Автореферат и диссертация по медицине (14.01.17) на тему:Особенности костного метаболизма у больных сахарным диабетом, осложненным синдромом диабетической стопы и пути его коррекции

На правах рукописи

КУЛИКОВА АННА БОРИСОВНА

ОСОБЕННОСТИ КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ И ПУТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ

14.01.17 - хирургия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005560340

11 НАР 2015

Красноярск - 2015

005560340

Работа выполнена на кафедре общей хирургии им. проф. М.И. Гульмана Государственного бюджетного образовательное учреждениявысшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Научный руководитель: кандидат медицинских наук,

доцент Кочетова Людмила Викторовна

Официальные оппоненты:

Бенсман Владимир Михайлович доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования«Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры общей хирургии;

Шумков Олег Анатольевич - доктор медицинских наук, Федеральное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии», ведущий научный сотрудник лаборатории оперативной лимфологии. Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования«Новосибирский государственный

медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится 14апреля2015 года в 10 °°часов на заседании диссертационного совета Д 208.037.02, созданного при ГБОУВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, по адресу: 660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка*ц.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВГГО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России по адресу: 660022,г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, д.1.

Диссертация и автореферат размещены на сайте http:// www.krasgmu.ru.

Автореферат разослан «_»_2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук,

доцент Кочетова Людмила Викторовна

Список используемых в работе сокращений

АГ -артериальная гипертензия БФ - бифосфонаты

ВАР -костный изофермент щелочной фосфатазы ДОАП- диабетическая остеоартропатия ИМТ- индекс массы тела ЛДФ-лазерная доплеровская флоуметрия МПК - минеральная плотность кости НСС- нейропатический симптоматический счет ОК - остеокальцин ОП - остеопороз

ПРО- показатель риска остеопороза

СЗ- скорость звука

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетической стопы

Са- кальций

ТРТК- тартрат-резистентная кислая фосфатаза ЩФ- щелочная фосфатаза

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Сахарный диабет (СД) - одна из важнейших проблем клинической медицины, о чем свидетельствуют его распространенность и постоянный рост заболеваемости. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения количество больных сахарным диабетом к 2025 году в развитых странах увеличится на 41% (с 51 до 72 млн. человек). В глобальном масштабе рост числа больных СД составит 122% — со 135 до 300 млн человек (Дедов И. И... 2013, Осина С.Н., 2013). Характер развившихся осложнений СД определяет качество жизни пациента, а нередко прогноз и исход заболевания (Акашев Е.В., 2013, Беневалонская Л.И., 2010, Воротников A.A., 2014,Gibbons G.W.,2012). Поражение нижних конечностей, сопровождающихся развитием гнойно-некротических осложнений встречается у 30-80% больных с нарушениями углеводного обмена. Ежегодно сахарный диабет уносит около 3 млн. жизней, и ежегодно происходит около 1 млн. ампутаций, 90% заболевших страдают диабетом II типа (Ефимов Е.В., 2014, LipskyB.A., BerendtA.R., 2009). Как правило, инфекционные осложнения синдрома диабетической стопы неблагоприятно влияют на качество жизни больного и приводят к значительно более ранней инвалидности и смерти, а ампутации нижних конечностей у больных СД выполняются в 10-15 раз чаще, чем в общей популяции (Балаболкин М.И., 201 l,Alvarsson А, 2012).

В последнее время в группу хронических осложнений сахарного диабета все чаще включают патологическое изменение костной ткани (Баранов A.A., 2009). Убедительные данные свидетельствуют о том, что при сахарном диабете имеется тенденция к снижению костной массы и изменению микроархитектоники костной ткани. Патологическое снижение минеральной плотности костной ткани выявляется у 50% больных СД 1 типа (Древаль А. В. 2013). Большинство исследователей считают, что остеопения, остеопороз у больных СД 1 типа носит диффузный характер.

Однако до настоящего времени сохраняются разногласия в отношение характера поражения костной ткани у больных СД 2 типа. По мнению Пантьо В.И., Шимон В.М. (2013), в основе изменений костной ткани лежит разобщение процессов ремоделирования с преобладанием процессов резорбции. В то же время у больных СД, осложненным формированием стопы Шарко, наблюдается уплотнение костной ткани и развиваются патологические

изменения, ведущие в последующем к образованию длительно не заживающих трофических язв (Дедов И. И., Кураева Т. Л., 2006,НтсЬН£Ге ИД 2012).

Несмотря на достижения в исследовании механизмов и клинических проявлений патологических изменений костной ткани при сахарном диабете, до настоящего времени отсутствует единое мнение о характере, частоте и причинах изменений скелета в условиях контролируемой гипергликемии. Наиболее вероятным объяснением разноречивости в оценке костных поражений при сахарном диабете являются неоднородность обследуемого контингента больных, использование различных методов оценки состояния костной ткани. До настоящего времени нет единого мнения о роли биохимических маркеров костного ремоделирования, исследование которых,позволило бы диагностировать костно-суставную патологию на ранних стадиях и найти дифференцированный подход к лечению этой категории больных. Таким образом, исследование костного метаболизма и его роли в развитии диабетической остеоартропатии является актуальным.

Цель исследования: улучшить эффективность профилактики и лечения нарушений костного метаболизма у больных сахарным диабетом, осложненным СДС разной степени тяжести.

Задачи исследования:

1. Изучить госпитализированную заболеваемость СД, осложненным СДСпо Красноярскому краю.

2. Изучить денситометрические показатели минеральной плотности кости условно-здоровых лиц и у больных сахарным диабетом, проживающих на территории Красноярского края. Изучить денситометрические показатели минеральной плотности кости и состояние микроциркуляции стопы у больных сахарным диабетом в зависимости от сроков его манифестации и тяжести осложнений.

3. Исследовать маркеры костного метаболизма у больных СДв зависимости от сроков заболевания и характера поражений нижних конечностей.

4. Определить эффективность комбинированного использования препаратов кальция и бифосфонатов в качестве профилактики осложнений СДС и лечения диабетической остеоартропатии.

Научная новизна работы

Впервые проведена диагностическая ультразвуковая денситометрия у больных СД 2 типа, осложненным СДС, в зависимости от сроков заболевания и тяжести осложнений. Доказано, что у больных СД 2 типа изменения денситометрических показателей в зависимости от возраста происходят аналогично здоровым лицам, но скорость снижения МПК у больных СД 2 типа значительно выше, чем у здоровых.

Доказано, что у больных СД 2 типа снижение минеральной плотности начинается с костей нижних конечностей, с формированием локального остеопороза. Снижение скорости звука и Т-индекса происходит по мере увеличения срока заболевания СД.

Впервые проведено изучение биохимических маркеров костного ремоделирования в зависимости от сроков манифестации СД и клинических проявлений СДС. Изменения активности изофермента костной щелочной фосфатазы и тартрат-резистентной кислой фосфатазы у больных с нейропатической формой СДС, свидетельствуют о преобладании процессов резорбции костной ткани, у больных СДС с диабетической остеоартропатией процессы костного ремоделирования снижаются.

Клинически подтверждено, что комбинированный прием Кальций-ДЗ Никомед и бифосфонатов у больных СД 2 типа позволяет нормализовать процессы костного ремоделирования и осуществлять эффективную профилактику развития осложнений СДС.

Практическая значимость

Денситометрические исследования (диагностическая ультразвуковая денситометрия) позволяют в ранние сроки выявить нарушения процессов костного ремоделирования. На основании денситометрических показателей минеральной плотности костной ткани на разных участках скелета больных СД предложен способ прогнозирования развития диабетической остеоартропатии, позволяющих своевременно назначить корригирующую терапию. Высокая частота локальной остеоартропатии костей нижних конечностей у пациентов СД, осложненным нейропатической формой СДдиктует необходимость ранней коррекции выявленных нарушений.

Разработан способ профилактики и лечения диабетической остеоартропатии, основанный на раннем назначении бифосфонатов пациентам с СД 2 типа. Доказано, что комбинированное лечение, включающее сочетание

препаратов кальция и бифосфонатов при диабетической остеопении способствует нормализации процессов костного ремоделирования.

Реализация и внедрение результатов исследования

Предложенные методы диагностики и профилактики диабетической остеоартропатии используются в работе хирургических отделений Дорожной больницы на ст. Красноярск; КГБУЗ КМКБ№7. Отдельные положения работы используются в ходе учебного процесса на кафедре общей хирургии для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.

Положения, выносимые на защиту

1. За последние 5 лет на территории Красноярского края отмечается рост госпитализированной заболеваемости сахарным диабетом, осложненным СДС.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа при его манифестации более 5 лет развивается остеопенический синдром. Первоначальные изменения минеральной плотности кости появляются локально в длинных трубчатых костях нижних конечностей. Плотность костной ткани снижается с последующим ее уплотнением и формированием диабетической остеартропатии, что приводит к развитию осложнений.

3. У больных СД 2 типа со сроком его манифестации от 5 до 10 лет преобладают процессы резорбции костной ткани; со сроком манифестации от 10 лет и более скорость резорбции костной ткани уменьшается, а костеобразование остается на прежнем уровне.

4. Назначение бифосфонатов и препаратов кальция является эффективным методом профилактики и лечения диабетической остеоартропатии и гнойно-некротических осложнений СДС.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Получен патент РФ на изобретение «Способ прогнозирования диабетической остеоартропатии» (№ 2496422).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и нашли отражение в материалах: заседания Красноярского краевого научно-практического общества хирургов (Красноярск, 2012); VII Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием совместно с Пленумом проблемных комиссий

7

«Неотложная хирургия и Инфекция в хирургии» (Красноярск, 2012); 1-ом международном конгрессе, посвященном 90-летию проф. Б.М. Костюченка «Раны и Раневые инфекции» (Москва, 2012); научно-практическом конгрессе, посвященному 40-летию отдела ран и раневых инфекций Института хирургии им. A.B. Вишневского (Москва, 2013).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 121 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 14 рисунками. Библиография включает 226 источников, из них 112 отечественных и 114 иностранных.

Личный вклад автора

Автор самостоятельно разработал дизайн исследования, непосредственно участвовал в получении исходных данных, проведении и оценке результатов лабораторных и инструментальных исследований, выполнении оперативных вмешательств, обработке и интерпретации полученных данных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре общей хирургии ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения РФ, на базе НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Красноярск ОАО «РЖД». Набор клинического материала проводился в период с 2008 по 2013 годы. Определение биохимических показателей и ультразвуковую денситометрию выполняли в Центральной научно-исследовательской лаборатории КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого.

В работу включены результаты обследования 121 больного сахарным диабегом II типа и анализ обследования 200 условно-здоровых пациентов, проживающих в Красноярском крае. Все пациенты были информированы и подписывали информированное согласие на участие в научно-исследовательской работе.В исследование не включены пациенты с нарушением функций почек и печени; заболеваниями костно-суставной системы; больные с психическими заболеваниями, больные в возрасте незавершенного процесса набора пика костной массы (девушки до 20 лет и юноши до 25 лет); беременные и принимающие гормональные препараты. Число женщин в менопаузе не имело статистически достоверных различий для всех групп.

Клиническая характеристика больных. В группе больных СД было 87 (71,5%) женщин и 34 (28,1 %) мужчин. Возраст больных колебался от 26 до 88 лет. Больных в возрасте от 26 доЗО лет было 4 (3,3 %) человека, больных в возрасте от 30 до 60 лет- 28 (23,1 %), больных старше 60 лет- 89 (73,6 %), средний возраст больных, сахарным диабетом составил 66,9± 14,5 лет.

Средняя продолжительность заболевания сахарным диабетом составила 12,8± 1,3 лет.Больных с длительностью заболевания до 5 лет было 22 (18,2 %), от 5до 10 лет - 39 (32,2%), более 10 лет - 60 (49,6%). Наиболее часто встречались больные с вторично инсулинзависимым СД, из них у 64,6% имелась остеоартропатия. Достоверных отличий по полу и возрасту у больных 1-3 групп не зафиксировано (р>0,05).

В зависимости от клинической формы СДС больные распределены на 3 группы. Первую группу (25 больных) составили пациенты с сахарным диабетом II типа без клинических признаков СДС. Вторую группу (48 пациентов) составили больные сахарным диабетом II типа с нейропатической и нейроишемической формами синдрома диабетической стопы. В третью группу (п-48) были включены пациенты с диабетической нейроостеоартропатией. 4 группу составили 12 пациентов СД 2 типа с нейроишемическойформой СДС, 5 группу -15 человек СД с СДС и клиническими признаками нейроостеоартропатии, которые помимо стандартнойтерапии СД принимали препараты кальция и бифосфонаты. Больные 4 и 5 групп выделены после комплексного обследования пациентов 2 и 3 групп. Длительность наблюдения за больными СД, принимающими корригирующуютерапию костного метаболизма, составила 6 месяцев.

Методы обследования больных. С целью определения тяжести сахарного диабета, тактики лечения, объема оперативного вмешательства и анализа ближайших и отдаленных результатов проводили клиническое обследование, включающее анамнестические данные, наличие локальных и системных осложнений.

Степень нейропатии определяли по шкале нейропатического симптоматического счета (НСС) путем оценки вибрационной чувствительности с помощью градуированного камертона Riedel-Seiffer с частотой 128 Гц. Болевая чувствительность определялась с помощью иглы (только на интактной коже), тактильная — прикосновением десятиграммовогомонофиламентаБешшез - Weinstein, температурная - наконечником Thipterm. Вибрационную

чувствительность определяли на апикальной поверхности большого пальца стопы, а при его отсутствии — на внутренней лодыжке.

Для оценки стадии компенсации сахарного диабета использовали общепринятые критерии: гликемия натощак и через 1 час после еды, инсулин крови, глюкозурия, гликозилированный гемоглобин, общий холестерин, триглицериды, индекс массы тела (ИМТ), цифры артериального давления. Гликозилированый гемоглобин HbAlc определяли на жидкостном хроматографе Bio-Rad. Уровень инсулина определялся иммуноферментным методом с использованием ИФА-набора «INSULIN» (DiagnosticSystemLaboratories).

Определение кортизола в сыворотке крови производилось автоматическим анализатором «Elecsys 2010» фирмы «Hoffman-LaRocsh» и тест-системой «ElexisCortizol» фирмы «Hofíman-LaRocsh», метод основан на принципе конкуренции с применением поликлональных антител, специфичных к кортизолу.

В качестве биохимических маркеров костеобразования исследовали активность изофермента (костной фракции) щелочной фосфатазы (ВАР) в сыворотке крови человека как индикатор активности остеобластов (набор Metra ВАР, Великобритания); активность тартрат-резистентной кислой фосфатазы (TRACP). Исследование производили с помощью иммуноферментного набора для количественного определения активной формы TRACP (BoneTRAP).

В целях изучения состояния минеральной плотности костной ткани у всех пациентов выполняли денситометрическое исследование с помощью ультразвукового остеоденситометра SunlightOmnisense 7000 (США). Этот прибор измеряет скорость звука (СЗ) по кости в различных участках скелета человека. Результаты измерения выражаются в м/сек и отражают верхнюю (95 %) процентили, вычисленную по набору записанных величин СЗ. Прибор показывает СЗ в кости, Т-индекс (величина стандартного отклонения относительно популяционной референтной величины, определенной по здоровым молодым особям), Z- индекс (в единицах стандартного отклонения относительно популяционной референтной величины, определенной в согласованной по полу и возрасту популяции), которые дают возможность оценить риск развития остеопороза на основании измеренной СЗ и параметров, хранящихся в базе данных.

Капиллярный кровоток исследовали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на аппарате BLF 21 американской фирмы

10

«TransonicSystemlnc.» (США) с датчиком для измерения поверхностных кровотоков типа R (right angle/правый угол) диаметром 15 ммна тыле и подошвенной поверхности стопы при поступлении, на 90 и 180-е сутки наблюдения. Регистрацию показателей ЛДФ осуществляли путем считывания информации с цифрового дисплея прибора или через интерфейс на IBM-совместимый компьютер с помощью программ FlowtraceSoftware, WinDaq 100 и WinDaqPlayback, которые позволяют просматривать данные потока крови на экране компьютера и обрабатывать их.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась при помощи программы SPSS, версии 19.0 (США). Проверка нормальности распределения переменных в группах наблюдения проводилась с использованием критерия Шапиро-Уилкса. Значимость различий относительных показателей в группах наблюдений оценивали при помощи непараметрического критерия Пирсона хг с поправкой на непрерывность.

Результаты исследований

Учитывая высокий рейтинг СД, осложненного СДС, в структуре инвалидности, нами проведен статистический анализ потребления стационарной медицинской помощи по поводу СДС в Красноярском крае за 2008-2012 гг. на основании информации реестров пролеченных больных по системе обязательного медицинского страхования.

Число госпитализаций больных с синдромом диабетической стопы в Красноярском крае за анализируемый период в абсолютных числах составило 15085 случаев, из которых 9610 (63,7%) - пациенты с СДС нейропатического происхождения и 5475 (36,3%) - пациенты с СДС ишемического генеза.

При анализе динамики числа больных, получивших стационарную медицинскую помощь в связи с СДС за период 2008-2012 гг., во всех возрастных группах отмечено увеличение количества госпитализированных пациентов. Это подтверждает устойчивые линейные тенденции роста госпитализированной заболеваемости СДС, аппроксимируемые уравнениями тренда для нейропатической формы СДС на 82,6%, для ишемической формы на 78,4%.

Общий прирост госпитализированной заболеваемости за 5 лет при нейропатической форме СДС составил 56,1% (с 63,3 до 98,8 случаев на 100 тыс. населения). Среднегодовой темп прироста достиг 9,9%.

При ишемической форме СДС прирост общей госпитализированной заболеваемости за 5 лет составил 36,4% (с 38,4 до 52,5 случаев на 100 тыс. населения). Среднегодовой темп прироста достиг7,1%.

Таким образом, пациентов с нейропатической формой СДС было достоверно больше как среди абсолютного числа госпитализированных, так и по приросту общей госпитализированной заболеваемости за 5 лет.

При нейропатической форме СДС наиболее высокий прирост заболеваемости, требовавшей стационарного лечения, отмечен в возрастной группе старше 60 лет. В 2012 г. этот показатель вырос на 80,1% по сравнению с 2008 годом (с 190,0 до 342,2 случаев на 100 тыс. населения соответствующего возраста). При этом среднегодовой темп прироста составил 13,4%.

Обращает на себя внимание существенный рост госпитализированных по noRO.nry нейропатической формы СДС я вочрастной группе до 44 лет. что свидетельствует об увеличении среди молодого населения частоты тяжелых форм заболевания, требующих стационарного лечения. В 2012 году интенсивный показатель общей госпитализированной заболеваемости данной формы СДС, по сравнению с 2008 годом, вырос на 25,3% среди пациентов возрастной группы моложе 44 лет (с 14,8 до 18,6 случаев на 100 тыс. населения соответствующего возраста). Среднегодовой темп прироста за 5 лет составил 3,9%. Пятилетний темп прироста госпитализированной заболеваемости нейропатической формой СДС в возрастной группе 45-59 лет составил 4,7%.

При ишемической форме СДС, также как и при нейропатической форме СДС, за 5 лет наблюдения произошло увеличение частоты госпитализаций на 100000 населения не только в возрастной группе старше 60 лет (показатель наглядности к уровню 2008 г. — 28,9%, среднегодовой темп прироста - 6,1%), но и среди более молодых пациентов.

В группе 45-59 лет прирост показателя к уровню 2008 года составил 26,3% (среднегодовой темп прироста - 5,2%). В отдельные годы анализируемого периода наблюдался существенный рост и среди пациентов в возрасте до 44 лет, так в 2012 г., темп прироста госпитализаций среди пациентов данной возрастной группы составил 28,9%. Среднегодовой темп прироста для возрастной группы до 44 лет составил 2,8%. Анализ потребления стационарной медицинской помощи больным с СДС в Красноярском крае показал, что за 5 лет численность госпитализированных пациентов увеличилась во всех возрастных группах.

Наиболее высокий темп прироста интенсивного показателя госпитализированной заболеваемости по поводу СДС при нейропатической форме отмечен в возрастной группе старше 60 лет. Вместе с тем, имеет место существенное увеличение общей госпитализированной заболеваемости СДС в трудоспособном возрасте, что сопровождается ростом потерь трудового потенциала, связанным с временной и стойкой нетрудоспособностью.

Рост заболеваемости СДС, требующей стационарного лечения, привел к увеличению годового койко-дня.

При нейропатической форме СДС прирост койко-дня по отношению к 2008 г составил: в 2009 г. - 24,6%, в 2010 г. - 40,4%, в 2011 - 26,5%, 2012 г. -23,55%. При ишемической форме СДС прирост койко-дня в 2009 г. составил 9,8%, в 2010 г. - 12,2%, в 2011г. - 10,7%, в 2012 г. - 11,83%.

Согласно Территориальной программе государственных гарантий оказания бесплатной медицинской помощи населению Красноярского края, на 2012 год на один день пребывания больного в стационаре выделяется 1837 рублей 30 копеек, если в 2008 на содержание койки, занятой больным СД, осложненным СДС, было выделено 9784248,8 рублей, то в 2012 уже 115128892,8 рублей.

Таким образом, увеличение количества госпитализаций по поводу СДС во всех возрастных группах и увеличение затрат на лечение делают проблему СДС социально и экономически значимой для Красноярского края.

Учитывая климатические и экологические особенности Красноярского края, нами на остеоденситометре фирмы SunlightOmnisense 7000 (США) обследовано 200 условно-здоровых пациентов и 121 больной СД 2 типа, проживающих в Красноярском крае.

Денситометрические показатели МПК условно здоровых лиц соответствовали средней границе нормы установленной для представителей европеоидной расы.

При сравнении денситометрических показателей условно здоровых лиц и больных СД II типа оказалось, что скорость звука на лучевой кости у больных СД не отличается от здоровых, и соответствует возрасту. Однако Т-индекс у больных СД был ниже, чем у здоровых. На нижней трети большеберцовой кости у больных СД, по сравнению со здоровыми, отмечено уменьшение всех показателей, что свидетельствует о снижении минеральной плотности большеберцовой кости.

У здоровых женщин и женщин, больных СД, скорость звука и Ъ -индекс на большеберцовой кости были ниже, чем на лучевой кости, но степень снижения этих показателей у женщин с СД была на 22,3% больше, чем у здоровых. При сравнении здоровых мужчин и мужчин, больных СД,у больныхСДтакже выявлено снижение минеральной плотности на уровне большеберцовой кости.

Полученные данные свидетельствуют о том, что изменение показателей минеральной плотности кости не зависят от пола. Выявленные особенности денситометрических показателей МПК свидетельствуют о развитии локальной остеопении у мужчин и женщин, больных СД, на уровне большеберцовой кости. Очевидно, что изменения денситометрических показателей МПК со стороны костей голени, вызваны СД.

При сравнении денситометрических показателей условно здоровых лиц и больных СД в зависимости от возраста, статистически значимое снижение скорости звука, Т-индекса отмечено только в возрастной группе старше 60 лет на уровне большеберцовой кости, на лучевой кости денситометрические показатели минеральной плотности не имели статистически значимых отличий во всех возрастных группах.

У больных СД по сравнению с условно здоровыми лицами СЗ, Т- индекс, Ъ -индекс на большеберцовой кости были ниже во всех возрастных группах. При сравнении денситометрических показателей также выявлено, что у пациентов, страдающих СД, в первой возрастной группе (до 45 лет) показатели МПК на нижней трети большеберцовой и нижней трети лучевой кости соответствуют норме. Во 2 возрастной группе (45-59 лет) - показатели СЗ, Т- и 2-индексы на нижней трети лучевой кости оставались в пределах нормы, а на нижней трети большеберцовой кости, появлялись признаки остеопении. В третьей возрастной группе (старше 60 лет) показатели на нижней трети лучевой кости оставались в пределах нормы, а на нижней трети большеберцовой кости значительно снижались. Степень снижения скорости звука в зависимости от возраста у условно здоровых лиц и больных СД была идентичной.

Таким образом, изменения денситометрических показателей не имеют прямой зависимости от возраста и пола.У больных СД они, по всей видимости, вызваны нарушениями углеводного обмена. Мы поставили перед собой задачу изучить влияние сроков манифестации СД и тяжести осложнений СДС на показатели минеральной плотности кости. Показатели минеральной плотности в зависимости от возраста представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Денситометрические показатели условно здоровых и больных СД в зависимости от возраста

Группы Кол-во Нижняя треть лучевой кости Нижняя треть большеберцовой кости

Скорость звука Т-индекс г-индекс Скорость звука Т-индекс ^индекс

Условно здоровые пациенты

1 группа до 45 лет 24 (12%) 4151±92,6 2 0,58±0,61 0,145*0,7 4216,46±130 0,891±1,85 0,38±0,8

2 группа 45-60 лет 104 (52%) 4138±147 -0,15 ±0,96 0,1±1,05 3962±165 -1,78±1,16 0,29±1,0

3 группа старше 60 лет 72 (36%) 4114±143 -0,19±1,2 0,92±1,5 3883±148 -0,61 ±1,24 0,46±1,9

Р с>0,05 00,05 с<0,05 с<0,05 с<0,05 00,05

Больные с саха] эным диабетом II типа

1 типпд ттг» - - ---- 45 лет 4 (3.3%) 4157+1.7! 0,0+1 7 1,37+2,18 3894+254 -0 55- 2 9 0 8±2 3

2 группа 45-60 лет 28 (23,1%) 4160±99,6 0,4±0,93 1,11±1,14 3757±118 -1,4±1,5 -0,43±1,61

3 группа старше 60 лет 89 (73,6%) 4103±140, 9 -0,53*1,2 0,73±1,2 3742±175 -1,6±1,4 -0,6±1,27

Р О0.05 00,05 с<0,05 с<0,05 с<0,05 с<0,05

У больных со сроком заболевания до 5 лет на нижней трети болыпеберцовой кости скорость звука, Т- и2-индекс имели тенденцию к снижению по сравнению с показателями на нижней трети лучевой кости.

У больных СД со сроком заболевания от 5 до 10 лет показатели минеральной плотности костной ткани на нижней трети болыпеберцовой кости были значительно ниже, чем у больных первой группы. У больных СД с давностью заболевания более 10 лет денситометрические показатели минеральной плотности кости продолжали снижаться, причем показатели были значительно ниже, чем у больных со сроком заболевания до 5 лет и до 10 лет.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что денситометрические показатели минеральной плотности кости у больных СД снижаются по мере увеличения срока заболевания сахарным диабетом. Причем показатели на нижней трети лучевой кости во всех группах практически соответствуют норме, а на нижней трети большеберцовой кости они прогрессивно снижаются.

Денситометрические показатели минеральной плотности костной ткани у больных СД в зависимости от формы СДС представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Денситометрические показатели МПК больных СД в зависимости отформы СД

Группы Количество Показатели МГПС Нижняя треть лучевой кости Нижняя треть большеберцовой кости

1 группа 25 (20,7%) скорость звука 4177(4137;4221) 3911 (3850;4008)

Т-индекс 0,2 (0,4;0,65) -0,4(-1,15;-0,1)

г-ивдекс 1,4 (0,55;1,05) 0,1 (-0,55;0,2)

2 группа 48 (39,6%) скорость звука 4122 (4035,7;4193) 3762 (3603;3870)

Т-ивдекс -0,4 (-0,8;0,3) -1,4 (-2,0;-0,5)

2-иидекс 1,1 (0,1; 1,6) -0,4 (-1,1;-0,125)

3 группа 48(49,6%) скорость звука 4122 (4034;4198) 3714 (3534;3746)

Т-индекс -0,4 (-1,27;0,3) -1,9 (-3,3;-1,3)

2-индекс 0,55 (-0,4;1,6) -0,75 (-2,1;-0,22)

4 группа 12 (9,9%) скорость звука 4122 (4035,7;4193) 3830 (3690;3997)

Т-индекс -0,4 (-0,8;0,3) -1,23 (-1,8;-0,4)

г-индекс 1,1 (0,1;1,6) -0,3 (-1,0;-0,108)

5 группа 15(12,4%) скорость звука 4122 (4034;4198) 3799 (3587;3801)

Т-индекс -0,4 (-1,27;0,3) -1,7 (-3,0;-1,1)

г-ивдекс 0,55 (-0,4; 1,6) -0,65 (-2,0;-0,19)

У больных СД без клинических признаков СДС на нижней трети большеберцовой кости скорость звука имела тенденцию к снижению, а Т-индекс и г-индекс были достоверно ниже, чем на нижней трети лучевой кости. У больных СД, осложненным нейроишемической формой СДС, денситометрические показатели минеральной плотности костной ткани были значительно ниже, чем у больных СД без СДС и условно здоровых лиц. Снижение денситометрических показателей минеральной плотности костной ткани было наиболее выражено у больных СД с диабетической нейроостеоартропатией, причем показатели минеральной плотности костной ткани у этих больных оказались достоверно более низкими, чем у больных СД с нейроишемической формой СДС.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных СД, осложненным нейроишемической формой СДС, длинные трубчатые кости нижних конечностей имели признаки остеопении. У больных СД с

диабетической остеоартропатией денситометрические показатели минеральной плотности кости можно расценить как начинающийся остеопороз.

Среди больных СД без клинических проявлений СДС по данным ультразвуковой денситометрии на нижней трети лучевой кости остеопения выявлена у четырех, что составляет 16 %, а остеопороз у 2 больных (18 %), у 19 (76%) больных денситометрические показатели были в пределах нормы. На нижней трети болыпеберцовой кости остеопения выявлена у 10 больных (40 %), остеопороз - у одного больного (4 %), а нормальные показатели у 13 пациентов (52%).

У больных с нейроишемической формой СДС остеопения на нижней трети лучевой кости выявлена у пяти больных (10,4 %), а остеопороз у 2 больных (4,2 %), у 85 % больных денситометрические показатели были в пределах нормальных значений. На нижней трети болыпеберцовой кости остеопения выявлена у 19 больных второй группы (39,6 %), остеопороз у 17 больных (35,4 %), нормальные показатели выявлены у 12 пациентов (25%). У больных СД с диабетической нейроостеоартропатией на нижней трети лучевой кости остеопения визуализирована у шести человек, что составляет 12,5 %, а остеопороз у 4 больных (8,3 %), у 79,2 % больных были нормальные денситометрические показатели. На нижней трети болыпеберцовой кости у больных третьей группы остеопения выявлена у 25 больных, (52,1 %), остеопороз -у 20 больных (41,7 %), а нормальные показатели были только у трех пациентов (6,3%). Следовательно, количество и тяжесть больных с нарушениями процессов костного ремоделирования прогрессивно увеличивается в зависимости от сроков заболевания и зависит от клинической формы СДС.

Мы провели сравнительный анализ показателей ультразвуковой денситометрии болыиеберцовой кости и рентгенограмм стоп больных СД. У больных первой группы, нормальные денситометрические показатели выявлены у 13 пациентов, а по данным рентгенограмм - у 21 пациента, Во второй группе признаки остеопении по денситометрическим показателям выявлены у 19 пациентов, а по данным рентгенограмм - у 17 пациентов. В третьей группе признаки остеопороза по денситометрическим показателям были выявлены у 17 пациентов, а по данным рентгенограммы у 27 пациентов.

На основании этих данных можно считать, что у больных СД ультразвуковая денситометрия наиболее чувствительна на ранних стадиях заболевания, что подтверждают литературные данные, а разный уровень

снижения скорости звука на лучевой кости и большеберцовой кости, может быть использован с целью прогнозирования развития диабетической остеоартропатии. Коэффициентпрогнозированияразвития диабетической остеоартропатии мы предлагаем как соотношение скорости прохождения звука по нижней трети большеберцовой кости к скорости прохождения звука на нижней трети лучевой кости. При значении коэффициента <0,98, прогнозировали развитие ДОАП (патент РФ на изобретение № 2496422).

Для оценки процессов ремоделирования и резорбции костной ткани у больных сахарным диабетом исследовали уровень костного изофермента щелочной фосфатазы (ВАР) и тартрат-резистентной кислой фосфатазы (ТРКФ), в сыворотке крови определяли содержание кальция и фосфора (таблица 3).

Таблица 3.

Основные показатели костного метаболизма больных сахарным диабетом

Показатели (физиол.норма) Общая ЩФ (Ед/л) 87,0 ТРКФ(Ед/л) до 2,75 ВАР (Ед/л) 27,75 Кальций общий ммоль/л Фосфор общий ммоль/л

1 группа 91,28±8,05 2,4±0,85 22,29±4,15 2,44±0,15 1,12±0,01

2 группа 156,5±6,15 7,26±1,005 29,9±3,015 2,13±0,04 0,9±0,01

3 группа 118,7±4,15 3,1±0,815 44,7*9,15 2,0±0,08 0,78*0,001

4 группа 99,7±5,75 6,4±0,55 27,9*3,29 2,2±0,28 1,03«),06

5 группа 103,7±6,05 2,7±0,95 31,8±4,61 2Д±0,51 0,91 ±0,096

Показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов СД во всех группах статистически значимо не отличались друг от друга и находились в пределах физиологической нормы.

Уровень ВАР был достоверно выше у больных с диабетической остеоартропатией, по сравнению со всеми остальными группами и значительно превышал нормальные показатели. Активность ТРКФ повышалась у больных СД с нейроишемической формой СДС. Причем, у этих больных ее активность была значительно выше нормальных показателей и выше, чем у больных СД, осложненным СДС с клиникой нейроостеоартропатии.

Для определения соотношения активности остеокластов к остеобластам мы рассчитали коэффициент соотношения ТРКФ/ВАР. Статистически достоверное снижение соотношения выявлено у больных третьей группы по сравнению со здоровыми и больными СД первой и второй группы.

Это свидетельствует о том что, у больных СД, осложненным нейроишемической формой СДС, со сроком манифестации заболевания более 5 лет изменяется процесс костного метаболизма в сторону активации

остеокластов и резорбции костной ткани. При этом скорость резорбции значительно выше, чем ремоделирования. При появлении клинических и рентгенологических признаков нейроостеоартропатии у больных сахарным диабетом с манифестацией заболевания более 10 лет активность ферментов костного ремоделирования остается высокой, но преобладает активность ВАР, что свидетельствует о преобладаниикостеобразования и, по всей видимости, в последующем может привести к уплотнению костной ткани, и формированию стопы Шарко.

Для исследования связи ферментов костного метаболизма и гормонов, влияющих на него, изучено содержание кортизола, инсулина в сыворотке крови больных СД в зависимости от тяжести течения заболевания.

У всех больных СД с СДС и клиническими признаками остеоартропатии в сыворотке крови происходило повышение уровня кортизола и снижение уровня инсулина, причем уровень кортизола у больных третьей группы был выше, чем у больных СД первой и второй групп.

Была выявлена выраженная корреляционная связь между активностью щелочной фосфатазы и кортизолом.

При исследовании корреляционных связей в зависимости от тяжести СД и его длительности, между ферментами костного метаболизма и гормонами, выявили, что у пациентов первой группы есть статистически значимая обратная корреляционная связь средней силы между содержанием в крови ВАР и ЩФ (г=-0,473; р=0,017). Во второй группе пациентов между исследуемыми параметрами не было отмечено ни одной значимой корреляционной связи. У пациентов третьей группы выявлены статистически значимые прямые корреляционные связи средней силы уровня общей фосфатазы крови с ВАР (г=0,553; р<0,001) и кортизолом (г=0,555; р<0,001). Очевидно увеличение содержание кортизола у больных с клиническими признаками ДОАП и вызывает замедление процессов костного ремоделирования у этих больных

Следовательно, процессы ремоделирования костной ткани у больных СД заметно отличаются от нормального течения этого процесса: скорость процесса образования костной ткани превышает скорость процессов остеолизиса (32%, 10%), что не характерно для здоровых лиц этого возраста. В результате гетеротопической оссификации костной ткани у больных СД происходит деформация стопы с образованием трофических язв в местах костных выступов и перегрузки.

В процессе работы было проведено изучение комбинированного влияния препаратов кальция и бифосфонатов на состояние костного ремоделирования у больных СД. С этой целью было выделено еще две группы пациентов: 12 пациентов из второй группы (4 группа) и 15 человек из третьей группы (5 группа), которые находились под нашим наблюдением и получали лечение бифосфонатамии препаратами кальция в течение 6 месяцев. Через полгода все пациенты прошли полное клиническое обследование

При локальном осмотре больных четвертой группы клинических данных за остеоартропатию не выявлено (отсутствовали признаки костно-суставных изменений и трофических нарушений), при исследовании всех видов чувствительности ухудшения не отмечено. У больных пятой группы рецидивов трофических язв, деструктивных изменений костно-суставного аппарата нижних конечностей не определялось, не смотря на незначительное ухудшение тактильной, болевой, вибрационной и температурнойчувствителыюсти. У наблюдаемых больных через 6 месяцев мы не отметили ухудшения локального статуса.

При изучении микроциркуляции с применением ЛДФ было выявлено, что у пациентов, которые получали комбинированное лечение препаратамикальция и бифосфонатами, на всех сроках регистрации отмечалось достоверное увеличение показателей микрокровотока, что благоприятно сказалось на отдаленных результатах лечения и прогнозе заболевания (таблицы 4,5).

Таблица 4.

Показатели микроциркуляции у больных 2 и 4 исследуемых групп.

№ группы 90 дней (перф. ед) 180 дней (перф. ед) 360 дней (перф. ед)

2 группа 4,67±0,25* 7,45±0,76 8,67±0,72

4 группа 5,01±0,22 8,01±0,81 9,5±0,59

Р р< 0,005 р< 0,005 р< 0,005

Таблица 5.

Показатели микроциркуляции у больных Зи 5 исследуемых групп.

№ группы 90 дней (перф. ед) 180 дней (перф. ед) 360 дней (перф. ед)

3 группа 3,21±0,14 4,62±2,1 5,01+0,22

5 группа 3,38+1,06 4,71±1,84 5,26±0,32

Р р< 0,005 р< 0,005 р< 0,005

Показатели общей ЩФ, ТРКФ, ВАР в четвертой группе через 6 месяцев комбинированного лечения соответствовали нормальным показателям костного ремоделирования. В пятой группе, где общая ЩФ и ВАР были значительно

20

повышены, через 6 месяцев они стабилизировались и соответствовали верхней границе нормы.

Показатели МПК у больных СД после лечения не имели тенденции к снижению, у больных четвертой группы скорость звука, показатели Т- и Ъ-индекса имели тенденцию к незначительному увеличению, у больных пятой группы показатели МПК уже не соответствовали остеопорозу, а характеризовались как остеопения (таблица 2).

Через б месяцев у больных 4 группы гнойно-некротические изменений не выявлено. Госпитализировано 2 больных из 5 группы с трофическими язвами, но размеры язв, их глубина были значительно меньше, чем при госпитализации этих больных до лечения (таблицы 6, 7).

Таблица 6.

Гнойно-некротических поражений нижних конечностей у больных 2 и 4

исследуемых групп

№ группы Трофическая язва Флегмона Гангрена Ампутационная культя

2 группа 3 (6,3%) 0 1 (2,1%) 0

4 группа 0 0 0 0

Р р< 0,005 р< 0,005 р< 0,005 р< 0,005

Таблица 7.

Гнойно-некротических поражений нижних конечностей у больных 3 и 5

№ группы Трофическая Флегмона Гангрена Ампутационная

язва культя

3 группа 15(31,3%) 1 (2,1%) 6(12,5%) 4 (8,3%)

5 группа 2 (13,3% 0 0 0

Р р< 0,005 р< 0,005 р< 0,005 р< 0,005

Анализ отдаленных результатов показал, что назначение комбинированного лечения препаратами кальция и бифосфонатами путем стабилизации процессов костного ремоделирования и нарушений микроциркуляции способствует снижению числа гнойно-некротических осложнений и улучшению отдаленных результатов лечения больных СД, осложненном синдромом диабетической стопы.

Выводы

1. В Красноярском крае госпитализированная заболеваемость СДС ежегодно увеличивается. Общий прирост госпитализированной заболеваемости больных СД, осложненным нейропатической формой СДС за

пять лет составил 56,1%, среднегодовой прирост 9,9%. Для ишемической формы СДС прирост заболеваемости составил 36,4%, со среднегодовым темпом прироста - 7,1%. Значительно увеличился прирост заболеваемости в возрастной группе до 44 лет со средним темпом прироста 3,9%. Увеличение общей госпитализированной заболеваемости СДС в трудоспособном возрасте сопровождается ростом потерь трудового потенциала.

2. Денситометрические показатели минеральной плотности кости условно здоровых лиц, обследованных возрастных групп проживающих в Красноярском крае соответствуют средней границе нормы установленной для лиц европеоидной расы.

3: Показатели минеральной плотности кости больных сахарным диабетом 2 типа не зависят от возраста и пола. Фактором риска, способствующим снижению костной плотности у больных сахарным диабетом 2 типа, являются возраст манифестации диабета, стаж заболевания более пяти лет, степень выраженности тяжести осложнений сахарного диабета. Ультразвуковая денситометрия наиболее информативна для ранней диагностики диабетической остеоартропатии по сравнению с рентгенографией.

4. Определение уровня в крови больных СД костной щелочной фосфатазы и тартрат-резистентной кислой фосфатазы является эффективным способом определения ранних изменений со стороны костной системы. У больных СД, осложненным нейроишемической формой СДС со сроком манифестации сахарного диабета от 5 до 10 лет преобладают процессы резорбции костной ткани. Снижение активности ТРКФ и увеличение активности ВАР свидетельствует о снижение процессов костного ремоделирования у больных с ДОАП.

5. Применение препаратов кальция и бифосфонатов с профилактической и лечебной целью у больных СД позволяет предупредить развитие остеопенического синдрома, улучшить показатели минеральной плотности костной ткани, микроциркуляцию, что сопровождается снижением числа гнойно-некротических осложнений.

Практические рекомендации:

1. Анализ полученных данных показал необходимость исследования состояния костного метаболизма у больных СД 2 типа со сроком манифестации более пяти лет. Денситометрическая ультразвуковая

денситометрия является доступным неинвазивным методом, позволяющим оценить степень остеопении и проводить мониторинг этого показателя.

2. На ранних этапах костного метаболизма метод ультразвуковой денситометрии более эффективен по сравнению с классической рентгенографией. Для определения риска развития диабетической остеоартропатии предложен коэффициент, основанный насоотношении скорости звука на нижней трети большеберцовой кости к скорости звука на нижней трети лучевой кости.

3. Для оценки состояния костного ремоделирования рекомендовано определять активность костного изофермента щелочной фосфатазы и тартрат-резистентной кислой фосфатазы.

4. При нейропатической формы СДС с преобладанием процессов резорбции костной ткани с целью профилактики развития остеопороза рекомендовано дополнительно с стандартной терапией СД назначать бифосфонаты, для лечения остеопороза и нормализации процессов костного ремоделирования показано назначение бифосфонатов и препаратов кальция.

Список публикаций по теме диссертации:

1. Динамика локальной экспрессии коннексина-43 и рецепторов основного фактора роста фибробластов у больных с. гнойно-воспалительными заболеваниями кожи и мягких тканей на фоне сахарного диабета второго типа/ Ю. С. Винник, А. Б. Сапмина, А. Б. Куликова, О. В. Теплякова // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. -2014. —№ 4. - С. 47-52.

2. Клинические формы диабетической стопы (диагностика, лечение) / Л.

B. Кочетова, В. П. Овчинникова, А. Б. Куликова, Д. С. Терешина // Сб. науч,-практ. работ, посвящ. 80-летию проф. М. И. Гульмана. - Красноярск : Версо, 2011.-С. 198-200.

3. Куликова, А. Б. Активность маркеров костного метаболизма у больных сахарным диабетом / А. Б. Куликова // Сб. тез. VIII Всерос. конф. общих хирургов с между нар. участием, посвящ. 95-летию СамГМУ. - Самара, 2014. —

C. 200-202.

4. Куликова, А. Б. Анализ общей госпитализированной заболеваемости сахарным диабетом, осложненным синдромом диабетической стопы в Красноярском крае за 2008-2011 годы/ А. Б. Куликова, Л. В. Кочетова, В. В. Козлов // Врач-аспирант. - 2013 - Т. 56, №1.1. - С. 213-218.

7. Куликова, А. Б. Госпитализированная заболеваемость сахарным диабетом, осложненным синдромом диабетической стопы, в зависимости от

23

возраста/ А.Б. Куликова // Успенские чтения : материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием. - Тверь : Триада, 2012. - Вып. 7. - С. 14-15.

8. Куликова, А. Б. Микрофлора трофических язв у больных сахарным диабетом и оценка методов антибиотикотерапии / А. Б. Куликова, JI. В. Кочетова, Н. В. Грибалева// Актуальные вопросы диагностики и лечения хирургической инфекции : материалы конф. - Красноярск, 2011. - С. 71-75.

9. Куликова, А. Б. Микробный пейзаж трофических язв у больных сахарным диабетом и оценка методов антибиотикотерапии/ А. Б. Куликова, Ю. С. Винник, Л. В. Кочетова // Раны и раневые инфекции : материалы 1-го междунар. конгр., посвящ. 90-летию проф. Б. М. Костюченка. - М., 2012. - С. 61-62.

10. Куликова, А. Б. Показатели биохимических маркеров костного метаболизма у больных синдромом диабетической стопы / А. Б. Куликова // Раны и раневые инфекции : материалы 1-го междунар. конгр., посвящ. 90-летию проф. Б. М. Костюченка. - М., 2014. - С. 205-207.

11. Куликова, А. Б. Ультразвуковая денситометрия в диагностике остеоартропатии у больных сахарным диабетом / А. Б. Куликова, Ю. С. Винник, Л. В. Кочетова // Кубанский науч. мед. вестн. — 2013. —№ 4.- С. 28—31.

12. Куликова, А. Б. Ультразвуковая денситометрия в диагностике локальной остеоартропатии у больных сахарным диабетом / А. Б. Куликова, JT. В. Кочетова // Актуальные вопросы современной хирургии : сб. науч.-практ. работ, посвящ. 65-летию проф. Ю.С. Винника. - Красноярск : Версо, 2013. - С. 455-457.

13. Минеральная плотность костей нижних конечностей при осложнениях сахарного диабета/ А. Б. Куликова, Л. В. Кочетова, Ю. В. Котловский, В. В. Козлов, Т. А. Соколова // Сиб. мед. обозрение. - 2012. -№ 4. - С. 66-69.

14. Минеральная плотность костей у жителей Красноярского края и больных сахарным диабетом II типа / А. Б. Куликова, Л. В. Кочетова, В. В. Козлов, М. С. Орлова//Врач-аспирант. - 2013. - Г. 59, №4.2. - С. 305-310.

15. Система оценки measuri у больных сахарным диабетом и гнойными заболеваниями мягких тканей / А. Б. Куликова, В. JI. Фатгахов, А. В. Блескина, Д. Ю. Лопатин, В. А. Куконков , В. С. Баранов // Материалы VII Всероссийской конференции общих хирургов с международным участием. - Красноярск : Версо,2012.-С. 813-814.

Подписано в печать 09.02.2015 г. Бумага офс. 80 г/м2. Усл. печ. л. 1,7. Формат 60x84/16. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Версо». 660079, Красноярск, ул. А. Матросова, ЗОк. Тел. 235-04-89, e-mail: versona24@yandex.ru.

25 \