Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности метаболизма некоторых ксенобиотиков у больных гипертонической болезнью

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Индивидуальные различия в скоростях метаболизма лекарственных препаратов

1.1.1. Исследование индивидуальной вариабельности метаболического окисления препаратов . И

1.1.2. Полиморфизм N-ацетилтрансферазы

1.2. Изменения функционального состояния печени при гипертонической болезни.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

2.1. Реактивы и используемая аппаратура

2. 2. Определение пармидина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в слюне человека.

2.3. Определение антипирина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в слюне человека

2.4. Спектрофотометрическое определение сульфадимезина в моче

2. 5. Клиническая характеристика больных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Разработка методики количественного определения пармидина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

3.2. Количественное определение пармидина в слюне и сыворотке крови человека

3.3. Индивидуальная вариабельность метаболического окисления пармидина, антипирина и ацетилирования сульфадимезина

- 3

3.3.1. Исследование фармакокинетики "препаратов-маркеров" у здоровых лиц

3.3.2. Исследование фармакокинетики пармидина, антипирина и сульфадимезина у больных гипертонической болезнью

3.4. Взаимосвязь фенотипа окисления и ацетилирования с выраженностью антигипертензивного эффекта

3. 5. Корреляция биохимических показателей и фармакоки-нетических параметров пармидина у больных гипертонической болезнью

1. Актуальные аспекты изучения артериальных гипертоний. /Е. И. Чазов, А.С.Акопян, В.А. Алмазов и др. // Терапевт, арх. - 1992. - Т. 64, N. 9. - С. 9 - 21.

2. Алмазов В.А., Бродская И.С., Шляхто Е.В. Длительная медикаментозная терапия больных мягкой артериальной гипертонией (Результаты пятилетнего наблюдения).// Терапевт.арх. 1992. Т. 64, N. 9. - С. 94 - 98.

3. Артериальная гипертензия, атрогенные расстройства метаболизма липидов. /А. С. Алексенко, Д.И.Бельченко, В. С.Волков и др.// Клинич. медицина. 1978. - Т. 56, N.11. - С. 111-118.

4. Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука, 1975. -327 с.

5. Бахшалиев А.Б., Ахметзянова Э.X., Нечаева Н.И. Изменения функционального состояния миокарда у больных гипертонической болезнью при лечении минипрессом. // Терапевт, арх. -1988.- N 8,- С. 63-66.

6. Белоусов Ю.Б., Холодов Л.Е. Фармакокинетические аспекты побочного действия лекарств.// Терапевт.арх. 1992. - Т.64, N.10. -С. 9-11.

7. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М.: Финансы и статистика, 1967. - 392 с.

8. Берхин Е.В. Практические вопросы фармакокинетики.// Клинич. медицина. 1984. - N 11. - С.11-17.

9. Булатов М.И., Калинкин И.П. Практическое руководство по фотометрическим методам анализа. Л.: Химия, 1986. - 320 с.

10. Венецкий И.Г. Вариационные ряды и их характеристика. М.:- 91

11. Финансы и статистика, 1970. 189 с.

12. И. Вогралик В.Г., Мошков А. П. Фармакотерапия в кардиологии -стратегия и тактика: Метод, рекомендации для студентов и врачей-интернов. Горький: ГМИ, 1981.- 209 с.

13. Геллер Л.И. Влияние патологии печени на динамику гипертонической болезни.// Сов.медицина. 1972. - N 2. -С. 143-144.

14. Григорянц А.Н. Уровень холестерина крови и функциональное состояние печени у больных гипертонической болезнью.// Терапевт, арх. 1961. - Т.33, N. 7. - С.43-46.

15. Григорянц А.Н. Антитоксическая функция печени и состояние возбудимости центральной нервной системы у больных гипертонической болезнью.// Терапевт.арх. 1962. - Т. 34, N.4. - С. 67-70.

16. Давиденкова Е.Н., Либерман И.С. Клиническая генетика. -Л.: Медицина, 1975. -431 с.

17. Действие бета-2-блокатора на адренергические рецепторы лимфоцитов при гипертонической болезни. /Т.Л.Красникова, В.А. Радюхин, Е.В.Парфенов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1986,- N7.- С. 46-48.

18. Дорохов В.В., Холодов Л.Е. Анализ связи между фармакокине-тическими процессами и фармакологическим эффектом у человека. // Фармакология и токсикология. 1985. - N. 5. -С.119-125.

19. Дроздова А.С. Лекарственное поражение печени.// Клинич. фармакология и терапия. -1993. N.2. - С. 41-46.

20. Дудченко A.M. Процессы биотрансформации лекарственных соединений в условиях гипоксии и их взаимодействие с генетическим аппаратом клетки.//Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. АМН СССР НИИФ. М., 1989. -С.45-47.

21. Жумаханова Е.Ж., Маналов Д. Ж. Изменение сосудов печени при гипертонической болезни. // Здравоохранение Казахстана. 1983. N 2. - С.66-67.

22. Заводник Л.Б., Лукиенко П.Н., Бушма М.И. Оценка моноокси-геназной функции печени по кинетике антипирина и его метаболитов в жидких средах организма.// Фармакология и токсикология. 1989. - Т. 52, N 3. - С. 95-101.

23. Златковская Г.И. Некоторые показатели функционального состояния при гипертонической болезни.// Врачеб. дело. 1957. N.3. - С.239-242.

24. Золоторева Т.А. Возможности оценки активности системы биотрансформации лекарств в клинической фармакологии.// Фармакология и токсикология. 1987. - N 3. - С. 121-126.

25. Изменение содержания холестерина и триглицеридов при гипертонической болезни /Т.Н.Конакбаева, О.А.Адибаев, В. В.Бенберин, И.П.Грабарова // Здравоохранение Казахстана.- 1981. N 5. - С. 58-60.

26. Каденацин И. Б, Холодов J1. Е. Оптимизация анализа препаратов группы бета-адреноблокаторов в биологических жидкостях с использованием газо-жидкостной хроматографии. // Хим.-фар-мац. журн. 1983. - N И. - С. 1383-1389.

27. Калашникова М.Н., Шурыгина В. Д. Клинико-биохимические особенности с пограничной артериальной гипертонией.// Терапевт, арх. 1987. - Т. 59, N 9. - С. 8-12.

28. Каленикова Е.И. Исследование пропранолола с применением физико-химических методов (фармацевтический анализ и фар-макокинетика). Автореф. дис. . канд. фармац.наук: М., 1984. - 16 с.

29. Кинетический метод определения антипирина. /0. В.Каменцева, Е.Б.Смирнов, Г. А. Золотова, И. Ф. Долманова // Журн. аналит. химии. 1986. - Т. 41, вып. 7. - С.1243-1246.

30. Клиническая оценка лабораторных тестов./ Под ред. Н.У.Тица- М.: Медицина, 1986. 480 с.

31. Клиническая фармакология./Под ред. В.Г.Кукеса. М.: Изд-во Моск. мед. акад. - 1991. - 441 с.

32. Ковалева О.П. Липидный и липопротеидный спектр крови при гипертонической болезни.// Заболевания сердечно-сосудистой системы. Харьков, 1976. - С.29-30.

33. Количественное определение антипирина и его метаболитов в моче методом микроколоночной ВЭЖХ./ И.А. Рахманов, А.А.Се-менюк, И.М.Слынько и др.// Хим.-фармац.журн. 1989.1. Т. 23, N 3. С.351-354.

34. Коренман И.М. Фотометрический анализ: Методы определения органических соединений. М.: Химия, 1970. - 346 с.

35. Корреляция физиологических функций в норме и патологии./ А.В. Завьялов, В.Н.Крутько, Ю.Г.Ткаченко, и др. Курск, 1978. - 108 с.

36. Крылов Ю.Ф., ЛильинЕ.Т., ВанюковМ.М. Онтогенетическое становление ацетилирования ароматических аминов. //Материалы 1-й Всесоюз. конф. по фармакокинетике. Тбилиси, 1982. - С. 91-93.

37. Кучеренко Е.М. Клиническое значение функциональной пробы с салициловым натрием.// Врач. дело. 1961. - N 2.1. С.43-48.

38. Кучеренко Е.М., Кадощук Т.А. Комплексный одномоментный метод исследования обезвоживающей функции печени при помощи пробы с сантонином, салициловым натрием и Квика-Пытель.// Терапевт, арх. 1962. - N 11. - С. 80-82.

39. Лакин К.М., Крылов Ю. Ф. Биотрансформация лекарственных вещества. М.: Медицина, 1981. - 344 с.

40. Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Современные взгляды на комбинированное применение лекарственных препаратов в терапевтической практике.// Терапевт.арх. 1984. - N 9. - С.3-8.

41. Лемешко В.В. Система микросомального окисления при развитии и старении организма.// Биохимия. 1980. - Т.45, вып. И. - С. 1964-1968.

42. Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М. Ввведение в современную фармакогенетику. М.: Медицина, 1984. - 160 с.

43. Лильин Е.Т., Богомазов Е.А., Гофман-Кадошников П.Б. Генетика для врачей. -Л.: Медицина, 1990. 254 с.

44. Липиды и липопротеиды крови в разных возрастных группахздоровых людей Новосибирска. /Ю.П.Никитин, Г. Н. Верещагина, 3. Г. Андрасова //Терапевт.арх. 1982. - Т.54., N. 2. -С.137-140.

45. Липиды и липопротеиды сыворотки крови больных гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом./0.Я.Ковш, Т.Ф.Пирогова, Б.Л.Дундуре и др.// Врачеб.дело. N 2. -С.61-65.

46. Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология. М., Медицина, - 1991. -704 с.

47. Лукьянова Л.Д., Дудченко A.M. Системы биотрансформации в печени лекарств и ее энергозависимость.// Эксперим. и кли-нич. фармакокинетика. АМН СССР. НИИФ. М., 1988. -С.73-85.

48. Мазур Н.А. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии в кардиологии. М.: Медицина, 1988.- 302 с.

49. Макаров В.А., Кудрин А.Н. Механизм всасывания и ацетилиро-вания сульфаниламидных веществ в организме.// Фармация. -1983. N 3. - С.24-27.

50. Макаров В.А., Кудрин А.Н. Метаболизм сульфаниламидных препаратов в организме.// Фармация. 1988. - N 5. - С. 69-71.

51. Махарадзе Р.В. Клиническая фармация и биодоступность антиаритмических препаратов.// Фармация. 1984. - N 2. -С. 76- 84.

52. Менабде Н.Т. Исследование индивидуальных особенностей метаболизма антиатеросклеротического препарата пармидина. Автореф.дис. канд.биолог, наук. М., 1987. - 28 с.

53. Менабде Н.Т. Исследование фармакокинетики пармидина для оценки детоксикационной функции печени.// Матер.конф.молодых ученых НИИ терапии МЗ СССР. М., 1987. - С. 179-183.

54. Метелица В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. М.: Медицина, 1987,- 368 с.

55. Методы оценки активности ферментов метаболизма лекарственных соединений. / А.В.Семенюк, Л.И.Колесникова, В.Ю.Куликова, и др.// Лаб. дело. 1982. - N 10. - С. 31-33.

56. Методические указания по применению унифицированных клинических лабораторных методов исследований./ Под ред. В.В. Меньшикова М., - 1977. - 42 с.

57. Микроопределение пармидина (пиридинолкарбамата) в сыворотке крови и моче методом денситометрии хроматограмм в тонком слое. /Л. Е. Холодов, И.Ф.Тищенкова, Л.В.Шустова, Т.Ю.Винокурова // Хим.-фармац.журн. 1980. - Т.14, N 8. -С.104-107.

58. Неделькина С.В., Дианова И.И., Субботина Р.С. Непрямой метод определения активности ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, и его применение в клинике.// Вопр. мед. химии. 1977. - N 6. - С.844-847.

59. Несвитская С. С. О состоянии печени при гипертонической болезни.// Врачеб. дело. 1952. - N 6. - С.495-498.

60. Оганов Р.Г., Метелица В.И. Актуальные проблемы профилактической фармакологии.// Кардиология.- 1982.- N 8. С. 5-14.

61. Ольбинская Л.И., Стяжкин В.Ю., Ямщиков С.Н. Новые подходы в подборе терапии больным гипертонической болезнью.// Терапевт. арх. 1989.- N 9.- С. 24-29.

62. Парамонова Г.И. Влияние адренергических блокаторов на содержание цитохрома Р-450 и охрана окружающей среды. // Всесоюз.конф. (27-31 июля, 1987, г.Новосибирск). Тез.докл.- Новосибирск, 1987. С.132.

63. Пармидиновый тест на активность неспецифических моноокси-геназ печени. Метод, рекомендации. Тбилиси, 1986.- 8 с.

64. Петков В. Лекарство, организм, фармакологический эффект. -Перцет. изд. София: Медицина и физкультура, 1974. - 350 с.

65. Пиотровский В.К., Эльман А.Р., Румянцев О.Д. Применение ионнообменных колонок при определении лекарственных препаратов и их метаболитов в биологических жидкостях методом ВЭЖХ. //Хроматография в биологии и медицине. М., 1983. -С. 208.

66. Плохинский Н.А. Биометрия. М.: МГУ, 1970,- 235 с. 71.

67. Поветкин С.В. Сравнительная эффективность ацебутолола и пенбутолола в лечении больных гипертонической болезнью: Автореф.дис. канд. мед. наук. Курск, 1990. - 28 с.

68. Подымов В.К. Красная волчанка. Ереван: Айастан, 1981. -168 с.

69. Подымов В.К., Виноградова О.М., Ковалева В.П. Фенотип ацетилирования у больных периодической болезнью.// Терапевт, арх. 1988. - Т.58, N 6. - С.95-98.

70. Подымова Р.Д. Болезни печени. М.: Медицина, - 1993. - 544 с.

71. Популяционный фармакогенетический анализ скорости метаболизма пиридинолкарбамата./Л. Е. Холодов, И.Ф.Тищенко, М.Г.Глезер, Л.В. Шустова// Актуальные проблемы оценки фармакологической активности химических соединений. М., 1981. - Ч.3. - С.88-89.

72. Профилактическая фармакология в кардиологии./ Под ред. В.И.Метелицы, Р.Г.Оганова.- М.: Медицина, 1988. 384 с.

73. Радиоизотопные исследования функций печени у больных гипертонической болезнью. /И. П. Фесенко, А.Д.Махно, Т.В.Арте-менко и др.// Врачеб. дело. 1987. - N 8. - С. 23-25.

74. Распределение ацетиляторных фенотипов в московской популяции. Е.Т.Лильин, М.П.Корсунская, В.А.Мексин. и др. // Генетика 1983. - Т. 19. - N.8. - С. 1378-1380.

75. Родионов В.В. и др. Калькулезный холецестит./В. В.Родионов,

76. М.И.Филимонов, В.М.Могучев. М.: Медицина, 1991. - 319 с.

77. Рыбак А.Т., Викторов А.П. Использование антипиринового теста при изучении микросомального окисления лекарственных вещества.// Фармакология и токсикология. 1990. - И. -С.74-78. е

78. Селезнев Н.Г. Влияние пола на ацетилирование сульфадимезина. // Фармация. 1984. - Т.33, N 1. - С.45-47.

79. Сергеев П. В. Шимановский H.J1. Рецепторы. М.: Медицина, 1987. - 400 с.

80. Скакун Н.П. Клиническая фармакокинетика. Киев: Здоров'я. - 1981. - 200 С.

81. Смирнова И.П. Артериальное давление и липиды плазмы крови у мужчин 40-59 лет.// Врачеб. дело. 1984. - N 1. - С.62 -66.

82. Соловьев В.Н. и др. Фармакокинетика. / В.Н.Соловьев, А.А.Фирсов, В.А.Филов М.: Медицина, 1980. - 424с.

83. Способ определения пармидина и его метаболитов в биологических жидкостях. А. С. 1236366 СССР. МКИ 601 N 30100. 35/15. /А.В.Соколов, Н.П.Данилова, Л.Е.Холодов, А.А.Драгунов, Р. В. Махарадзе/ / Бюл. изобрет. 1986. -N.21. -С. 120.

84. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии. / Под ред. И. С.Чекмана, А. П. Пелещука, 0. А. Пятака. Киев: Здоров'я, 1-987. - 733 с.- 100

85. Стыскин Е.А. и др. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. /Е. А. Стыскин, Л. Б.Ициксон, Е.В.Брауде-М. : Химия, 1986. 288 с.

86. Субботина Р. С. Активность микррсомальных гидроксилаз в возрастном аспекте у практически здоровых людей.// Вопр.мед химии. 1982. - N 4. - С.94-95.

87. Тенников М.Б., Рязанов Е.М. Количественный анализ антипирина и его метаболитов в биологических жидкостях человека методом ВЭЖХ.// Хим.-фармац. журн. М., 1990. - N 6. -14с. - Деп. в ВИНИТИ 18.01.90. N 377- В 90.

88. Тенцова А.И., Подымов В.К., Андерсон А.А. Фенотип ацетили-рования как фактор, определяющий терапевтическую эффективность ряда лекарственных средств.// Фармация.- 1981.- N 1.- С. 15-20.

89. Титов В.Н. Биохимические методы диагностики патологии печени. //Терапевт, арх. 1993. - N.2. - С. 85-89.

90. Фармакокинетические исследования при создании и применении лекарственных средств./Н.Т.Менабде, Л.А.Холодов, Б.И.Чум-буридзе и др.// Вторая всесоюз. конф. по фармакокинетике (3-4 сент. 1987 г., г.Каунас). Ч. I. - Каунас, 1987. - С. 122-126.

91. Фесенко И.П. Некоторые показатели функционального состояния печени при гипертонической болезни.// Врачеб. дело. -1972. N.2. - С. 89-90.- 101

92. Фенотип ацетилирования у больных периодической болезнью. /В.К.Подымов, О.М.Виноградова, В.JI.Ковалева и др. // Терапевт, арх. 1988. - N. 6. - С.95-98.

93. Холоденко Б.Н., Холодов JI.E. Индивидуализация и оптимизация дозирования фармакологических препаратов. Принцип максимума в анализе фармакологического ответа. // Хим. фар-мац, журнал. 1980. - N.5. - С. 18-22.

94. Холодов J1.E., Яковлев В. П. Клиническая фармакокинетика. -М.: Медицина, 1985. 464с.

95. Холодов JI.E. Проблемы индивидуальных различий фармакоки-нетики у людей.//Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинети-ки: Тез. докл. М., 1982. - С. 11-12.

96. Холодов J1.E., Лильин Е.Т. Проблемы клинической фармакоки-нетики.//Очерки близнецовых исследований. М.: Медицина, 1980. - С.40-81.

97. Холодов Л.Е., Тищенкова И. Ф., Глезер М.Г. Клиническая фармакокинетика и биофармацевтическое исследование пармидина. //Новые фармакологические препараты. М., 1992. -Вып.9. - С.37-47.

98. Л.Е.Холодов, М.Г.Глезер, Р.В.Махарадзе. Фармакокинетика, фармакодинамика и биотрансформация антиаритмических препаратов. Тбилиси: Ганатлеба, 1988. - 607 с.

99. Эльман А.Р., Пиотровский В.К., Вейко Н.Н. Метод количественного определения антипирина в сыворотке и слюне с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.// Хим.фармац.журн. 1984. - Т.18, N 7. - С.888-890.

100. Эрина Е.В., Басишвили Н.3. Применение бета-адреноблокато-ров в лечении артериальной гипертонии.// Кардиология.- 102 -1978. N.3. - С. 28-35.

101. A family and population study of the genetic polymorphi-nism of debrisoquine oxidation In a while British population./ Evans D.A.P. Mahgoub A., Sloan T. P., Jdle J.R. et al. //J. Med. Jenet. -1980. -Vol.17. -P.102-105.

102. Aarons R.D., Hies A.S., Gal J. et al. Elevation of bet-ta-adrenergic receptor density in human lumphocytes after propranolol administration. J. clin. Invest., 1980. -Vol. 65. - P. 949 - 957.

103. Acebytolol in hypertension: Relationships between drug concentration and effects. / Martin M.A., Phillips F.C., Tucker G.Т., Smith A.J. // Europ. J. Clin. Pharmacol. -1978. -Vol. 14, N 6.-P.383-390.

104. Acebutolol: Ten years of experience./ De Bonno G., Kage С. M., Коland E. et ol. // Amer. Heart. J.-1986. Vol. 80. - P. 1211-1223.

105. Adamska-Dyniewska H., Dziekanski S., Pruszozynski J. The effect of six beta-adrenolytics and labetalol on hepatic biotransformation studied by antipyrine test, in man. // Int. J. Slin Pharmacol., Ther. and Toxicol. 1986. -Vol. 24, N 6. - P. 303-307.

106. Adedoyin A., L.A.Arons and J.L.Houston. High-performance liquid chromatographic metod for the simultaneous determination of cimetidine and antipyrine in plasma. // J. of Chromatography. -1985. -Vol.345. -P.192-196.

107. Antipyrine Absorption and Disposition in the Elderly./ Greenblatt David. I., Divoll Marcia K., Harmatz Jerold S., Shader Richard I. // Pharmacology. 1988. - Vol. 125, N 2. -P. 125 - 133.- 103

108. Atlas S.A., Vesell E.S., Nebert D.N. Genetic control of Interindividual variations in the inducibility of aryl-hydrocarbon hydroxylase in cultured human lymphocytes. // Cancer Res. -1976. N.97, -P. 4619-4630.

109. Baker P.G., Goulton J. A multicentre study of oncedaily dosage of acebutolol in the treatment of hypertension in a general practice.// J. Int. Med. Res. -1979. -N 7. -P.201-208.

110. Benitez J. Polimorfismo genetico en el metabolismo oxida-tivo de farmacos. // Rev. farmacol. Slin. у exp. -1989. -Vol. 6, N 6. -P. 165-167.

111. Bernard N., Brazier J.L., Sassard J. Comparasion de 1'effect biologique de deux formes de medicaments du pyridi-nolcarbomat. // J.Chromatogr. -1978. Vol.152. - N. 1 -P.260-263.

112. Biochemical changes in hypertensives treated with shlort-halidone or propranolol./ Rumboldt Lvonko, Bagatin Jugoslav, Poline Stofan, Rakic Drago Naranca Mario. // Asta biol. Jugosl. C. -1989. -Vol. 25, Suppl. N 7. -P. 127-128.

113. Bnes-Sollette L., Berthou F., Riche C. Human genetic polymorphism of hydroxylation and acetylation of drugs. // Fundam. and Slin. Pharmacol. -1990. -Vol. 4, N 4. P. 468.

114. Bratton A., Marshall E. A new coupling component for sulfanilamide determination.// J. Biol. Chem.- 1939. -Vol. 128. -P.537-540.

115. Breimer D.D. Interindividual variations and methods of investigation.// Clinical Pharmacorneties. -1983. -Vol.8.-P.371-377.

116. Brosen К. Sparteine oxidation polymorhpism in Jreenlandes living in Denmark.// Br.Y.Clin. Pharmacol. -1986. -Vol. 22. -P.415-419.

117. Brosen K., S.V.Otton and L.F.Gram. Imipramine demethyla-tion and hydroxylation: Impaet of the sparteine oxidati ot phenotype. // Clin. Pharmacol. Ther. -1986. -Vol.40(5). -P.543-549.

118. Brosen Kim. Recent developments in hepatic drug oxidation implications for clinical pharmacokinetics. // Clin. Pharmacokinet. -1990. -Vol. 18, N 3. -P. 220-239.

119. Changes in blood chemistry in hypertensive patients during propranolol therapy./ Andreasen F., Jakobsen P., Kornerup H. I., Pedersen E.B. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. -Vol. 17. -Suppl. N 3. -P. 265-271.

120. Chobanian A.V. Overview and metabolic issues and concerns. //J. Cardiovasc. Pharmacol. -1984. -Vol.6, Suppl 3. P.483-486.

121. Clinical experience with oxprenolol, penbutolol and me-pindolol in hypertension. / Pessina A.C., Casiglia E., Ulede M., Morandin F. // Riv. Cur. Sei. Med. e Formacol. 1983. - Vol. 5, N 1. - P.69-72.

122. Comparative pharmacogenetics of sparteine and debrisoquine. / Jnaba Т., Vlnrs A., Otton S.V. and Kallow W. // Clinical Pharmacology and Therapeutics. -1987. Vol.93. - P.394-399.

123. Comparison of acebutolol and propranolol in essential hypertension. / Wahl J., Turlapaty P., Singh B.N., Phil D. // Amer. Heart J. -1985. Vol.109, N.5. -P. 313-321.

124. Cortelli P., Wilseti D. Propranolol plasma levels and relief of migraine. Relationship between plasma propranolol and 4-hydroxypropranolol concentrations and clinical effects. // Arch. Neurol. 1985. - Vol.42, N. 1. - P.46-48.

125. Cubik M.M. Acebutolol: efficacy and acceptability in the treatment of essential hypertension over 22 months.// J. Int. Med. Res. 1983. - Vol.11, N. 3. - P. 194-196.

126. Danhof M., Jdle J.R., Tennissen M.W.C. Influence of the genetically controllea deficiency in debrisoquine hydoxi-lation on antipyrine metabolite formation. // Pharmacology. -1981. -Vol.22. -P.340-358.

127. Davies D.S. Drug metabolism in man. Drug Microbe man. // Proc. Int. Symp. Univ. Surroy, 1976. London, 1977. -P. 357-368.

128. Defective N-oxidation of spartein in man: a new pharmaco-genetic defect. / Eichenlbaum M., Spannbrucker N. Steicke B. et al. //Eur. J. Clin. Pharmacol. -1979. -Vol.16, -P.183.187.

129. Debrlsoqulne oxidative phenotyping and psychiatric drug treatment. /F.Derenne, C.Joarne, S.Vandel, R.Volmat et al. // Clin. Pharmacol. -1989. Vol.36. - P.53-58.

130. Del Nero J.E., Lima E.V., Savioli R.M. Tratamento da hi-pertensao arterial primaria leve e moderada com acebuto-lol.// A. Folha Medica.-1983.-Vol.86, N.4.- P. 257-264.

131. Die Elimination vom Koffein und Antipyrin unter Einflib vom b-rezeptorenblokern. / Rechenbach Claudia, Horvath T., Never J., Javor Т., et al. // Wiss Z.E.M. Arndt -Univ. Greif Wald. Med. R. - 1988. - Ban. 37, N 2-3. - S. 103-104.

132. Differential effects of enzyme induction on antipyrini metabolite formation./ Danhof M., Verbeck R.M.A., Van Boxtel C.J., Boijinga J.K. et al. // Br. J. Clin Pharmacol. -1982. -Vol.13. -P.379-386.

133. Dose dependent elimination of propranolol and it's major metabolites in humans./ Sieber Bernie M., Holford Nicholas H.G., Riegelman Sidney. // J. Pharm. Sci. 1983. -Vol. 72, N 7. -P. 725-732.

134. Dose dependeut acebutolol disposition following oral administration. / Meffin P.J., Winkle R.A., Peters F.A., Harrison *D.C. // Clin. Pharmacol. Ther. -1978.-Vol. 24.-P.542-549.- 107

135. Double-blind cross-over clinical trial of acebutolol and propranolol In mild to moderate essential hypertension. / Pandhi P., Sethi V., Sharma B.K. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol.-1985. Vol.23, N 11.-P. 606-608.

136. Drug treatment in hypertension metabolic side effect of drugs./ Little P., Trafford A., Girling G., Hasler A., Craven A. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1990. -Vol. 38, N 4. -P.497-508.

137. Drug concentration in saliva./ Muclow J.C., Bending M.R., Kahn G.C., Dollery C.T. // Clin. Pharmacol. Ther. -1978. Vol.24. -P. 563-570.

138. Dvorchic B.H., Vessel E.S. Pharmacokinetic interpritation of data gathered during therapeutic drug monitiring.// Clin. Chem. -1976, -Vol.22. -P.868-878.

139. Effect of beta-blockers on plasma lipids./ Pasotti C., Loppi A., Capra A., Rebagliati M., Fogari R. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. 1986. - Vol. 24, N 8. -P. 448-452.

140. Effect of prazosin and propranolol on blood lipids and lipoproteins in hypertensive patients./ Velasco Manuel., Hurt Eva, Silva Honorio Urbina Quintana Adalberto, et al. // Amer. J. Med. - 1986. -Vol. 80, N.2A, -P. 109113.

141. Effect of propranolol on metabolic activity of the liver in patients with alcoholic cirrosic / J.P.Vinel, J.P.Cau-canas, P.Cales et al. // J. Of Hapatology. -1988. Vol.7. -P.186-196.

142. Effects of calcium channel blockers on the pharmacoloki-netics of propranolol stereoisomers.//Hunt Bernalds,- 108

143. Bottrff Mickael, Herring Vaness, Self Timothy, Zabondle Richrd.// Clin. Pharmacol, and Ther. -1990. Vol.5. P.584-591.

144. Eichelbaum M., Bertilsson L. and Sawe J. Antipirine metabolism in relation to polymorphic oxidations of sparteine and debrisoquine./Л British Journal of Clinical Pharmacology. -1983. -Vol.15. P. 317-321.

145. Evans G.H., Shand D.G. Disposition of propranolol, drug accummulation and steady-state concentration during chronic oral administration.// Clin. Pharmacol. Ther. -1973.-Vol.14. -P. 487-493.

146. Evans D.A.R., Manlay K.E., Kusick V.A. Genetic control of izoniazid metabolism in men. // Brit. Med. -1960. -Vol.1, N. 2. -P.485.

147. Evans D.A.P., White T.A. Human acetilation polymorphism. // J. Lab. Clin. Med. 1964. -Vol.63. -P. 394-403.

148. Evans D.A.P., Davidson K., The influence of acetilator phenotype on the effects of triating depressiong with phenezine. // Clin. Pharmacol. Ther. -1965. -Vol.6. -P.430-435.

149. Evans D.A.P., Genetic variations in the acetilation of izoniazid in other drugs. //Ann.N.Y.Acad.SCI. -1968. -Vol.6. -P. 405.

150. Evans D.A.P. An improved and simplified method of detecting the acetylator phenotype.// J. Med. Genet.- 1969. -Vol.6. -N.4. -P. 405-407.

151. Furtner observation on relationship between antipyrine half-life , clearance and volume of distribution: an appraisal of alternativ kinetic parameters used to assess- 109 the elimination of antipyrine. // Clin. Pharmacorinet. -1980. N. 5. -P. 263-273.

152. Gang F., Kimbel K., Verbleib U. Ausscheidung von depot sulfanamides //Forch. -1961. -B.8, J.11. -S.701-707.

153. Gillette J.R. Biotransformation of drug during agind. // Fer. Drd. 1979. -Vol. 38, N. 5, -P. 1900-1909.

154. Goto Yuichiro. Effects of alpha- and beta-blocker antihypertensive therapy on blood lipids: a multicenter trial. // Amer. J. Med. -1984. -Vol. 76, N 2A, -P. 727.

155. Harris H.W., Knight R.A., Selin M.J. Comparison of isoni-azid concentrations in the blood of people of Japanese and European descent therapeutic and genetic implications.// - Amer. Rev. Tubers. -1958. -Vol.78. -P. 944-949.

156. Hartlef M., Kacperek T. Fest antypirynary 35-Lethie historia i perspektyury. //Wiad.Ler. -1987, N.XL. -P.21.

157. Hashem N. Khalifa S., Nour A. The Frequency of isoniasid asetylase enzyme deficiency amount Egyptians. // Amer. J. Phus. Antropol. -1969. -Vol. 31. -P. 97-102.

158. Heller F.R., Leclerg V., Harvengt C. Influence desfoncti-ons hepatiques sur la pharmacocinetique des medicaments. // Acta gastro-ent belg. -1988. -Vol.51. -P.91-101.

159. Idle I.R., Smith R.L., Polymorphisms of oxidation at carbon centers of drugs and their clinical significance. // Drug Metab. Rev. -1979. -Vol. 9. -P. 301-317.- 110

160. Idle J.R., Smith R.L. Hypotensive response to debrisoqui-ne and hydroxylation phenotype. // Life Sci. -1978. -Vol.22. -P. 979-984.

161. Influence of debrisoquln phenotype on the inducibility of propranolol metabolism./ Shaheen Omar, Biolazz Cerome Koshakji Richard P., Wilkinson Grant R. et al. // Clin. Pharmacol, and Ther. 1989. - Vol. 45, N 5. -P. 685-693.

162. Inhibition of lecithin: cholesterol acul transfer by propranolol treatment in man./ Schauer H. I.W., Schaur I., Hummel S. Thielmann K. // Biomed. biochim acta. 1985. -Vol. 44, N 5. -P. 685-693.

163. Jack D.B., Kendall M.J. Beta-blocker and debrisoquine me-taboliser status. // Lancet. -1982. -Vol. 1, -P. 741.

164. Julich H., Behn P. Zur Optimierung der medikamentozon Therapie der essentiellen Hypertonie.//- Z. ges. inn. Med., -Bd 34, -S. 519-522.

165. Kalow W., Ethnic differences in drug metabolism // Clin.- Ill

166. Pharmakokin. -1982. -Vol.7. -P. 183-187.

167. KeHermann G., Kellerman M. L., Horning M.C. Elimihation of antipiryne and benzoa.pyrine metabolism in cultered human lymphocytes. // Clin. Pharmacol. -1976. N. 20. -P. 72-80.

168. Koup G.R., Sack C.M., Smith A. L., Gibaldi M. Hypothesis for individualisation of drug dosage.// Clin. Pharmacoki-net. -1979 Vol.4. -P.460-469.

169. Lack of correlation between acetylator status and the production of the acetyl metabolite of acebutolol in man. / Gulaid A., James I.M., Kaye C.M. et al. // Brit. J. Pharmacol. Ther. -1978. Vol. 5. -P.261- 264.

170. Lennard M.S. Oxidation phenotype and the metabolism and action of beta-bl-ockers. // Klinische Wochenschrif t. -1985. -Vol. 63. -P. 285.

171. Liedholm H., Wahlin-Boll E., Melander A. Mechanisme and variations in the food effect on propranolol bioavailability. //Eur. J. Clin. Pharmacol. -1990. -Vol.38, N5, -P. 469-475.

172. Meffin P.J., Harapat S.R., Harrison D.C. Quantitation in plasma and urine of acebutolol and a major metabolite with preliminary observation on their disposition. // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.- 1976.-N 15.-P.31-39.- 112

173. Model L., Frommel H. Propranolol (Obsidan) pharmacoki-netlk und analytik als basis fur therapeutisches handeln. // Medicamentum.-1987.-Vol. 80.-P.7-9.

174. Molecular mechanisms: Genetic polymorphisms of drugs metabolizing ensymes./ Kaplan J.C., Aurias A., Julier C. et al.// Abstr. 4 World Conf. Clin. Pharmacol. 1989. -Vol. 36, Suppl.N 2. -P. 5.

175. Moncriefe J. Simultaneous assay of antipyrine and its major metabolites in urine using high-pertormance liquid chromatography and on-line solid phase sample clean-up. // J. of Chromatography. -1986. -Vol.383. -P. 425-431.

176. Nonlinear pharmacokinetics of unboung propranolol after oral administration. / Straka R.J., Lalonde R. L., Pieper J. A. et al. // J. Pharm. Sci.-1987.- Vol. 76, N 7.-P.521-524.

177. Ochs H.R., Hajd P., Grecnblatt D.J. Pharmacokinetic and dynamic of penbutolol in humans: Evidence for pathwaq -spesific Sterioselective clearance. // Klin. Woshnschr. -1986. -Vol. 64. -P. 636-641.

178. Otton S.V., Jnaba Т., Kalow. W. Competitive inhibition of sparteine oxidation in human liver by beta-adrenoreceptor antagonists and other cardiovascular drug. // Life Sciences. -1984. -Vol. 34. -P. 73-80.

179. Oxidation phenotype and beta-blocker./ Lennard M.S., Ramsay L.E., Freestone S., et al. // New Engl. J. Med. -1983. -Vol. 308. -P. 965.

180. Parke V. The biochemistry of foreign compounds. //Perga-mon Press. -1967. -286 p.

181. Paxton J.W. Therapeutic drug monitoring and clinical- 113 pharmacokinetics. // Aust. N.Z.J. Med. -1981. -Vol.11. -P. 558-561.

182. Pharmacogenetic covariation of defective N-oxidation of spartein and 4-hydroxylation of debrisoquine./ Bertilson L., Dengler L., Eichelwaim M. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. -1980. -Vol. 17. -P. 153-155.

183. Penno M.B., Drorchik B.H., Vessel E.S. Genetic variations in antipyrine matabolite formation //J. Clin. Jnvest. -1983. -Vol. 71. -P.1698-1709.

184. Polymorphic ability to metabolize propranolol alters4.hydroxypropranolol levels, but. not beta blocade./ Ragihuram Т.е., Koshakji R.R., Wilkinson G.R. et al. // Clin. Pharmacol, and Ther. -1984. -Vol. 36. -P. 51-56.

185. Polymorphic oxidation of sparteine and debrisoquine./ Eichelbaum M., Bertillsson L., Sawe I. et al. // Clin. Pharmacol, and Ther. -1982. -Vol. 31. -P. 184-186.

186. Polymorphic hydroxilation of debrisoquine in man./ Mahgo-ub A., Dring L.G., Idle J.R. et al. // Lancet. -1977. -Vol. 2, -P. 584-586.

187. Poulsen H.E., Lofs S. Antipyrine as a model drug to study hepatic drug metabolizing capacity. // J. Hepatology. -1988. -Vol. 6, -P. 374-382.

188. Predicting of the optimal lithium dosage. A prospective study. / Chang S.S., Pandey G.N., Dysren M. et al.// Clin. Pharmacol. Ther. -1979. -Vol.25. -P. 217-219.

189. Prichard J.F., Schnec D.W., Hayes A.H. Determination of propranolol and six metabolites in human urina by high-pressure liquid chromatography. // J. Chromatogr. -1979. -Vol.162, -P. 51-56.- 114

190. Riethlin А.К., Teichmann G. Zlele ' klinisch-pharmakolo-gischer Untersuchungen zur Optimsierung der medikamento-sen Hypertonietherapie.// Ann. Acad. med. Stetin. -1979. -Suppl.16. -S.13-19.

191. Ryan J.R. Clinical pharmacology of acebutolol. // Amer. Heart J. -1985. -Vol.109. N.5, -P. 1131-1136.

192. Sako S., Sotaniemi E.A., Anttila M. Liver drug metabolism and blood pressure response to a lipophilic and hydrophi-lic beta-blocker. // Eur. J. Drug. Metab. and Pharmacoki-net. -1986. -Vol. 11, N. 2. -P. 81-86.

193. Shand D.G. Pharmacokinetics of propranolol: a review. // Postgrad. Med. J. -1976. -Vol. 52, N 4, -P. 22-25.

194. Smith R.L. Genetic polymorphisms drug oxidation in man. // Microsomes and Drug oxidations Proc. 6th Int. Symp. Brighton, 5-10 Aug. London: Philadelphia Pa., -1985. -P. 349-360.

195. Спракова В. Систолна функция на лявата камера при хипер-тонична болеет в хода на лечение с ацебутолол (сектрал). // Съвремена медицина. -1986. -Vol.37, N 3. -Р.14-17.

196. Stumpe К.0. Wann welcher Beta-Blocker? // Munch. Med. Wschr. 1983. -B.125, N. 45, - S. 1029-1032.

197. Systemic bioavailability of acebutolol in man. / Roux A., Flouvat B., Fonache Y., Bourdarias J.P. // Biopharm. Drug. Dispos. 1983. - Vol. 4, -N 3. -P. 293-297.

198. The influence of enzyme induction on polymorphic sparteine oxidation. / Eichelbaum M., Mineshita S., Ornaus E.E., Zekorh C. // British Journal of Clinical Pharmacology. -1986. Vol.22. - P. 49-53.

199. The genetic polymorphism of sparteine metabolism./ Eichelbaum M.; Reetz К.P., Sehmidt E.K., and Zekorh C. // Xenobiotica. 1987. - Vol.16. - P.465-481.

200. The relationship between debrisoquine oxidation phenotype and the pharmacokinetics and pharmacodynamics of propranolol. / Lennard M.S., Jacson P.R., Freestone S. et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. -Vol. 17. -P. 679 -685.

201. Teunissen M. Factors and condition affecting antipyrine clearance and metabolite formation.// Ph.D. thesis.University of Leiden. Holland. - P.215.

202. Use of saliva in therapeutic drug monitoring./ Horning M.G., Brown L., Nowlin J., Lertratangkoon K. et al. // Clin. Chem. -1977. -Vol.23. -P. 157-164.

203. Vessell E.S., Penno M.B. Assessement of methods toidenti-fy sources of interidividual pharmacokinetic variations.// Clin.Pharmacokinet. T1983. -N.16. -P. 378-409.

204. Vessell E.S. Genetic and environmental influences on drugmetabolism. // Acta Pharmacol, et toxicol. -1986. Vol. 59, Suppl., N 5/2, -P. 14.

205. Walle Т., Walle U.K., Wilson M.J. Stereoselective ring oxidation of propranolol in man. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. -Vol.18. -P.741-747.

206. Weber W. W. Acetylation of drug. // Metabolic conjugation and metabolic hydrolysis. New-York, 1973. -Vol. 3, -P. 249-269.

207. Wong L., Lasek R. Plasma concentrations of propranolol and 4-hydroxypropranolol during chronic oral propranolol therapy. // Brit. J. Clin. Pharmacol.- 1979. -Vol. -P.163-167.- 116

208. Wright J.Т. Risk factors in the management of the urique hypertensive patient. // J. nat. med. Ass. -1987. -Vol. 179, N March. Suppl. -P. 17-22.

209. Zacharias F.J. Patients acceptability of propranolol and occurence of side effects. // Postgrad Med. J. -1976. -Vol. 52. -P.87-89.