Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности клинико-лабораторных и морфологических показателей, элементного статуса у больных хроническим гепатитом С, резистентных к противовирусной терапии (интерфероном-2[А] и рибавирином)

На правах рукописи

ИВАНОВА ООЗС1529ВЗ

Марина Алексеевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (ИНТЕРФЕРОНОМ-а2а И РИБАВИРИНОМ)

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003052963

Работа выполнена в Государственном институте усовершенствования врачей

МО РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бакулин Игорь

Геннадьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Плюснин Сергей

Вениаминович

доктор медицинских наук, профессор Сапроненков Петр

Михайлович

Ведущая организация: Главный военный клинический госпиталь им. H.H. Бурденко.

Защита состоится "_"_2007 г. в_ч на заседании диссертационного совета Д 215.009.02 в Государственном институте усовершенствования врачей МО РФ по адресу: 107392, Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан "_"_2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Белков С.А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ИГА - индекс гистологической активности

ИМТ - индекс массы тела

ИФ - индекс фиброза

ИФН - интерферон

HCV РНК - РНК вируса гепатита С

HP - нон-респондеры

ПВТ - противовирусная терапия

УВО - устойчивый вирусологический ответ

ХГС - хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

ЭС - элементный статус

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хронический гепатит С (ХГС) представляет серьезную проблему для здравоохранения вследствие широкой распространенности, значительного хрониогенного потенциала, высокой частоты развития цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Так, в странах Европы и США HCV-инфекция, по данным Европейской ассоциации по изучению печени (1999), является в 70% случаев причиной развития хронического гепатита, в 40% - ЦП, в 65% - ГЦК и в 30% - трансплантаций печени (Ивашкин В.Т., 2002; Мухин H.A., 2004).

По сведениям разных авторов, в мире около 170-250 млн человек инфицированы вирусом гепатита С, что составляет около 3% населения. При этом распространенность заболевания варьирует в различных странах от 0,1 до 12% и более. В США зарегистрировано около 3,9 млн инфицированных ВГС, в Европе этот показатель составляет порядка 2,5 млн человек (Alter HJ., Seeff L.B., 2000; Afdhal N.H., Nunes D., 2004; Hu K.Q. и соавт., 2004). Ежегодно в США и Западной Европе отмечается 150-300 тыс. новых случаев гепатита С, в Японии - более 350 тыс (Ивашкин В.Т., 2002; Буеверов А.О., 2005; Alter Н. I, 1999; Zylberberg Н., Thires V., Lagorce D., 1999).

В России насчитывается не менее 2 млн больных с хроническими формами HCV-инфекции и носителей HCV (Серов В.В., 2002; Мухин H.A., Апросина З.Г., 2003; Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003). Экономический ущерб, наносимый гепатитами В и С, ежегодно превышает 2 млрд рублей (Никитин И.Г., 2002).

Лечение хронических вирусных заболеваний печени является одной из актуальных проблем современной медицины, и гастроэнтерологии в частности. В последние годы частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) при лечении ХГС возросла в 3-4 раза и достигает 60-65%. УВО удается получить у

45-55% больных с 1-м генотипом HCV (Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., 1998; Шерлок Ш., 1998) и у 88% - при 2-3-м генотипах.

Вместе с тем, несмотря на успехи современной противовирусной терапии (ПВТ) при очевидном росте числа пациентов, достигающих УВО, достаточно многочисленной остается группа больных, резистентных к противовирусному лечению. Следует указать, что в настоящее время подходы к лечению лиц, устойчивых к ПВТ, отработаны недостаточно (Бурневич Э.З., 2003; Бакулин И.Г., 2006).

Обсуждаются вопросы тактики ведения больных ХГС - нон-респондеров (HP). Поиск лечения ведется как в сторону «усиления» схемы лечения (увеличения дозы и кратности введения препаратов, в том числе пегилированных ин-терферонов), так и в сторону удлинения курса терапии (Блохина Н.П., Малышев H.A., 2006; Diago М., Romero-Gomez М., Crespo J. и соавт., 2006).

Исследования ряда авторов по изучению элементного статуса (ЭС) у больных хроническими заболеваниями печени показали перспективность развития этого направления для повышения эффективности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при указанной патологии (Бакулин И.Г., 2004). Однако диагностическая значимость определения макро- и микроэлементов в различных средах при ХГС, вопросы диагностики и коррекции нарушений ЭС у данной категории пациентов остаются недостаточно изученными.

Цель исследования: оценить клинико-лабораторные и морфологические показатели, элементный статус у больных ХГС, резистентных к противовирусной терапии, в интересах оптимизации диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Выявить особенности клинико-лабораторных, вирусологических и морфологических показателей у больных ХГС, резистентных к противовирусной терапии.

2. Определить концентрацию макро- и микроэлементов в плазме крови у больных ХГС, устойчивых к ПВТ.

3. Изучить элементный статус у больных ХГС, резистентных к противовирусному лечению, в зависимости от активности АЛТ, генотипа НСУ, уровня виремии, индекса гистологической активности (ИГА), индекса фиброза (ИФ),

4. Установить прогностическое значение показателей лабораторного и морфологического исследований, элементного статуса у больных ХГС для оценки устойчивости к ПВТ.

Научная новизна

Выявлены особенности клинико-лабораторных, вирусологических и морфологических показателей у больных ХГС, резистентных к ПВТ.

Впервые проведен многоэлементный анализ плазмы крови у таких больных, выявлены особенности ЭС у нон-респондеров по сравнению с больными, имеющими УВО.

Установлены различия в содержании макро- и микроэлементов у больных ХГС, устойчивых к ПВТ, в зависимости от активности АЛТ, генотипа НСУ, уровня виремии, ИГА и ИФ.

Предложены показатели элементного статуса как прогностические критерии у больных ХГС для оценки эффективности ПВТ.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных ХГС, резистентных к ПВТ, среди клинико-лабораторных и морфологических особенностей отмечаются: незначительные проявления астенического синдрома, умеренная активность цитолитического синдрома, низкий уровень виремии, слабовыраженная активность воспалительного процесса в печени и минимальный фиброз, преобладание признаков «мягкого» стеатоза и крупнокапельной жировой дистрофии.

2. Изменения элементного статуса у больных ХГС, устойчивых к ПВТ, характеризуются недостаточностью некоторых эссенциальных (Zn, Se, Р, Ca, К) и избыточным содержанием токсичных (Pb, Sn, Со) элементов.

3. С целью прогноза резистентности больных ХГС к ПВТ следует в комплексе оценивать вирусологические показатели (генотип и уровень виремии), активность воспалительного процесса в печени, выраженность цитолитического синдрома и фиброза, а также показатели элементного статуса - концентрация в крови эссенциальных (Zn, Se, Р, Ca, К) и токсичных (Pb, Sn, Со) макро- и микроэлементов, соотношения Ca/P, Ca/Mg, P/Mg и Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb.

Практическая значимость работы

Изучены клинико-лабораторные, вирусологические и морфологические показатели и элементный статус у больных ХГС и выявлены особенности, характерные для пациентов, резистентных к ПВТ.

Проведена оценка элементного статуса у больных ХГС, устойчивых к стандартной ПВТ. Осуществлен корреляционный анализ показателей элементного статуса с клинико-лабораторными и морфологическими данными.

Предложены прогностические критерии у больных ХГС для оценки устойчивости к противовирусному лечению.

Основные положения и результаты настоящего исследования могут использоваться в отделениях терапии, гастроэнтерологии, а также при подготовке специалистов в области гастроэнтерологии и гепатологии.

Практическая реализация и апробация работы

Результаты проведенных исследований и разработанные рекомендации используются в практической работе терапевтических и гастроэнтерологических отделений ГВКГ им. H.H. Бурденко, в практической работе отделения гастроэнтерологии и консультативно-диагностического центра Городской клинической больницы №29 им. Н.Э. Баумана, в работе ФГУ «12-й лечеб-

но-диагностический центр МО РФ», а также в учебно-педагогическом процессе, лечебной и научной работе на кафедрах военно-полевой (военно-морской) терапии, гастроэнтерологии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Материалы исследований докладывались и обсуждались на 11, 12-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2006), на 10, 11-й Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005, 2006), на IX Международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2005), на VIII Всероссийском конгрессе «Оптимальное питание - здоровье нации (к 75-летию ГУ НИИ питания)» (Москва, 2005), на VIII Международной научно-практической конференции врачей «Системные продукты здоровья -основа профилактики, реабилитации и повышения качества жизни» (Одесса-Санкт-Петербург, 2005), на VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 12 в рецензируемых изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 158 источников, в том числе 92 иностранных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, иллюстрирована 22 рисунками и 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследований

Характеристика обследованных больных. В период 2005-2006 гг. на базе Городской клинической больницы №29 им. Н.Э. Баумана обследовано 76 больных ХГС: мужчин было 52 (68,4%), женщин - 24 (31,6%). Возраст больных

от 19 до 60 лет (средний 43,0±4,5 года). Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Выделена группа из 33 больных, обратившихся после противовирусного лечения: 25 из них являлись нон-респондерами, 8 - с рецидивом виремии. Кроме того, обследованы 43 первичных пациента с ХГС, которым в дальнейшем был проведен курс стандартной ПВТ. После проведенного лечения выделена группа больных, устойчивых к ПВТ: среди них 10 нон-респондеров и 8 - с рецидивом виремии (см. рис. 1).

Распределение обследованных больных по полу и генотипу HCV представлено в табл. 1. В качестве основной группы (/7=51) были выделены нон-респондеры - больные ХГС, у которых ПВТ оказалась неэффективной, среди них 36 мужчин и 15 женщин (средний возраст - 43,3±8,1 года). Все пациенты получали комбинированную терапию: ИФН-а2а (роферон A, Hoffman

La-Roche) по 3 млн ЕД 3 раза в неделю и рибавирин (Copegus, Hoffman La-Roche) - 800 мг/сут при 2-м и 3-м генотипах HCV и 1000-1200 мг/cyr при 1 -м генотипе в зависимости от массы тела больного. При этом лечение считалось неэффективным в случае снижения концентрации вируса за 3 мес терапии менее чем на 2 log. Среди обследованных пациентов у 43 был выявлен 1-й генотип HCV, у 8 -2-й и 3-й генотипы. Морфологическое исследование биоптатов печени проведено у 42 больных до курса ПВТ после пункционной биопсии с последующим определением ИГА по R.G. Knodell и степени фиброза по V.J. Desmet.

Таблица 1

Распределение обследованных больных по полу и генотипу HCV

Группа больных Мужчины Женщины

С генотипом 1 («=50) 37 13

С генотипами 2 и 3 (/7=26) 15 11

Всего... 52 24

Группу сравнения (п=25) составили больные ХГС, у которых после ПВТ был отмечен устойчивый вирусологический ответ (средний возраст - 35,5±4,6 года). Следует указать, что оценка клинико-лабораторных, вирусологических, морфологических показателей и элементного статуса проводилась ретроспективно (после определения УВО). Среди этих пациентов было 16 мужчин и 9 женщин; у 7 выявлен 1-й генотип НСУ, у 18 - 2-й и 3-й генотипы НСУ. Распределение обследованных больных по группам и полу представлено в табл. 2.

Таблица 2

Распределение обследованных больных по группам и полу

Группа больных Мужчины Женщины

Основная(п=51) 36 15

Группа сравнения 0?=25) 16 9

Всего... 52 24

Для выявления предикторов резистентности к ПВТ нами выделена группа больных ХГС (я=13), которые до и после проведения ПВТ были обследованы по дизайну (см. рис. 1), предусматривающему клиническое, стандартное лабора-торно-инструментальное, вирусологическое, морфологическое исследования, а также оценку элементного статуса (изучение обеспеченности основными макро-и микроэлементами по их содержанию в плазме крови до и после ПВТ.

Объем и методы исследования. Диагноз ХГС устанавливался на основании комплексного анализа данных клинического обследования, результатов рутинных лабораторных, вирусологических, стандартных инструментальных (эзофагогастродуоденоскопия, ультрасонография брюшной полости) и морфологических исследований.

Всем больным выполняли антропометрические исследования: измеряли рост, массу тела, вычисляли индекс массы тела (ИМТ) по формуле Кетле: ИМТ (кг/м2) = фактическая масса тела (кг) / квадрат длины тела (м2).

Общеклинические анализы крови и мочи осуществлялись по общепринятым методикам. Биохимический анализ крови — AJIT, ACT, билирубин, гам-ма-глутамилтранспептидаза, щелочная фосфатаза, мочевая кислота, глюкоза, креатинин, общий белок, железо - проводили стандартными лабораторными методами на биохимическом анализаторе «Spectrum» фирмы «Abbot».

С помощью иммуноферментного метода в сыворотке крови определяли серологические маркеры HCV-инфекции, а также исключали наличие HBV-инфекции. У всех больных методом полимеразной цепной реакции исследовали HCV РНК, генотип HCV, уровень виремии в ЦНИИ эпидемиологии МЗ РФ (Москва).

Для чрескожной пункционной биопсии печени использовали иглу Мен-гини диаметром 1,6G (одноразовые наборы фирмы «B.Brown»). Биоптаты обрабатывали по общепринятым методикам. В гистологических срезах, окрашенных гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону, определяли активность некровоспалительных изменений с определением ИГА по R.G. Knodell и степени

фиброза по V.J. Desmet. Морфологическое исследование биоптатов проводилось в патологоанатомическом отделении МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Концентрацию 15 макро- и микроэлементов (As, Ca, Со, Cr, Си, Fe, К, Li, Mn, Na, P, Pb, Se, Sn, Zn) определяли в плазме крови с помощью масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС; Elan 9000, Perkin-Elmer, США) и атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-АЭС; Optima 2000 DV, Perkin-Elmer, США). Исследование выполнялось в испытательной лаборатории AHO «Центр биотической медицины».

Кроме того, проведен анализ соотношений (коэффициентов) концентраций некоторых элементов, исходя из принципа функционального синергизма и антагонизма изучаемых пар химических элементов (Ca/P, Ca/Mg, P/Mg, Na/K, Zn/Cu, Zn/Fe, Se/As, Se/Pb, Fe/Pb, Mn/Pb).

В качестве контрольных образцов использовали плазму крови практически здоровых лиц из числа медицинских работников (я=20), средний возраст -32,3±2,3 года.

Статистическую обработку полученных результатов проводили общепринятыми методами. При расчетах определялась степень вариабельности признаков с помощью показателей среднего квадратического отклонения и средней ошибки среднего арифметического. Достоверность различий оценивали с помощью f-критерия Стьюдента. Информацию обрабатывали с использованием методов вариационной статистики (пакет прикладных программ Microsoft Excel для Windows 97, SPSS 9.0).

Результаты исследований и их обсуждение

Основные клинические синдромы, которые были выявлены у обследованных больных после ПВТ, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Частота встречаемости основных клинических синдромов у больных ХГС, устойчивых к противовирусной терапии {п= 51)

Клинический синдром Абс. число больных (%)

Астенический синдром 32 (62,7)

Желтуха, кожный зуд 3 (5,9)

Дискомфорт в правом подреберье 2(3,9)

Снижение аппетита -

Гепатомегалия 3 (5,9)

Спленомегалия -

Анализ полученных данных показал, что клиническая картина у больных изучаемой группы (НР) в основном была представлена различной степени выраженности проявлениями астенического синдрома - почти у 2/3 пациентов (62,7%). Другие клинические синдромы встречались достаточно редко: холе-статическнй (желтуха, кожный зуд) - у 3 человек (5,9%), гепатомегалия - у 3 (5,9%), дискомфорт в правом подреберье - у 2 (3,9%). У ! 1 человек (21,6%) никаких клинических признаков не отмечалось.

При оценке состояния питания значения ИМТ более 30 кг/м:, указывавшие на избыточную массу тела и ожирение, были выявлены только у 4 пациентов (7,8%), а значения ИМТ менее 30 кг/м" - у 47 (92,2%), что свидетельствует о преобладании среди больных-НР лиц с нормальной массой тела (рис. 2),

□ ИМТ<25

□ 25<ИМТ<30

□ ИМТ>30

Рис. 2. Распределение больных ХГС, устойчивых к противовирусной терапии (п=5 \), в зависимости от ИМТ, %.

В зависимости от уровня активности АЛТ все больные были разделены на три группы: с нормальным показателем активности, с активностью от I до 3 норм и более 3 норм.

Обращает внимание, что, несмотря на предшествующий курс ПВТ, в группе НР преобладали пациенты с активностью АЛТ от 1 до 3 норм - 27 человек (53,0%), с активностью АЛТ более 3 норм отмечалась у 16 (31,4%), нормальные значения АЛТ - лишь у 8 (15,6%) - рис. 3.

53,0

Рис. 3. Распределение больных ХГС, устойчивых к противовирусной терапии (п=51), в зависимости от уровня активности АЛТ, %.

При определении уровня вирусной нагрузки среди них чаще встречались пациенты с низкой вирусной нагрузкой (менее 2 млн копий/мл) - 32 человека (62,7%). Следует также указать, что в данной группе преобладали «истинные» нон-респондеры - 35 человек (69%), рецидив виремии отмечен у 16 (3 1%).

При оценке частоты встречаемости биохимических синдромов установлено, что у большинства обследованных больных (84,3%) выявлялся цитолити-чеекий синдром. При этом у больных-НР, несмотря на предшествующую ПВТ, в среднем отмечалось повышение активности АЛТ до 2—3 норм. Признаки ме-зенхимально-воспалительного синдрома имелись у 5 человек (10%); проявлений гепагодепресснвного синдрома не наблюдалось.

Среди основных лабораторных показателей крови, кроме признаков цитолиза, обращает внимание снижение средних уровней лейкоцитов, что может быть связано, на наш взгляд, как с вирусиндуцированным происхождением, так

и с предшествующим противовирусным лечением и побочным действием ИФН-терапии.

Морфологическое исследование биоптатов печени после курса ПВТ проведено у 42 больных с последующим определением ИГА по Я.б, КлоскП и степени фиброза по УЛ. Оезтс!. На рис. 4 и 5 показано распределение обследованных больных по группам в зависимости от ИГА и степени фиброза.

□ Минимальная активность (1-3 балла)

□ Слабовыраженная активность (4-8 баллов}

□ Умеренная активность (9-12 баллов)

Рис. 4. Распределение больных ХГС, устойчивых к противовирусной терапии, в зависимости от индекса гистологической активности, %

Рис. 5. Распределение больных ХГС, устойчивых к противовирусной терапии, в зависимости от степени фиброза, %.

Полученные данные свидетельствуют о том, что в группе НР преобладала картина гепатита с минимальной и слабогшраженной активностью воспалительного процесса (ИГА - 1-8 баллов) - у 34 пациентов (81%), умеренная и выраженная активность (ИГА - 9 баллов и более) выявлена у 8 человек (19%).

По степени фиброза печени получены следующие данные: среди боль-ных-НР слабый и умеренный фиброз (1-2 балла) обнаружен у 27 (64,3%), тя-

желый (3-4 балла) - у 14 (33,3%), отсутствие фиброза наблюдалось лишь у 1 человека (2,4%).

В зависимости от варианта развития жировой дистрофии печени обследованные больные разделились таким образом: мелкокапельная жировая дистрофия выявлена у 2 (4,8%), крупнокапельная - у 26 (61,9%). При этом у всех пациентов имел место «мягкий» стеатоз с выраженностью от 5 до 33%. Жировая дистрофия отсутствовала у 14 человек (33,3%). Полученные результаты свидетельствуют о преобладании среди обследованных лиц с наличием жировой дистрофии, что соответствует современным представлениям о популяции больных ХГС. С другой стороны, отсутствие у '/з пациентов стеатоза, позволяет утверждать, что у больных ХГС (НР в том числе) наличие жировой дистрофии является далеко не обязательным морфологическим признаком.

При оценке элементного статуса и определении его особенностей у больных ХГС, резистентных к ПВТ, нами проведен сравнительный анализ содержания макро- и микроэлементов в плазме крови у НР и больных с УВО. В качестве контроля использовали образцы плазмы практически здоровых лиц (//=20) из числа медицинских работников (табл 4, рис. 6-8).

Полученные результаты свидетельствуют о различиях в элементном статусе у пациентов с ХГС по сравнению с контролем. Для обеих групп больных характерна достоверно (р<0,05) сниженная концентрация Са, Р и повышенная концентрация 1л, Со, а также токсичного элемента Бп. Причем концентрация Р оказалась у НР ниже по сравнению как с контрольной группой, так и с ответившими на ПВТ. Кроме того, у этой категории больных выявлено достоверное снижение концентрации Хп, что может указывать на ухудшение белковосинте-зирующей функции, а также на снижение антиоксидантной и гепатопротектив-ной защиты. Вместе с тем выявлен ряд особенностей, которые характерны для больных ХГС, устойчивых к ПВТ. Так, у НР по сравнению с контрольной группой в отличие от «ответчиков» обнаружена достоверно сниженная кон-

центрация Se в плазме крови, что может указывать на нарушение антиокси-дантной защиты.

Таблица 4

Концентрация основных макро- и микроэлементов в плазме крови у обследованных больных, мг/л (М±ш)

Хронический гепатит С Литературные

Элемент Контрольная группа (№=20) Больные с УВО (п=25) Нон-респондеры (л=51) данные (Iyengar V., Woittiez J.)

Макроэлементы

Ca 134±6 112±2* 113±2* 90-108

Mg 22±0,9 21,1±0,4 20,7±0,3 11-29

Р 140±6 115±7* 102±3*/" 112-130

К 353±50 291±28 225±15*/** 190

Na 1460±146 3532±252* 2223±305" 3157-3167

Микроэлементы

Fe 2,2±0,4 1,9±0,4 1,8±0,1 0,75-1,50

Zn 1,003±0,063 0,96±0,04 0,89±0,03* 0,7-1,2

Си 0,96±0,04 0,98±0,03 0,96±0,02 0,8-1,75

Мп 0,0026±0,0007 0,0029±0,0005 0,0025±0,0003 0,00054-0,0018

Se 0,19±0,01 0,15±0,03 0,138±0,006* 0,0046-0,143

Со 0,00037±0,00007 0,00059±0,00004* 0,00053±0,00003* 0,0002-0,0004

Li 0,0013±0,0001 0,0039±0,0006* 0,0049±0,0005* 0,0004

Токсичные элементы

As 0,039±0,006 0,031 ±0,004 0,029±0,002 0,0017-0,015

РЬ 0,003±0,001 0,0025±0,0005 0,0038±0,0007 <0,001

Sn 0,0008±0,0002 0,0028±0,0007* 0,0023±0,0005* 0,001

Различие достоверно при сравнении с аналогичными показателями в контрольной группе (р<0,05).

Различие достоверно при сравнении 2 групп больных ХГС между собой (р<0,05).

Обращает внимание отчетливая тенденция к повышению в группе НР по сравнению с больными ХГС концентрации РЬ, достоверное повышение в группе НР содержания Бп, повышение концентрации некоторых металлов (Со, 1л), что указывает на возможную хроническую интоксикацию токсичными элементами у обследованных лиц, нарушение дезинтоксикационной функции печени и снижение элиминации данных элементов, что, безусловно, может утяжелять тече-

ние основного заболевания и приводить к снижению эффективности проводи-

мой терапии.

I

Г*1

£

160 -140 -120 -100 -80 -60 40 -20 -

№

Мд

Са

Рис. 6. Концентрация эссенциальных макроэлементов в плазме крови у больных ХГС, мг/л._

Здесь и далее: | |- больные с УВО; | |- нон-респондеры; | | - контрольная группа; * - различия достоверны по сравнению с контрольной группой, Ф - различия достоверны между группами больных ХГС.

О 005 0 005 --0 004 у -

I

оооз | -0 002

0 001 т •

I

о

т*

А

Ь* *

й

*

I Г*Т*Г*1_

пЬ-Н

гЬ

5е

Со

№1

Рис. 7. Концентрация эссенциальных микроэлементов в плазме крови у больных ХГС, мг/л._________________

0 006 0 005 0 004 0 003 0 002 0 001 0 ■

т

0 045 -004 -0 035

0 03 -0 025 :

0 02 -0015 -

001 -0 005-50 —

вп

№

АБ

Рис. 8. Концентрация токсичных элементов в плазме крови у больных ХГС, мг/л.

Исходя из принципа функционального синергизма и антагонизма, нами проведен анализ соотношений основных эссенциальных и токсичных элементов после курса ПВТ. Выявлены существенные различия в соотношениях некоторых изучаемых элементов у больных ХГС и HP после курса ПВТ. Так, в группе HP отношение Са/Р было достоверно выше по сравнению как с контрольной группой, так и с больными, ответившими на ПВТ (рис. 9).

8 7 6 5

4 \

3 т

2 -i

* *

*

■й

IlTWl

Ca/P

Ca/Mg

FWg

Рис. 9. Соотношения концентраций некоторых макроэлементов.

Данный факт указывает на некоторый дисбаланс указанных элементов и преобладание в группе HP метаболической активности Ca над Р в кальций-фосфорном обмене, что косвенно подтверждается достоверным снижением в этой группе отношения P/Mg, по-видимому, как за счет повышения концентрации Mg, так и за счет снижения концентрации Р. То же можно сказать и об отношении Ca/Mg (отмечено достоверное снижение). В литературе имеются сведения о возможности использования повышенной концентрации Ca и Mg в качестве прогностического критерия недостаточной эффективности антибактериальной терапии. Учитывая полученные нами данные о повышении указанных элементов у HP, представляется перспективным рассматривать соотношения Ca/P, Ca/Mg, P/Mg для прогностической оценки эффективности ПВТ у больных ХГС.

Следует отметить повышенное внимание врачей к проблеме избыточного накопления и токсического воздействия на организм элементов из группы тяжелых металлов вследствие ухудшения экологической обстановки во многих

19

промышленных регионах, что может приводить к патологическим состояниям и токсическим реакциям, способствовать возникновению и прогрессированию различных хронических заболеваний.

В связи с этим мы проанализировали соотношения токсичных элементов и их антагонистов (Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb) у HP после курса ÜBT (рис. 10-12). Выявлено достоверное снижение у этих пациентов соотношения Se/Pb по сравнению с группой контроля, что указывает, по нашему мнению, на имеющуюся у HP тенденцию к угнетению антиоксидантного статуса и ухудшению процессов де-токсикации токсичных элементов (РЬ) в печени.

3000 2500 -2000 - -1500 1000 - -500 - -0 —

* ■¿г

Fe/Pb

Рис. 10. Соотношения концентраций некоторых макроэлементов.

250 200 150 100 - -50 0-

5г

Se/Pb

Рис. 11. Соотношения концентраций некоторых макроэлементов

Аналогичную направленность удалось выявить при оценке отношения Ре/РЬ, а также Са/РЬ: в первом случае коэффициент у НР был достоверно ниже по сравнению как с контрольной группой, так и с ответившими на ПВТ. При-

веденные данные свидетельствуют, как мы полагаем, об ухудшении детокси-кационной функции печени в группе НР, что указывает на необходимость улучшения процессов элиминации токсичных элементов, использования в схемах лечения элементов, являющихся их функциональными антагонистами, для повышения эффективности лечебно-профилактических мероприятий, в том числе ПВТ.

180000 160000 140000 120000 100000 80000 60000 40000 20000 0

Рис. 12. Соотношения концентраций некоторых макроэлементов

Интересными, на наш взгляд, являются данные о снижении в группе НР соотношения Ъп!См, свидетельствующие, по-видимому, о сниженной активности Си/2п-зависимой супероксиддисмутазы, участвующей в антиоксидантной защите органелл клетки и активации процессов свободнорадикального повреждения структурных элементов клеток в условиях сниженной концентрации Ъъ.

Таким образом, представляется перспективным рассматривать соотношения Бе/РЬ, Ре/РЬ, Са/РЬ после курса ПВТ у НР для определения необходимости коррекции детоксикационной функции печени в целях улучшения процессов элиминации токсичных элементов и повышения эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий, в том числе при рассмотрении вопросов о проведении повторных и более агрессивных схем противовирусного лечения.

Для выявления предикторов нарушений элементного статуса у НР нами проведен корреляционный анализ связей макро- и микроэлементов с основными клинико-лабораторными и морфологическими показателями.

- - - * . * -

------- r^i

Ca/R)

Представляют интерес результаты, указывающие на связь лабораторных и морфологических данных с токсичными элементами. Так, была получена значимая прямая связь между РЬ и уровнем активности АЛТ, Бп и АЛТ, а также уровнем вирусной нагрузки, что подтверждает наличие четкой зависимости виремии и цитолиза от концентрации названных токсичных элементов в плазме крови.

Достаточно убедительными можно считать результаты, указывающие на прямую зависимость цитолитического синдрома от концентрации 1л, К, Бе и таких элементов, как N3, Со, Си с учетом генотипа вируса, а также на взаимозависимость Ыа, Бп, Ъл, Со, Си, Са и уровня вирусной нагрузки. Кроме того, можно говорить об обратной зависимости между ИГА и концентрацией У, Мп (при ИГА более 9 баллов).

Нами предпринята попытка выявить предикторы резистентности к ПВТ. Для выполнения этой задачи была выделена группа больных ХГС (№=13), которая по результатам противовирусного лечения отнесена к группе НР. Оценка всех клинико-лабораторных и морфологических данных, показателей элементного статуса проводилась ретроспективно после оценки на устойчивость вирусологического ответа.

При распределении обследованных в зависимости от клинико-лабораторных показателей выявлено, что клиническая картина у больных, которые в дальнейшем вошли в группу НР, в основном была представлена астеническим синдромом различной степени выраженности (у 62,0%). Проявления холестатического синдрома, гепатомегалия встречались в 8,0% случаев, а в 15,4% каких-либо клинических признаков заболевания не отмечалось.

Среди обследованных лишь у одного больного (8%) были выявлены значения индекса массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2, у 12 (92%) они были менее 30 кг/м2, что указывало на преобладание в изучаемой группе пациентов с нормальными значениями ИМТ. Данный факт свидетельствует о том, что нор-

мальные значения ИМТ не могут расцениваться как благоприятный фактор для прогноза эффективности ПВТ.

При оценке биохимических показателей обращало внимание, что у большинства (92%) больных, вошедших в группу HP, имел место цитолитиче-ский синдром, что в нашем случае не позволило бы расценивать цитолиз как возможный прогностический признак эффективности ПВТ.

При оценке распределения пациентов в зависимости от генотипа и уровня вирусной нагрузки установлено, что среди 13 пациентов, которые в дальнейшем вошли в группу HP, у 11 был выявлен 1 -й генотип HCV, у 2 - 2-й и 3-й генотипы, а количество больных с высокой вирусной нагрузкой несколько превышало число больных с низкой виремией - 53,8% и 46,2% соответственно.

Нами проведен сравнительный анализ соотношений основных эссенци-альных и токсичных элементов у HP и больных, ответивших на лечение (табл. 5), исходя из принципа функционального синергизма и антагонизма изучаемых пар химических элементов (Ca/P, Ca/Mg, P/Mg, Na/K, Zn/Cu, Zn/Fe, Se/As, Se/Pb, Fe/Pb, Mn/Pb, Ca/Pb).

При проведении сравнительного анализа соотношений основных пар эс-сенциальных и токсичных элементов было обнаружено, что отношение Са/Р, Ca/Mg у HP было достоверно ниже по сравнению с больными, ответившими на ПВТ, по-видимому, как за счет повышения концентрации Р, так и за счет снижения концентрации Ca. Кроме того, в данной группе до и после ПВТ отмечена тенденция к снижению соотношений: Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb, вероятно, за счет повышения содержания токсичного элемента РЬ в плазме крови. Указанный факт свидетельствует, по нашему мнению, о нарушении детоксикационной функции печени в группе HP и необходимости использования в схемах терапии элементов, являющихся функциональными антагонистами токсичных элементов, что будет способствовать достижению более высоких результатов лечения, в том числе при ПВТ.

Таблица 5

Соотношения концентраций основных макро- и микроэлементов в плазме крови _у обследованных больных до и после лечения, мг/л (М±т)_

Показатель Нон-респондеры (л=13) Больные с УВО (л=25)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Са/Р 0,9±0,04" 1,07±0,05 1,14±0,04 1,02±0,04

Са/!^ 4,8±0,4" 5,2±0,1 5,7±0,1 5,33±0,08

Р/М§ 5,2±0,5 4,9±0,2 5,2±0,2 5,5±0,3

ШК 13±2 12±4 11±2 10±2

гп/Си 0,97±0,09* 0,9±0,1 1,002±0,051 0,99±0,05

Бе/РЬ 151±72 74±14 201±73 87±12

Бе/Аэ 7,8±0,9 5,4±0,9 6,9±0,5 4,9±0,5

Ре/РЬ 2125±994 886±158 2455±1096 1466±283

гп/Ре 0,65±0,08 0,61 ±0,07 0,66±0,08 0,61±0,06

Мп/Си 0,003±0,0006 0,0019±0,0005 0,0028±0,0003 0,0029±0,0005

Са/РЬ 119063±57272 61435±9704 140182±45713 78181±7808

* Различия достоверны при сравнении показателей в группе нон-респондеров до и после ПВТ (р<0,05).

* Различия достоверны при сравнении показателей в группах у больных ХГС и нон-респондеров (р<0,05).

Таким образом, для элементного статуса у НР характерно снижение содержания эссенциальных элементов, что говорит о нарушении антиоксидантной защиты, ухудшении белковосинтезирующей и дезинтоксикационной функции печени. Все это может отрицательно сказываться на течении основного заболевания и результатах проводимой терапии. Для повышения эффективности лечения требуется дополнительное введение в организм макро- и микроэлементов, являющихся функциональными антагонистами токсичных элементов.

ВЫВОДЫ

1. По результатам клинико-лабораторного обследования выявлено, что клиническая картина у больных ХГС, резистентных к ПВТ, в большинстве случаев (62,7%) представлена проявлениями астенического синдрома. Лабора-24

торные показатели характеризуются наличием 1-го генотипа HCV у 84,4% больных, цитолитического синдрома - у 84,4%, низким уровнем виремии HCV -у 62,7%. Особенностями морфологической картины являются минимальная и слабовыраженная активность воспалительного процесса (у 81% пациентов), слабый и умеренный фиброз (у 64,3%), жировая дистрофия по типу «мягкого» стеатоза (у 66,7% из них, у 61,9% - крупнокапельная).

2. Элементный статус у больных ХГС, устойчивых к ПВТ, характеризуется дисбалансом макро- и микроэлементов, что позволяет косвенно судить о нарушениях процессов метаболизма изучаемых химических элементов и состоятельности дезинтоксикационной функции печени. У нон-респондеров в плазме крови обнаруживаются достоверное снижение уровня некоторых эссенциальных элементов (Р, Ca, К, Zn, Se), достоверное повышение содержания РЬ, что свидетельствует о нарушении кальций-фосфорного обмена, снижении антиокси-дантной защиты и дезинтоксикационной функции печени. Для HP по сравнению с больными ХГС, у которых ПВТ была эффективной, характерны достоверная недостаточная обеспеченность Р, К, Na, достоверные различия в соотношениях Fe/Pb, Са/Р.

3. У больных ХГС, устойчивых к ПВТ, в отличие от пациентов, имеющих УВО, отмечается снижение уровня Zn при повышении активности AJIT от 1 до 3 норм (у 53%) и повышение концентрации Pb, Sn при активности AJIT более 3 норм (у 31 %). Для больных с высокой вирусной нагрузкой характерно снижение концентрации Zn, Se, Р, Fe (у 37,3%), а при низкой виремии - повышение содержания Se и снижение уровня Sn (у 62,7%). У HP выявлено достоверное повышение концентрации Li и Sn при выраженном фиброзе (у 33,3% больных), снижение уровня Си при слабом фиброзе (64,4%), а также достоверное повышение уровня РЬ при выраженной активности воспалительного процесса (ИГА более 9 баллов) - у 19% пациентов.

4. Наиболее прогностически ценными критериями эффективности противовирусной терапии у больных ХГС являются 1-й генотип HCV, выражен-

ность цитолитического синдрома, уровень виремии, морфологические показатели (выраженность фиброза, гистологическая активность патологических процессов в печени), снижение содержания Р, Ca, К, Zn, Se и соотношений Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb, P/Mg, а также повышение концентрации РЬ и соотношений Са/Р, Ca/Mg.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогноз резистентности больных ХГС к стандартным схемам ПВТ должен основываться на комплексной оценке различных лабораторных, вирусологических и морфологических показателей. С целью прогноза необходимо учитывать следующие критерии: наличие 1-го генотипа и высокой вирусной нагрузки (более 2 млн копий/мл), наличие цитолитического синдрома, выраженность гистологической активности (ИГА более 9 баллов) и наличие фиброза (более 1 баллов). При выявлении указанных признаков следует прогнозировать отсутствие ответа на противовирусное лечение с применением стандартных интерферонов.

2. Для прогностической оценки эффективности ПВТ у больных ХГС необходимо использовать некоторые показатели элементного статуса - концентрацию в крови эссенциальных (Zn, Se, Р, Ca, К) и токсичных (Sn, Pb, Li, Со) макро- и микроэлементов, а также соотношения Ca/P, Ca/Mg, P/Mg и Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb. Снижение содержания Р, Ca, К, Zn, Se и соотношений Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb, P/Mg, повышение концентрации Pb и соотношений Ca/P, Ca/Mg до лечения следует расценивать как неблагоприятные факторы для эффективности стандартной ПВТ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Изучение микроэлементного статуса у больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2004. - Т. 14, № 1, прил.

22. - С 43 (соавт.: Бакулин И.Г., Малабаев К.Д., Колобанова Е.В., Русейкин В.М.).

2. К вопросу о содержании макро- и микроэлементов у больных хроническим гепатитом С в зависимости от вирусной нагрузки // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 1, прил. 24. - С. 36 (соавт.: Бакулин И.Г., Малабаев К.Д., Колобанова Е.В., Русейкин В.М.).

3. Изменения элементного статуса у больных хроническим гепатитом С в зависимости от выраженности цитолитического синдрома // Рос. журн. гастро-энтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 5, прил. 26. — С. 73 (соавт.: Бакулин И.Г., Малабаев К.Д.)

4. Клинические аспекты оценки микроэлементного статуса у больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2005. - Т. 15, № 5, прил. 26. - С. 73 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г., Малабаев К.Д.).

5. К вопросу о содержании макро- и микроэлементов у больных хроническим гепатитом С в зависимости от вирусной нагрузки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2005. - Т. 15, № 5, прил. 26. — С. 77 (соавт.: Бакулин И.Г., Малабаев К.Д.).

6. Значение оценки обеспеченности эссенциальными макро- и микроэлементами у больных хроническим гепатитом С, устойчивых к противовирусной терапии // Парентеральное и энтеральное питание: Тез. докл. IX Междунар. конгр. - М., 2005. - С. 31 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г.).

7. Оценка элементного статуса в определении нутриентной обеспеченности организма. Значение нарушений элементного статуса при различной патологии // Системные продукты здоровья корпорации «Витамакс-XXI век» - основа профилактики, реабилитации и повышения качества жизни: Материалы VIII Междунар. мед. науч.-практ. конф. - Одесса-Санкт-Петербург, 2005. - С. 6-19 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г., Малабаев К.Д.).

8. Обеспеченность макро- и микроэлементами больных хроническим гепатитом С // Оптимальное питание - здоровье нации: Материалы VIII Всерос. конгр. (к 75-летию ГУ НИИ питания). -М., 2005. - С. 16 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г., Малабаев К.Д.).

9. Оценка элементного статуса у больных хроническим гепатитом С, устойчивых к противовирусной терапии // Воен.-мед. журн. - 2005. - Т. 326, №11. - С. 62-63 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г.).

10. Динамика элементного статуса у больных хроническим гепатитом С при проведении противовирусной терапии // Тез. VI съезда Науч. общ-ва гаст-роэнтерол. России. — 1-3 февраля 2006 г. - М.: Анахарсис, 2006. - С 83 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г., Малабаев К.Д.).

11. Элементный статус у больных хроническим гепатитом С, резистентных к противовирусной терапии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. - 2006. - Т. 16, № 5, прил. 28. - С. 78 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г.).

12. Современное состояние проблемы лечения хронического гепатита С // Стационарзамещающие технологии в условиях лечебно-диагностического центра: Тез. докл. - М., 2006. - С. 33.

13. Возможности оценки элементного статуса для определения резистентности к противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С // Воен.-мед. журн. - 2006. - Т. 327, № 8. - С. 46-48 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г.).

14. Результаты оценки элементного статуса у больных хроническим гепатитом С, устойчивых к противовирусной терапии // Микроэлементы в медицине. - 2006. - Т. 7, № 2. - С. 53 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г.).

15. Клинические аспекты оценки микроэлементного статуса у больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол -2006. - Т. 16, № 1, прил. 27. - С. 31 (соавт.: Бакулин И.Г., Новоженов В.Г., Малабаев К.Д.).

ИВАНОВА Марина Алексеевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, РЕЗИСТЕНТНЫХ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ (ИНТЕРФЕРОНОМ-а2а И РИБАВИРИНОМ)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 22.01.2007. Бумага «Куш Lux» Ризография. Тираж 100 экз. Зак. 318.

Издано научно-методическим центром Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко.

Отпечатано в типографии ГВКГ им. H.H. Бурденко 105229, г. Москва, Госпитальная пл., д. 3.

Актуальное! ь проблемы. Хронический гепатит С (ХГС) представляет серьезную проблему для здравоохранения вследствие широкой распространенности. значительного хронн ore иного погекщила, высокой частоты развития циррозы печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карий номы (ГЦК). Так, в странах Европы и США HCV-нифекция, по данным Европейской ассоциации по изучению печени (1999), является в 70% случаев причиной развития хронического гепатита, в 40% - ЦП, в 65% - ГЦК и в 30% - трансплантаций печени (Ивашкин ВХ, 2002; Мухин Н.А., 2004).

По сведениям разных авторов, в мире около 170-250 млн человек инфицированы вирусом гепатита С, что составляет около 3% населения. Прн этом распространенность заболевал ни варьирует в различных странах от 0.1 до 12% и более. В США -зарегистрировано около 3,9 млн инфицированных ВГС, в Европе этот показатель составляет порядка 2,5 млн человек (Alter HJ. Seeff L.B. 2000; Afdhal N.H., Nuncs D, 2004; Hu K,Q. и соавт,, 2004) Ежегодно в США и Западной Европе отмечается J 50-3 00 тыс, новых случаев гепатита С, в Японии - более 350 тыс, (Ивашкин В.Т., 2002; Буеверов А,О., 2005; Alter И- J , 1999; Zylberberg Н , Thires V, LagOrcc D.„ 1999).

В России насчитывается не менее 2 млн больных с хроническими формами HCV-ннфекцни н носителей HCV (Серов В.В. 2002; Мухин Н.А-, Ап-росниа З.Г., 2003; Шахгнльдян И.В., Михайлов М.И-. 2003). Экономический ущерб, наносимый гепатитами В и С. ежегодно превышает 2 млрд рублей (Никитин ИТ., 2002).

Лечение хронических вирусных заболеваний печени является одной из актуальных проблем современной медицины, и гастроэнтерологии в частности. В последние голы частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) прн лечении ХГС возросла в 3-4 раза и достигает 60-65%. УВО удается получить у 45-55% больных с 1-м генотипом HCV (Оннщенко Г,Г., Шахгиль-дян И.В., 1998; Шерлок 111., 1W8) и у 88% - при 2-3-м генотипах,

Вместе с тем, несмотря на успехи современной противовирусной терапии (ПВТ) при очевидном росте числа пациентов» достигающих УВО, достаточно многочисленной остается группа больных, ретнетентных к противовирусному лечению. Следует указать, что в настоящее время подходы к лечению лиц, устойчивых к ПВТ, отработаны недостаточно (Бурнсвич Э.З., 2003; Бакулин И.Г. 2006).

Обсуждаются вопросы гак гики ведения больных ХГС - нон-ресиондеров (HP), Поиск лечения ведется как в сторону «усилении» схемы лечения (увеличения дозы и кратности введения препаратов, в том числе пе-гнлнрованных ннтерферонов), так н в сторону удлинения курса терапии (Бяохнна Н-П., Малышев Н.А., 2006; Diago М., Romero-Gomez М„ Crespo J. и соавт. 2006).

Исследования ряда авторов по изучению элементного статуса (ЭС) у больных хроническими заболеваниями печени показали перспективность развития этого направления для повышения эффективности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при указанной патологии (Бакулин И Г., 2004). Однако диагностическая значимость определении макро- и микроэлементов в различных средах при ХГС, вопросы диагностики и коррекции нарушений ЭС у дазнюй категории пациентов остаются недостаточно изученными.

Цель исследовании; оценить клннико-лабораторные и морфологические показатели, элементный статус у больных ХГС, резистентных к противовирусной терапии, в интересах оптнмизанин диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

I:» кпи исследовании

1. Выявить особенности клнннко-лабораторных, вирусологических и морфологических показателей у больных ХГС, резистентных к противовирусной терапии.

2. Определить концентрацию макро- и микроэлементов в плазме крови у больных ХГС» устойчивых к ПВТ.

3. Изучить элементный стазу с у больных ХГС. резистентных к противовирусному лечению, в -зависимости от активности АЛТ, генотипа HC-V, уровня внремии, индекса гистологической активности (ИГА), индекса фиброза (ИФ).

4. Установить прогностическое значение показателей лабораторного и морфологического исследований, элементного статуса у больных ХГС для оценки устойчивости к ПВТ.

Научная нов ниш

Выявлены особенности клинико-лабораторных, вирусологических и морфологических показателей у больных ХГС. резистентных к ПВТ.

Впервые проведен много элементный анализ плазмы крови у таких больных, выявлены особенности ЭС у нон-реслондеров по сравнению с больными, имеющими УВО.

Установлены различия в содержании макро- и микроэлементов у больных ХГС. устойчивых к ПВТ, в -зависимости от активности AJTF, генотипа HCV, уровня виремин. ИГА и ИФ.

Предложены показатели элементного статуса как прогностические критерии у больных ХГС для оценки эффективности ПВТ,

Положения диссертации, выносимые на защиту

I. У больных ХГС, резистентных к ПВТ, среди клинико-лабораторных и морфологических особенностей отмечаются: незначительные проявления астенического синдрома, умеренная активность цитолнтнческого синдрома, низкий уровень ни ремни, слабовыраженная активность воспалительного процесса а печени и минимальный фиброз, преобладание признаков «мягкого» стеатоэа н крупнокапельной жировой дистрофии.

2. Изменения элементного статуса у больных ХГС, устойчивых к ПВТ, характеризуются недостаточностью некоторых эссснцнальных (Zn, Sc, Р, Са, К) и избыточным содержанием токсичных (РЬ, Sn, Со) элементов.

3, С целью прогноза резистентности больных ХГС к ПВТ следует в комплексе оценивать вирусологические показатели (генотип и уровень вире* мин), активность воспалительного процесса в печени, выраженность цнтоли-тнческого синдрома н фиброза, а также показатели элементного статуса -кониентрання в крови эссснцнальных (Zn, Se, Р. Са, К) н токсичных (Pb, Sn, Со) макро- н микроэлементов, соотношения Са/Р, Ca'Mg, P/Mg н Se/Pb, Fe/Pb. Ca/Pb,

Практическая значимость работы

Изучены клннмко-лабораторные, вирусологические и морфологические показатели и элементный статус у больных ХГС н выявлены особенности, характерные для пациентов, резистентных к ПВТ.

Проведена оценка элементного статуса у больных ХГС, устойчивых к стандартной ПВТ. Осуществлен корреляционный анализ показателей элементного статуса с клинико-лабораторнымн и морфологическими данными.

Предложены прогностические критерии у больных ХГС для оценки устойчивости к противовирусному лечению.

Основные положения и результаты настоящего исследования могут использоваться в отделениях терапии, гастроэнтерологии, а также при подготовке специалистов в области гастроэнтерологии и гепатологни.

Практическая pea. пил I tn и и anpoOiiuiiu работы

Результаты проведенных исследований и разработанные рекомендации используются в практической работе терапевтических и гастроэнтерологических отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, в практической работе отделения гастроэнтерологи и и консультативно-диагностического центра Городской клинической больнниы Л? 29 им. Н.Э. Баумана, в работе ФГУ и 12-й лечебно-днапюстичсский центр МО РФ», а также в учебно-педагогическом процессе, лечебной и научной работе на кафедрах военно-полевой (военно-морской) терапии, гастроэнтерологии Государственного института уеовершенсзвова-ння врачей МО РФ.

Материалы исследований докладывались и обсуждались на И, 12-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2006). на 10, lift Российских конференциях «Гематология сегодня» (Москва, 2005, 2006). на IX Международном конгрессе «Парентеральное и литеральное питание» {Москва, 2005), на VIII Всероссийском конгрессе «Оптимальное питание -здоровье нации (к 75-летию ГУ НИИ питания)» (Москва, 2005), на VIII Международной научно-практической конференции врачей «Системные продукты здоровья - основа профилактики, реабилитации и повышения качества жизни» (Одесса-Санкт-Петербург. 2005), на VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006).

Публикации, По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 12 в рецензируемых изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 158 источников, в том числе 92 иностранных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, иллюстрирована 22 рисунками и 2 клиническими примерами.

выводы

1. По результатам клинико-лабораториого обследования выявлено, что клиническая картина у больных ХГС. резистентных к ПВТ. представлена проявлениями астенического синдрома у 62,7% больных; лабораторные показатели характеризуются наличием нитолитического синдрома у 84,4% больных, низким уровнем внремни HCV у 62.7% и наличием I генотипа HCV у 84,4% больных. Морфологическая картина характеризуется минимальной и слабовыраженной активностью воспалительного процесса у 81%, слабым и умеренным фиброзом у 64,3%, наличием у 66,7% больных жировой дистрофии по типу «мягкого» стеатоза и у 45,2% из них - крупнокапельной жировой дистрофии.

2. Элементный статус у больных с ХГС, устойчивых к ПВТ, характеризуется дисбалансом макро- и микроэлементов, что позволяет косвенно оценить состоятельность деэ интоксикационной функции печени и нарушенные процессы метаболизма изучаемых химических элементов. Для нон-респондеров является характерным достоверное снижение уровня некоторых эссенциальных элементов (Р. Са» К, Zn, Se), достоверное повышение РЬ, что свидетельствует о нарушении кальций-фосфорного обмена, снижении антиокендант-ной защиты, нарушении дезинтоксикацнонной функции печени. Для HP по сравнению с больными ХГС, у которых ПВТ была эффективной, характерна достоверное недостаточная обеспеченность Р, К, Na, достоверные различия в соотношениях Fe/Pb, Са/Р

3. Обеспеченность макро- н микроэлементами у больных ХГС. устойчивых к ПВТ, в отличие от больных, имеющих УВО, характеризуются снижением Zn при повышении АЛТ от 1 до 3 норм у 53% больных и повышением Pb, Sn при активности АЛТ более 3 норм у 31%; для больных с высокой вирусной нагрузкой является характерным снижение концентрации Zn, Se, Р, Fe у 37,3% больных, а при низкой внремни - повышение Se, снижение Sn у

62.7%. При морфологическом обследовании у I IP выявлено достоверное повышение Li и Sn прн выраженном фиброзе (33,3% больных), снижение Си -при слабом фиброзе (64,4% больных), а также достоверное повышение РЬ при выраженной активности воспалительного процесса (ИГА более 9 баллов) у 19% больных,

4. Наиболее прогностически ценными критериями эффективности противовирусной терапнну больных ХГС являются I генотип HCV, выраженность цнтолитнческого синдрома, уровень вирсмии, морфологические показатели (выраженность фиброза, гистологическая активность патологических процессов в печени); снижение содержания Р, Са, К, Zn, Se и соотношений Se/Pb, Fe/Pb, Са/РЬ, P/Mg. а также повышение концентрации РЬ и соотношений СаТ, Ca/Mg.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогноз резистентности больных ХГС к стандартным схемам ПВТ должен основываться на комплексной опенке различных лабораторных, вирусологических н морфологических показателей, С целью прогноза следует учитывать следующие критерии: наличие генотипа I и высокой вирусной нагрузки (более 2 млн. копий/мл}, наличие цнтолитического синдрома, выраженность гистологической активности (более 9 баллов) н наличие фиброза (более 1-2 балла). При наличии у больных ХГС указанных признаков следует прогнозировать отсутствие ответа на противовирусное лечение е применением стандартных ннтерферонов.

2. Для прогностической оценки эффективности ПВТ у больных ХГС следует использовать некоторые показатели элементного статуса: концентрацию в крови эссенциальных (Zn, Se, Р, Са, К) и токсичных (Sn, РЬ. Li. Со) макро- н микроэлементов, а также соотношения Са/Р, Ca/Mg. P/Mg и Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb. Снижение содержания Р, Са, К, Zn, Se к соотношений Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb, P/Mg, а также повышение концентрации РЬ н соотношений Са/Р, C'a/Mg, до лечения следует расценивать как неблагоприятные факторы для эффективности стандартной ПВТ.

112