основных симптомов ГЭРБ Так, у пациентов I группы отмечено полное исчезновение изжоги, отрыжка сохранялась у 1 пациента (4,8%) Во II группе больных отмечено исчезновение всех беспокоящих симптомов В Ш группе больных изжога сохранялась у 1 пациента (5%), у 2 пациентов (13,5%) сохранялась отрыжка, однако значительно реже, чем до лечения, дисфагия продолжала беспокоить 2 больных

(13,5%) В IV группе у 1 (5%) пациента отмечено сохранение изжоги, у 1(5%) -отрыжки, у 2 (10,5%) - дисфагаи Внепищеводные проявления заболевания, беспокоившие 2 больных (10%) П1 и 2 больных (10%) IV групп купировались полностью.

При изучении динамики изжоги по дневникам пациентов получены следующие данные на 1-е сутки в I группе изжога купировалась у 15% больных, во II группе — у 20% больных, в III группе - у 11 % больных и в IV шруппе - у 16% больных На 3-й сутки данные показатели составили 36%, 50%, 55% и 58% соответственно На 7-е сутки - 55%, 64%, 60% и 68% соответственно На 14-е сутки - 76%, 76%, 81% и 88% соответственно На 28-е сутки - 100%, 100%, 90% и 95% соответственно Таким образом, более быстрое купирование изжоги отмечено во II группе (6,8±1,4 дня), в первой группе этот показатель составил 7,1+1,8 дня. В III группе пациентов купирование симптома изжоги наступало в среднем через 14,7±2,3 дня, в IV группе - через 12,4±2,1

ДНЯ

При оценке изменений эндоскопической картины через 4 недели после первичного обследования положительная динамика отмечена во всех группах больных Однако значимых различий по эндоскопической картине в этих группах не выявлено' исчезновение катарального эзофагита (0 степень по классификации Savary-Miller) в I группе отмечено у 18 пациентов (100%), во II группе - у 17 человек (100%) В Ш группе отмечена полная эпителизация эрозий у 9 (48%) пациентов, катаральное воспаление сохранялось у 3 человек (16%), уменьшение количества эрозий и распространенности поражения (уменьшение степени РЭ) наблюдалось у 6 (32%) больных. В IV группе полная эпителизация эрозий отмечена у 10 больных (52%), симптомы воспаления СО пищевода сохранялись у 2 пациентов (10%), уменьшение количества эрозий и степени эзофагита наблюдалось у 7 человек (36%)

Таким образом, дополнение метионина к базисной терапии ГЭРБ не приводило в сравнении с монотерапией рабепразолом к значительному

улучшению эндоскопической картины заболевания при ее оценке после четырехнедельного курса лечения

При оценке показателей 24-часовой рН-метрии после проведенного лечения положительная динамика отмечена во всех группах В то же время у больных, получавших дополнительно к базисной терапии метионин, динамика показателей рН-метрии была более выраженной и значимой в сравнении с исходными данными У больных II группы, где к лечению был добавлен метионин, статистически значимым (р<0,05) было уменьшение времени лежа с рН<4 (1,4+0,2 %, в I группе 3,5±0,2%), общего числа рефлюксов за сутки (11,0±2,0 против 21,7±1,8), количества рефлюксов, длительностью более 5 минут (0,4±0,1, 1,5±0,3 в I группе), времени наиболее продолжительного рефлюкса (13,4±1,4 мин., в I группе 18±0,5 мин.).

У больных ЭРБ в группе с дополнительным включением метионина (IV) по сравнению с III группой, где лечение проводилось только рабепразолом, статистически значимым (р<0,05) было уменьшение времени лежа с внутрипшцеводным рН<4 (2,1±0,6%, в контрольной группе 3,7±0,4%), уменьшение общего числа рефлюксов за сутки (14,5+3,1%, в III группе 34,1±3,7%), количества рефлюксов, длительностью более 5 минут (0,6+0,2, в III группе 3,0±0,4), уменьшение времени самого длительного рефлюкса до 3,6±1,4 минут (в III группе - до 19,5±2,3 минут, р<0,01)

При изучении уровня нитритов в плазме крови после проведенной терапии во всех группах отмечена тенденция к его снижению, в I до 31,02±1,36 мкмоль/л, во II - до 30,71±1,51мкмоль/л, в III - до 33,3±0,85мкмоль/л и в IV группе до 30,1±1,21мкмоль/л Достоверность снижения концентрации плазменного уровня нитритов отмечена в I, III и IV группах (р<0,05) (рис 5)

I II III IV контрольная

группы

0 до лечения в после лечения

Рис.5. Динамика уровня нитритов плазмы крови в обследованных группах до и после лечения (мкмоль/л).

Примечание: *-показатель достоверно отличается от исходных значений группы (р<0,05).

При сравнении динамики уровня нитритов плазмы отмечено достоверно более выраженное снижение этого показателя у пациентов с ЭРБ в IV группе (с использованием метионина) по сравнению с III, где лечение проводилось только рабепразолом (30,1±1,21мкмоль/л против 33,3±0,85мкмоль/л). В группе НЭРБ также отмечено более выраженное уменьшение плазменного уровня нитритов, однако, статистически недостоверное (во II группе с применением метионина этот показатель составил 30,71±1,51мкмоль/л, а в I группе (рабепразол) - 31,02±1,36 мкмоль/л).

Из полученных данных можно сделать вывод о влиянии ИПП рабепразола на продукцию N0 и у больных НЭРБ, и в большей степени у больных ЭРБ. Дополнительное включение в схему лечения метионина способствует более значимому снижению плазменного уровня нитритов, особенно у больных эрозивными формами болезни.

При проведении корреляционного анализа между динамикой концентрации плазменного уровня нитритов и показателями суточной рН-метрии выявлена зависимость снижения нитритов и уменьшения показателя общего количества рефлюксов (г=0,462, р<0,05).

При оценке динамика суточного выделения нитритов с мочой выявлено достоверное снижение уровня этого показателя в сравнении с исходными значениями во всех группах. В I группе суточная экскреция снизилась до 76,51+6,52 мкмоль/л Во II группе больных этот показатель составил 60,67±5,26 мкмоль/л, в П1 - 78,22±7,33 мкмоль/л и 69,01±8,06 мкмоль/л в IV группе пациентов.

Таблица 7

Динамика экскреции нитритов с мочой у больных НЭРБ на фоне терапии

I I II II

Экскреция, мкмоль/л До лечения После лечения До лечения После лечения Контрольная группа

Суточная 129,49±6,09 76,5116,52* 127,5118,02 60,67+5,26* 65,52+4,51

Дневная 39,28+7,51 23,71 ±9,24 29,28+6,34 22,24±16,11 25,1+3,82

Ночная 90,21±9,25 54,817,06* 98,23+6,65 37,4316,56* 40,42+4,12

Примечание *-показатель достоверно отличается от исходного значения группы при р<0,05 """-показатель достоверно отличается от исходного значения

группы при р<0,01

Таблица 8

Динамика экскреции нитритов с мочой у больных ЭРБ на фоне терапии

III III IV IV

Экскр, мкмоль/л До лечения После лечения До лечения После лечения Контр группа

Суточная 145,24±8,13 78,2217,33** 147,7616,91 69,0118,06** 65,52+4,51

Дневная 54,02±8,33 28,26±10,25 53,0415,72 27,3217,13* 25,1+3,82

Ночная 91,22±5,55 49,9617,51* 94,7217,12 41,6916,06* 40,42+4,12

Примечание *-показатель достоверно отличается от исходного значения группы при р<0,05 """-показатель достоверно отличается от исходного значения группы при р<0,01

Отмечено достоверно значимое снижение показателей ночной экскреции во всех группах (54,8±7,06 мкмоль/л и 37,43±6,56 мкмоль/л в I и П, при р<0,05, 49,96±7,51 мкмоль/л и 41,69±6,06 мкмоль/л в III и IV группах, при р<0,01). Уровень дневной экскреции на фоне проводимой терапии также стал ниже во всех группах и составил 23,71+18,24 мкмоль/л, 22,24±16,11 мкмоль/л, 28,26±10,25 мкмоль/л и 27,32±12,13 мкмоль/л соответственно (табл 7, 8)

Таким образом, рабепразол влиял на динамику суточной экскреции нитритов с мочой, особенно при ЭРБ. Выявлено, что применение комплексной терапии приводило к нормализации показателей суточного выделения нитритов с мочой, особенно у больных ЭРБ

При анализе зависимости показателей суточной рН-метрии и динамики экскреции нитрит-аниона, выявлена умеренная взаимосвязь степени снижения суточной экскреции нитритов с динамикой общего времени с внутрипшцеводным рН<4 (г=0,64, р=0,034) Корреляция динамики ночного выделения нитритов со степенью изменения показателя времени рН<4 в горизонтальном положении была более существенной (г=0,86, р=0,032)

Полученные данные показывают, что ИПП рабепразол вызывает снижение продуктов метаболизма оксида азота и в крови, и в моче у всех пациентов ГЭРБ, что позволяет предположить существенное значение фактора кислотозависимости в развитии нарушений метаболизма N0 Динамическое исследование клинико-инструментальных показателей на фоне использования комплексной терапии с добавлением метионина свидетельствует об их более существенном изменении по сравнению с аналогичными показателями у лиц, получавших только антисекреторную терапию.

Выводы.

1. У пациентов с НЭРБ и ЭРБ возрастает синтез оксида азота, метаболиты которого выявляются в повышенном количестве в крови и в моче. Выявлена прямая взаимосвязь показателей метаболизма оксида азота с длительностью заболевания, выраженностью клинических проявлений ГЭРБ и

23

степенью повреждения слизистой оболочки пищевода, что подтверждает участие оксида азота в патогенезе заболевания

2 Наиболее выраженные изменения метаболизма оксида азота характерны для больных ЭРБ, что проявляется достоверно более высокой концентрацией плазменного уровня нитритов и их суточного выделения с мочой Данная взаимосвязь свидетельствует о роли оксида азота в формировании эрозивных повреждений пищевода.

3 Рабепразол достоверно (р<0,05) снижает концентрацию уровня нитритов плазмы крови и их суточное выделение с мочой.

4 Применение метионина в комплексной терапии больных НЭРБ и ЭРБ приводит к достоверному (р<0,05) уменьшению показателей патологического гастроэзофагеального рефлюкса по данным суточной внутрипшцеводной рН-метрии

Практические рекомендации

1. Для повышения качества диагностики и выявления особенностей клинического течения ГЭРБ наряду с использованием традиционных клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования целесообразно проводить анализ показателей метаболизма оксида азота (определение уровня нитритов плазмы крови и мочи) и коррекцию обмена оксида азота

2. При лечении больных ГЭРБ наряду с препаратами традиционной терапии в состав лечебного комплекса следует включать корректоры метаболизма оксида азота (например, метионин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение четырех недель). Показанием для назначения этих препаратов является высокий уровень плазменного уровня нитритов и их суточного выделения с мочой

3. При анализе особенностей клинического течения заболевания у пациентов с ГЭРБ для контроля эффективности терапии целесообразно оценивать

динамику показателей метаболизма оксида азота и ее связь с результатами клинико-инструментального обследования.

Список используемых сокращений

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ИПП - ингибитор протонной помпы

NANC - неадренергическая нехолинергаческая иннервация

N0 - оксид азота

NOS - синтаза оксида азота

НПС - нижний пищеводный сфинктер

ГОРБ - неэрозивная рефлюксная болезнь

СО - слизистая оболочка

РЭ - рефлюкс-эзофагит

ЭРБ - эрозивная рефлюксная болезнь

Список опубликованных работ

1. Маев ИВ , Казюлин А.Н, Бусарова ГА., Черемушкина H В , Мотузова ЕВ// Особенности метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - Приложение №28 - Том XVI. - № 5 - С 8

2. Маев И В , Самсонов А А, Мотузова Е В , Черемушкина Н.В., Голубев H H // Сравнительная оценка использования ингибиторов протонной помпы в терапии неэрозивной рефлюксной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006 -Приложение№28.-ТомXVI -№5 -С9

3 Маев И В , Трухманов А С , Малышев И Ю , Черемушкина H В. // Исследование метаболизма оксида азота при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.- 2007 - №6 - с 11-16

Заказ № 445. Объем 1 п.л. Тираж 100 экэ

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одной из ведущих хронических патологий в гастроэнтерологии, по праву став «болезнью XXI века». Изжога - основной симптом ГЭРБ, имеется у 60% жителей Европы и 50% американцев. Данные по России мало отличаются от полученных в Европе и США [26, 72]. Растет число осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретта и аденокарцинома пищевода. ГЭРБ значительно снижает качество жизни, вызывая проблемы со сном, раздражительность, нервные расстройства, мешая заниматься спортом и принимать пищу [59, 72]. До сих пор'остаются не до конца понятными механизмы патогенеза, в частности влияния оксида азота (N0) на развитие и прогрессирование заболевания.

Имеются экспериментальные данные о влиянии нитрергического звена регуляции на развитие моторных нарушений тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НДС), который играет ведущую роль в патогенезе ГЭРБ [52, 63, 102, 107]. Расслабление пищевода и НПС осуществляется за счет неадренергической нехолинергической иннервации (NANG), где NO является главным медиатором, высвобождающимся из NANC-нейронов межмышечного сплетения [84, 131, 132]. NO синтезируется из гуанидинового атома азота L-аргинина синтазой оксида азота (NOS), которая присоединяет кислород к конечному атому азота в гуанидиновой группе L-аргинина с участием основного кофактора NADPH и ионов кальция. Стимуляция нейронов сопровождается увеличением активности NOS и выделением NO. Проникнув в мышечные слои, NO связывается с гемовой группой фермента гуанилат-циклазы, ответственной за синтез вторичного мессенджера - циклического гуанозин-3,5-монофосфата (цГМФ). Активность гладкомышечных клеток прямо пропорционально зависит от концентрации цитозольного кальция [7]. Увеличение уровня^ внутриклеточного кальция способствует соединению нитей актина и миозина, что обеспечивает сокращение мышечного волокна. Напротив, активация гуанилатциклазы приводит к увеличению содержания цГМФ, который снижает уровень внутриклеточного кальция и тем самым способствует расслаблению НПС [33, 50].

Проведение исследований, посвященных оценке роли NO в регуляции моторики пищевода, представляется необходимым в целях углубления знаний о патогенезе ГЭРБ для выделения новых объективных клинических и диагностических критериев и разработки рекомендаций по целенаправленному воздействию на процессы формирования ГЭРБ, расширения возможностей фармакологической коррекции нарушений моторики кардиоэзофагеальной зоны.

Цель исследования

Изучение изменений метаболизма оксида азота у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, уточнение их значения в развитии и прогрессировании заболевания, исследование возможностей фармакологической коррекции этих изменений.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь изменений метаболизма оксида азота с клиническими проявлениями ГЭРБ.

2. Изучить взаимосвязь изменений метаболизма оксида азота со степенью повреждений слизистой оболочки пищевода.

3. Провести оценку динамики клинических и инструментальных проявлений ГЭРБ на фоне проводимой терапии.

4. Исследовать влияние ингибитора протонной помпы рабепразола на динамику секреции продуктов метаболизма оксида азота.

5. Обосновать возможности применения корректоров метаболизма оксида азота в терапии больных ГЭРБ.

Научная новизна исследования

Впервые установлена взаимосвязь клинической картины, показателей суточного внутрипищеводного рН-мониторирования и эндоскопической стадии ГЭРБ с изменениями показателей метаболизма оксида азота. Доказана роль оксида азота в развитии и прогрессировании заболевания. Установлено, что ингибитор протонной помпы рабепразол влияет на динамику выделения продуктов метаболизма оксида азота. Показано, что применение метионина в комплексной терапии больных ГЭРБ уменьшает показатели гастроэзофагеального рефлюкса и способствует лучшей регрессии проявлений заболевания.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что для повышения качества диагностики ГЭРБ наряду с традиционными лабораторно-инструментальными методами обследования целесообразно определять уровень нитритов плазмы крови и мочи. При выявлении повышенного уровня нитритов плазмы и мочи следует применять комплексную терапию с использованием ингибитора протонной помпы рабпразола в дозе 20мг 1 раз в сутки и корректора метаболизма оксида азота (метионин в дозе 500мг 3 раза в день) в течение четырех недель.

Пути реализации результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы гастроэнтерологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО РЖД, МСЧ № 33. Полученные результаты включены в работу кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии. МГМСУ. Они используются в лекциях, семинарах и практических занятиях со студентами и слушателями сертификационных курсов по гастроэнтерологии ФПДО МГМСУ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ГЭРБ происходит повышение продукции оксида азота, что проявляется в увеличении уровня его метаболитов в плазме и моче.

2. Выраженность изменений метаболизма оксида азота зависит от длительности заболевания, эндоскопической стадии заболевания.

3. На фоне проводимой стандартной терапии с применением рабепразола происходит нормализация уровня оксида азота, проявляющаяся в уменьшении секреции его метаболитов.

4. Оценка особенностей метаболизма оксида азота обеспечивает возможность повышения эффективности^ схем фармакотерапии ГЭРБ посредством комбинированного лечения с включением метионина.

Личный вклад автора

Автором лично поведено-длительное наблюдение 96 пациентов, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем было проведено исследование уровня метаболитов оксида азота в крови и моче у больных ГЭРБ, проведена 24-часовая рН-метрия, оценка субъективной симптоматики по шкале Лайкерта. Проведена оценка влияния рабепразола и метионина на динамику уровня метаболитов оксида азота и динамику клинической и инструментальной картины заболевания. Проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

Апробация работы

Состоялась 26 декабря 2007 года на совместном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии и кафедры патофизиологии Московского государственного медико-стоматологического университета. Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 печатных работы, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

выводы

1. У пациентов с НЭРБ и ЭРБ возрастает синтез оксида азота, метаболиты которого выявляются в повышенном количестве в крови и в моче. Выявлена прямая взаимосвязь показателей метаболизма оксида азота с длительностью заболевания, выраженностью клинических проявлений ГЭРБ и степенью повреждения слизистой оболочки пищевода, что подтверждает участие оксида азота в патогенезе заболевания.

2. Наиболее выраженные изменения метаболизма оксида азота характерны для больных ЭРБ, что проявляется достоверно более высокой концентрацией плазменного уровня нитритов и их суточного выделения с мочой. Данная взаимосвязь свидетельствует о роли оксида азота в формировании эрозивных повреждений пищевода.

3. Рабепразол достоверно (р<0,05) снижает концентрацию уровня нитритов плазмы крови и их суточное выделение с мочой.

4. Применение метионина в комплексной терапии больных НЭРБ и ЭРБ приводит к достоверному (р<0,05) уменьшению показателей патологического гастроэзофагеального рефлюкса по данным суточной внутрипищеводной рН-метрии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения качества диагностики и выявления особенностей клинического течения ГЭРБ наряду с использованием традиционных клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования целесообразно проводить анализ показателей метаболизма оксида азота (определение уровня нитритов плазмы крови и мочи) и коррекцию обмена оксида азота.

2. При лечении больных ГЭРБ наряду с препаратами традиционной терапии в состав лечебного комплекса следует включать корректоры метаболизма оксида азота (например, метионин в дозе 500 мг 3 раза в день в течение четырех недель). Показанием для назначения этих препаратов является высокий уровень плазменного уровня нитритов и их суточного выделения с мочой.

3. При анализе особенностей клинического течения заболевания у пациентов с ГЭРБ для контроля эффективности терапии целесообразно оценивать динамику показателей метаболизма оксида азота и ее связь с результатами клинико-инструментального обследования.