Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности липидемии в условиях пищевого стресса у женщин репродуктивного возраста с проявлениями функциональной гиперандрогении

На правах рукописи

БАХТИНА ЗОЯ ЭНВЕРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДЕМИИ В УСЛОВИЯХ ПИЩЕВОГО СТРЕССА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ПРОЯВЛЕНИЯМИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ГИПЕРАНДРОГЕНИИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Архангельск 2004

Работа выполнена в Северном iосударственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук ЗЫКОВА Татьяна Алексеевна

Официальные оппонешы:

доктор медицинских наук, профессор ШАЦОВА Елена Николаевна; доктор медицинских наук, профессор СМИРНОВА Елена Николаевна

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится ¿У4 года в/^часов на заседании диссертационного совета Д 208.004.02 при Северном государственном медицинском университете по адресу: 163061, г.Архангельск, Троицкий проспект. 51.

С диссер(ацией можно ознакомиться в научной библиотеке Северного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан 004

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ф: ¿-г ¿ ) т итова л. в

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема влияния фактора функциональной гиперанлрогении (ФГА) на липидный профиль женщин фер-тильного возраста привлекла внимание и стала активно обсуждаться в последние годы в свят с непрерывным ростом числа лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом 2-го типа в женской популяции перименопаузальною возраста. Распространенность гиперандротении среди женщин достигает 15% (Wild R.A., 1998) Под этим термином понимают состояния, обусловленные из-быючной секрецией или усиленным действием андро|енов.

Функциональная гиперандрогения. большую часть которой со-ставляе! синдром поликистозных яичников, является наиболее рас-проараненной эндокринной патоло!ией среди женщин репродукгив-ною возраста (Dunaif А , Thomas А., 2001). Этиоло(ия этого синдрома неизвестна. До недавнею времени это состояние рассматривалось только как умеренное репродуктивное нарушение, главными клиническими осложнениями которого были гирсутизм и бесплодие. Работами последних лет были выявлены метаболические последствия ФГА, обусловленные инсулинрезистентностыо и гиперинсулинемией (Franks S , 1995; Dunaif А.. 1999; Зыкова Т А . 2001) Так, например, женщины с ФГА имеют семикратно повышенный риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и трехкратно повышенный риск сахарного диабета. Это позволяет рассматривать ФГА в качестве предиктора развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарною диабета 2-го типа Предсказание атерогенных изменений лигтидного профиля у женщин с ФГА уже в молодом возрасте имее1 важное практическое значение.

Известно, чго андрогены влияют на метаболизм липидов. однако действие андрогенов на атерогенез щучено недостаточно, хотя проведенные на эту тему исследования свидетельствуют о юм. что андрогены MOiyi способствовать процессу атерогенеза (Kelly С J et ai , 2000).

Работами последних лет было покапано, что но сравнению со здоровыми женщинами у женщин, имеющих генетически заложенные метаболические дефекты, приводящие к гиперандро!енни. уровень холес1еринл липопрогеинов высокой плотности (ХС Л11В11 ) низкий, а фи! лицеридогз ( 1 Г) - более высокий (Wild R A et al..

1992)

РОС. ИЛЦИОН/,Л» БИБЛИОТЕКА

Кроме того, сообщается о наличии гиперинсулинемии и инсу-линрезистентносш у женщин с ФГА. ассоциированной с атероген-ными изменениями липидною спектра крони (Г)аЫйгеп Е е1 а!.. 1992) Однако отсутствуют однозначные сведения об определенном характере дислипидемии при эшм синдроме.

Описанные взаимосвязи изменений липидною спектра и различных гормональных и метаболических параметров при ФГА малочисленны и неоднозначны. Как правило, спектр изучаемых липидов при гиперандрогении 01раничивается исследованием наиболее изученных липопротеидов, таких как ХС. ТГ. ХС ЛПВП. холестерина липопрогеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). В различных работах результаты исследований липидного спектра свиде(ельсгвуют о связи изменений липидемии с массой гела, характером питания и этнической принадлежнос[ью Однозначным заключением является лишь высокая распространенность патоло! ических изменений липидного обмена.

В досгупных литературных источниках нами не найдено данных о влиянии пищевой жировой нагрузки на уровни липидов в сыворотке женщин с ФГА Не проводилось изучение взаимосвязи степени нарушения юлерангности к глюкозе с показателями липидов плазмы в условиях пищевой жировой на! рузки у женщин молодого возраста с проявлениями ФГА.

Выделение клинических феножпов ФГА в зависимости от наличия или отсутствия избыточной массы тела позволяет предположи 1Ь наличие различных профилей липидов у этих женщин.

Все вышей зложенное обусловливает актуальность комплексного изучения нарушений гормональной регуляции обменных процессов, влияющих на особенности феношпов липидов плазмы не только в базальном состоянии, но и в условиях пищевой жировой нагрузки у молодых женщин с ФГА

Цель работы: определение особенностей липидного спекчра плазмы у женщин ферт ильного возраста с функциональной гинеран-дреяенией в базальном состоянии и в условиях пищевою сгресса для раннего выявления атерогенных сдвигов и их своевременной коррекции.

Задачи исследования:

1 Оценить липидный спектр крови у женщин с ФГА в базаль-ном состоянии и в условиях пищевого стресса, вызванною пищевой жировой натрузкой и оральным глюкозотолерант-ным тесюм.

2, Определить возможные различия липидного спектра плазмы в состоянии натощак и в условиях пищевой жировой нагрузки у женщин с ФГА в зависимости ог клинического фенотипа синдрома.

1. Установить наличие взаимосвязи между ФГА и особенностями липидемии методом корреляционного и регрессионного анализов и определить степень влияния фактора избыточного веса на выявленные изменения,

4 Определить предикторы развития возможных атерогенных изменений липидного спектра плазмы у молодых женщин с ФГА и выявить их взаимосвязи с различными клиническими и метаболическими параметрами.

Научная новизна. Впервые у женщин с ФГА проведена комплексная оценка липидемии в условиях пищевой жировой нагрузки Впервые проведено изучение глюкозоинсулинового гомеостаза в устовиях пищевого cipecca в виде оральною глюкозотолерантного геста и теста толерантности к экзогенному жиру у женщин с ФГА с различными клиническими фенотипами. Впервые проведен анализ вариантов дислипидемий у женщин фертильного возраста с проявлениями ФГА и установлено влияние факторов избыточной массы тела и степени выраженности гиперандрогении на особенное!и липидемии. Впервые были оценены уровни общих фосфолипидов (ФЛ) и их подклассон в базальном состоянии и в ходе recia толерантности к пищевомх жиру не только в группе женщин с ФГА. но и в труппах контроля Впервые комплексно рассмотрены вопросы взаимосвязи изменений липидного спектра крови при ФГА с обменными нарушениями, присущими этому синдрому в виде гипе-ринсулинемии и иисулинрезистентности Впервые методом регрессионного анализа были установлены предикторы изменения уровней свободных жирных кислот (СЖК) и ФЛ у молодых женщин ре-продуктивною возраста, а также был установлен независимый вклад маркеров мптерантрогении в вариабельность данных показателей

ITpaKiическая значимость работы. Выявленные взаимосвязи между Ф1 А и особенностями липидсмии плазмы у женщин фер-тидьното возраста позволят по-новому подойти к формированию ípynn риска в плане возможного развития сердечпо-сосу чистых заболеваний и СД 2ч о типа, а также опсрывакл возможность для новых подходов к первичной профилактике этих заболеваний еще на пре-морбидной стадии Разработка и внедрение мероприятий направленных на раннюю диагностику и коррекцию атерогенных дислипопро-теттдемий. а 1акже избыточной массы тела и нарушений утлеводиото обмена у женщин с ФГЛ, позволят снизить риск сердечпососу шегой смертности в этой кот орте. Результаты проведенных проб с пищевой жировой нагрузкой позволили разработать диашосгиче-ские критерии латентных проатерогенных сдвиюв липидною спектра плазмы у женщин с ФГА.

Положения, выносимые на защиту

1 Функциональная гиперапдротения способствует развитию дислипидемии у большинства женщин независимо от клинического фенотипа синдрома с избыточной или нормальной массой тела. Избыток веса вносит дополнительный вклад в степень выраженности атерогенных изменений липидсмии. В ходе нагрузочных тестов (пищевая жировая нагрузка и оральный глюкозотолерантный тест) выявлена более медленная у гилизация атерогенных классов липидов и повышение коэффициентов атерогенности с одновременным снижением антиагерогенных фракций.

2 У женщин с ФГА с нормальной массой тела предикторами повышения банального уровня СЖК являются высокие показатели пиру вата и общею гирсутного числа, гогда как у полных женщин такими предикторами являются высокие уровни инсулина и глюкозы, что свидетельствует о разных патогенетических механизмах развития дистипидемии Методом рет рессионного анализа установлено влияние высоких уровней глюкозы и общего ХС на концентрацию общих фосфолипидов у полных женщин с ФГА, приводящее к снижению этого протекторною класса липидов

3 Лнтпатерогепный класс липопротеидов - ХС .1Г1ВП обратно коррелирует с интенсивностью процесса эстерификации ХС у полных женщин, что приводит к увежчению уровней \С ЛПНП и ХС Л1 ЮПИ II снижению ХС ЛПВ11

Апробация работы и реализация результатов исследования.

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГ'МУ (15.10 2004). Результаты, представленные в диссертации, докладывались на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - досжжения и перспективы» (Санкт-Петербург. 17-18 апреля 2003); итоговой научной сессии СГМУ в рамках ХХХ11 Ломоносовских чтений (Архангельск, 19 ноября 2003); конференции по актуальным аспектам клинической медицины в деятельности ГКБ №1 (Архангельск. октябрь 2003); на 3-м Международном симо$иуме по ги-пертензии и ожирению (Берлин, 23-25 октября 2003); итоговой научной сессии СГМУ (Архаш ельск, 22 апреля 2004). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городском эндокринологическом центре г-. Архангельска (акт внедрения от 2.09.2004).

Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 1.09.2004).

Работа выполнена но плану НИР '(Здоровье населения Рвропей-ского Севера» (№ государственной ретистрации 01200300257)

Структура и объем работы. Диссертация состоит и5 введения и 5 глав обзора научной литературы, описания объектов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 136 работ отечественных и зарубежных исследователей Работа изложена на 126 страницах, содержит 28 таблиц и иллюстрирована 19 рисунками

Объект и методы исследования. Работа выполнена в Северном государственном медицинском университете (ректор - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор П И Сидоров)

В работу включена 91 женщина репродуктивного возраста, среди которых у 61 была выявлена функциональная гиперандротсния, а 40 женщин были практически здоровыми и составили контрольную группу Первичный отбор женщин с ФГА осуществлялся случайным обраюм среди женщин фергильного возраста при обращении на эн-докрино югический прием на базах городского консу тьтативного эн-

докриноло! ическою центра при городской клинической больнице №1 (главный нрач - народный врач СССР Е F Волосевич) в период с 1998 по 2002 год.

Критерии включения женщин в исследование:

■ женщины, постоянно проживающие в регионе Европейского Севера,

■ здоровые женщины с нормальной массой тела, с избыточной массой тела (по индексу массы тела);

■ возраст женщин от 16 до 45 лет включительно;

■ наличие функциональной гиперандрогении,

■ информированное согласие на участие в исследовании;

* отсутавие соматических заболеваний и эндокринопатий;

■ отсу 1ствие интолерантности к глюкозе, имевшейся до включения в исследование.

Дизайн исследования. Для подтверждения диагноза ФГА исследовали ее клинические (гирсутизм. акне, жирная себорея, аллопеция по мужскому типу, хроническая ановуляция, нарушения менструального цикла) и биохимические (уровень общего тестостерона) проявления. Для оценки выраженности гирсутизма определяли общее (ОГЧ), андрогензависимое (АГЧ) и индифферентное (ИГЧ) гирсут-ные числа путем подсчета баллов по шкале Ферримана и Галлвея Значения общего гирсутного числа выше 7 баллов рассматривались как проявления гиперандрогении

На жчие ФГА устанавливали при исключении других возможных причин гиперандрогении: вирилизир>ющей гиперплазии коры надпочечников; опухолей надпочечников и яичников; синдрома и боле?ни Иценко Кушинга, гипериролактнемии; гиперги-реоза и гипотиреоза - с привлечением дополнительных методов диагностики (КГ, МРТ, определение уровней трмонов) при необходимости

Всем женщинам проводи тось общеклиническос обследование. Антропометрическое исследование включало измереппе pocia, массы тела, окружностей талии и бедер, рассчиiывались анфонометрические индексы индекс массы тела (ИМТ). кт/м" - вес, ю/рои. м~, индекс " талия'бедро» (ИТ Б) = окружность талии, см/окружность бедер, см.

Д ¡я выяснения значимости факторов Ф1 А и избыточной массы тела - обе тедуемые женщины были ра¡делены на 4 труппы

■ группа 1-я - здоровые женщины (без ФГА), у которых ИМТ был меньше 25 кт/м2 (п^19);

■ группа 2-я- здоровые женщины с ИМТ, равным 25 кт/м" и больше (n=l 1);

■ группа 3-я - женщины с ФГА и ИМТ до 25 кг/м" (п=37);

■ группа 4-я женщины с ФГА и ИМТ больше 25 кг/м" (п=24).

В качестве пищевого стресса использовались углеводная нагрузка и пищевая жировая нагрузка, которые выполнялись с интервалом в 3 недели Углеводная нагрузка в виде стандартного орального глюкозоюлерантного теста (ОГТТ) с 75 г декстрозы была выполнена у 61 женщины с ФГА и 29 здоровых. В ходе ОПТ определялись уровни свободных жирных кислот, пирувата, лакташ. глюкозы и инсулина.

Пищевая жировая нагрузка проведена у 61 женщины с ФГА и у 30 из групп контроля. Гест проводили утром натощак после 1214-часового голодания. Обследуемые женщины в 8 утра в течение 15 минут потребляли эмульгированный жир в виде 20%-й сметаны (одного производителя в стандартной упаковке) из расчета 130 г на 2 м" площади поверхности тела. Последующие 24 часа испытуемым разрешалось пить только воду до 1,5 лигров Образцы крови забирались в состоянии натощак после ночного 12 - 14-часового перерыва до нагрузки жиром, а гакже через 3, 9, 24 часов после приема жира.

Лабораторная оценка уровней липидов в ходе пищевой жировой нагрузки включала определение содержания холестерина ХС ЛПВП, СЖК, ГГ, ФЛ и их подклассов: фосфатидилхолина (ФХ). сфингомие-лина (СФ), фосфатидилэтаноламина (ФЭА), фосфатидилсерина.

Определение глюкозы, ХС, ХС ЛПВП и ТГ выполнено на автоматическом анализаторе «СоЬаь Mira Plus» производства компании «Hoffmann La Rosche». Basel Swit/erland. Инсулин определяли методом радиоиммунного анализа в лаборатории клинической медицины Университета i Тромсё, Норвегия (зав. лабораторией профессор Trond Jenssen) Другие гормональные анализы были выполнены ра-диоиммумиологическим методом в лаборатории отдела экологической физиологии человека Института физиологии Коми научного центра Уральскою отделения Российской академии наук (директор -профессор А В. Т качев) Там же выполнялось определение липидов плазмы методом тонкослойной хроматографии для оценки их уровней в нагощаковом состоянии и в ходе пищевой жировой нагрузки.

Использовали следующие формулы для расчета ХС липопро-теидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и ХС липопротеидов низкой илопюсти (ХС ЛПНП). ХС ЛПОНП = ТГ/5 и ХС ЛИНИ ХС-(ХСЛПВП 4 ХС ЛПОНП)

Для уточнения степени атеро1енныч сдвшов вычисляли три коэффициента атерогенпости (КА), предложенные: 1 Климовым А Н (1977): КА = ХС ХС ЛПВП/ХС ЛПВП (нормальные пределы коэффициента для женщин репродуктивного во фас iа соответств\ют 3 - 3,5 у .е.); 2. Ihompson G.R (1991)' КА = ХС ЛПВП/ХС - ХС ЛПВП (коэффи-циеш ботее 0.25 свидегельсгвует об отсутствии атерогенныч сдвигов. от 0.2 ло 0.25 является пограничным, а менее 0,2 указывает на наличие аэрогенных сдвигов): 3 Коэффициент антиатерогенности' КА=ФЛ/ХС как соотношение уровня аитиатерогенных общих фосфолипидов к общему чолесте-рину (Долгих В.Т . 2002) В ходе nai ручки жиром определялись уровни глюкозы и инсулина

Мсюды математической обработки результатов исследования. Рез>льтаты исследования обработаны статистически с определением средних величин и представлены как средняя арифметическая ± ошибка средней Значимость различий между нормально распределенными величинами определяли по критерию ( Сгьюденга. достоверными считали различия при р^0.05 Для прочих показателей использовались непараметрические параметры Вилкоксона и Манна Уитни. Проведен корреляционный анализ и вычислены бивариантные коэффициенты корреляции Пирсона (для нормальною распределения) и Спирмена (для прочих) для всей выборки и внутртнр\пповые для различных групп пациентов Применен регрессионный анализ с оценкой информационной значимости моде тей. коэффициентов корреляции и детерминации, вычислением коэффициента F - Ratio и t критерия Сгьюдента Статистическая обработка выполнена с использованием протраммы SPSS for Windows (версии 10-11)

Характеристика обследованных больных. В исследование. со!ласно кршериям включения, была включена 91 женщина в возрасте от 16 то 37 лет. средний во фас г составил 23.3+0.3 года Женщины с избыточной массой тела с ФГА и контро 1я оттичалнсь от женщин с норматыюи массой тела наличием избытка веса большими окр\лно-стью га I и и и HIB Но и женщины с нормальной массой тела и Ф1 А

отличались от здоровых женщин достоверно более высокими показателями окружности талии и И'ГБ (табл 1)

Таблица 1

Основные антропометрические характерисшки групп, сформированных по ИМТ и наличию ФГА

Показатель 1 руппа 1-я (п-19) Г руппа 2-я (п-11) Группа 3-я (п-37) Группа 4-я (п-24)

Масса тела, кг 54.4±1,1 80,9+4,3 т 56,53±0.93 88,72+4,7 ",ол

Рост, см 162,8±0,9 165,6±2,0 165,34±0,78 ** 164,28±1,54

ИМТ, кг/м2 20.49+0,28 29,52+1,54лдл 20,702±0,35 32,6+1,26"^°

Окружность талии, см 65,06+0,61 85,27±4.07ли 66,63+0,77л 9! .63+4,03""

ИТБ 0.69+0,00 0,76+0,02 0,71 ±0,014 0,79+0,02"°1

Примечание Здесь и далее' различия в сравнении с группой 1-й р^0,05, л -р< 0,01, - р 0,001, в сравнении с группой 2-й А р<-0,05. АА р-0,01, ААА р-'0,001, в сравнении с группой 3-й - р 0.05, р-0,01, ° р-'0,001

Исследуемые женщины с очень значимой досюверностью имели более высокие показатели андро1енных маркеров в виде повышения ОГЧ, И1 Ч и АГЧ (табл. 2).

Таблица 2

Основные клинические характеристики групп, сформированных

по ИМТ и наличию ФГА

Показатель 1 руппа 1-я <п- 19) Группа 2-я (п~11) Г руппа 3-я (п=37) 1 руптга 4-я ('п- 24)

I ее тостером, нм/л 3.40+0,21 3.25+0,37 5.38+1.00 9.41 + 1,71

А1 Ч 0.4+0,2 0,6+0,3 6,35+0,99х" АА 16.2+1,9ААД аа

ИГЧ 2 1+0.5 2.0+0 7 5,18+0,44 ^ АА 7.0+0,56дчлаа

01 Ч 2,5+0,7 2,6+0,9 23.2+2 2Л4Л А А

Результат исследования и их обсуждение. Аэрогенные изменения липидов плазмы имелись у большинства женщин (82%) с проявлениями ФГА В юм числе комбинированная дислипидемия выявлена у 34.4% женщин, когда одновременно определялись повышенные уровни ХС (и/или ХСЛПН11). г ипсртриглицеридемия и типо-альфахолестеринемия Указанный вариант дислипидемии. являющийся одним и 5 самых атерогенных. определялся у женщин с ФГА независимо от наличия избыточного веса. Вероятно, это связано с тем. что в нашем исследовании у женщин с ФГА и нормальной массой тела пока за те ¡ь окружности талии был достоверно выше по срав-

нению с контролем, чю указывает на абдоминальную аккумуляцию жира при отсутствии шбыючмою веса Как известно, висцеральное ожирение рассматриваю! как о тин из причинных факюров развития ишемической болезни серчца (ИБС). У этих женщин отмечались достоверно более высокая натощаковая и постшн рузочная гликемия и инсулинемия. а также формирование атеротенной дислипидемии в виде повышения общею ХС. ХС ЛПОНП, II и снижения ХС ЛПВП Выявтенные однонаправленные нарушения обмена липидов у полных женщин групп контроля и ФГА позволяют предположить, чго ни па-рушения яи 1яются проявлением инсулинрезис1ентносги и типерин-сулинемии, присущих ожирению

Потученныс нами данные в ходе ора плюй жировой нафузки поттвершли. что полные женщины с ФГА уже в молодом возрасте отличались повышением nocinaiрузочной ipinлиперидемии, а худые женщины снижением утилизации ТГ. Наличие Ф1 А способствовало замел 1ению процесса ыимниации I Г, в бо н.шей степени выраженное у полных женщин

Ьыло показано, что И'1 Б был прогностически более значимым фактором предсказания постпрандиальной гипертриглицеридемии. чем избыточный вес Известно, что пострандиальная гипергригли-цери 1емия является независимым фактором риска ИБС (Kelly С I et al 2000) Кроме тою. по данным литературы (Pirwany IR et al . 2001), даже незначительно повышенный уровень ТГ положите 1ьно корре mpyet с образованием малых пюптых частиц ЛПНГ1, обладающих высоким aiepoieniibiM по1енциалом При уровне ТГ плазмы выше 1,1 1.7 ммоль/л крупные частицы ЛП11П подвергаю^« преобразованию в малые гпогные частицы под во'.действием печеночной липазы, лкшвность которой пол действием ан фогенов возрастет

Пищевая жировая ткирузка у худых и по шых женщин с ФГА показала, что скорость прироста IT после нагрузки жиром в течение первых 1 часов не различалась в группах кош роля, а в группах с Ф1 А быта выше у полных женщин Скороиьуш шзации nocmai ру зочных N бы ia снижена у женщин с ФГА по сравнению с iакоиой у кон-тро |ьных женщин Самая медленная утилизация пост натру зочных 11 отмечалась у полных женщин с ФГА П ющадь ТГ была достоверно больше у полных женщин контроля по сравнению с худыми женщинами контроля гак же как у полных женщин с ФГА по сравнению с х\ тыми женщинами с Ф1 А

Новые и интересные данные получены при исследовании СЖК в условиях пищевого стресса В ходе ОПТ наблюдалось падение уровня СЖК во всех группах, но максимальная скорость падения концентрации СЖК во всех точках теста выявлена в группах контроля в отличие от групп сравнения, нссмофя на исходно более низкие базальные показатели (рис I). Графики СЖК в ходе ОПТ в 3 и 4-й группах имели плоский характер. Нашей целью было определить взаимосвязь обмена СЖК и глюкозы в ходе ОГТ'Г О процессе утилизации глюкозы мы ориентироватись по концентрациям пирувата и лактата в углеводной нагрузке.

^-Гр 1-я (контроль) А~ Гр 2-я(котроль-*ИМТ->25 кг/м")

[р 3-я (ФГА) • -1 р 4-я (ФГА -г ИМТ>25

К! /М*)

!

200 1 - - ---

0 30 60 90 120

мин

Рис I Динамика уровня СЖК в холе ОГТ'1 в группах сформированных по ИМТ и наличию Ф1 А

При увеличении концентрации СЖК в плазме повышаются их поступление в ткани и скорость [5-окисления в митохондриях, что приводи! к существенному увеличению содержания в мышцах аце-тил-КоА и способствует накоплению промежуточных продуктов обмена Iлюкозы - пирувата и глюкозо-6-фосфата. Увеличение концентрации пирувата, снижение концентрации лактата и СЖК в ходе ОГТТ в группах женщин с ФГА свидетельствует о снижении утилизации глюкозы инсулинзависимыми тканями, вероятно, вследствие повышения (3-окисления жирных кислот Более медленное снижение уровня СЖК в ходе ОПТ у женщин с ФГА. возможно, является следствием не только относительной типергликемии. но и снижением антилиполитического действия инсулина.

Что касается нагрузки пищевым жиром, наоборот, повышение поступления жиров увеличивает скорость их окисления и снижает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями Однако у полных женщин с ФГА высокие уровни СЖК держались в течение всею периода жировой нагрузки (рис 2) Вероятно, высокие концентрации СЖК в )той группе были связаны не только с нарушением угилиза-

пни нагрузочных липидов. но и с активным диполи зом сооствснною висцеральною жира Показатели СЖК в фуппе худых женшин с Ф1 Л достоверно не отличались от худых женщин труппы контроля, хотя абсо нот ныс значения были выше у женщин с ФГА

Гр 1-я (контроль) 4 - Гр 2-я( контроль1 ИМ'Г >2^ кг/м")

I р 3-я (Ф1 А) • - I р 4-я (Ф1 А - ИМ'1 25

KI \Г)

30

Рис 2 Динамика ( ЖК в жировой натру же в группах, сформированных по ИМ! и ФГА В пользу активною липолиза в группе полных женщин с ФГА свидетельствует и тог факт, что соотношение СЖК / ТГ, косвенно отражающее преобладание процессов липолиза либо липогенеза. было достоверно выше у женщин згой группы rio сравнению с остальными через 3 и 24 часа после натрузки жиром.

Площадь инсулина под кривой у полных женщин обеих групп достоверно превышала зги показатели у худых женщин, что указывает на су mecí венное влияние фактора избыточной массы тела на сек-реюрный ответ инсулина при стимуляции пищевым жиром Однако скорость прироста инсулина в i руине кош роля полных женшин была выше по сравнению с худыми, но не различалась в труппах с Ф! Д. где скорость прироста была одинаковой и у худых, и полных женщин В ходе пищевой жировой нагрузки у женщин с ФГА и полных женщин группы контро 1я наблюдалось снижение гликемии в первые часы теста, что может быть обусловлено угнетением гликогенолиза в печени повышенными концентрациями инсулина и самой тинеринсу-тинемней Последующее увеличение уровня глюкозы (спус i я 9 часов нос ie на1рузки жиром) в крови полных женщин обеих трупп, возможно. обусловлено нарастанием процессов тлюконеогенеза.

Проведение корреляционного анализа выявило наличие положите п.ных связей между уровнем СЖК во всех точках углеводной на! ру зки и уровнем пиру вата натощак у женшин с Ф1 А и нормальной массой тела (0.74 р O.OS). а 1акжс отрищпельных связей между

уровнем СЖК и уровнем СФ натощак (-0,9; р—0.01) Пало отметить, чго в группе худых здоровых женщин также имелась прямая связь между уровнями СЖК и пирувата почти во всех точках теста (0,78: р-0,002) В группе полных женщин с ФГЛ уровень СЖК очень тесно и прямо корррелировал с уровнем инсулина натощак (0,95; р-0.000001) и обратно с базальным уровнем ФЭА (-0,75; р^0,001). Данный фак1 подтверждает, что высокий уровень СЖК не только снижает утилизацию глюкозы, но и сопровождается снижением анти-атерогенных подклассов ФЛ.

С целью выяснения возможных предикторов, объясняющих высокий уровень СЖК в исследуемых группах, был проведен регрессионный анализ. Оказалось, чго на базальный уровень СЖК у худых женщин с ФГА независимо влияют общее гирсутное число и концентрация натощаковою пирувата Уравнение регрессии: СЖК = 321,39 + 13,76 у общее гирсутное число + 2172,05 ^ пируваг Коэффициент корреляции данной модели был 0,68 при достоверной информационной значимости модели (р^О.ООО). Совместное влияние изучаемых факторов на уровень базалытых свободных жирных кислот объясняло их изменчивость на 46.2%. Достоверный вклад в изменчивость СЖК вносили оба фактора- ОГЧ (р<0,001) и уровень натощакового пирувата (р^0.004). А на уровень постнагрузочных СЖК оказывали влияние уровень тестостерона. ТГ через 9 часов, инсулина через 3 часа после пищевой жировой нагрузки. Уравнение ретрессии: СЖК 9-ч =- -14.22 -+ 4,034 * тестостерон 29,96 * ТГ 9-ч Ю.77 * инсулин З-ч Оказалось, модель для оценки влияния этих предикторов на уровень СЖК спустя 9 часов после приема жира значима и имела коэффициент корреляции 0.95 и коэффициент детерминации 90,6% при информационной значимости (р<0,005). Особо заметным было 1 влияние уровня ТГ на уровень СЖК через 9 часов после жировой на-

грузки

Таким образом, концентрация СЖК у худых женщин определяется суммарным влиянием и гиперандротении и инсу линрезистентно-сти В группе женщин с избыточной массой тела, наиболее значимое влияние на уровень наюшаковых СЖК оказывали такие показатели, как 3-часовые уровни глюкозы и инсулина, а также уровень эстери-фицированного ХС, что свидетельствует о преобладающем влиянии I иперинсулпнемии и инсулпнрезистенгности на показатели СЖК Представляем мпотофакторпую регрессионную моте п. предикторов

уровня СЖК- СЖК - - 48.21 + 1,16 х З-ч инсулин -1- 25.85 * З-ч глюкоза * 14.2 " эстерифицированный ХС. Информационная значимость модели была достоверной (рО.014). коэффициент корреляции мо'дети был 0.90. коэффициент детерминации 72,9%. Гаким образом, 3-часовые уровни ыюкозы. инсулина и 'эс¡ерифицированною холеое-рина объясняли при совмесшом влиянии на 72.9% изменчивость уровня СЖК у женщин данной выборки

Изменения спектра лнпопротеидов происходили и в холестериновом путс Избыточная масса тела способствовала формированию атеротенного фенотипа липидов плазмы с повышением уровней общего ХС. ХС ЛПОНП в базальном и постирандиальном состоянии в труппах полных женщин, а у женщин с ФГА без избыточной массы тела в бо тьшей степени снижался уровень ХС ЛПВП по сравнению с контролем (табл. 3).

Таблица 3

Общий холес!ерин и субфракции липопротеидов в процессе пи-

щевой жировой нагрузки в группах

Липиды часы Группа 1 -я (п-19) Г руппа 2-я (п=11) Группа 3-я (n 37) I руппа 4-я (n-24)

холестерин. 0 4,06J-0.1 1 5,44±0.50^ 4,21 ±0,14 4,53i0.20

мм ОЛЬ л 24 4.12*0,13 5,10±0,42" 4,51 ±0,15 4,43+0,14

ХСЛПВ11, 0 1.06-0,03 0,86j-0,17u 0,86 t0,06u 1,08*0,14

мм ОЛЬ л 24 1,03з-0,03 0,71 ±0,08" 1,01 ±0,09 0,8210,09

ХСЛПОН п. 0 0,171 0,02 0,23 Ю,03 0,17±0,01 0,24*0,02'

ммоль'л 24 0,17^0,01 0,24 Я),03А 0 18t-0,01 0.23*0,02

ХСЛПНП. 0 2,8310 И 4.40*0,41 u 1 163=0 16' 3,21 '0,21a

ммоль т 24 2,92 -0,12 4,16=^0,41 Vl 3,30-0,16' 3,39.0,14

И несмотря на то, что абсолютные значения общего ХС, ХС ЛПОНП. ХС ЛПНП у значимой части женщин с Ф1 А были в нормальном диапазоне, индексы и коэффициенты атерогенности свидетельствован) о достоверных агерогенных сдвжах у этих женщин По опубликованным данным, наиболее информативными предикюрами ИЬС явтяются именно коэффициенты атерогенности (Климов Л П., 1999) Коэффициент Ктимова у здоровых лиц не превышает 3 4 ус i ет У бо 1ьных ИЬС величина достигает 5 единиц и более В группах потных женщин он был выше 6.5 и бо ice 4,5 у худых женщин с Ф1 А и то и после жировой наг рузки (рис 3)

Отсутствие достоверных различий в показателях общего ХС, субфракций липопрогеидов (ХС ЛПНП, ХС ЛГ1ВП) и индексов ате-рогенности у худых и полных женщин с ФГА свидетельствует об одинаковой направленности атерогенных сдвигов при ФГА независимо от массы тела женщин, в оиичие от групп контроля, |де различия данных показателей заключались в более существенных атеро-тенных сдвигах у полных женщин.

□ I р 1 ■ Гр 2 Bip 3 Шр 4 I

Рис Ч Интекс атерогенносш Юшчова в процессе пищевой жировой нафу >ки в группах сравнения Интересные данные получены при анализе процессов -jciepu-фикацин ХС В базальном состоянии достоверных изменений выявлено не 6i.no Но после пищевой жировой натрузки доля эстерифи-цированною ХС и коэффициеш эсгерификации в труппах полных женщин достоверно возросли по сравнению с худыми женщинами Однако уровень ХС ЛПВП в обеих группах полных женщин к концу нагрузки заметно снизился, уровень ХС ЛПНП в труппе полных женщин с ФГА повысился После пищевой жировой нагрузки и 24-часовото гоюдания даже на фоне адаптивного увеличения процессов к, тарификации ХС nponcxoutr понижение ангиагеро!енных фракции лини ток в виде снижения уровня ХС ЛПВП особенно выраженное в I рун rie полных женщин с ФГА Этот фак i поттвержден обратной корреляционной связью (-0.6. р=0,01) между коффициен-том эаерификании и уровнем ХС ЛПВП через 24 часа после нагрузки жиром

Изменения липидною спсктра были выявлены и в пуле ФЛ. При уменьшении уровня ФЛ снижас1ся образование ЛПВП в связи с уменьшением ХС-акцспторной емкости них часиш Подобные изме-

нения отражает ко)ффициенг ФЛ/ХС У обследованных женщин соотношение ФЛ/ХС было достоверно минимальным в группе худых женщин с ФГА и в группе полных женщин контроля но сравнению с худыми женщинами контроля. Среди женщин с ФГА с разными клиническими фенотипами достоверных различий не было Через сутки после пищевой жировой нагрузки соотношение ФЛ/ХС было достоверно самым низким в группе полных женщин с ФГА по сравнению с труппой худых женщин (рис. 4).

0,05

Рис 4 Индекс антиатерогенности ФЛ ' ХС в процессе пищевой жировой нагрузки в группах 1аким образом, несмотря на изначально высокий уровень общих ФЛ в группе полных женщин с ФГА. скорость их падения была максимальной в )той группе и наблюдалась таковой в течение всей пищевой жировой нагрузки, достоверно отличаясь от этих показателей в группах полных женщин контроля и худых женщин с ФГА

Динамика подклассов ФЛ в ходе нагрузки жиром была различной, учитывая, что на долю ФХ приходится до 70-80%. а на долю СФ 12-15% массы ЛПВП - липипротеидов. богатых фосфолинидами Вязальный уровень ФХ был максимальным в труппе худых женщин контроля Динамика ФХ была однонаправленной в группах женщин с ФГА и в группе полных женщин контроля, нида как у худых женщин контроля уровень ФХ к концу нагрузки возрастал

Проведенный корреляционный анатиз показал, что у худых женщин с Ф1 А уровень общего ХС госговерно увеличивайся с нарастанием общею гирсугизма (0.31, р~0 04). черного акантоза (0,54; р-0.02) уровнем Л Г (0.41: р=0.02) и со снижением уровня общих ФЛ (-0 7^ р-0 02) в основном за счет фракции ФХ Уровень обших ФЛ

также снижался с увеличением коэффициента эстерификации (-0.86; р—0,03). Отдельные подклассы ФЛ характеризовались четкими анти-атерогенными свойствами. Так, уровень СФ обратно коррелировал с уровнем СЖК (-0.9; р~0,01), уровень ФЭА обратно коррелировал с уровнем ТГ (-0,77; р-0,001) и ИМТ (-0,94; р-0,001)

В группе полных женщин с ФГА индекс атерогенности Климова был прямо связан с уровнем гестостерона (0,64; р-0,02). ОГЧ (0,37; р-=0,04). ИМТ (0.34; р-0,05). ИТБ (0,35; р-0 05). уровнями натощако-вых. 3- и 9-часовых ТГ (0,51; р=0,001) и обратно связан с уровнем общих ФЛ (-0,95; рЮ.001) Натощаковые и 3-часовые ТГ также нарастали с увеличением уровня тестостерона (0,59; р~0,04). андроген-зависимого гирсугизма (0.39; р=0,03) и со снижением уровней ФЛ (-0,75; р=0,001) А уровень ФЛ понижался с увеличением натощако-вой глюкозы (-0,75, р=0.001). Также было установлено, что уровень ФХ в л ой группе прямо коррелировал с общим ХС (0,77; р=0,02), >с-терифицированным ХГ (0,86; р=0,01) и индексом атерогенности Климова (0.78; р-=0,02) Возможным объяснением этих данных может быть то, что именно это1 подкласс ФЛ исиотьзуется гз качестве донора жирной кислоты при эстерификации ХС

В нашем исследовании при проведении регрессионно! о анализа в труппе полных женщин с ФГА достоверный вклад в снижение уровня общих ФЛ вносили уровни глюкозы и общего ХС. Согласно линейному уравнению регрессии: ФЛ - 17 99 - 1,49 * глюкоза - 0,53 ' общий ХС. Коэффициент корреляции peí рессионной модели был 0,73. при достоверной информационной значимости (р^0,01) Совместное влияние этих факторов на данный антиатерогенный показатель объясняло ею изменчивость на 53,6% с достоверным вкладом уровней i люкозы (р<0,021) и общего ХС (р<0.05).

Резулыаш наших исследований убедительно показывают, что наличие гиперандрогении является существенным независимым предиктором развития атеротенных изменений липидов плазмы Более того, по литературным данным, большинство женщин с «идиопати-ческим» гирсутизмом, г.е с наличием тирсу тизма. но нормальным уровнем дндрогенов и овулягорными циклами, также имеют умеренно повышенные уровни ХС ЛПНП и сниженные уровни ХС Л11ВГ1 Предполагается, что «идногтатический» гирсутизм может явтяться стертой формой ФГА и иметь менее выраженные, чем при классической ФГА. метаболические расстройства (Carmina Е. lobo RA.

2001) ')ти данные позволяю! заключить, чю группа риска по развитию ИБС может быть значительно расширена.

Ожирение можег вносить свой собственный вклад в избыток андрогенов при Ф1 А Жировая гкань способна превращать неактивные предшественники андротенов в тестостерон и встрой

Распределение жировой 1кани обладает независимым от массы тела влиянием на клинические, гормональные и метаболические характеристики женщин с ФГА С нарастанием висцерального ожирения. усугубляются атерогенные сдвиги и у худых, и у полных женщин с ФГА Эти данные позволяют рассматривать ожирение в качестве дополнительною, значимого внешнего фактора, позволяющего реализовать генетическую предрасположенность к ФГА в клинически манифестный синдром.

ВЫВОДЫ

1. У большинства женщин с функциональной гиперандротенией выявлена дислипидемия, которая более чем в одной трети случаев имела комбинированный характер с повышением уровней ХС и/или ХС ЛПНП, триглнцеридов и снижением ХС ЛПВП независимо от наличия избыточного веса, но с более выраженными проявлениями при наличии последнего

2 У женщин с избыточным весом и функциональной типеранд-ро1енией в ходе пищевой жировой нагрузки установлены достоверно более высокий уровень СЖК в сочетании с медленной элиминацией ТГ и увеличение соотношения СЖКЛ Г, что отражает высокую скорость и интенсивность процессов липолиза в этой группе по сравнению с контролем

3. Установлено, что у женщин с функциональной гиперандроте-нией и нормальной массой тела имеется дислипидемия, степень выраженности которой возрастает с увеличением проявлений гиперанд-ро|ении, в отличие от женщин с избыточным весом, где преобладающее значение в формировании дислипидемии имеет степень ин-сулинрезистентнос ги и ассоциированной с ней гиперинсулинемией

4 Продолжитетьная постпищевая липемия у женщин с избыточным весом с функциональной гиперантрогенией сопровождается достоверным снижением \ровня ХС ЛПВП вследствие усиления про-

цесса ктерификации холестерина, приводящего к увеличению агеро-гепных подклассов липопротеидов, что подтверждается обратной корреляционной связью между индексом эстерификации и уровнем ХС ЛПВГ1 через 24 часа после нагрузки жиром

5 Клинические проявления [ иперандрогении оказывают значимое влимание на липидный спектр крови у всех женщин с этим синдромом в виде прямой корреляционной связи показателя тирсу того числа и уровня тестостерона с индексом атеротенности Климова и обратной связи с уровнем ЛПВП при наличии у женщин избыточной массы гела, а при нормальной массе гела в виде линейной зависимости уровня эстсрифицированного ХС от гирсутного числа

6 У женщин с нормальной массой гела и функциональной ш-перандрогенией проатерогенные сдвиги липидов плазмы ассоциируются со снижением антиагерот енного класса фосфолипидов вследствие ограничения ХС-акцепторной емкости частиц ЛПВП. что отражает низкое отношение фосфолипидов к уровню холестерина.

7. У женщин с избыточной массой тела и т иперандрогенией в условиях пищевого стресса, обусловленного нагрузкой жиром, усу -тубляются имевшиеся в базалытом состоянии атеротенные сдвити, чему способствует высокая скорость падения фосфолипидов вследствие повышения уровней глюкозы и холестерина, а выявленные причинно-следственные связи между этими показателями позволяют рассматривать последние как предикторы дислипидемии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I Для своевременной диагностики и коррекции нарушений ли-пидного обмена рекомендуем врачам общего профиля, эндокринологам, тинекологам рассматривать наличие проявлений функциональной гиперандрснении у женщины даже при отсутствии биохимических маркеров ною синдрома в качестве предиктора дислипидемии

2. Для выявления латентных проатеротенных сдвигов женщинам с функциональной Iиперандрогенией рекомендуется монитори-ровать липидотрамму ХС, ХС ЛИНП, ХС ЛПВП. ТГ и производить последующий расчет коэффициентов атеротенноаи коэффициент атеротенносги Климова - ХС - ХС" ЛПВП / ХС ЛПВП и коэффициент ан т нагерот енности - ФЛ / ХС

3 Повторное мониторированне лини inoro спектра женщинам с ФГА с нормальными показателями липидограммы рекомендуется не реже, чем один раз в 3 года в возрасте до 35 лет и ежегодно после 3S лет.

4 Учитывая значительное влияние фактора избыточного веса на развитие дислипидемии. наряду с назначением статинов и сенситай-зеров инсулина женщинам с проявлениями функциональной гипе-рандрогении рекомендуется проведение мероприятий, направленных на обучение этих женщин правильному образу жизни для нормализации массы тела.

5 В связи с трудностями определения в крови определенных фракций липидов следует использовав разработанную нами регрессионную модель для прог нозирования уровня фосфолипидов у полных женщин с функциональной гиперандрогенией по формуле' общие фосфолипиды = 17.99 1.49 * глюкоза-0.53 ' общий ХС

6 С целью своевременною выявления и прогнозирования ате-рогенных сдвигов рекомендуется использовать разработанные регрессионные модели пя предсказания уровня СЖК что позволит выделить iруппу риска и обоснованно прово шгь профилактику атеросклероза.

Список опубликованных научных работ по материалам диссертации

1 Бахтина 3") Уровни свободных жирных кислот в плазме натощак и в ходе пищевой жировой нагрузки у женщин с функциональной гиперандрогенией / 3 г) Бахтина, A.B. Стрелкова. ТА Зыкова Н Материалы науч -практ конф «Клиническая эн-токринотогия - тосгижения и перспективы» 2003: Тез докл. СПб.. 2003 - С 315-316

2 Bahtina / Plasma lipids during lipid load in women with polycystic ovary syndrome /' / Bahtina, T. 7yko\a. Л Strelkova/'/Материалы 3-ю Между народного кошресса «I ипертензия и ожирение» Гез. док.1. — Берлин 2003 -С. 89.

3 Бахтина 3 ') Уровни глицерофосфолипидов в плазме натощак и в ходе пищевой жировой нагрузки у молодых женщин с функциональной гиперандрогенией / 3r) baxiniia. AB Сгреткова, 1 V Зыкова/' Материалы науч -практ конф «Актуальные аспекты

клинической медицины в дея1ельности ГКБ №1» 2003" 1 ез докл -Архажельск, 2003 С 14-17

4 Бахтина 3 г) Динамика фосфолипидов плазмы крови в 6а-зальном состоянии и в ходе пищевой жировой нагрузки /31. Бахтина, А В Сфелкова, Ф.А. Бичкаева. I А Зыкова // Бюл. Арчанг. гос. мед. университета - 2003 -№2. - С. 34 - 36

5 Бахтина 3 г) Индексы атеро!енности как эффективные показатели оценки липидного обмена у лиц с факторами риска ИБС /

Бахтина. А В Стрелкова. Г Н. Симонова // Бюл Архаш гос. мед. университет -2004 -№1.-С 17-19

6. Бахтина 3 г3 Особенности функционирования цикла "глюкоза - жирные кислоты'' у женщин с факторами риска метаболического синдрома /30 Бахтина, Е.Н Симонова, О Г Батракова // Мед. академ. журнал. - 2004. - 4. - №3 - прилож 5 - С.25 - 26.

7. Зыкова Т.А Фенотипы дислипидемии у женщин репродук-[ивнот возраста с функциональной гиперандрогенией и нормальной или избыточной массой тела / Т.А Зыкова, З.Э Бахтина, A.B. Стрелкова // Сиб. мед. журнал. - 2003. - № 2. - С. 15-19.

8. Зыкова Г. А. Толерашность к пищевому жиру у женщин репродуктивного возраста с функциональной гиперандрогенией / Т.А. Зыкова. З.г) Бахжна, А.В Стрелкова // Сиб. мед журнал -2003 - № 3 - С 30-35

9 Зыкова 1 А Уровни фиглециридов натощак и в ходе пищевой жировой нагрузки у женщин с факторами риска ИБС /I.A. Зыкова, 3/-) Бахтина. A.B. Стрелкова // Материалы науч.-практ конф. «Клиническая эндокриноло! ия - достижения и перспективы» 2003 Тез докл - СПб , 2003. С 286.

10 Зыкова Т.А Функциональная гипсрпролакгинемия, особенное ш метаболизма глюкозы и наследственность по заболеваниям ассоциированным с метаболическим синдромом / Т.А Зыкова, А.В Стрелкова. 3.1. Бачшна // Материалы науч.-практ конф «Актуальные проблемы эндокриноло! ии» 2003. Тез докл - М. 2003" - С 240

11о¡писано в печать 16 11 2004 Формат 60^84/16 Уел печ л 1 1 нраж 100 экз Зака? № 4099

Северный государственный медицинский университет 16 '061. I Архангельск, пр Троицкий. ^ 1

Отпечатано в типографии «Прсхс-Принт» !6"НН^> I Чрчашетьск ут 1атарина42 оф ^06 тел 212-210, 212-616

f

РНБ Русский фонд

2006-4 4125

Актуальность проблемы. Проблема влияния фактора функциональной гиперандрогенин (ФГА) на липидный профиль женщин фертильного возраста привлекла внимание и стала активно обсуждаться в последние годы в связи с непрерывным ростом числа лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2 в женской популяции перименопаузального возраста. Распространенность гиперандрогении (ГА) среди женщин достигает 15% [128]. Под этим термином понимают состояния, обусловленные избыточной секрецией или усиленным действием андрогенов.

Функциональная гиперандрогения, большую часть которой составляет синдром поликистозных яичников, является наиболее распространенной эндокринной патологией среди женщин репродуктивного возраста [46]. Этиология этого синдрома неизвестна. До недавнего времени, это состояние рассматривалось только как умеренное репродуктивное нарушение, главными клиническими осложнениями которого были гирсутизм и бесплодие. Работами последних лет были выявлены метаболические последствия ФГА, обусловленные ннсулинрезистентностью и гиперинсулинемией [52, 93, 52, 43, 7]. Так, например, женщины с ФГА имеют семикратно повышенный риск развития острого инфаркта миокарда и трехкратно повышенный риск сахарного диабета [42]. Это позволяет рассматривать ФГА в качестве предиктора развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа 2. Предсказание атерогенных изменений у женщин с ФГА уже в молодом возрасте имеет важное практическое значение для здравоохранения.

Известно, что андрогены влияют на метаболизм липидов, однако действие андрогенов на атерогенез изучено не достаточно, хотя проведенные на эту тему исследования свидетельствуют о том, что андрогены могут способствовать процессу атерогенеза [19, 60].

Работами последних лет было показано, что в сравнении со здоровыми женщинами, у женщин, имеющих генетически заложенные метаболические дефекты, приводящие к ГА, уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) низкий, а триглицеридов (ТГ) - более высокий [133].

Кроме того, сообщается о наличии гиперинсулинемии и инсулинрезистентности у женщин с ФГА, ассоциированной с атерогенными изменениями липидного спектра крови [39, 32]. Однако отсутствуют однозначные сведения об определенном характере дислипидемии при этом синдроме.

Описанные взаимосвязи изменений липидного спектра и различных гормональных и метаболических параметров при ФГА малочисленны и неоднозначны. Как правило, спектр изучаемых липидов при гиперандрогении ограничивается исследованием наиболее изученных липопротеидов, таких как холестерин (ХС), ТГ, ХС ЛПВП, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПНП). В различных работах результаты исследований липидного спектра свидетельствуют о связи изменений липидемии с массой тела, характером питания и этнической принадлежностью. Однозначным заключением является лишь высокая распространенность патологических изменений липидного обмена.

В доступных литературных источниках нами не найдено данных о влиянии пищевой жировой нагрузки на уровни липидов в сыворотке женщин с ФГА. Не проводилось изучение взаимосвязи степени нарушения толерантности к глюкозе с показателями липидов плазмы в условиях пищевой жировой нагрузки у женщин молодого возраста с проявлениями ФГА.

Выделение клинических фенотипов ФГА в зависимости от наличия избыточной массы тела позволяет предположить наличие различных профилей липидов у этих женщин.

Все вышесказанное обусловливает актуальность комплексного изучения нарушений гормональной регуляции обменных процессов, влияющих на особенности фенотипов липидов плазмы не только в базальном состоянии, но и в условиях пищевой жировой нагрузки у молодых женщин с ФГА.

Целью настоящей работы является определение особенностей липидного спектра плазмы у женщин фертильного возраста с функциональной гиперандрогеиией в базальном состоянии и в условиях пищевого стресса для раннего выявления атерогенных сдвигов и их своевременной коррекции. Задачи

1. Оценить липидный спектр крови у женщин с ФГА в базальном состоянии и в условиях пищевого стресса, вызванного пищевой жировой нагрузкой и оральным глюкозотолерантным тестом.

2. Определить возможные различия липидного спектра плазмы в состоянии натощак и в условиях пищевой жировой нагрузки у женщин с ФГА в зависимости от клинического фенотипа синдрома.

3. Установить наличие взаимосвязи между ФГА и особенностями липидемии методом корреляционного и регрессионного анализов, и определить степень влияния фактора избыточного веса на выявленные изменения.

4. Определить предикторы развития возможных атерогенных изменений липидного спектра плазмы у молодых женщин с ФГА и выявить их взаимосвязи с различными клиническими и метаболическими параметрами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Функциональная гиперандрогепия способствует развитию дислипидемии у большинства женщин независимо от клинического фенотипа синдрома с избыточной или нормальной массой тела. Избыток веса вносит дополнительный вклад в степень выраженности атерогенных изменений липидемии. В ходе нагрузочных тестов (пищевая жировая нагрузка и оральный глюкозотолерантнын тест) выявлена более медленная утилизация атерогенных классов липидов и повышение коэффициентов атерогенности с одновременным снижением антиатерогенных фракций.

2. У женщин с ФГА с нормальной массой тела предикторами повышения базального уровня СЖК являются высокие показатели пирувата и общего гирсутного числа, тогда как у полных женщин такими предикторами являются высокие уровни инсулина и глюкозы, что свидетельствует о разных патогенетических механизмах развития дислипидемии. Методом регрессионного анализа установлено влияние высоких уровней глюкозы и общего ХС на концентрацию общих фосфолипидов у полных женщин с ФГА, приводящее к снижению этого протекторного класса липидов.

3. Антиатерогенный класс липопротеидов - ХС ЛПВП обратно коррелирует с интенсивностью процесса эстерификации ХС у полных женщин, что приводит к увеличению уровней ХС ЛПНГТ и ХС ЛПОНГТ и снижению ХС ЛПВП.

Научная новизна

Впервые у женщин с ФГА проведена комплексная оценка липидемии в условиях пищевой жировой нагрузки.

Впервые проведено изучение глюкозоинсулинового гомеостаза в условиях пищевого стресса в виде орального глюкозотолерантного теста и теста толерантности к экзогенному жиру у женщин с ФГА с различными клиническими фенотипами.

Впервые проведен анализ вариантов дислипидемии у женщин фертильного возраста с проявлениями ФГА и установлено влияние факторов избыточной массы тела и степени выраженности гиперандрогении на особенности липидемии.

Впервые были оценены уровни общих ФЛ и их подклассов в базальном состоянии и в ходе теста толерантности к пищевому жиру не только в группе женщин с ФГА, но и в группах контроля.

Впервые комплексно рассмотрены вопросы взаимосвязи изменений липидного спектра крови при ФГА с обменными нарушениями, присущими этому синдрому в виде ГИ и ИР.

Впервые методом регрессионного анализа были установлены предикторы изменения уровней СЖК и ФЛ у молодых женщин репродуктивного возраста, а также был установлен независимый вклад маркеров гиперандрогении в вариабельность данных показателей. Практическая значимость работы

Выявленные взаимосвязи между ФГА и особенностями липидемии плазмы у женщин фертильного возраста позволят по-новому подойти к формированию групп риска в плане возможного развития сердечно -сосудистых заболеваний и СД типа 2, а также открывают возможность для новых подходов к первичной профилактике этих заболеваний еще на преморбидной стадии. Разработка и внедрение мероприятий, направленных на раннюю диагностику и коррекцию атерогенных дислипопротеидемий, а также избыточной массы тела и нарушений углеводного обмена у женщин с ФГА, позволят снизить риск сердечно - сосудистой смертности в этой когорте. Результаты проведённых проб с пищевой жировой нагрузкой позволили разработать диагностические критерии латентных проатерогенных сдвигов липпдного спектра плазмы у женщин с ФГА. Апробация работы и публикации

Основные положения и материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии СГМУ (15.10.2004). Результаты, представленные в диссертации, докладывались на Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003); итоговой научной сессии СГМУ в рамках XXXII Ломоносовских чтений (Архангельск, 19 ноября 2003); конференции по актуальным аспектам клинической медицины в деятельности ГКБ №1. (Архангельск, октябрь 2003); на 3-м Международном симпозиуме по гипертензии и ожирению (Берлин, 23-25 октября 2003); итоговой научной сессии СГМУ (Архангельск, 22 апреля 2004). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Результаты исследования используются в работе терапевтических отделений МУЗ «Первая городская клиническая больница» и городском эндокринологическом центре г. Архангельска (акт внедрения от 2.09.2004).

Основные положения диссертации используются в процессе на кафедре факультетской терапии СГМУ (акт внедрения от 1.09.2004).

Работа выполнена по плану НИР «Здоровье населения Европейского Севера» (№ государственной регистрации 01200300257).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения и 5 глав: обзора научной литературы, описания объектов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 138 работ отечественных и зарубежных исследователей. Работа изложена на 126 страницах, содержит 28 таблиц и иллюстрирована 19 рисунками.

выводы

1. У большинства женщин с функциональной гиперандрогенией выявлена дислипидемия, которая более чем в одной трети случаев имела комбинированный характер с повышением уровней ХС и/или ХС ЛПНП, триглицеридов и снижением ХС ЛПВП независимо от наличия избыточного веса, но с более выраженными проявлениями при наличии последнего.

2. У женщин с избыточным весом и функциональной гиперандрогенией в ходе пищевой жировой нагрузки установлен достоверно более высокий уровень свободных жирных кислот (СЖК) в сочетании с медленной элиминацией ТГ и увеличение соотношения СЖК/ТГ, что отражает высокую скорость и интенсивность процессов липолиза в этой группе по сравнению с контролем.

3. Установлено, что у женщин с функциональной гиперандрогенией и нормальной массой тела имеется дислипидемия, степень выраженности которой возрастает с увеличением проявлений гиперандрогении, в отличие от женщин с избыточным весом, где преобладающее значение в формировании дислипидемии имеет степень инсулинорезистентности и ассоциированной с ней гиперинсулинемией.

4. Продолжительная постпищевая липемия у женщин с избыточным весом с функциональной гиперандрогенией сопровождается достоверным снижением уровня ХС ЛПВП вследствие усиления процесса эстерификации холестерина, приводящего к увеличению атерогенных подклассов липопротеидов, что подтверждается обратной корреляционной связью между индексом эстерификации и уровнем ХС ЛПВП через 24 часа после нагрузки жиром.

5. Клинические проявления гиперандрогении оказывают значимое влияние на липидный спектр крови у всех женщин с этим синдромом в виде прямой корреляционной связи показателя гирсутного числа и уровня тестостерона с индексом атерогенности Климова и обратной связи с уровнем ЛПВП при наличии у женщин с избыточной массы тела, а при нормальной массе тела в виде линейной зависимости уровня эстерифицированного ХС от гирсутного числа.

6. У женщин с нормальной массой тела и функциональной гиперандрогенией проатерогенные сдвиги липидов плазмы ассоциируются со снижением антиатерогенного класса фосфолипидов вследствие ограничения ХС-акцепторной емкости частиц ЛПВП, что отражает низкое отношение фосфолипидов к уровню холестерина.

7. У женщин с избыточной массой тела и гиперандрогенией в условиях пищевого стресса, обусловленного нагрузкой жиром, усугубляются имевшиеся в базальтом состоянии атерогенные сдвиги, чему способствует высокая скорость падения фосфолипидов вследствие повышения уровней глюкозы и холестерина, а выявленные причинно-следственные связи между этими показателями позволяют рассматривать последние как предикторы д ислипидемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременной диагностики и коррекции нарушений липидного обмена рекомендуем врачам общего профиля, эндокринологам, гинекологам рассматривать наличие проявлений функциональной гиперандрогении у женщины даже при отсутствии биохимических маркеров этого синдрома в качестве предиктора дислипидемии.

2. Для выявления латентных проатерогенных сдвигов женщинам с функциональной гиперандрогенией рекомендуется мониторировать липидограмму: ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ и производить последующий расчет коэффициентов атерогеиности: коэффициент атерогенности Климова = ХС - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП и коэффициент антиатерогенности = ФЛ / ХС.

3. Повторное мониторирование липидного спектра женщинам с ФГА с нормальными показателями липидограммы рекомендуется не реже, чем один раз в 3 года в возрасте до 35 лет и ежегодно после 35 лет.

4. Учитывая значительное влияние фактора избыточного веса на развитие дислипидемии, наряду с назначением статинов и сенситайзеров инсулина женщинам с проявлениями функциональной гиперандрогении рекомендуется проведение мероприятий, направленных на обучение этих женщин правильному образу жизни для нормализации массы тела.

5. В связи с трудностями определения в крови определенных фракций липидов следует использовать разработанную нами регрессионную модель для прогнозирования уровня фосфолипидов у полных женщин с функциональной гиперандрогенией по формуле: общие фосфолипиды = 17,99 - 1,49 х глюкоза - 0,53 х общий ХС.

6. С целью своевременного выявления и прогнозирования атерогенных сдвигов рекомендуется использовать разработанные регрессионные модели для предсказания уровня СЖК, что позволит выделить группу риска и обоснованно проводить профилактику атеросклероза.