Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Дифференцированная тактика ведения женщин с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении в зависимости от массы тела

На правах рукописи

КОВАЛЕНКО ОЛЬГА АНАТОЛЬЕВНА

ДИФФЕРЕНЦИРОВАННАЯ ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН С БЕСПЛОДИЕМ НА ФОНЕ ХРОНИЧЕСКОЙ АНОВУЛЯЦИИ И ГИПЕРАНДРОГЕНИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МАССЫ ТЕЛА

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ

доктор медицинских наук, профессор Л.С. Целкович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук И.С. Липатов кандидат медицинских наук, доцент Е.С. Столярова

ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: Казанская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ

в 10 часов на заседании диссертационного Совета К 208.085.01 в ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (443079, г.Самара, пр. К.Маркса, 165 «Б»).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» (ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан 19.11._2004 года

Ученый секретарь диссертационного Совета,

ЗАЩИТА ДИССЕРТАЦИИ состоится

23.12..

2004 года

доктор медицинских наук, профессор

Захарова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Высокая частота бесплодия на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении, оценка адекватных и неадекватных изменений в организме, восстановление репродуктивной функции остаются одной из актуальнейших задач гинекологической эндокринологии [Глазкова О.И., 1999; Чернуха Г.Е., 2002; Speroff L. et al.,

1994].

Выявление источника гиперандрогении сложно и не всегда возможно, что объясняется филогенетической общностью яичников и надпочечников, аналогичным спектром синтезируемых андрогенов и сходством клинической картины при гиперандрогении различного генеза [Овсянникова Т.В. и соавт., 2000; Боткина Т.В. и соавт., 2002; Dumesic D., 1996]. Вместе с тем современный уровень развития гинекологической эндокринологии позволил в значительной мере расширить представления о процессах, происходящих в организме женщины, страдающей бесплодием, обозначить роль желез внутренней секреции в обеспечении четкого взаимодействия всех звеньев репродуктивной системы [Кэттайл В.М. и соавт., 2001; Безнощенко Г.Б. и соавт., 2002].

Последнее десятилетие внимание исследователей сосредоточено на изучении метаболических нарушений у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Получены многочисленные данные о весьма значимой роли инсулинорезистентности (снижение чувствительности тканей к инсулину) в патогенезе ожирения [Карпова Е.А. и соавт., 2002; Franks S.,

1995]. Эта патология признана ВОЗ новой неинфекционной «эпидемией» нашего времени [Аметов А.С., 2002]. У некоторых пациенток инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия наблюдаются вне зависимости от массы тела [Кулаков В.И., 1995; DunaifA. et al., 1989].

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

п ........

Несмотря на значимость проблемы, до настоящего времени остаются не решенными вопросы этиологии и патогенеза хронической ановуляции и гиперандрогении (источник повышенного образования андрогенов может быть выявлен, по данным Barbieri R.I. (1990), лишь в 7% случаев). До конца не изучена роль инсулина в патофизиологии данного заболевания. Недостаточно совершенны методы диагностики и лечения метаболических нарушений у пациенток в зависимости от массы тела [Вихляева Е.М., 2002; Reaven G.M. et al., 1995]. Лечение сопряжено с риском развития различных осложнений. Нет единого мнения о влиянии массы тела на последовательность этапов стимуляции и эффективность различных индукторов овуляции. Все вышеизложенное определило актуальность проблемы.

Цель исследования. Разработать комплекс мероприятий по совершенствованию методов диагностики и терапии бесплодия у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией в зависимости от массы тела.

Задачи исследования. Для реализации поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Изучить особенности формирования нарушений гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой систем у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией в зависимости от массы тела.

2. Выявить факторы, влияющие на частоту и характер метаболических нарушений у обследованных женщин, основываясь на данных клинико-морфологических исследований.

3. Определить критерии диагностики инсулинорезистентности при хронической ановуляции и гиперандрогении.

4. Разработать дифференцированные методы коррекции метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией и оценить эффективность индукции овуляции после их применения.

5. Предложить и апробировать программу обследования и лечения бесплодия у пациенток с ожирением и нормальной массой тела.

Научная новизна работы. В результате проведенных исследований впервые определены характер и частота метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией в зависимости от клинико-морфологических проявлений и массы тела.

Впервые выявлены отличия влияния инсулинорезистентности на эффективность консервативных и оперативных методов стимуляции овуляции у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Изменения в показателях применяемых методов стимуляции овуляции предложено считать дополнительными объективными тестами диагностики глубины метаболических нарушений у данной категории больных.

Впервые разработана методика проведения дифференцированной терапии метаболических нарушений у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией с учетом массы тела.

Проведена сравнительная оценка эффективности различных индукторов овуляции в зависимости от клинических, эндокринно-обменных и морфологических изменений, а также длительности ановуляции.

Разработана программа обследования пациенток с клиническими признаками гиперандрогении и бесплодием в зависимости от массы тела.

Предложен алгоритм выбора индуктора овуляции у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

Практическая значимость работы. На основании проведенного исследования разработаны и внедрены в лечебно-диагностические учреждения гинекологического профиля принципы обследования больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Определены патогномоничные признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, что обеспечивает возможность

выделения контингента больных, которым необходимо проведение глюкозотолерантного теста. Включение в комплекс лечения пациенток метаболической терапии позволяет не только повысить эффективность стимуляции овуляции, но и проводить профилактические мероприятия по предупреждению возникновения отдаленных последствий хронической ановуляции и гиперандрогении: инсулиннезависимого диабета, гиперпластических процессов и рака эндометрия, рака молочных желез. Воздействие на тот или иной фактор риска развития перечисленных осложнений путем применения метаболической терапии способствует нормализации репродуктивной функции. В клиническую практику рекомендованы программы лечения бесплодия у пациенток с ожирением и нормальной массой тела.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-лабораторные и эндокринологические исследования женщин с ожирением и нормальной массой тела позволяют установить патологическое состояние репродуктивной системы у данной категории пациенток.

2. Высокая частота метаболических расстройств (нарушенная толерантность к глюкозе, избыточная масса тела, висцеральный тип распределения жировой ткани, нигроидный акантоз) обусловлена инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, играющими важную роль в патогенезе хронической ановуляции и гиперандрогении.

3. Применение дифференцированных методов коррекции метаболических нарушений в зависимости от степени выраженности ожирения и типа распределения жировой ткани позволяет повысить эффективность консервативной стимуляции овуляции.

4. Разработанная поэтапная терапия с учетом клинических, эндокринно-обменных и морфологических проявлений, а также массы тела

способствует преодолению бесплодия у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения.

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам восстановления фертильности женщин, страдающих хронической ановуляцией и гиперандрогенией, внедрены в лечебно-диагностическую работу отделений Центра планирования семьи и репродукции (г. Самара), ММУ ГП №8 женской консультации Ленинского района (г. Самара), женской консультации медсанчасти №15, кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «СамГМУ».

Личный вклад автора заключается в изучении состояния 176 женщин репродуктивного возраста с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении на основании проспективных клинико-статистических данных, из них 116 пациенток имели избыточную массу тела, 60 обладали нормальной массой тела.

Внедрение результатов исследования позволяет дифференцировать тактику ведения женщин, страдающих бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении в зависимости от массы тела, назначать адекватные лечебно-профилактические мероприятия, предупреждать отдаленные последствия хронической ановуляции и гиперандрогении: онкологические заболевания (рак эндометрия и молочных желез), сахарный диабет II типа и др.

Апробация работы. Диссертационная работа апробирована 05.11.04 на

расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 Самарского государственного медицинского университета, кафедры акушерства и гинекологии Института последипломного образования, кафедры акушерства и гинекологии института «Реавиз». Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004), международной конференции

молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003), межрегиональной конференции молодых исследователей «Аспирантские чтения-2003» (Самара, 2003), заседании комиссии по биоэтике при ГОУ ВПО «СамГМУ» (Самара, 2003), заседании независимых акушеров-гинекологов (Самара, 2004).

В обсуждении принимали участие также практические врачи женских консультаций, на базе которых проводились исследования по диссертации.

Публикации и внедрения. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений, а также при чтении лекций студентам на кафедре акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет».

Структура работы. Диссертация построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками, 35 таблицами. Библиографический указатель содержит 194 источника, из них 102 отечественных и 92 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ (материал, методы и объем исследования)

В основу настоящего исследования положена разработка механизмов восстановления репродуктивной функции у женщин с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении в зависимости от массы тела.

Для установления особенностей развития хронической ановуляции и гиперандрогении было выполнено динамическое обследование 176 пациенток, из которых 116 имели ожирение различной степени выраженности (основная группа), и 60 - нормальную массу (контрольная.группа). Пациентки основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, семейному и социальному положению, образовательному уровню. Исследования проводились за период с 2001 по 2004 год.

Диагноз хронической ановуляции ставился по данным тестов функциональной диагностики (монофазный характер базальной температуры), по концентрации прогестерона во вторую фазу цикла и/или при отсутствии секреторной трансформации эндометрия по данным биопсии. Гиперандрогения подтверждалась клинически (акне, гирсутизм) и лабораторно (повышение концентрации тестостерона, дегидроэпиандростендиона сульфата (ДГЭА-С) в сыворотке крови).

Для углубленного изучения функционального состояния коры надпочечников отобрано 60 пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией (40 — из основной и 20 — из контрольной группы).

При сборе анамнестических данных мы учитывали: 1) отягощенность преморбидного фона, инфекционные заболевания, травмы, операции, резкие колебания веса; 2) особенности становления и характер нарушения менструальной функции, время появления избыточного оволосения; 3) особенности репродуктивной функции; 4) при объективном исследовании обращали внимание на признаки эндокринно-обменных расстройств (наличие, степень и тип ожирения, наличие стрий, нигроидного акантоза, гирсутизма, акне), рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) и отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ); 5) при гинекологическом исследовании, кроме оценки наружных и внутренних половых органов, определяли признаки андрогенизации.

В процессе работы анализировали результаты ультразвукового исследования органов малого таза и надпочечников, рентгенологического исследования черепа и турецкого седла, гистеросальпингографии для уточнения состояния полости матки и труб. По показаниям выполнялось диагностическое выскабливание или биопсия эндометрия при гистероскопии, при лапароскопии — биопсия и клиновидная резекция яичников, коагуляция эндометриоидных гетеротопий, разделение спаек и т.д. Соскобы и биоптаты эндометрия, резецированные участки и биоптаты яичников подвергались морфологическому исследованию.

Функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы оценивали по уровню в сыворотке крови лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, пролактина и тестостерона, взятых в первую фазу цикла (на 5-7-й день), а также по уровню прогестерона, взятого во вторую фазу (на 20-22-й день), и по расчету индекса ЛГ/ФСГ. Состояние тиреоидной системы определяли по концентрации тиреотропного гормона, трийодтиронина и тироксина в сыворотке крови.

О функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы судили по уровням кортизола, ДГЭА-С, 17-гидроксипрогестерона, андростендиона, а также по результатам проведения функциональной пробы с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) 60 пациенткам (40 - основной и 20 - контрольной группы). В 8 часов утра производили забор крови из локтевой вены, затем внутримышечно в плечо вводили препарат АКТГ 36-часового действия в количестве 1 мг. Следующий забор осуществляли в 17 часов. Полученные данные обрабатывались с использованием дискриминантной функции, определяемой по формуле:

Д = 0,052 [XI] + 0,005 [Х2] - 0,018 [ХЗ],

где XI - уровень 17-ОП через 9 часов после введения АКТГ;

- отношение базального уровня кортизола к базальному уровню 17-гидроксипрогестерона;

ХЗ - отношение уровня кортизола через 9 часов после введения АКТГ к соответствующему уровню 17-гидроксипрогестерона.

При Д>0,069 пациентка рассматривалась как носитель мутантного аллеля гена 21-гидроксилазы.

Характер метаболических изменений оценивался по концентрации инсулина и глюкозы в сыворотке крови и данным перорального двухчасового глюкозотолерантного теста. Забор крови осуществлялся натощак, через 1 и через 2 часа после приема 75 г глюкозы.

Цель, задачи и объем выполненных исследований представлена в табл. 1.

Математическая обработка полученных данных осуществлялась на персональном компьютере IBM PC/AT Pentium IV, в среде Windows XP Home Edition с применением пакета компьютерных программ и электронных таблиц (Excel, Fox Pro, Open Access, Paradox). Статистический анализ клинических данных осуществлялся с использованием программы «Statistica».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для выяснения причин патологического состояния репродуктивной функции нами было проведено анкетирование женщин, сделан анализ показателей преморбидного фона. Данные генеалогического анамнеза позволили выявить высокую отягощенность эндокринно-обменными заболеваниями и нарушениями менструально-репродуктивной функции в семьях пациенток обеих групп - соответственно у 68 (58,6+4,6%) и у 37 (61,7+6,3%) женщин. Обращает на себя внимание частая встречаемость у родственников пациенток с избыточной массой тела таких заболеваний, как ожирение, сахарный диабет П типа, сердечно-сосудистые заболевания. Сахарный диабет наблюдался в семьях пациенток основной — 32 (27,6+4,1%) и контрольной - 5 (8,3+3,6%) групп, сердечно-сосудистые заболевания -соответственно в семьях 34 (29,3+4,2%) и 9 (15+4,6%) пациенток, ожирение -42 (36,2+4,5%) и 11 (18,3+5,0%), причем в основной группе более чем в

Таблица 1

Цель, задачи и объем выполненных оабот

Цель работы

Задачи

Объем

выполненных работ

Практический выход

половине случаев избыток массы тела регистрировался у обоих родителей. По нашему мнению, это может свидетельствовать о влиянии генетических факторов не только на патогенез хронической ановуляции и гиперандрогении, но и на другие механизмы гиперандрогении — на гиперинсулинемию.

Выявлено также большое число хронических инфекций в препубертатный период - у 53 (45,7+4,6%) женщин основной группы и у 13 (21,7+5,3%) контрольной (р<0,05), что могло оказать неблагоприятное влияние на процесс становления регулирующих гипоталамо-гипофизарных центров.

При клиническом осмотре пациенток оценивали состояние кожных покровов, характер развития вторичных половых признаков, определяли индекс массы тела и тип ожирения.

При обследовании кожных покровов обнаружен гирсутизм у 84 (72,4+4,1%) женщин основной и у 42 (70,0+5,9%) контрольной группы. Показатели гирсутного числа по шкале Регптап-ОаИ^'еу колебались от 13 до 33 баллов, при этом выраженный гирсутизм (более 25 баллов) наблюдался в 2 раза чаще у пациенток основной группы (рис.1), что объясняется, по нашему мнению, внегонадным синтезом тестостерона в жировой ткани.

Рис.1. Показатели гирсутного числа у женщин изучаемых групп

Все пациентки отмечали появление избыточного оволосения с пубертатного периода, что подтверждает отсутствие врожденной дисфункции коры надпочечников.

Степень выраженности ожирения определяли по ИМТ. Характеристика трофологического статуса обследованных женщин представлена в табл.2.

Таблица 2

Распределение женщин в зависимости от величины ИМТ

Характеристика трофологического статуса Значение ИМТ (кг/м2) в возрасте Число женщин (%)

18-25 лет 26 лет и старше

Нормальный 19,5-22,9 20,0-25,9 52 (29,6±5,9)

Избыточное питание 23,0-27,4 26,0-27,9 19 (10,8±2,3)

Ожирение I ст. 27,5-29,9 28,0-30,9 35 (19,9±3,0)

Ожирение II ст. 30,0-34,9 31,0-35,9 31 (17,6±2,9)

Ожирение III ст. 35,5-39,9 36,0-40,9 25 (14,2±2,6)

Ожирение IV ст. 40,0 и выше 41,0 и выше 6 (3,4±1,7)

Пониженное питание 18,5-19,4 19,0-19,9 8 (4,5±2,7)

Превышение показателей ИМТ отмечено у большинства обследованных женщин - у 116 (65,9+4,4%), которые составили основную группу. Из них у 37 (31,9+4,3%) пациенток отмечено висцеральное распределение жировой ткани - показатель отношения ОТ/ОБ превышал 0,85 и составил в среднем 0,89+0,03, отложение жировой ткани преимущественно в глютео-феморальной области установлено у 79 (68,1+4,3%) пациенток с ожирением.

Отношение ОТ/ОБ равнялось в среднем 0,71+0,002. У 18 (15,5+3,4%) женщин при осмотре выявлен нигроидный акантоз. Следует отметить, что все эти пациентки имели выраженное ожирение (ИМТ от 29 до 41 кг/м2) с висцеральным типом распределения жировой ткани (ОТ/ОБ от 0,86 до 1).

Гинекологическое исследование позволило определить следующие изменения наружных половых органов: усиленное оволосение по смешанному типу, гиперплазия малых половых губ, клиторомегалия, гипоплазия матки, увеличенные яичники.

Результаты гинекологического осмотра свидетельствуют о том, что значительное число пациенток подвергалось воздействию избыточного количества андрогенов в препубертатном и пубертатном возрасте, что

свидетельствует об отсутствии у них вирилизирующей опухоли (как надпочечников, так и яичников), но подчеркивает наличие гиперандрогении.

По данным тестов функциональной диагностики у всех 176 пациенток выявлен монофазный характер базальной температуры - один из признаков хронической ановуляции.

Результаты первичного осмотра пациенток обследуемых групп позволили заключить, что наличие гиперандрогении, воздействующей с пубертатного периода, подтверждается такими характерными для изучаемой патологии клиническими признаками, как гирсутизм, причем более выраженный у женщин с ожирением, гиперандрогенная дермопатия, избыточная масса тела, увеличенные при пальпации яичники. Хроническая ановуляция выявлена по тестам функциональной диагностики.

Для понимания механизмов развития нарушений в репродуктивной системе был проведен тщательный анализ показателей менструальной функции у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Согласно полученным данным, у пациенток с избыточной массой тела (основная группа) своевременное менархе наблюдалось лишь у 37 (31,9±4,3%) пациенток, в контрольной группе - у большинства - у 49 (81,7±5,0%) (р<0,01). Обнаруженный у 54 (46,5±4,6%) пациенток основной группы ранний возраст менархе является не только прогнозирующим фактором патологии репродуктивной функции, но и независимым фактором нарастания массы тела и других осложнений ожирения.

Наиболее частым нарушением менструальной функции у обследованных пациенток была олигоменорея, возникшая с периода менархе. Показатели по группам не имели достоверных отличий (р>0,05). Обращает внимание достоверно более частая встречаемость вторичной аменореи у лиц основной группы - у 31 (2б,7±4,1%) пациентки при 9 (15±4,6%) в контрольной (р<0,05).

Возникновение заболевания 19 (16,4±3,4%) пациенток основной и 9 (15,0±4,6%) контрольной группы связывали со стрессовым фактором:

началом половой жизни, резким изменением массы тела, повышенными учебными нагрузками.

У 17 (9,7±2,2%) женщин из общего числа обследованных нарушения менструальной функции появились после беременности: у 5 (2,8±1,2%) -после родов, у 12 (6,8± 1,9%) - после искусственного или самопроизвольного прерывания беременности.

Проведенные нами исследования показали, что репродуктивная функция на момент обследования была нарушена у всех пациенток. Самым частым нарушением фертильности было первичное бесплодие, им страдали подавляющее большинство женщин в обеих группах - 136 (77,3+3,2%) из 176. Длительность бесплодия составила в среднем 6+0,8 лет и колебалась от 1 до 12 лет. Коррелировала она с длительностью нарушений менструального цикла, что свидетельствует о первичности эндокринных изменений. Характер нарушений репродуктивной функции не имеет статистически достоверных отличий в двух группах (р>0,05).

Гормональное обследование подтвердило наличие гиперандрогении у всех пациенток с ожирением и нормальной массой тела. Уровень андростендиона в сыворотке крови был повышен у 100% обследуемых, уровень тестостерона - у 91,4%, уровень ДГЭА-С - у 23,3%. Гиперсекреция ЛГ выявлена у 44,3% больных, ФСГ находился в пределах нормы у всех обследованных пациенток, индекс ЛГ/ФСГ был повышен у 74,4% женщин.

Незначительное повышение уровня кортизола у 18,2% пациенток, составившего в среднем 554+13,5 нмоль/л, не являлось диагностическим для синдрома Кушинга и, по-видимому, может рассматриваться как признак гиперфункции коры надпочечников. Уровень 17-гидроксипрогестерона в сыворотке крови был в пределах нормы у всех пациенток (р>0,05), что позволило нам исключить наличие клинически выраженной формы врожденной дисфункции коры надпочечников.

Данные инструментальных методов исследования позволили заключить, что для женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией характерно наличие поликистозных яичников (по данным УЗИ и лапароскопии, с подтверждением диагноза патоморфологическим обследованием), косвенных рентгенографических признаков нарушения нейроэндокринной функции, специфических гормональных изменений (повышение ЛГ, тестостерона, андростендиона, индекса ЛГ/ФСГ), что явилось еще одним подтверждением ановуляторного характера менструальных циклов у обследованных больных. Полученные в результате исследования данные могут служить дополнительными объективными критериями диагностики патологического состояния репродуктивной системы.

С целью изучения особенностей надпочечниковой системы проводилась гормональная проба с АКТГ длительного действия. Согласно полученным данным, введение АКТГ привело к четырехкратному повышению уровней кортизола в сыворотке крови всех женщин, находившихся под наблюдением. При этом прирост уровня кортизола через 9 часов после введения препарата у женщин - носительниц гена недостаточности 21-гидроксилазы был значительно ниже (383,6+74,2%), чем у женщин, не являющихся носительницами гена (479,8+67,4%) и у пациенток группы сравнения (470,7+46,8%), хотя эти различия и не достигали критериев достоверности при данном объеме выборки.

Примечательно, что у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией отмечено замедленное восстановление исходной концентрации кортизола после введения АКТГ. По нашему мнению, повышенная чувствительность надпочечников к стимулирующему воздействию АКТГ и более длительный период восстановления их функции могут служить причиной нарушения менструального цикла при различных стрессовых ситуациях. Прирост уровня 17-гидроксипрогестерона через 9 часов был достоверно выше у женщин — носительниц гена (846,3+98,1%), чем у

женщин не носительниц гена (361,3±56,7%) и у женщин группы сравнения (310,3±45,9%),(р<0,01).

Обращает на себя внимание достоверно более высокий прирост уровня ДГЭА-С и андростендиона через 24 часа после введения АКТГ. Возможно, сохранение высоких концентраций стероидов надпочечников, несмотря на уменьшение силы действующего фактора (АКТГ), свидетельствуют об инертности процесса синтеза андрогенов у женщин с гиперандрогенией.

При изучении активности ферментных систем надпочечников (отношение Лкортизола/А17-гидроксипрогестерона в качестве косвенной оценки активности фермента 21-гидроксилазы и отношение Аандростендиона/Д17-гидроксипрогестерона, характеризующее активность фермента 17,20-лиазы) нами было установлено, что у женщин с гиперандрогенией, носительниц и не носительниц дефектного гена, активность 21-гидроксилазы достоверно ниже, чем в группе сравнения - соответственно 41,6+8,1%, 193,4+23,4% и 296,9±42,0% (р<0,05). Что касается активности 17,20-лиазы, то она была достоверно выше у женщин с гиперандрогенией, чем в группе сравнения (р<0,05). Возможно, гиперэргическая реакция надпочечников на АКТГ у женщин с гиперандрогенией связана с дефектом другой ферментной системы - цитохрома Р450с17ос.

Существенно, что в результате нашего исследования в условиях стимуляции АКТГ был диагностирован скрытый дефект гена недостаточности 21-гидроксилазы у 11,7+4,1% женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Выявленные дефекты стероидогенеза коры надпочечников могут играть важную роль в патогенезе гиперандрогении у данной группы больных, а также служить основанием для корректировки лечения бесплодия у этих женщин.

Для диагностики метаболических нарушений мы определяли уровни инсулина и глюкозы в сыворотке крови, а также проводили тест на толерантность к глюкозе. Гиперинсулинемия выявлена у значительного числа

пациенток, но в группе с избыточной массой тела патология регистрировалась в два раза чаще (р<0,01). Показатели глюкозы крови не превышали нормативных данных, поэтому было принято решение о проведении глюкозотолерантного теста (рис.2). Установлено, что у 129 (73,3±3,3%) женщин, из них у 74 (63,8±4,5%) основной и у 55 (91,7±2,6%) контрольной группы толерантность к глюкозе после приема раствора не превышала нормативных показателей (эти женщины составили группу с нормальной толерантностью к глюкозе).

Рис.2. Результаты проведения глюкозотолерантного теста У 47 (26,7±3,3%) пациенток, из них у 42 (36,2±4,5%) основной и у 5 (8,3±2,6%) контрольной группы уровни глюкозы крови были повышены (мы отнесли этих женщин в группу с нарушенной толерантностью к глюкозе). У женщин с избыточной массой тела нарушение толерантности к глюкозе регистрировалось в 4 раза чаще (р<0,01). Возраст пациенток обеих групп достоверно не различался и составил в среднем 25,4±1,0 лет в группе с нормальной толерантностью к глюкозе и 26,5±1,2 лет в группе с нарушенной толерантностью, что указывает на первичность инсулинорезистентности. Отмечено достоверно более высокое отношение ОТ/ОБ у пациенток с нарушенной толерантностью к глюкозе (р<0,05). Мы считаем, основную роль в формировании инсулинорезистентности играет не сам по себе факт ожирения, а характер распределения жировой ткани. Обращает на себя внимание более высокий уровень инсулина в плазме крови у женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе (р<0,05). Это может свидетельствовать

о развитии компенсаторной гиперинсулинемии в ответ на состояние инсулинорезистентности у данной группы больных.

Характерно, что между группами пациенток с нормальной и нарушенной толерантностью к глюкозе не выявлено достоверных отличий в уровнях гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови - ЛГ, ФСГ, тестостерона, андростендиона и показателях индекса ЛГ/ФСГ. Это говорит о том, что инсулинорезистентность и гиперандрогения возникают в раннем возрасте независимо друг от друга, оказывая влияние на патогенез хронической ановуляции и гиперандрогении. Однако при этом у пациенток с нарушенной толерантностью к глюкозе отмечены более высокие показатели кортизола и ДГЭА-С (р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о том, что показатели теста на толерантность к глюкозе могут служить дополнительным объективным критерием наличия метаболических нарушений у этой группы больных.

Анализ данных исследований, проведенных у больных с нормо- и гиперинсулинемией, позволил нам определить наиболее типичные признаки инсулинорезистентности у обследованных больных. Их использование обеспечивает возможность сузить круг пациенток, которым необходимо проведение глюкозотолерантного теста.

Итак, подводя итог комплексным исследованиям функционального состояния коры надпочечников и метаболических нарушений, можно сделать вывод, что введение в программу обследования пробы с АКТГ и теста на толерантность к глюкозе позволит оптимизировать терапию бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

На основании результатов проведенного исследования нами разработан и применен комплекс мероприятий, направленных на восстановление репродуктивной функции женщин с бесплодием. Лечебная тактика является дифференцированной и включает несколько последовательно выполняемых этапов: подготовительный этап, затем индукция овуляции кломифена

цитратом, третий этап - хирургические методы стимуляции овуляции и четвертый этап - стимуляция овуляции прямыми индукторами.

На подготовительном этапе лечения для нормализации массы тела всем пациенткам основной группы (116 женщин) предписывалась редукционная диета, определялись физические нагрузки. При ИМТ 30-40 кг/м2 назначалась комбинированная терапия с включением регуляторов нейромедиаторного обмена (сибутрамин в дозе 10-15 мг в зависимости от клинико-лабораторных показателей), при ИМТ больше 40 кг/м2 - ингибитор желудочно-кишечной липазы (орлистат в дозе 120 мг 3 раза в день). Добиться снижения массы тела более чем на 10% от исходной величины удалось у 89 (76,7+3,9%) пациенток, что обеспечило восстановление регулярных менструальных циклов у 12 (10,3+2,8%) и наступление беременности у 3 (2,6+1,5%). Положительный эффект наблюдался у пациенток с нейро-эндокринно-обменным синдромом, развившимся после родов или аборта, с длительностью нарушений менструального цикла от 3 до 6 лет, незначительным повышением уровня андрогенов и нормальной толерантностью к глюкозе.

Пациенткам, не имевшим по результатам предшествующего обследования сопутствующей патологии органов малого таза - 82 (70,7+4,2%) из основной и 44 (73,3+5,7%) из контрольной группы проводилась медикаментозная терапия. В зависимости от клинико-лабораторных данных и результатов гормонального обследования эти женщины были разделены на три группы.

В первую группу вошли пациентки с выраженной инсулинорезистентностью - 42 (51,2+5,5%) из основной и 5 (11,4+4,8%) из контрольной группы. Для нормализации метаболических нарушений применялся метформин - препарат из группы бигуанидов. Женщины с ожирением получали сразу высокие дозы метформина - 1500 мг в день, тогда как женщины с нормальной массой тела - первоначально по 500 мг в день, затем дозу увеличивали на 500 мг с периодичностью 1 раз в неделю в зависимости от динамики лабораторных показателей. По окончании лечения

отмечено снижение стимулированного глюкозой уровня инсулина в среднем на 1,9+0,4 мкЕД/л, а также содержания ЛГ и общего тестостерона, что позволяет квалифицировать терапию метформином как патогенетически оправданную.

Вторую группу составили пациентки с высокими уровнями ЛГ и тестостерона, выраженной олигоменореей или вторичной аменореей. Этой группе пациенток предписывались низкодозированные оральные контрацептивы с гестагенным компонентом - ципротерона ацетатом, обладающим антиандрогенным действием. Их назначали 7 (8,5+3,1%) пациенткам основной и 24 (54+7,5%) контрольной группы с 5-го дня индуцированного гестагенами менструального кровотечения. Все пациентки отмечали закономерную менструальноподобную реакцию в период между циклами приема препарата. По окончании трех циклов лечения уровни ЛГ, тестостерона, а также показатель ЛГ/ФСГ стали достоверно ниже. У 2 (8,3+5,6%) из 24 пациенток контрольной группы наступила беременность. Остальным пациенткам сразу после окончания приема оральных контрацептивов - на 5-й день индуцированного менструального кровотечения начинали стимуляцию овуляции кломифена цитратом.

В третью группу были включены пациентки, имеющие повышенный уровень ДГЭА-С плазмы крови - 28 (34,1+5,2%) из основной группы и 13 (29,5+6,9%) из контрольной, и пациентки с гетерозиготным носительством гена недостаточности 21-гидроксилазы - соответственно 5 (6,1 +2,6%) и

2 (4,5+3,1%). Все они получали дексаметазон по 0,25-0,5 мг на ночь. В течение

3 месяцев терапии наблюдалось восстановление регулярных менструальных циклов у 16 (33,3+6,8%) пациенток. Беременность наступила у 8 (16,7+5,4%) женшцн: у 5 (15,1 +6,2%) из основной и у 3 (20,0+10,3%) из контрольной группы.

Итак, подготовительный этап лечения можно рассматривать в качестве важного по восстановлению репродуктивной функции у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

Второй этап лечения был направлен на стимуляцию овуляции кломифена цитратом. Препарат применяли пациенткам по стандартной схеме 50-100-150 мг с 5-го по 9-й день менструального цикла. Контроль за стимуляцией овуляции осуществлялся путем УЗИ органов малого таза влагалищным датчиком и измерением эстрадиола плазмы крови. При получении периовуляторного фолликула (достижении доминантным фолликулом диаметра 18 мм и более) вводилась овуляторная доза хорионического гонадотропина человека. Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась гестагенами. Уровень прогестерона плазмы крови определялся на 6-8-й день после введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина. В случае наступления беременности диагностика проводилась на 14-й день лютеиновой фазы методом исследования Р-субъединицы хорионического гонадотропина в плазме крови и на 20-21-й день - методом вагинальной эхографии плодного яйца в полости матки.

Стимуляция овуляции достигнута у большинства женщин всех групп: в группе, применявшей метформин, она отмечена у 31 (73,8+6,8%) пациентки основной группы и у 4 (80,0+17,9%) контрольной; в группе, предварительно принимавшей оральные контрацептивы, соответственно у 4 (57,1+18,7%) и у 13 (59,1+10,5%) женщин; индукция овуляции на фоне приема дексаметазона достигнута у 15 (53,6+9,4%) пациенток основной и у 9 (75,0+12,5%) контрольной группы. Однако беременность наступила лишь в половине случаев. Поскольку кломифен эффективен у молодых женщин с нормальными массой тела, уровнями ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови, его следует рассматривать как препарат для пробного курса лечения и проводить тщательный мониторинг индуцированного цикла, а в случае неадекватного ответа яичников важно своевременно переходить к использованию других

методов стимуляции. Анализ результатов применения кломифена цитрата позволил нам сформулировать критерии кломифенрезистентности: возраст более 30 лет; ИМТ более 25 кг/м2; уровень ЛГ более 15 МЕ/л; уровень эстрадиола менее 150 пмоль/л; длительность бесплодия более 2 лет.

На третьем этапе лечения 123 (69,9+3,5%) пациенткам проводились хирургические методы лечения: 81 (65,9+4,3%) из основной группы и 42 (34,1 ±4,3%) из контрольной. Показанием для лапароскопии и гистероскопии явились отсутствие эффективности проведенной ранее гормональной терапии, патология малого таза, а также сопутствующая патология малого таза (спаечный процесс в малом тазу без нарушения и с нарушением проходимости маточных труб, наружный генитальный эндометриоз I степени, фолликулярные кисты яичников, миома матки).

Всем пациенткам с сопутствующей патологией проведена хирургическая коррекция выявленных заболеваний: сальпингоовариолизис, фимбриолизис, коагуляция очагов эндометриоза, консервативная миомэктомия, удаление кист яичников. После коррекции сопутствующей патологии у 10 (12,3+3,6%) пациенток основной и у 4 (9,5+4,5%) контрольной группы наступила беременность. Учитывая выраженные поражения маточных труб, 5 (6,2+ 2,7%) пациенткам основной и 2 (4,8+3,3%) контрольной группы после лапароскопии и восстановительной терапии было рекомендовано проведение процедуры экстракорпорального оплодотворения. Мы считаем, что пациенткам с выявленной сопутствующей патологией органов малого таза первым этапом восстановления репродуктивной функции должно быть проведение эндоскопических методов лечения.

В связи с отсутствием у 10 женщин - у 6 (7,4+2,9%) основной и у 4 (9,5+4,5%) контрольной группы морфологических признаков поликистозных яичников им было рекомендовано проведение стимуляции овуляции с помощью прямых индукторов.

Пациенткам с морфологическими признаками поликистозных яичников -47 (58,0+5,5%) из основной группы и 25 (59,5+7,6%) из контрольной была сделана операция клиновидной резекции яичников. Через 3 месяца после этой операции менструальный цикл нормализовался у двух третей больных, беременность наступила у каждой четвертой пациентки. Существенно, что при наличии сопутствующей патологии, несмотря на ее коррекцию, результаты лечения бесплодия значительно снижаются.

Особого внимания заслуживают пациентки, которым хирургическая стимуляция не дала ожидаемого эффекта. Этим женщинам проводилась повторная терапия кломифена цитратом (не более трех циклов). Было установлено, что в группе пациенток, получавших на подготовительном этапе метформин, беременность наступила почти у двух третей основной группы и у всех пациенток (100%) контрольной. В группе пациенток, предварительно получавших оральные контрацептивы, забеременела каждая вторая из основной группы и почти две трети из контрольной. При стимуляции овуляции на фоне глюкокортикоидной терапии беременность наступила у одной трети пациенток с ожирением и у каждой второй с нормальной массой тела(р<0,01).

Оценивая состояние пациенток с гетерозиготным носительством гена недостаточности 21-гидроксилазы, которым была проведена гормональная терапия, отметим, что стимулирующего эффекта у этих больных достигнуто не было. Назначение им после пробы с АКТГ дексаметазона на протяжении 3 месяцев, затем повторная стимуляция овуляции кломифеном на фоне продолжающегося приема дексаметазона (два цикла) не обеспечили преодоления резистентное™ к кломифену. Возникла необходимость проведения этим больным терапии прямыми индукторами стимуляции.

На четвертом этапе лечения осуществлялась стимуляция овуляции мочевыми (ЧМГ) и рекомбинантными (рФСГ) гонадотропинами. Терапия ими

требует балансирования между эффективной стимуляцией овуляции и высоким уровнем осложнений.

Лечению гонадотропинами подверглась почти треть женщин, резистентных к кломифена цитрату. Они были разделены на две группы в зависимости от уровня гонадотропных гормонов. Пациенткам первой группы с нормальным уровнем ЛГ применяли ЧМГ, второй группы с высоким уровнем ЛГ назначали рФСГ.

При стимуляции овуляции препаратами ЧМГ в режиме низких доз начальная доза составляла 75 МЕ (1 ампула) в течение 7 дней. Повышение дозы на 37,5 МЕ (0,5 ампулы) производилось один раз в 7 дней до момента выявления при УЗИ доминантного (более 18 мм в диаметре) фолликула. Беременность наступила у 11 женщин. Эффективность лечения составила 55,0+11,1% беременностей на одну женщину и 17,7+4,8% - на цикл стимуляции. Терапия женщин препаратом рФСГ начиналась с 3-5-го дня менструального цикла или менструальноподобной реакции. Начальная доза препарата подбиралась индивидуально и составляла обычно 100-150 МЕ ежедневно в течение 5-7 дней с последующей коррекцией дозы и продолжительности введения в зависимости от ответной реакции яичников. В результате применения этого препарата беременность наступила у 14 женщин: 63,6+10,3% беременности на женщину и 35,0+7,5% - на цикл стимуляции. Все беременности прогрессировали, одна из них — двойней.

При сопоставлении данных применения ЧМГ и рФСГ для стимуляции овуляции нами установлена более высокая эффективность лечения бесплодия препаратом рФСГ. Не отмечено ни одного случая прерывания беременности, индуцированной рФСГ, в то время как при использовании ЧМГ невынашивание имело место в 10% наблюдений (р<0,01).

Изучение особенностей менструального цикла, индуцированного рФСГ, позволило нам придти к выводу о приближенности его параметров к нормальному спонтанному, когда имеет место формирование одного

доминантного фолликула. В нашем исследовании подобный процесс наблюдался в 22,7+8,9% случаев.

Наступление многоплодной беременности является серьезной проблемой при стимуляции овуляции, поскольку вызывает осложнения как со стороны матери, так и со стороны плода. Мы полагаем, что целью стимуляции овуляции должно стать не достижение беременности вообще, а достижение беременности одним плодом. Наступление же многоплодной беременности следует рассматривать как осложнение, а не как успех терапии бесплодия.

Результаты нашего исследования подтвердили данные других авторов о высокой эффективности применения гонадотропинов для стимуляции овуляции у больных с ановуляторным бесплодием. Использование ЧМГ в режиме низких доз, а также рекомбинантного ФСГ обеспечивает развитие меньшего количества осложнений, что сопоставимо с применением кломифена. Учитывая, что гонадотропины оказываются успешными у пациенток, резистентных к другим видам терапии, а гормональные параметры циклов стимуляции ЧМГ и рФСГ более благоприятные по сравнению с кломифеном, возникаетЛ вопрос о том, не следует ли применять их уже на первом этапе лечения бесплодия. Очевидно, назрела необходимость проведения сравнительного исследования эффективности и безопасности кломифена и гонадотропинов в качестве начального метода стимуляции овуляции у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

Итак, на основе данных изучения эффективности разработанной нами дифференцированной тактики лечения женщин с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении можно заключить, что последовательно выполняемая поэтапная стимуляция овуляции позволяет добиться ускорения процесса уменьшения массы тела, снижения уровня инсулина, содержания ЛГ, тестостерона, индекса ЛГ/ФСГ. У женщин, страдающих хронической ановуляцией и гиперандрогенией, происходят существенные позитивные изменения менструальной и репродуктивной

функции, что способствует коррекции метаболических нарушений и нормализации деятельности репродуктивной системы.

ВЫВОДЫ

1. Введение в программу обследования пробы с АКТГ позволяет выявить дисфункцию ферментных систем надпочечников (снижение активности 21-гидроксилазы и повышение активности 17,20-лиазы), частота которой не зависит от массы тела. Скрытый дефект гена недостаточности 21-гидроксилазы требует оптимизации терапии бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

2. Среди механизмов развития хронической ановуляции и гиперандрогении нами выявлены метаболические нарушения: частая встречаемость у родственников сахарного диабета II типа и/или ожирения, избыточная масса тела у части обследованных женщин с висцеральным распределением жировой ткани, нигроидный акантоз, гиперинсулинемия (в 2 раза чаще у пациенток с ожирением), нарушенная толерантность к глюкозе (в 4 раза чаще).

3. Установленные критерии инсулинорезистентности (ИМТ более 30 кг/м2, выраженный гирсутизм, нигроидный акантоз, мужской тип ожирения, вторичная аменорея, уровень тестостерона более 3,5 нмоль/л) позволяют сузить круг пациенток, которым необходимо проведение глюкозотолерантного теста, что сокращает временные и материальные затраты на диагностику.

4. Включение в процесс лечения подготовительного этапа с коррекцией клинико-лабораторных и метаболических изменений ведет к снижению массы тела, стимулированного глюкозой уровня инсулина, содержания ЛГ, тестостерона, а также показателя ЛГУФСГ у большинства женщин.

5. Разработанная лечебная тактика, включающая несколько последовательно выполняемых этапов, и дифференцированное применение индукторов овуляции в нашем исследовании позволили обеспечить наступление беременности у 90,3% пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всех пациенток с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении целесообразно рассматривать с точки зрения возможного наличия у них метаболических нарушений.

2. В диагностических целях следует использовать выявленные нами типичные признаки хронической ановуляции и гиперандрогении, которые могут служить информативными и прогностическими критериями развития данного заболевания. К ним относятся:

а) при патологии репродуктивной системы - раннее начало менструаций у женщин с избыточной массой тела, олигоменорея с менархе или вторичная аменорея, первичное или реже вторичное бесплодие с большим процентом самопроизвольных выкидышей;

б) при наличии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии - ИМТ более 30 кг/м2, выраженный гирсутизм, нигроидный акантоз, мужской тип ожирения, вторичная аменорея, повышение уровня тестостерона более 3,5 нмоль/л.

3. Включить в программу обследования пациенток с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении проведение функциональной пробы с АКТГ и стандартного теста на толерантность к глюкозе, имеющих клинико-диагностическую значимость. Это позволит оптимизировать терапию бесплодия у данной категории больных.

4. На ранней стадии заболевания проводить диагностические мероприятия с целью профилактики отдаленных последствий (инсулиннезависимый сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, онкопатология).

5. Сформулированные критерии кломифенрезистентности (возраст более 30 лет, ИМТ более 25 кг/м2, уровень ЛГ более 15 МЕ/л, уровень эстрадиола менее 150 пмоль/л, длительность бесплодия более 2 лет) позволяют рекомендовать применение кломифена цитрата молодым женщинам с

недлительным анамнезом заболевания, нормальной массой тела, уровнями ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови.

6. Женщинам с сопутствующей патологией органов малого таза первым этапом восстановления репродуктивной функции должно стать применение лечения хирургическими методами.

7. Пациенткам, резистентным к предшествующей терапии, с длительным анамнезом, выраженным ожирением необходимо проводить стимуляцию овуляции с использованием гонадотропинов. Применение режима низких доз и рекомбинантного ФСГ способствует снижению осложнений в процессе лечения.

8. Разработанная нами лечебная тактика для достижения овуляции и беременности у пациенток с ожирением и нормальной массой тела должна проводиться поэтапно, с использованием консервативных и хирургических методов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Коваленко О.А. Особенности метаболических нарушений у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией в зависимости от массы тела // Молодые ученые медицине: Сб. тез. докл. Всерос. конф. - Самара, 2003. -С. 186.

2. Родкина Р.А., Коваленко О.А. Сравнительная оценка эффективности прямых индукторов овуляции у женщин с СПКЯ // Тр. IX Всерос. конгресса «Экология и здоровье человека». - Самара, 2004. — С.233.

3. Родкина р.А. и др. Акушерская тактика невынашивания беременности эндокринного генеза / Р.А. Родкина, Л.С. Целкович, О.А. Коваленко, Р.Б. Целкович // Экран муниципального здравоохранения. - Самара, 2003. -С.206-208.

4. Целкович Л.С. и др. Оценка эффективности метформина и сибутрамина при лечении больных с СПКЯ и ожирением / Л.С. Целкович, О.А. Коваленко,

Т.Н. Мизонина, Н.В. Сумина // Акт. вопр. акуш. и гинек.: Матер, юбил. науч.-практ. конф., поев. 20-летию кафедры акуш. и гинек. ИПО. — Самара, 2003.-С.205-207.

5. Целкович Л.С., Коваленко О.А. Клинико-лабораторные критерии назначения кломифена цитрата у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией // Тр. IX Всерос. конгресса «Экология и здоровье человека». - Самара, 2004. - С.301.

6. Целкович Л.С., Коваленко О.А. Дислипидемия при синдроме поликистозных яичников // Ургентная и реконструктивная восстановительная хирургия: Сб. науч. тр., поев. 85-летию СамГМУ и 20-летию кафедры хирургических болезней №2. - Самара, 2004. - С.215-116.

7. Целкович Л.С., Коваленко О.А. Функциональное состояние надпочечниковой системы у больных с СПКЯ // Ургентная и реконструктивная восстановительная хирургия: Сб. науч. тр., поев. 85-летию СамГМУ и 20-летию кафедры хирургических болезней №2. -Самара, 2004. - С.217-219

8. Целкович Л.С., Коваленко О.А. Инсулинорезистентность и гиперандрогения при синдроме поликистозных яичников // Ургентная и реконструктивная восстановительная хирургия: Сб. науч. тр., поев. 85-летию СамГМУ и 20-летию кафедры хирургических болезней №2. -Самара, 2004. - С.220-223.

КОВАЛЕНКО Ольга Анатольевна

Дифференцированная тактика ведения женщин с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении в зависимости от массы тела

ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»

Подписано в печать 16.11.04 Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Печать оперативная. Гарнитура «Times New Roman» Усл. п.л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ № 5171

Отпечатано в типографии ОАО "Самарабланкиздат", 443020, г. Самара, ул. Садовая, 46.

025824

Высокая частота бесплодия на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении, оценка адекватных и неадекватных изменений в организме, восстановление репродуктивной функции остаются одной из актуальнейших задач гинекологической эндокринологии [9,21,24,27,44,77,100].

Выявление источника гиперандрогении сложно и не всегда возможно, что объясняется филогенетической общностью яичников и надпочечников, аналогичным спектром синтезируемых андрогенов и сходством клинической картины при гиперандрогении различного генеза [17,28,49,67]. Вместе с тем современный уровень развития гинекологической эндокринологии позволил в значительной мере расширить представления о процессах, происходящих в организме женщины, страдающей бесплодием, обозначить роль желез внутренней секреции в обеспечении четкого взаимодействия всех звеньев репродуктивной системы [10,14,80].

Последнее десятилетие внимание исследователей сосредоточено на изучении метаболических нарушений у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Получены многочисленные данные о весьма значимой роли инсулинорезистентности (снижение чувствительности тканей к инсулину) в патогенезе ожирения [6,42,43,46,139]. Эта патология признана ВОЗ новой неинфекционной «эпидемией» нашего времени [7]. У некоторых пациенток инсулинорезистентность и, как следствие, гиперинсулинемия наблюдаются вне зависимости от массы тела [57,101,102,171]. Гиперинсулинемия приводит к изменению липидного спектра крови, повышению атерогенных фракций, что увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и инсулиннезависимого сахарного диабета, манифестирующих в 4-5-ом десятилетии и ухудшающих качество жизни [30,89,94,132,].

Стимуляция овуляции у данной категории пациенток в зависимости от применяемого индуктора овуляции сопряжена с риском развития таких осложнений, как синдром гиперстимуляции яичников (3-15% пациенток), многоплодные беременности (4-28%), неразвивающиеся беременности (1015%) [96].

Несмотря на значимость проблемы, до настоящего времени остаются не решенными вопросы этиологии и патогенеза хронической ановуляции и гиперандрогении (источник повышенного образования андрогенов может быть выявлен, по данным ВагЫеп [112], лишь в 7% случаев). До конца не изучена роль инсулина в патофизиологии данного заболевания. Недостаточно совершенны методы диагностики и лечения метаболических нарушений у пациенток в зависимости от массы тела [36,91].

Учитывая вышеизложенное, изучение частоты и характера метаболических нарушений у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией, оказывающих неблагоприятное влияние на формирование, становление и функцию репродуктивной системы, приобретает не только теоретическое и практическое, но и социальное значение.

Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловлена, с одной стороны, высокой частотой бесплодия на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении, с другой стороны, неудовлетворительными результатами восстановления репродуктивной функции у данной группы больных.

Цель исследования

На основании данных изучения нарушений репродуктивной функции и инсулинорезистентности разработать комплекс мероприятий по совершенствованию методов диагностики и терапии бесплодия у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией в зависимости от массы тела.

Задачи исследования

Для реализации поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Изучить особенности формирования нарушений гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой системы у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией в зависимости от массы тела.

2. Выявить факторы, влияющие на частоту и характер метаболических нарушений у обследованных женщин в зависимости от клинико-морфологических проявлений.

3. Определить критерии диагностики инсулинорезистентности при хронической ановуляции и гиперандрогении.

4. Разработать дифференцированные методы коррекции метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией и оценить эффективность индукции овуляции после их применения.

5. Предложить и апробировать программу обследования и лечения бесплодия у пациенток с ожирением и нормальной массой тела.

Научная новизна работы

В результате проведенных исследований впервые определены характер и частота метаболических нарушений у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией в зависимости от клинико-морфологических проявлений и массы тела.

Впервые выявлены отличия влияния инсулинорезистентности на эффективность консервативных и оперативных методов стимуляции овуляции у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Изменения в показателях применяемых методов стимуляции овуляции предложено считать дополнительными объективными тестами диагностики глубины метаболических нарушений у данной категории больных.

Впервые разработана методика проведения дифференцированной терапии метаболических нарушений у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией с учетом массы тела.

Проведена сравнительная оценка эффективности различных индукторов овуляции в зависимости от клинических, эндокринно-обменных и морфологических изменений, а также длительности ановуляции.

Разработана программа обследования пациенток с клиническими признаками гиперандрогении и бесплодием в зависимости от массы тела.

Предложен алгоритм выбора индуктора овуляции у больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования разработаны и внедрены в лечебно-диагностические учреждения гинекологического профиля принципы обследования больных с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Определены патогномоничные признаки инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, что обеспечивает возможность выделения контингента больных, которым необходимо проведение глюкозотолерантного теста. Включение в комплекс лечения пациенток метаболической терапии позволяет не только повысить эффективность стимуляции овуляции, но и проводить профилактические мероприятия по предупреждению возникновения отдаленных последствий хронической ановуляции и гиперандрогении: инсулиннезависимого диабета, гиперпластических процессов и рака эндометрия, рака молочных желез. Воздействие на тот или иной фактор риска развития перечисленных осложнений путем применения метаболической терапии способствует нормализации репродуктивной функции. В клиническую практику рекомендованы программы лечения бесплодия у пациенток с ожирением и нормальной массой тела.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Клинико-лабораторные и эндокринологические исследования женщин с ожирением и нормальной массой тела позволяют установить патологическое состояние репродуктивной системы у данной категории пациенток.

2. Высокая частота метаболических нарушений (нарушенная толерантность к глюкозе, избыточная масса тела, висцеральный тип распределения жировой ткани, нигроидный акантоз) обусловлена инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, играющими важную роль в патогенезе хронической ановуляции и гиперандрогении.

3. Применение дифференцированных методов коррекции метаболических нарушений в зависимости от степени выраженности ожирения и типа распределения жировой ткани позволяет повысить эффективность консервативной стимуляции овуляции.

4. Разработанная поэтапная терапия с учетом клинических, эндокринно-обменных и морфологических проявлений, а также массы тела способствует преодолению бесплодия у женщин с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

Внедрение результатов работы в практику здравоохранения

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам восстановления фертильности женщин, страдающих хронической ановуляцией и гиперандрогенией, внедрены в лечебно-диагностическую работу отделений Центра планирования семьи и репродукции (г. Самара), ММУ ГП №8 женской консультации Ленинского района (г. Самара), женской консультации медсанчасти №15, кафедры акушерства и гинекологии №2 СамГМУ.

Личный вклад автора заключается в изучении состояния 176 женщин репродуктивного возраста с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении на основании проспективных клинико-статистических данных, из них 116 пациенток имели избыточную массу тела, 60 обладали нормальной массой тела.

Внедрение результатов исследования позволяет дифференцировать тактику ведения женщин, страдающих бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении в зависимости от массы тела, назначать адекватные лечебно-профилактические мероприятия, предупреждать отдаленные последствия хронической ановуляции и гиперандрогении: онкологические заболевания (рак эндометрия и молочных желез), сахарный диабет II типа и др.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована 05.11.04 на расширенном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 Самарского государственного медицинского университета, кафедры акушерства и гинекологии Института последипломного образования. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004), международной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003), межрегиональной конференции молодых исследователей «Аспирантские чтения-2003» (Самара, 2003), заседании комиссии по биоэтике при СамГМУ (Самара, 2003), заседании независимых акушеров-гинекологов (Самара, 2004).

В обсуждении принимали участие также практические врачи женских консультаций, на базе которых проводились исследования по диссертации.

Публикации и внедрения. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на занятиях с клиническими ординаторами, интернами, врачами базовых учреждений, а также при чтении лекций студентам на кафедре акушерства и гинекологии №2 Самарского государственного медицинского университета.

Структура работы

Диссертация построена по традиционному плану. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка использованной литературы, приложения. Работа изложена на 149 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками, 35 таблицами. Библиографический указатель содержит 194 источника, из них 102 отечественных и 92 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Введение в программу обследования пробы с АКТГ позволяет выявить дисфункцию ферментных систем надпочечников (снижение активности 21-гидроксилазы и повышение активности 17,20-лиазы), частота которой не зависит от массы тела. Скрытый дефект гена недостаточности 21-гидроксилазы требует оптимизации терапии бесплодия у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией.

2. Среди механизмов развития хронической ановуляции и гиперандрогении нами выявлены метаболические нарушения: частая встречаемость у родственников сахарного диабета II типа и/или ожирения, избыточная масса тела у части обследованных женщин с висцеральным распределением жировой ткани, нигроидный акантоз, гиперинсулинемия (в 2 раза чаще у пациенток с ожирением), нарушенная толерантность к глюкозе (в 4 раза чаще).

3. Установленные критерии инсулинорезистентности (ИМТ более 30 кг/м , выраженный гирсутизм, нигроидный акантоз, мужской тип ожирения, вторичная аменорея, уровень Тест более 3,5 нмоль/л) позволяют сузить круг пациенток, которым необходимо проведение глюкозо-толерантного теста, что сокращает временные и материальные затраты на диагностику.

4. Включение в процесс лечения подготовительного этапа с коррекцией клинико-лабораторных и метаболических изменений ведет к снижению массы тела, стимулированного глюкозой уровня инсулина, содержания ЛГ, Тест, а также показателя ЛГ/ФСГ у большинства женщин.

5. Разработанная лечебная тактика, включающая несколько последовательно выполняемых этапов, и дифференцированное применение индукторов овуляции позволили в нашем исследовании обеспечить наступление беременности у 90,3% пациенток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всех пациенток с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении целесообразно рассматривать с точки зрения возможного наличия у них метаболических нарушений.

2. Использовать в диагностических целях выявленные нами типичные признаки хронической ановуляции и гиперандрогении, которые могут служить информативными и прогностическими критериями развития данного заболевания. К ним относятся: а) при патологии репродуктивной системы — раннее начало менструаций у женщин с избыточной массой тела, олигоменорея с менархе или вторичная аменорея, первичное или реже вторичное бесплодие с большим процентом самопроизвольных выкидышей; б) при наличии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии - ИМТ более 30 кг/м", выраженный гирсутизм, нигроидный акантоз, мужской тип ожирения, вторичная аменорея, повышение уровня Тест более 3,5 нмоль/л.

3. Включить в программу обследования пациенток с бесплодием на фоне хронической ановуляции и гиперандрогении проведение функциональной пробы с АКТГ и стандартного теста на толерантность к глюкозе, имеющих клинико-диагностическую значимость. Это позволит оптимизировать терапию бесплодия у данной категории больных.

4. На ранней стадии заболевания проводить диагностические мероприятия с целью профилактики отдаленных последствий (инсулиннезависимый сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, онкопатология).

5. Сформулированные критерии кломифенрезистентности (возраст более 30 лет, ИМТ более 25 кг/м2, уровень ЛГ более 15 МЕ/л, уровень эстрадиола менее 150 пмоль/л, длительность бесплодия более 2 лет) позволяют рекомендовать применение кломифена цитрата молодым женщинам с недлительным анамнезом заболевания, нормальными массой тела, уровнями ЛГ и эстрадиола в сыворотке крови.

6. Женщинам с сопутствующей патологией органов малого таза первым этапом восстановления репродуктивной функции должно стать применение лечения хирургическими методами.

7. Пациенткам, резистентным к предшествующей терапии, с длительным анамнезом, выраженным ожирением необходимо проводить стимуляцию овуляции с использованием гонадотропинов. Применение ЧМГ в режиме низких доз и высокоочищенного рФСГ способствует снижению осложнений в процессе лечения.

8. Разработанная нами дифференцированная лечебная тактика для достижения овуляции и беременности у пациенток с ожирением и нормальной массой тела должна проводиться поэтапно, с использованием имеющихся консервативных и хирургических методов.