Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности метаболизма и структурно-функциональные изменения желчного пузыря у женщин при желчнокаменной болезни и ожирении

На правах рукописи

Поляруш Наталия Александровна

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ

ЖЕЛЧНОГО ПУЗЫРЯ У ЖЕНЩИН ПРИ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ И ОЖИРЕНИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Архангельск 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» на кафедре факультетской терапии с курсом эндокринологии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Ирина Владимировна Дворяшина

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Андрей Леонидович Зашихин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Елена Николаевна Шацова; доктор медицинских наук, профессор Владимир Олегович Константинов

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Ярославская Государственная медицинская академия»

Защита диссертации состоится я^» ЛуОл^ 2005 года в^ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.004.02. при ГОУ ВПО «Северный государственный медицинский университет» по адресу: 163061, г. Архангельск, Троицкий проспект, 51.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Северного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан

2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Титова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблемажелчнокаменной болезни (ЖКБ) в последние годы приобрела особую актуальность. Прежде всего это связано с высокой эпидемической значимостью заболевания. Распространенность ЖКБ, по разным оценкам, как в России, так и за рубежом составляет 1015 % и варьирует в широких пределах: от 4-5 % в Ирландии и Греции до 39-40 % -в Швеции (Петухов ВА, 2003). При этом отмечается устойчивая тенденция к росту числа случаев ЖКБ и «омоложение» заболевания (Логинов А.С. и др., 2001; Ильченко АА и др., 2003). Вместе с тем до сих пор отсутствуют четкие представления о причинах и механизмах литогенеза, а также единые подходы к профилактике и лечению ЖКБ.

Доказанным фактором риска развития холестеринового холелитиаза считается ожирение. Рядом широкомасштабных эпидемиологических иссле -дований показано, что риск желчного камнеобразования возрастает с увеличением индекса массы тела (Erlinger S., 2000; Field A.E. et al., 2001; TorgersonJ.S.etal.,2003).

В ряде работ прослеживается связь развития ЖКБ с основными антропометрическими маркерами абдоминального ожирения, являющегося одним из главных составляющих метаболического инсулинрезистентного синдрома (МИС) (Kuusi Т. et al., 2003; Tsai C.J. et al., 2004). Однако подобные исследования весьма немногочисленны. Кроме того, отсутствует информация о связи ЖКБ с висцеральным вариантом абдоминального ожирения.

В последние годы в ряде исследований рассматривается связь ЖКБ и с другими проявлениями МИС. Имеются единичные сообщения о наличии гиперинсулинемии, а также повышенных уровней кортизола и С-пептида у больных холелитиазом (Куликов А.Г., 1999; Ruhl C.E. et al. 2001). Отмечена определенная зависимость между уровнями перечисленных гормонов в сыворотке крови и литогенностью желчи (Dubrac S. et al., 2001).

На сегодняшний день среди исследователей нет единого мнения относительно влияния того или иного фенотипа дислипопротеидемий, сопутствующих ожирению, на формирование желчных конкрементов. Кроме того, в доступных литературных источниках нами не найдено данных об исследовании толерантности к экзогенному жиру у женщин, страдающих ЖКБ.

Противоречивым остается вопрос о роли дискинетических расстройств желчного пузыря (ЖП) в процессах желчного камнеобразования при ожирении. В частности, опровергаются принятые ранее взгляда: об определяющей роли пузырной гипокинезии в процессах литогенеза у тучных больных (Bonfissuto G., 1999; Zapata R. et al., 2000). В противоположность этим за-

явлениям продолжается изучение сложной регуляции моторной функции ЖП и механизмов ее нарушений у лиц, страдающих избыточным весом.

В настоящее время во всем мире активно исследуется роль гладкой мышечной ткани (ГМТ) висцеральных органов в реализации их физиологических функций и развитии патологических состояний. Предыдущие работы продемонстрировали сложную структурно-функциональную организацию и клеточный гетероморфизм гладкой мускулатуры различных внутренних органов, которые во многом определяются их функциональными задачами (Зашихин А.Л. и др.,2001-2004). Вместе с тем отсутствуют данные как об ультраструктурной организации, так и о реактивной трансформации ГМТ желчного пузыря при ЖКБ и ожирении в условиях нарушенной функции данного органа.

Таким образом, несмотря на многолетнюю историю и значительные достижения в поисках точек соприкосновения ЖКБ и нарушений жирового обмена, остается множество противоречий, которые еще предстоит разрешить

Цель исследования: выявить особенности метаболических нарушений, включающих характер распределения жировой ткани в организме, изменения уровней основных липидов и инсулина сыворотки крови, а также оценить структурно-функциональное состояние желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью женщин при ожирении и без него.

Задачи исследования

1. Оценить степень и характер нарушений накопления и распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих ЖКБ, с помощью антропометрического исследования, компьютерной томографии и биоэлектрического импедансного анализа.

2. Исследовать основные показатели липидного спектра крови в состоянии натощак и оценить степень толерантности к экзогенному жиру с помощью пищевой жировой нагрузки у больных ЖКБ женщин как при наличии, так и при отсутствии избытка жировой ткани в организме.

3. Определить содержание иммунореактивного инсулина сыворотки крови в базальных условиях и при выполнении пищевой жировой нагрузки у женщин с желчнокаменной болезнью без признаков общего ожирения.

4. Исследовать функциональное состояние желчного пузыря с помощью метода динамической ультрасонографии у больных ЖКБ женщин как при наличии, так и при отсутствии ожирения.

5. Оценить ультраструктурную организацию гладкомышечного компонента различных отделов стенки желчного пузыря в условиях нарушения

его функции при ЖКБ и ожирении с помощью метода электронной микроскопии.

Научная новизна. Впервые с помощью комплекса таких методик, как антропометрическое исследование, компьютерная томография, биоэлектрический импедансный анализ определен характер распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих ЖКБ. При этом получены новые данные, свидетельствующие об аккумуляции жира в висцеральных интра-абдоминальных депо, преимущественно на уровне расположения ЖП, у женщин, больных холелитиазом, независимо от наличия или отсутствия общего ожирения.

При исследовании основных параметров липидного спектра крови в условиях пищевой жировой нагрузки выявлено нарушение толерантности к экзогенному жиру в виде длительной гипертриглицеридемии и отсутствия повышения уровней холестерина липопротеидов высокой плотности у женщин с ЖКБ независимо от наличия или отсутствия избыточной массы тела или ожирения.

Получены новые данные о наличии у больныхЖКБ женщин без ожирения основных признаков МИС, а именно об относительной базальной гипе-ринсулинемии, косвенных признаков инсулинрезистентного состояния, а также нарушения инсулиновой реакции на прием экзогенного жира.

Новыми являются данные корреляционного анализа, свидетельствующие о прямой зависимости базального и постпрандиального объемов ЖП от степени накопления в организме женщин висцеральной абдоминальной жировой ткани.

Впервые представлены результаты ультраструктурного анализа гладко-мышечного компонента стенки ЖП при ЖКБ и абдоминальном варианте ожирения у женщин. Показано, что в условиях функциональных расстройств данного органа развивается выраженная реактивная трансформация гладкой мышечной ткани, характеризующаяся на ультраструктурном уровне как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

Практическая значимость работы. Разработка и внедрение мероприятий, направленных на раннюю диагностику и коррекцию дислипопротеиде-мий, избыточной массы тела, а также дисфункциональных расстройств ЖП, ассоциированных с висцеральной аккумуляцией жировой ткани, открывают возможность для новых подходов к первичной профилактике ЖКБ и позволяют снизить риск развития осложнений холелитиза.

Наличие комплекса метаболических нарушений, выявленного у больных ЖКБ, требует индивидуального подхода в выборе медикаментозных

средств с учетом их возможного неблагоприятного воздействия на метаболизм углеводов и липидов.

Выявление гормональных и метаболических нарушений, связанных с инсулинрезистентным синдромом, а также результаты ультраструктурного анализа гладкомышечного компонента стенки ЖП у больных ЖКБ женщин являются основой для планирования последующих научных исследований, посвященных проблеме развития холелитиаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие комплекса метаболических нарушений, составляющих основу метаболического инсулинорезистентного синдрома, позволяет считать его одним из факторов, способствующих развитию холелитиаза у женщин независимо от наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Больные ЖКБ и ожирением женщины имеют выраженную гипотоническую дисфункцию желчного пузыря, ассоциированную с аккумуляцией жировой ткани в висцеральных абдоминальных жировых депо. Вместе с тем факт наличия общего ожирения не влияет на частоту выявления гипокинетических расстройств данного органа

3 В условиях гипотонических и гипокинетических функциональных расстройств желчного пузыря, выявленных у женщин с признаками абдоминального ожирения и желчнокаменной болезни, развивается выраженная реактивная трансформация гладкой мышечной ткани, характеризующаяся на ультраструктурном уровне как фенотипической модуляцией гладких ми-оцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов

Апробация работы и реализация результатов исследования

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (09.03.2005). Результаты, представленные в диссертации, докладывались на итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004), XIII Европейском конгрессе по проблемам ожирения (Прага, Чехия, май 2004), юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона, посвященной 60-летию РАМН (Санкт-Петербург, 21 -22 октября 2004) По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Результаты исследования используются в работе терапевтических и хирургических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» г Архангельска (акт внедрения от 08.02.2005)

Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 02.02.2005)

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (номер государственной регистрации 01200213637).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 74 отечественных и 114 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 16 рисунками и 10 фотографиями. Объект и методы исследования

Для решения поставленных задач обследовано 95 женщин, которые были разделены на 3 группы:

• в группу № 1 вошла 41 женщина, страдавшая ЖКБ и избыточной массой тела или ожирением различной степени выраженности (ИМТ 31,60+0,65 кг/м2);

• в группу № 2 вошли 20 женщин, имевших нормальную массу тела и ЖКБ (ИМТ 22,36+0,34 кг/м2);

• в группу № 3 были включены 34 пациентки с избыточной массой тела или ожирением без признаков ЖКБ (ИМТ 32,91 +0,95 кг/м2). Возраст больных не различался достоверно во всех трех перечисленных

группах и составил в среднем 45,26+1,22 года, 42,5 + 1,75 года и 41,94+1,65 года соответственно.

Клиническое обследование женщин проводилось на базе 3-го терапевтического отделения и диагностических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска (главный врач - заслуженный врач СССР Е.Е. Волосевич).

Антропометрическое исследование включало измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), сагиттального диаметра туловища (СДТ). Рассчитывались антропометрические индексы: индекс массы тела (ИМТ), кг/м2 = вес, кг/рост, м2; индекс «талия/бедро» (ИТБ) = ОТ, см/ОБ, см.

Для определения количества общей жировой ткани (в килограммах и процентах от общего веса) использовался «прикроватный» биоэлектрический импедансный анализ (аппарат Omron BF 302).

С целью определения характера распределения абдоминальной ЖТ всем обследованным проводилась компьютерная томография (томограф «Sitek — 2000i» General Electric). Выполнялось сканирование, позволяющее получить изображения поперечных срезов туловища толщиной 10 мм на двух уровнях - между 4-м и 5-м поясничными позвонками (уровень и на уровне расположения ЖП. На каждом уровне определяли площади, зани-

маемые общей абдоминальной жировой тканью (ОАЖТ), висцеральной (ВЖТ) и подкожной (ПЖТ) жировой тканью, а также рассчитывали относительную величину, характеризующую площадь, занимаемую ВЖТ, в сравнении с площадью ОАЖТ по формуле: доля площади ВЖТ, % = площадь ВЖТ, см2/площадь ОАЖТ, см2х100 %.

Проводилось определение содержания основных липидов в сыворотке венозной крови (общий холестерин (ХС), триглицериды (ТГ), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП)) в состоянии натощак и при проведении пищевой жировой нагрузки (ПЖН). Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывался по формуле: ХС ЛПНП, ммоль/л = ХС, ммоль/л - ХС ЛПВП, ммоль/л - ТГ, ммоль/л х 0,45.

ПЖН проведена у 20 женщин с Ж^ и у 16 пациенток из группы сравнения Она состояла в приеме 20 %-х сливок из расчета 130 г жира на 2 м2 поверхности тела. Тест выполнялся в утренние часы с одномоментным приемом сливок в одно и то же время - с 8 до 9 часов. В течение последующих 9 часов все обследуемые выдерживали «голодный» промежуток времени. Забор крови производили из локтевой вены утром натощак и через 3 и 9 часов после приема жира.

Для исключения известного влияния ожирения на уровни инсулинемии были сформированы группы обследованных, масса тела которых приближалась к идеальной:

• из группы № 2 была сформирована группа А, которую составили 10 женщин, страдавших Ж^ (ИМТ = 22,45+0,49 кг/м2),

• дополнительно была сформирована группа сравнения (группа В), в которую вошли 13 здоровых женщин, также не имевших избыточной массы тела (ИМТ = 21,93+ 1,58 кг/м2)

В указанных группах параллельно с определением содержания липидов при выполнении ПЖН проводилось измерение концентрации иммунореак-тивного инсулина (ИРИ) методом электрохимиолюминисцентного иммуно-анализа на аппарате «Cobas mira plus» производства компании «Hoffman La Roche», Basel Switzerland в лаборатории Первой городской клинической больницы г. Архангельска с помощью наборов антисывороток «ECLIA» в соответствии с инструкцией. Значения базальной концентрации ИРИ от 2,6 до 24,9 nU/ml принимали за нормальные согласно инструкции.

Для косвенной оценки степени нарушения чувствительности тканей к инсушну рассчитывались индексы НОМА по формулам:

1. Индекс НОМА1 = базальная концентрация ИРИ, |„iU/ml X уровень глюкозы, определенный в состоянии натощак, ммоль/л/22,5;

2. Индекс Н0МА2 = 20 х базальная концентрация ИРИ, (Ш/ml/ уровень глюкозы, определенный в состоянии натощак, ммоль/л — 3,5.

Оценка моторной функции желчного пузыря проводилась на основании данных динамической ультрасонографии (аппарат SSD-630Aloca, Япония). Измеряли исходный объем ЖП (VI) в состоянии натощак. Затем после приема жидкого желчегонного завтрака (2 сырых куриных желтка + 1 стакан (200 мл) холодной воды) на 40-й и 60-й минутах исследования определяли постпрандиальные объемы ЖП(У2). Рассчитывался коэффициент опорож-ненияЖП (KJ по формуле: К,,, % = (VI, см3 - V2, см3) х 100 %/Vl, см3. Для верификации гипокинезии дискриминационным уровнем считалось опорожнение пузыря менее чем на 50 % к 40-й минуте исследования, К„ более 70 % расценивался как гиперкинетическая дискинезия ЖП.

С целью изучения клеточных и субклеточных механизмов реактивной трансформации гладкомышечного компонента стенки желчного пузыря проводился ультраструктурный анализ гладких миоцитов органа. Материалом для исследования служили участки различных отделов (шейка, дно) ЖП, полученных непосредственно во время плановых холецистэктомий у предварительно обследованных клиническими методами женщин.

Полученный материал незамедлительно фиксировали в 2,5 % -м растворе глютарового альдегида на 0,1 М фосфатном буфере с рН 7,2—7,4 в течение 2 часов с последующей фиксацией в течение 1 часа в 1 %-м растворе тетраокиси осмия при 15° С. Кусочки промывали в буфере, обезвоживали в спиртах с контрастированием в 70 %-м спирте и 1 %-м уранилацетате в течение 12 часов и заливали в смесь эпон-аралдита. Для обеспечения прицельного электронно-микроскопического анализа со всех блоков получали серийные полутонкие срезы толщиной 1-2 мкм, окрашенные 1 %-м раствором метиленового синего. После идентификации необходимых объектов блоки затачивали и прицельные ультратонкие срезы готовили на ультратоме LKB-3, контрастировали в 2,5 %-м растворе уранилацетата и 0,3 %-м растворе цитрата свинца по Рейнольдсу. Готовые срезы просматривали в электронных микроскопах JEM-100 СХ, ПЭМ-100.

Электронномикроскопическое исследование проводилось под руководством доктора медицинских наук, профессора, заслуженного работника высшей школы РФ, заведующего кафедрой гистологии, цитологии и эмбриологии СГМУ А.Л. Зашихина на базе кафедры гистологии и клеточной биологии университета г. Умеа, Швеция.

Математическая обработка результатов исследования выполнена автором на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ Statistica for Windows Release 6, StatSoft Inc. Количественные данные пред-

ставлены в виде средних арифметических значений и ошибки среднего (М+т) Нормальность распределения выборки оценивали по критерию Шапиро-Уилка ^ Использовали критерий X2, проводили корреляционный анализ по Пирсону и Спирману, применяли простой и множественный линейный регрессионный анализ. Достоверность различий оценивали по критерию ? Стьюдента для зависимых и независимых выборок, а также непараметрическими альтернативами ^критерию: критерием Вилкоксона для зависимых выборок и двухвыборочным критерием Колмогорова—Смирнова для независимых выборок. Для всех видов анализа уровень значимости считали достоверным при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Среди обследованных нами тучных женщин (группы № 1 и № 3) ожирение не достигало высоких степеней. В подавляющем большинстве случаев (76 %) регистрировались избыточная масса тела и первая степень ожирения, 20 % пациенток имели ожирение второй степени и лишь 3 пациентки (4 %) страдали третьей степенью ожирения.

Данные антропометрического исследования в указанных группах продемонстрировали преобладание андроидного типа ожирения. Так, окружность талии, по величине которой можно судить об аккумуляции абдоминального жира, превышала 88 см у большинства женщин, страдавших излишним весом: у 85,4 % больных группы № 1 и у 73,5 % - группы № 3, а средние значения этого показателя достигали весьма высоких цифр (96,93+1,66 и 97,15+2,03 см соответственно), достоверно не различаясь между собой. Отношение окружности талии к окружности бедер — ИТБ, превышало критическое значение 0,8 усл. ед. у 82,9 % больных группы № 1 и у 70,6 % - группы № 3.

Проведение корреляционного анализа выявило наличие сильных положительных связей между величиной ИМТ, характеризующей степень выраженности накопления жировой ткани в организме в целом, и величинами ОТ (г = +0,88) и СДТ (г = +0,78), свидетельствующими об избыточном накоплении жировой ткани в абдоминальныхдепо Данный факт подтверждает, что развитие ожирения у обследованных нами женщин сопровождалось преимущественной аккумуляцией ЖТ в верхней части туловища и в области живота.

Новыми и, с нашей точки зрения, интересными являются результаты обследования больных ЖКБ женщин, не имевших ожирения. Уже на этапе антропометрии при оценке индивидуальных показателей мы отметили, что при наличии практически идеальной массы тела пациентки с холелитиазом имели тенденцию к избыточному накоплениюЖТ в абдоминальных депо. У

45,0 % женщин этой группы величины ИТБ превышали 0,8 усл. ед. В последующем этот факт был подтвержден данными компьютерной томографии.

До настоящего момента не проводилось работ по изучению степени накопления и характера распределения жировой ткани в организме женщин, больных ЖКБ, с помощью метода КГ. В своем исследовании кроме традиционного уровня Ц_5 мы впервые использовали для оценки характера распределения ЖТ в организме женщин томографические срезы, полученные на уровне локализации ЖП, которые определялись индивидуально в каждом конкретном случае (табл. 1).

Таблица I

Результаты определения величин площадей абдоминальной жировой ткани с помощью компьютерной томографии в обследованных группах (М±т)

Показатели Группа № 1 (п = 41) Группа № 2 (п = 20) Группа № 3 (п = 34)

ОАЖТ (ЖП), см2 408,59+20,31 292,05+15,23* 342,55+19,23°

ВЖТ (ЖП), СМ2 207,55+10,32 152,63+7,39* 158,69+8,63*

ПЖТ (ЖП), см2 201,04+10,58 159,43+8,92** 189,74+11,93°°

Доля ВЖТ от ОАЖТ (ЖП), % 50,84+0,57 52,47+0,95 46,26+1,66**°°°

ОАЖТ(Ь4-5), см2 496,70+24,42 318,71+16,40** 503,02+18,07°°°

ВЖТ (Ь4_5), см2 162,63+9,48 108,58+6,10* 135,10+8,67

ПЖТ(и5), см2 334,08+18,41 210,13+12,25** 367,91+17,38°°°

Доля ВЖТ от ОАЖТ (Ь„), % 32,45+1,51 34,39+1,31 27,72+1,65**°°°

Примечание: * - р<0,01; ** — р<0,001 к 1 -й группе;

* - р<0,05;" - р<0,01; - р<0,001 ко 2-й группе

В результате нами было выявлено достоверное (р<0,01) преобладание площадей ВЖТ, измеренных на пузырном уровне, среди пациенток, страдавших ЖКБ и ожирением, в сравнении с группой тучных женщин без признаков холелитиаза (рис. 1). Важно отметить, что на данном уровне не было обнаружено достоверных различий в величинах площадей ВЖТ между группами стройных больных холелитиазом и тучных пациенток без ЖКБ.

Кроме того, мы обнаружили, что средние величины процентной доли площади ВЖТ от площади ОАЖТ у больных холелитиазом независимо от

наличия или отсутствия ожирения превышали (р<0,001) соответствующие показатели в группе тучных женщин без ЖКБ (рис. 2). Причем эта закономерность наблюдалась на обоих исследованных уровнях, но была более заметной на уровне расположения ЖП. Данный факт свидетельствует о том, что накопление абдоминальной ЖТ у больных холелитиазом было обусловлено аккумуляцией жира преимущественно в висцеральных (оментальных и мезентериальных) депо внутри брюшной полости.

О!**™ 'Т"—ДЦЧ ■■ "—'I Гр. №1 Гр. №2 Гр. №3

□ вжгжпавжть^

Рис. 1. Средние величины площадей ВЖТ (см2) на изображениях КТсрезов на уровнях ЖП и Ь4_5. Примечание: * - р<0,01 кгр. № 1.

□ ВЖТ/ОАЖТЖП ЕЗ ВЖТ/ОЛЖТ

Рис. 2. Доли площадей ВЖТ от ОАЖТ(%) на изображениях КТ срезов на уровнях ЖП и Ц_5. Примечание: * - р<0,01 кгр. № 1, *-р<0,001 кгр. №2.

Необходимо учитывать, что, несмотря на высокую информативность метода КТ в плане диагностики висцерального ожирения, его нельзя рекомендовать для широкого применения из-за малой доступности, высокой стоимости и лучевой нагрузки на пациента. В связи с этим нами была предпринята попытка выявить связь между величиной площади ВЖТ с антропометрическими маркерами ожирения.

Используя метод множественной линейной регрессии, мы пришли к заключению, что наибольший прогностический эффект в отношении уровней ВЖТ имела величина ОТ. Мыустановили, что, согласно линейному уравнению регрессии ВЖТ^ ^ = 2,5917хОТ - 99,3525, величина ОТ 88,5 см и более характеризует выраженное висцеральное ожирение, когда уровень площади ВЖТ ^^ превышает 130 см2. Кроме того, мы посчитали важным вывести регрессионное уравнение и для прогностического эффекта СДТ в отношении уровней ВЖТ, поскольку существует мнение, что СДТ является

одним из маркеров, отражающим избыточное накопление жировой ткани в висцеральных интраабдоминальныхдепо. Согласно линейному уравнению регрессии = 6,5253 х СДТ - 21,4597, величина СДТ у женщин,

равная 23,2 см и больше, будет свидетельствовать о выраженном висцеральном ожирении.

В нашем исследовании у подавляющего большинства тучных женщин определялся СДТ более 23,2 см: у 34 больных (82,9 %) группы № 1 и у 26 больных (76,5 %) - группы № 3. Интересно, что у 25 % пациенток, имевших нормальный ИМТ, СДТ также превышал указанную величину, что еще раз подтверждает факт накопления висцерального абдоминального жира у этой категории больных.

Результаты биоэлектрического импедансного анализа (БИА) подтвердили особенности, выявленные при антропометрии и компьютерной томографии. Исследуя возможные корреляционные связи денситометрических показателей с данными антропометрии, мы обнаружили, что величины общего количества жировой ткани, определенные с помощью БИЛ как в килограммах, так и в процентах, тесно положительно коррелировали со всеми без исключения антропометрическими маркерами ожирения. При определении взаимосвязи между показателями денситометрии с величинами площадей абдоминальной жировой ткани, определенными с помощью КТ-ис-следования, максимально сильные положительные корреляции наблюдались с уровнями ОАЖТ14.15 (гПЖТи^5 = +0,72, г = +0,63 соответственно). Таким образом, метод БИА позволяет оценить степень накопления не только общей, но и абдоминальной ЖТ в организме женщин.

При исследовании липидного спектра сыворотки крови в состоянии натощак дислипидемии (ДЛП) того или иного типа были выявлены у 90 из 95 обследованных. В большинстве случаев (83,3 %) регистрировались комбинированные варианты ДЛП. Причем наиболее часто отмечалось комбинированное нарушение липидного спектра, включавшее одновременное наличие гиперхолестеринемии, повышенных уровней ТГ, ХС ЛПНП и гипоаль-фахолестеринемию. Среди больных ЖКБ и ожирением указанный вариант ДЛП наблюдался примерно в два раза чаще (в 46,3 % случаев) в сравнении с остальными обследованными (у 20 % - группы № 2 и у 23,5 % - группы №3).

При определении корреляционной зависимости между показателями липидного спектра крови и антропометрическими данными были обнаружены умеренной силы положительные связи базальных уровней ХС, ТГ, ХС ЛПНП с величинами веса, ИМТ, а также маркерами абдоминального ожирения (ОТ, СДТ, ИТБ). Помимо этого более слабая, но статистически дос-

товерная связь была обнаружена между базальной концентрацией ТГ и площадью ВЖГ^.^г = +0,23). Таким образом, мы заключили, что избыточная масса тела, а также аккумуляция абдоминальной жировой ткани, как общей, так и висцеральной, закономерно приводит к развитию ДЛП.

В последние годы многие исследователи придают большое значение изучению концентраций основных липидов, липопротеидов и гормонов, регулирующих липидный обмен не только в условиях натощак, но и при проведении специальных функциональных нагрузочных тестов, которые более точно отражают динамическое состояние метаболических процессов в по-стпрандиальный период. Необходимо отметить, что в доступной литературе нами не было обнаружено информации об исследовании показателей ли-пидного и липопротеидного спектра крови в условиях ПЖН у больных ЖКБ.

В нашем исследовании в ходе проведения ПЖН ни в одной из обследованных групп мы не встретили полностью адекватной реакции на прием экзогенного жира.

Гр №1 Гр №2 Гр №3 Гр. №1 Гр.№2 Гр. №3

Рис. 3. Динамика уровней ТГ и ХС ЛПВП при проведении пищевой жировой нагрузки в обследованных группах. Примечание: * - р<0,01; ** — р<0,001 к фоновому уровню;

* - р<0,01; - р<0,001 к уровню 3-го часа.

В группах больных ЖКБ как при наличии, так и при отсутствии признаков общего ожирения обнаружено нарушение толерантности к пищевому жиру, проявлявшееся длительной гипертриглицеридемией и отсутствием повышения уровня ХС ЛПВП в ходе исследования (рис. 3). У стройных больных холелитиазом постпрандиальная липемия усугублялась нарастанием изменений в холестериновом пуле, что проявлялось достоверным (р<0,01) повышением уровней общего ХС и ХС ЛПНП при выполнении ПЖН.

В группе тучных больных без ЖКБ отсутствовал главный признак нарушения толерантности к экзогенному жиру - длительная постпрандиаль-

ная гипертриглицеридемия. Достоверных изменений концентрации ХС ЛПВП в данной группе зарегистрировано не было.

«Качественные» различия постпрандиальной липидемии между группами, а также обнаружение наиболее выраженных нарушений толерантности К пищевому жиру у лиц без признаков общего ожирения подтверждают концепцию особой метаболической значимости ВЖТ для развития ДЛП, ассоциированных с МИС.

Наряду с изучением реакции со стороны основных липидов плазмы на прием пищевого жира мы впервые исследовали уровни ИРИ в ходе проведения ПЖН у стройных больных ЖКБ (группа А) и сравнили динамику концентраций ИРИ с группой здоровых женщин, имевших практически идеальную массу тела (группа В).

Анализ средних значений уровней ИРИ, определенных в состоянии натощак, показал, что базаль-ные уровни ИРИ в группе женщин, страдавшихЖКБ, были выше (р<0,01) относительно группы здоровых лиц (рис. 4).

Следует отметить, что все пациентки с ЖКБ имели ИТБ, превышающий значение 0,8 усл. ед. Кроме того, методом компьютерной томографии у них было выявлено преимущественное накопление ЖТ в висцеральных абдоминальныхдепо. Вероятно именно с этим связаны более высокие показатели базальной инсулинемии у этих больных.

При расчете глюкозо-инсулиновых индексов НОМА было установлено, что в группе больных холелитиазом средние величины индекса НОМА1, характеризующего выраженность тканевой инсулинрезистентности (ИР), были выше (р<0,01), а индекса НОМА2, отражающего степень секреторной недостаточности клеток поджелудочной железы - ниже (р<0,001), чем в группе сравнения, что косвенно свидетельствует о наличии ИР состояния у больных ЖКБ даже при отсутствии общего ожирения.

12,94__ -14^6-

" ¿,07** 6,03"

О час.

3 часа

9 час.

О Группа А ■ Группа В

Рис. 4. Динамика уровней ИРИ при выполнении ПЖН.

Примечание: * - р<0,05; ** — р<0,01 - к группе А; * - р<0,05;" — р<0,001 - к фоновому уровню; " — р<0,01 - к уровню 3 часа.

Выявленная реакция ИРИ на прием жировой эмульсии у здоровых лиц характеризовалась подъемом уровней ИРИ к 3-му часу исследования и своевременной «нормализацией» инсулинемии к 9-мучасу (рис. 4). У больных холелитиазом через 3 часа после приема жировой эмульсии не происходило достоверного повышения концентрации ИРИ, но к 9-му часу исследования уровень ИРИ значительно снижался, что мы связываем с сохраненной реакцией организма на состояние голода.

Отмеченное нами отсутствие повышения уровней ИРИ после приема жировой эмульсии совпадает с концепцией феномена «липотоксичности», когда факт хронического наличия избытка СЖК и ТГ-обогащенныхлипоп-ротеидных частиц при сохраненной способности к липолизу в условиях висцерального ожирения и инсулинорезистентности приводят к подавлению секреции инсулина и даже угнетают синтез проинсулина в р- клетках остро-вкового аппарата поджелудочной железы в постпрандиальном состоянии (БакоУ.ег а1., 1998).

При проведении динамической ультрасонографии мы обнаружили, что наибольшие, в сравнении с остальными обследованными, базальные и по-стпрандиальные объемы ЖП имели женщины, страдавшие ЖКБ и ожирением, а это свидетельствует о наличии выраженной гипотонии ЖП у данной категории больных (табл. 2).

Таблица 2

Результаты динамической ультрасонографии (М±т)

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01; *** - р<0,001 кгруте № 1; * - р<0,001 к базалыюму объему.

При проведении корреляционного анализа была выявлена прямая зависимость пузырных объемов от антропометрических показателей, характеризующих степень ожирения и характер распределения жировой ткани в организме. При этом наибольшей силы связи обнаружены между пузырными объемами и величиной ОТ (Г| = +0,58; г2 = +0,57). Умеренной силы положительные корреляции выявлены между VI (Г|) И У2 (г2) и ИМТ

(г, = +0,39; г2 = +0,40, соответственно), ИТБ (г, = +0,41; г2 = +0,37), СДТ (г, = +0,48; г2 = +0,46).

При включении в корреляционный анализ данных компьютерной томографии мы выясняли, что наиболее сильная положительная связь существует между объемами ЖП и плошадью ВЖТ как на уровне расположения ЖП так и на уровне

Корреляционные связи пузырных объемов с плошадью ОАЖГ на пузырном уровне были значительно слабее а на уровне

не достигали степени достоверности. Это доказывает, что наличие и выраженность гипотонических расстройств ЖП напрямую зависит от степени аккумуляции жировой ткани в висцеральных интраабдоминальныхдепо.

Средние значения Кд ЖП во всех трех группах обследованных нами женщин статистически значимо не различались между собой (табл. 2). При анализе индивидуальных показателей Ко среди всех обследованных в большинстве случаев (58,95 %) наблюдалась сохраненная (34,74 %) или даже повышенная (24,21 %) функция опорожнения ЖП. Гипокинетическая дис-кинезия органа отмечена у 41,05 % больных.

20% 40% 60% 80% 100% Рис. 5. Частота встречаемости различных вариантов сократительной функции ЖП в обследованных группах (%). Примечание: * — р<0,05 к группе № 1; * — р<0,05 к группе № 2.

Определенные особенности сократительной способности ЖП отмечались внутри каждой из групп (рис. 5). Среди женщин с нормальным ИМТ и ЖКБ гиперкипетическая дисфункция встречалась достоверно чаще (р<0,05), чем у тучных пациенток. Тучные женщины без ЖКБ при сравнении с группой стройных больных холелитиазом достоверно чаще (р<0,05) имели сохраненную функцию ЖП. Важно отметить, что гипокинетическая дисфункция встречалась примерно с одинаковой частотой во всех трех анализируемых группах.

Наши результаты опровергают распространенное мнение о том, что гипокинезия ЖП является типичной для ЖКБ и выявляется у 7 0 - 90 % боль-

ных холелитиазом (Мараховский Ю.Х., 2003). Процент выявления гипокинезии ЖП при ЖКБ в нашем исследовании составил только 35 % для группы стройных пациенток и несколько выше (48,78 %) - для группы женщин с избыточной массой тела или ожирением.

За период исследования 8-ми пациенткам группы № 1 была проведена плановая эндоскопическая холецистэктомия. Все они страдали выраженным висцеральным ожирением (ВЖТ^.щ > 130 см2) и имели гипотоническую и гипокинетическую дисфункцию ЖП. Средний стаж ЖКБ среди указанных лиц составил 4,21 ±2,54 года.

Результаты электронно-микроскопического исследования гладкомы-шечного компонента стенки удаленных желчных пузырей позволяют констатировать, что в целом ультраструктурная организация гладкой мускулатуры ЖП характеризуется теми же закономерностями, что и аналогичные структуры в составе других висцеральных органов. Однако в условиях дисфункциональных расстройств ЖП были выявлены признаки выраженной реактивной трансформации ГМТ органа в сторону увеличения представительства клеток синтетического типа, а именно синтетических миоцитов, миофибробластов и фибробластов. Запуск механизмов трансформации лей-омицитов по синтетическому типу способствовал изменению состояния межклеточного матрикса за счет экспрессии синтетическими миоцитами белков коллагенового типа. Одновременно мы наблюдали полнокровие и застой в капиллярах стенки ЖП, что сопровождалось выраженным отеком межклеточного вещества. Помимо этого, в отдельных лейомиоцитах отмечалось наличие деструктивных процессов, которые характеризовались образованием миелиноподобных телец в цитоплазме данных клеток. Описанные нарушения структуры популяции контрактильных миоцитов, а также изменения межклеточного матрикса и деструктивные процессы, выявленные в отдельных клетках, закономерно приводят к расстройству функциональной деятельности ЖП.

Резюмируя в целом вышеизложенные результаты, можно отметить, что у больных ЖКБ женщин, независимо от факта наличия или отсутствия ожирения, выявляется целый комплекс метаболических расстройств (висцеральная аккумуляция ЖТ, дислипидемии, относительная гиперинсулинемия, нарушение толерантности к экзогенному жиру), составляющих основу МИС.

Результаты нашего исследования убедительно показывают, что с нарастанием висцерального ожирения усугубляются дисфункциональные расстройства желчного пузыря, в основе которых лежит структурная перестройка гладкой мускулатуры органа.

Вполне вероятно, что именно накопление ВЖТ в абдоминальной области (особенно в области расположения желчного пузыря), а не сам факт наличия общего ожирения, в сочетании с другими метаболическими расстройствами, являются теми нарушениями, которые играют решающую роль в развитии холелитиаза у женщин.

Выводы

1. С помощью комплекса методик: антропометрического исследования, биоэлектрического импедансного анализа, компьютерной томографии определен характер распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих желчнокаменной болезнью. Независимо от наличия или отсутствия признаков общего ожирения выявлено нарушение распределения жировой ткани в виде аккумуляции жира в висцеральных интраабдоминальных депо, преимущественно на уровне расположения желчного пузыря.

2. Независимо от наличия или отсутствия ожирения при желчнокаменной болезни у женщин выявлено нарушение толерантности к экзогенному жиру, проявляющееся длительной гипертриглицеридемией и отсутствием увеличения уровней ХС ЛПВП. В сравнении с больными ожирением без признаков холелитиаза у них в два раза чаще регистрировались комбинированные дислипопротеидемии, характеризующиеся повышенными уровнями ХС, ХС ЛПНП, ТГ и сниженными уровнями ХС ЛПВП в состоянии натощак.

3. У больных ЖКБ женщин, не имевших избыточного содержания жировой ткани в организме в целом, была выявлена относительная базальная гиперинсулинемия, косвенные признаки инсулинорезистентного состояния, а также нарушение инсулиновой реакции на прием экзогенного жира.

4. Установлено, что женщины, страдающие ЖКБ и ожирением, имели наибольшие, в сравнении с остальными обследованными, базальные и по-стпрандиальные объемы желчного пузыря, что свидетельствует о наличии выраженных гипотонических изменений органа у данной категории больных. Обнаружена прямая зависимость пузырных объемов от степени накопления висцеральной интраабдоминальной жировой ткани.

5. Отмечена значительная вариабельность характера дискинетических расстройств желчного пузыря среди всех обследованных больных. При этом факт наличия общего ожирения не влиял на частоту выявления гипокинетической дисфункции желчного пузыря у женщин.

6. В условиях гипотонической и гипокинетической дисфункций желчного пузыря, выявленных у женщин с признаками абдоминального ожирения

и ЖКБ, обнаружена выраженная реактивная трансформация гладкомышеч-ного компонента стенки пузыря, что на ультраструктурном уровне характеризуется как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

Практические рекомендации

1. Для диагностики нарушений распределения жировой ткани в организме всем больным ЖКБ рекомендуется проводить антропометрическое исследование с измерением роста, веса, окружностей талии, бедер, сагиттального диаметра туловища и расчеты индекса массы тела, индекса «талия/бедро», массы и объема висцеральной жировой ткани.

2. При определении величин окружности талии более 88,5 см и сагиттального диаметра туловища более 23,5 см у женщин следует диагностировать выраженное висцеральное ожирение, ассоциированное с высоким риском развития гормонально-метаболических расстройств.

3. В качестве дополнительного метода диагностики общего ожирения и косвенной оценки выраженности абдоминального ожирения рекомендуем в повседневной практике использование метода биоэлектрического импедан-сного анализа, вследствие его доступности и отсутствия неблагоприятных воздействий на организм.

4. Для своевременной верификации и коррекции основных факторов, формирующих метаболический инсулинрезистентный синдром, таких как абдоминальный (висцеральный) тип ожирения, гиперинсулинемия, инсули-норезистентность и дислипидемии включить в минимально необходимый перечень диагностических мероприятий у больных ЖКБ наряду с антропометрией измерение основных параметров липидного спектра крови (ХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНЦ) в состоянии натощак.

5. Для профилактики и своевременной диагностики ЖКБ на ранних стадиях, при которых возможно консервативное лечение заболевания, пациентам с избыточной массой тела или ожирением, особенно женщинам в возрасте после 40 лет, рекомендуем ежегодное проведение ультразвукового исследования ЖП с оценкой его моторной функции с помощью метода динамической ультрасонографии с использованием холекинетического завтрака.

Список опубликованных научных работ по материалам диссертации

1. Поляруш НА Некоторые особенности ультраструктурной организации гладкой мускулатуры желчного пузыря / НА Поляруш, О. С. Озорни-на, АЛ. Зашихин // Материалы IV международного научного симпозиума «Применение современных методов анализа в изучении структуры и функции клетки»: Тез. докл. - Архангельск, 2002. - С. 32-33.

2. Поляруш НА Некоторые метаболические и функциональные аспекты холестеринового холелитиаза при ожирении / НА Поляруш, И.В. Дво-ряшина, АА Нестерова, А.А. Мочалов, A.M. Эпштейн//Материалы науч.-практич. конф. «Актуальные аспекты клинической медицины в деятельности ГКБ№ 1»: Тез. докл. -Архангельск, 2003. - С. 102-106.

3. Поляруш Н.А. Особенности моторной функции желчного пузыря и характера распределения жировой ткани в организме женщин при желчнокаменной болезни и ожирении / НА Поляруш, АА Мочалов, A.M. Эпш-тейн // Бюл. Северного гос. мед. университета. — 2003. - № 2. -С. 93-95.

4. Поляруш НА Особенности метаболических и функциональных нарушений при желчнокаменной болезни и ожирении у жительниц города Ахан-гельска / Н.А Поляруш, И.В. Дворяшина, АА Нестерова, АА. Мочалов, A.M. Эпштейн, И.В. Феликсова // Экология человека. - 2004. — № 2. — С. 15-18.

5. Поляруш НА Моторная дисфункция желчного пузыря - как фактор риска развития холестеринового холелитиаза при ожирении / Н.А. Поля-руш, И.В. Дворяшина, А А. Мочалов, A.M. Эпштейн // Бюл. Северного гос. мед. университета. - 2004. - № 1. - С. 195-197.

6. Поляруш Н.А. Двигательная активность желчного пузыря и литогенез при абдоминальном варианте ожирения у женщин / Н.А. Поляруш, А М. Эпштейн // Мед. академ. журнал. - 2004. - Том 4. - № 3. - При-лож. 5. - С. 234-235.

7. Поляруш НА Роль абдоминального ожирения в развитии моторной дисфункции желчного пузыря при холестериновом холелитиазе / Н.А. По-ляруш, И.В. Дворяшина, АА. Мочалов, A.M. Эпштейн // Ожирение и метаболизм. - 2004. - № 2. - С. 39-41.

8. Polarush N. The fat distribution and gallbladder motor function in obese gallstone women / N. Polarush, I. Dvoryashina // International Journal of Obesity and related metabolic disorders. - 2004. - V. 28., suppl. 1. - P. 126.

Подписано в печать 12.04 05. Формат 60Х84/16. Гарнитура ЬйегаШгпауа С. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1980

0 0 0 «Издательский центр СГМУ»

г. Архангельск, пр. Троицкий, 51, каб. 2331 Телефон (8182) 206-190

■"•s F

Проблема желчнокаменной болезни (ЖКБ) в последние годы приобрела особую актуальность. Прежде всего, это связано с высокой эпидемической значимостью заболевания. Распространенность ЖКБ по разным оценкам, как в России, так и за рубежом составляет 10-15% и варьирует в широких пределах: от 4-5% в Ирландии и Греции до 39-40% - в Швеции [18, 55, 70]. При этом отмечается устойчивая тенденция к росту числа случаев ЖКБ [6, 42] и «омоложение» заболевания [24]. Вместе с тем, до сих пор отсутствуют четкие представления о причинах и механизмах литогенеза, а также единые подходы к профилактике и лечению ЖКБ.

Доказанным фактором риска развития холестеринового холелитиаза считается ожирение. Рядом широкомасштабных эпидемиологических исследований показано, что риск желчного камнеобразования возрастает с увеличением индекса массы тела [57, 106, 129, 157, 175].

В ряде работ прослеживается связь развития ЖКБ с основными антропометрическими маркерами абдоминального ожирения, являющегося одним из главных составляющих метаболического инсулинорезистентного синдрома (МИС) [118, 161, 175, 177]. Однако подобные исследования весьма немногочисленны. Кроме того, отсутствует информация о связи ЖКБ с висцеральным вариантом абдоминального ожирения.

В последние годы в ряде исследований рассматривается связь ЖКБ и с другими проявлениями МИС. Имеются единичные сообщения о наличии гипе-ринсулинемии, а также повышенных уровней кортизола и С-пептида у больных холелитиазом [1, 15, 38, 160]. Отмечена определенная зависимость между уровнями перечисленных гормонов в сыворотке крови и литогенностыо желчи [1,15, 131].

На сегодняшний день среди исследователей нет единого мнения относительно влияния того или иного фенотипа дислипопротеидемий, сопутствующих ожирению, на формирование желчных конкрементов. Кроме того, в доступных литературных источниках нами не найдено данных об исследовании толерантности к экзогенному жиру у женщин, страдающих ЖКБ.

Противоречивым остаётся вопрос о роли дискинетических расстройств желчного пузыря (ЖП) в процессах желчного камнеобразования при ожирении. В частности опровергаются принятые ранее взгляды об определяющей роли пузырной гипокинезии в процессах литогенеза у тучных больных [75, 138, 178, 187]. В противоположность этим заявлениям, продолжается изучение сложной регуляции моторной функции ЖП и механизмов ее нарушений у лиц, страдающих избыточным весом [103, 115, 130,141, 149].

В настоящее время во всем мире активно исследуется роль гладкой мышечной ткани (ГМТ) висцеральных органов в реализации их физиологических функций и развитии патологических состояний. Предыдущие работы продемонстрировали сложную структурно-функциональную организацию и клеточный гетероморфизм гладкой мускулатуры различных внутренних органов, которые во многом определяются их функциональными задачами [25, 26, 64]. Вместе с тем, отсутствуют данные, как об ультраструктурной организации, так и о реактивной трансформации ГМТ желчного пузыря при ЖКБ и ожирении в условиях нарушенной функции данного органа.

Таким образом, несмотря на многолетнюю историю и значительные достижения в поисках точек соприкосновения ЖКБ и нарушений жирового обмена, остается множество противоречий, которые еще предстоит разрешить.

Цель исследования Выявить особенности метаболических нарушений, включающих характер распределения жировой ткани в организме, изменения уровней основных липи-дов и инсулина сыворотки крови, а также оценить структурно-функциональное состояние желчного пузыря у больных желчнокаменной болезнью женщин при ожирении и без него.

Задачи исследования

1. Оценить степень и характер нарушений накопления и распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих желчнокаменной болезнью, с помощью антропометрического исследования, компьютерной томографии и биоэлектрического импедансного анализа.

2. Исследовать основные показатели липидного спектра крови в состоянии натощак и оценить степень толерантности к экзогенному жиру с помощью пищевой жировой нагрузки у больных желчнокаменной болезнью женщин при наличии и отсутствии избытка жировой ткани в организме.

3. Определить содержание иммунореактивного инсулина сыворотки крови в базальных условиях и при выполнении пищевой жировой нагрузки у женщин с желчнокаменной болезнью без признаков общего ожирения.

4. Исследовать функциональное состояние желчного пузыря с помощью метода динамической ультрасонографии у больных ЖКБ женщин при наличии и отсутствии ожирения.

5. Оценить ультраструктурную организацию гладкомышечного компонента различных отделов стенки желчного пузыря в условиях нарушения его функции при ЖКБ и ожирении с помощью метода электронной микроскопии.

Научная новизна

Впервые с помощью комплекса таких методик, как антропометрическое исследование, компьютерная томография, биоэлектрический импедансный анализ определен характер распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих желчнокаменной болезнью. При этом получены данные, свидетельствующие об аккумуляции жира в висцеральных интраабдоминальных депо, преимущественно на уровне расположения желчного пузыря, у женщин, больных холелитиазом, независимо от наличия или отсутствия общего ожирения.

При исследовании основных параметров липидного спектра крови в условиях пищевой жировой нагрузки выявлено нарушение толерантности к экзогенному жиру в виде длительной гипертриглицеридемии и отсутствия повышения уровней холестерина липопротеидов высокой плотности у женщин с ЖКБ независимо от наличия или отсутствия избыточной массы тела или ожирения.

Получены новые данные о наличии у больных ЖКБ женщин без ожирения основных признаков метаболического инсулинорезистентного синдрома, а именно относительной базальной гиперинсулинемии, косвенных признаков инсулинорезистентного состояния, а также нарушение инсулиновой реакции на прием экзогенного жира.

Новыми являются данные, свидетельствующие о прямой зависимости ба-зального и постпрандиального объемов желчного пузыря от степени накопления в организме женщин висцеральной абдоминальной жировой ткани.

Впервые представлены результаты ультраструктурного анализа гладко-мышечного компонента стенки желчного пузыря при ЖКБ и абдоминальном варианте ожирения у женщин. Показано, что в условиях функциональных расстройств данного органа развивается выраженная реактивная трансформация гладкой мышечной ткани, характеризующаяся на ультраструктурном уровне как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

Научно-практическая значимость

Разработка и внедрение мероприятий, направленных на раннюю диагностику и коррекцию дислипопротеидемий, избыточной массы тела, а также дисфункциональных расстройств желчного пузыря, ассоциированных с висцеральной аккумуляцией жировой ткани, открывают возможность для новых подходов к первичной профилактике ЖКБ и позволяют снизить риск развития осложнений холелитиаза.

Наличие комплекса метаболических нарушений, выявленного у больных ЖКБ, требует индивидуального подхода в выборе медикаментозных средств с учетом их возможного неблагоприятного воздействия на метаболизм углеводов и липидов.

Выявление гормональных и метаболических нарушений, связанных с ин-сулинорезистентным синдромом, а также результаты ультраструктурного анализа гладкомышечного компонента стенки желчного пузыря у больных ЖКБ женщин являются основой для планирования последующих научных исследований, посвященных проблеме развития холелитиаза.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наличие комплекса метаболических нарушений, составляющих основу метаболического инсулинорезистентного синдрома, позволяет считать его одним из факторов, способствующих развитию холелитиаза у женщин, независимо от наличия или отсутствия у них ожирения.

2. Больные ЖКБ и ожирением женщины имеют выраженную гипотоническую дисфункцию желчного пузыря, ассоциированную с аккумуляцией жировой ткани в висцеральных абдоминальных жировых депо. Вместе с тем, факт наличия ожирения не влияет на частоту выявления гипокинетических расстройств данного органа.

3. В условиях гипотонических и гипокинетических функциональных расстройств желчного пузыря, выявленных у женщин с признаками абдоминального ожирения и желчнокаменной болезни, развивается выраженная реактивная трансформация гладкой мышечной ткани, характеризующаяся на ультраструктурном уровне как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

Апробация работы Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (09.03.2005). Результаты, представленные в диссертации, докладывались на итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004); XIII Европейском конгрессе по проблемам ожирения (Прага, Чехия, май 2004), юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона, посвященной 60-летию РАМН (Санкт-Петербург, 21-22 октября 2004).

Результаты исследования используются в работе терапевтических и хирургических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» г. Архангельска (акт внедрения от 08.02.2005).

Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 02.02.2005).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (номер государственной регистрации 01200213 63 7).

По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 74 отечественных и 114 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 16 рисунками и 10 фотографиями.

ВЫВОДЫ

1. С помощью комплекса методик: антропометрического исследования, биоэлектрического импедансного анализа, компьютерной томографии определен характер распределения жировой ткани в организме женщин, страдающих желчнокаменной болезнью. Независимо от наличия или отсутствия признаков общего ожирения выявлено нарушение распределения жировой ткани в виде аккумуляции жира в висцеральных интраабдо-минальных депо, преимущественно на уровне расположения желчного пузыря.

2. Независимо от наличия или отсутствия ожирения при желчнокаменной болезни у женщин выявлено нарушение толерантности к экзогенному жиру, проявляющееся длительной гипертриглицеридемией и отсутствием увеличения уровней ХС ЛПВП. В сравнении с больными ожирением без признаков холелитиаза у них в два раза чаще регистрировались комбинированные дислипопротеидемии, характеризующиеся повышенными уровнями ХС, ХС ЛПНП, ТГ и сниженными уровнями ХС ЛПВП в состоянии натощак.

3. У больных ЖКБ женщин, не имевших избыточного содержания жировой ткани в организме в целом, была выявлена относительная базальная гиперинсулинемия, косвенные признаки инсулинорезистентного состояния, а также нарушение инсулиновой реакции на прием экзогенного жира.

4. Установлено, что женщины, страдающие ЖКБ и ожирением, имеют наибольшие, в сравнении с остальными обследованными, базальные и постпрандиальные объемы желчного пузыря, что свидетельствует о наличии выраженных гипотонических изменений органа у данной категории больных. Обнаружена прямая зависимость пузырных объемов от степени накопления висцеральной интраабдоминальной жировой ткани.

5. Отмечена значительная вариабельность характера дискинетических расстройств желчного пузыря среди всех обследованных больных. При этом факт наличия общего ожирения не влиял на частоту выявления гипокинетической дисфункции желчного пузыря у женщин.

6. В условиях гипотонической и гипокинетической дисфункции желчного пузыря, выявленных у женщин с признаками абдоминального ожирения и ЖКБ, обнаружена выраженная реактивная трансформация гладкомышеч-ного компонента стенки пузыря, что на ультраструктурном уровне характеризуется как фенотипической модуляцией гладких миоцитов, так и развитием внутриклеточных деструктивных процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики нарушений распределения жировой ткани в организме всем больным ЖКБ рекомендуется проводить антропометрическое исследование с измерением роста, веса, окружностей талии, бедер, сагиттального диаметра туловища и расчеты индекса массы тела, индекса «талия/бедро», массы и объема висцеральной жировой ткани.

2. При определении величин окружности талии более 88,5 см и сагиттального диаметра туловища более 23,5 см у женщин следует диагностировать выраженное висцеральное ожирение, ассоциированное с высоким риском развития гормонально-метаболических расстройств.

3. В качестве дополнительного метода диагностики общего ожирения и косвенной оценки выраженности абдоминального ожирения рекомендуем в повседневной практике использование метода биоэлектрического импе-дансного анализа, вследствие его доступности и отсутствия неблагоприятных воздействий на организм.

4. Для своевременной верификации и коррекции основных факторов, формирующих метаболический инсулинорезистентный синдром, таких как абдоминальный (висцеральный) тип ожирения, гиперинсулинемия, инсу-линорезистентность и дислипидемии включить в минимально необходимый перечень диагностических мероприятий у больных ЖКБ наряду с антропометрией измерение основных параметров липидного спектра крови (ХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП) в состоянии натощак.

5. Для профилактики и своевременной диагностики ЖКБ на ранних стадиях, при которых возможно консервативное лечение заболевания, пациентам с избыточной массой тела или ожирением, особенно женщинам в возрасте после 40 лет, рекомендуем ежегодное проведение ультразвукового исследования желчного пузыря с оценкой его моторной функции с помощью метода динамической ультрасонографии с использованием хо-лекинетического завтрака.