Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности клинико-лабораторной диагностики бронхиальной астмы при пециломикозе и возможности этиотропной терапии

На правах рукописи

АХУНОВ Василий Михайлович

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПРИ ПЕЦИЛОМИКОЗЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ЭТИОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ

14.01.04 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 о ИЛ!?! 2013

005060764

Москва - 2013

005060764

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Сизова Жанна Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой терапии

факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Минздрава России Федорова Татьяна Алексеевна

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры терапии, гериатрии и апитерапии факультета последипломного образования ГБОУ ВПО МГМСУ

им. А.И. Евдокимова Минздрава России Комиссаренко Ирина Арсентьевна

Ведущая организация: ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России.

Защита диссертации состоится «/¿Р » 2013 года в « » часов на заседании

диссертационного совета Д 208.040.13 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФ (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФ (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49) _ ___

Автореферат разослан

2013 года

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук

АРХИПОВ Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и возможности современной фармакотерапии бронхиальная астма (БА) остается одной из причин высокой инвалидизации больных в экономически развитых странах, что выводит ее в актуальную медико-социальную проблему здравоохранения во всем мире (Чучалин А.Г.,2011; Федосеев Г.Б, Трофимов В.И., 2006; Дрынов Г.И., 2004). В настоящее время БА, независимо от степени тяжести, считается хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, этиологический фактор которого до конца неизвестен. Данный тип воспаления тесно взаимосвязан с бронхиальной гиперреактивностью и астматическими симптомами, хотя механизмы этой взаимосвязи на настоящий момент полностью не раскрыты (GINA, 2002).

Возможности современной фармакотерапии БА, контролируемой с помощью глюкокортикостероидов (ГКС), позволяют добиться в большинстве случаев стойкой ремиссии. Однако, ступенчатый подход к назначению ингаляционных ГКС (GINA, 2007) требует применения в ряде случаев достаточно высоких доз препаратов. В то же время использование ингаляционных ГКС (ИГКС) для неспецифического подавления воспалительного процесса в бронхиальной ткани и уменьшения гиперреактивности бронхов одновременно подавляет местный иммунитет, способствует развитию стероидной зависимости и других нежелательных явлений (Ильина Н.И.,2007; E.Hamelmann, P.M. Matricardi, S.Lau.,2006).

Известным этиологическим фактором развития БА является сенсибилизация организма к клещам домашней пыли, пыльце растений и трав, эпидермису животных, грибам. Среди последних в настоящее время особое внимание исследователей привлечено к плесневым грибам рода Paecilomyces, обладающих условно патогенными свойствами (Houbraken J, Verweij РЕ, Rijs AJ, Borman AM, Samson RA, 2010). Описана их роль в развитии аллергической астмы и ринита (Beezhold D.H., et al., 2008; Lugauskas А., 2004), бронхиальной астмы у детей (Таджиева Г.З., 2009), миокардита (Стреляева A.B., Самылина И.А., 2010). В работах отечественных ученых пециломикоз впервые был представлен глубоким системным микозом с клинической манифестацией в виде аллергических проявлений и, в том числе, приступов удушья (Ахунова A.M., Шустова В.И., 1989; Ахунова A.M.; 1991).

Однако, распространенность БА при пециломикозе не изучена. Не разработаны критерии лабораторной диагностики заболевания, доступной на уровне первичного звен здравоохранения. Отсутствуют сведения об эффективности этиотропной терапии БА при пециломикозе противогрибковыми препаратами в сравнении со стандартным лечением, включающем ИГКС.

В связи с этим, выявление нового этиологического фактора, индуцирующего развитие БА - диморфных грибов рода РаесПотусеБ с условно-патогенными свойствами, открывает новые перспективы этиотропного лечения и профилактики заболевания с помощью системных антимикотических лекарственных средств (АМ).

Цель исследования

Разработка способа диагностики бронхиальной астмы пециломикозной этиологии и оптимизация фармакотерапии заболевания с помощью системных антимикотикотических лекарственных средств.

Задачи исследования

1. Разработать критерии диагностики пецилоносительства и клинически выраженного пециломикоза у больных бронхиальной астмой с помощью метода экспресс-диагностики и культурального исследования.

2. Изучить морфологические свойства тканевых форм гриба Р. уапоШ в условиях эксперимента.

3. Изучить распространенность бронхиальной астмы пециломикозной этиологии по данным обращаемости в аллергологический кабинет городской поликлиники г. Москвы.

4. Выявить и проанализировать факторы, провоцирующие развитие бронхиальной астмы пециломикозной этиологии.

5. Изучить в сравнительном аспекте особенности клинической картины и аллерго-иммунологического статуса больных бронхиальной астмы в зависимости от активации пециломикозной инфекции

6. Провести сравнительную оценку эффективности стандартной терапии и в сочетании с антимикотическими лекарственными средствами у больных бронхиальной астмой с активацией пециломикозной инфекции.

7. Провести сравнительный анализ особенностей течения бронхиальной астмы

(через 3 и 12 месяцев) у больных, получавших стандартную терапию и в сочетании с системными антимикотическими лекарственными средствами.

Научная новизна

Впервые изучены морфологические свойства тканевых форм гриба РаесПотусеБ уалоШ в условиях эксперимента путем заражения живой системы: культуры клеток эмбриональной почки бычка суспензией мицелиальных клеток гриба Р. уапоШ, выделенной из крови больной БА.

Впервые разработаны критерии диагностики пецилоносительства и клинически выраженного пециломикоза у больных БА с помощью метода экспресс-диагностики и культурального исследования.

Впервые, по данным обращаемости в аллергологический кабинет городской поликлиники и анализа амбулаторных медицинских карт, изучена частота встречаемости БА пециломикозной этиологии.

Изучены факторы, провоцирующие развитие БА пециломикозной этиологии.

Проанализированы особенности клинической картины и аллерго-иммунологического статуса больных БА в зависимости от активации пециломикозной инфекции.

Впервые у больных БА пециломикозной этиологии изучены возможности этиотропной терапии путем добавления к стандартной терапии системных антимикотических лекарственных средств.

Проведен сравнительный анализ особенностей течения БА (через 3 и 12 месяцев) у больных, получавших стандартную терапию и в сочетании с системными АМ.

Практическая значимость

Разработанная методика по количественному учету микрофлоры грибов рода РаесПотусез «Способ экспресс - диагностики пециломикоза», разграничивающая носительство пециломикозной инфекции от клинически выраженного пециломикоза, проста в исполнении и может быть рекомендована в практику врачей первичного звена лечебно-профилактических учреждений здравоохранения для раннего выявления лиц с активацией пециломикозной инфекции в крови.

Разработан способ этиотропного лечения и профилактики БА пециломикозной этиологии с помощью системных АМ.

Разработаны практические рекомендации для врачей-терапевтов, пульмонологов и аллергологов-иммунологов по ведению больных БА пециломикозной этиологии.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в клиническую практику ГБУЗ ГП №204 ДЗМ, а также используются в лекционном курсе кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова МЗ РФ на этапе дополнительного профессионального образования врачей-терапевтов.

Положения, выносимые на защиту

1. По данным экспериментальных исследований гриб Р. \>апоШ обладает диморфизмом.

2. По результатам разработанной методики - "Способ экспресс-диагностики пециломикоза" - у 83,9% больных БА выявлена активация пециломикозной инфекции.

3. Развитие БА при пециломикозе индуцировано активацией пециломикозной инфекции в крови на фоне ОРВИ, сезонных и возрастных изменений иммунной системы, стрессовых воздействий.

4. При анализе клинических и аллерго-иммунологических показателей у больных БА пециломикозной этиологии выявлены особенности клинической картины заболевания.

5. Включение в стандартную терапию БА системных АМ (итраконазол, тербинафин, флуконазол) способствует значительному уменьшению клинических симптомов заболевания и восстановлению иммунного контроля над численностью грибных клеток в крови с развитием длительной ремиссии заболевания.

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки цели и задач до их теоретической и практической реализации. Автором лично выполнена экспериментальная часть исследования, разработана методика по количественному учету микрофлоры грибов рода РаесПотусеэ, проведено динамическое клиническое обследование и наблюдение 143 больных БА; проведен статистический анализ результатов исследования, подготовлены фотографии, рисунки и таблицы, наглядно демонстрирующие результаты исследования, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Апробация работы

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции "Аспирантские и докторантские чтения: Дерзания нового времени - поиск инноваций" 08.02.2012г, Москва. Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова МЗ РФ 27.02.2013 года.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста, включает 13 таблиц, 16 рисунков, фотографий 10 и состоит из введения, обзора литературы, собственных результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 63 отечественных и 116 зарубежных источников.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ, в т.ч. 3 публикации в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК; патент на изобретение №2287163 от 18.02. 2005г. «Способ экспресс-диагностики пециломикоза».

Собственные исследования

Работа выполнена по плану научно-исследовательских работ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, № гос. регистрации: №01.2.00606352 "Разработка современных технологий подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований" и №01201168237 "Совершенствование образовательных технологий додипломного и постдипломного медицинского и фармацевтического образования", на базе кафедры медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Экспериментальная часть работы

1. Изучение морфологической структуры гриба Paecilomyces variotii в условиях паразитизма у биологического хозяина.

Изучение морфологических структур тканевых форм гриба Paecilomyces variotii проводилось в условиях эксперимента путем заражения живой системы: культуры клеток эмбриональной почки бычка суспензией мицелиальных клеток гриба Paecilomyces variotii, выделенной из крови больной БА. Оценку изменений в системе культуральных клеток эмбриональной почки бычка проводили после внесения 2 мкл суспензии клеток мицелия гриба P.variotii через 1, 6, 24 и 48 часов инкубации в термостате при температуре 37С°. Использовался микроскоп "Биолам Р-11". Ув.40х15; 90x10.

2. Разработка способа экспресс - диагностики пециломикоза

С целью выявления возбудителя пециломикоза и количественного определения содержания зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в 1 мкл крови нами были разработаны критерии диагностики пецилоносительства и клинически выраженного пециломикоза у больных БА (Патент РФ №2287163 от 18.02.2005г. Ахунова A.M., Ахунов В.М. «Метод экспресс-диагностики Пециломикоза»). У больного БА производился забор крови из пальца или вены в количестве 0.02 мл крови, которую помещали в пробирку со стерильным физиологическим раствором, подкрашенным генциановым фиолетовым, и вносили в счетную камеру Горяева. Прямой количественный подсчет зрелых сферул гриба, производили по всей сетке в 100 больших квадратах, начиная с левого верхнего угла сетки.

Расчет зрелых сферул гриба в 1 мкл крови производили исходя их разведения крови (200), числа сосчитанных квадратов (100) и объема большого квадрата (1/250) по формуле:

Х= п х 250 х 200

100

где: X - число зрелых сферул гриба 1 мкл крови;

п - число зрелых сферул гриба в 100 больших квадратах. Критерии диагностики пецилоносительства: 1000 - 6000 грибных клеток в 1 мкл крови; критерии клинически выраженного пециломикоза: свыше 6000 грибных клеток в 1 мкл крови.

Исследование проводилось до начала и через 4 дня после завершения курса лечения системными AM.

Клиническая часть работы

Характеристика больных, включенных в исследование

Под наблюдением находились 143 амбулаторных больных БА (мужчин - 59 (41,3%), женщин -84 (58,7%)) в возрасте от 16 до 70 лет (средний возраст - 41.6+5.6 лет), находившихся на диспансерном наблюдении и лечении при аллергологическом кабинете ГП №204 ДЗМ с 2011 по 2013г.г.

На проведение исследования имелось разрешение локального этического комитета. Все больные давали письменное информированное согласие на участие в клиническом исследовании.

На основании данных микологического анализа на выявление гемотропной инфекции грибами Р.уапоШ и результатов иммуно-аллергологического исследования больные БА были распределены на 2 группы (табл.1).

Таблица №1. Сравнительные клинико-лабораторные показатели больных БА в зависимости от активации иециломикозной инфекции

Показатели 1 группа 2 группа

Количество больных, п (%) 120 (83.9%) 23 (16.1%)

Возраст (лет), М ± m 51±7.3 24.5±4.2*

Мужчины, п (%) 45 (37.5%) 14 (61%)

Женщины, п (%) 75 (62.5%) 9 (39%)

Анамнестическая длительность БА 4.1±1.8 недель 3.07± 1.97 лет

Степень тяжести БА (GINA,2007), легкое течение средней тяжести 49 (40,8%) 71 (59,2%) 19(82,6%) 4 (17,4%)

Количественное содержание зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в 1 мкл крови 8000-55000 1000-6000

Примечание: 1 группа - больные БА с активацией пециломикозной инфекции; 2 группа -больные БА без активации пециломикозной инфекции (пецилоносительетво); * - р<0,001.

Первую группу составили 120 (83.9%) больных БА с активацией пециломикозной инфекции (муж,- 45, жен.- 75) в возрасте от 16 до 70 лет (ср. возраст - 51±7.3 лет). Количественное содержание зрелых сферул гриба рода РаесПотусеБ в образцах крови было значительно выше нормы и колебалось от 8000 до 55000 в 1 мкл.

Вторую группу составили 23 (16.1%) больных БА без активации пециломикозной инфекции - пецилоносители (муж,- 14, жен.-9) в возрасте от 16 до 30 лет (ср. возраст -24.5±4.2 лет). Количественное содержание зрелых сферул гриба рода РаесПотусеБ в образцах крови было в пределах нормы и колебалось от 1000 до 4500 в ] мкл крови.

ДИЗАЙН КЛИНИЧЕСКОЙ ЧАСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рис_№°1. Дизайн исследования

Характеристика лекарственных средств, их дозы и тактика применения

С целью оценки различных вариантов терапии больные БА с активацией пециломикозной инфекции (1 группа) были разделены на 2 подгруппы: 1-я подгруппа больных (п=59) получала стандартную терапию БА, 2-я подгруппа больных (п=61) -стандартную терапию + системные АМ, широко используемые в клинической практике: итраконазол, тербинафин и флуконазол (табл.2). Больные 2-й группы (пецилоносители) получали быстродействующие р2-агонисты (БДБА) по потребности, антигистаминные препараты.

Таблица №2. Характеристика лекарственных препаратов, применявшихся в исследовании

Международное наименование Торговое название Разовая доза, мг Суточная доза, мг Кратность приема/сут. Длительность лечения

Итраконазол Итраконазол 100 100 1 2 курса по 10 дней с интервалом в 2 нед.

Флуконазол Флуконазол 50 100 2 2 курса по 10 дней с интервалом в 2 нед.

Тербинафина гидрохлорид Тербинафин 250 500 2 6 дней, далее по 250 мг/сут- 10 дней

Сравнительный анализ эффективности различных видов терапии у больных 1-й группы проводился с помощью ТЕСТа по контролю над астмой (ACT) (2002г, by Quality Metric Incorporated. Asthma Control Test is trademark of Quality Metric Incorporated).

Методы оценки и контроля фармакотерапии больных БА Сбор анамнеза включал: установление этиологии заболевания, выявления факторов риска, способствующих развитию БА, оценка влияния факторов окружающей среды, наличие грибковой инфекции, характер и длительность заболевания, наличие лекарственной или пищевой аллергии.

Флюорографические исследования легких проводились в прямой и двух взаимоперпендикулярных проекциях. При выявлении патологических изменений в легких проводилось рентгенологическое исследование.

Исследование функционального состояния легких для установления характера и степени выраженности вентиляционных нарушений осуществлялось с помощью отечественного спирографа "Спиро С-100". Оценка результатов проводилась по должным величинам, рассчитанным с учетом пола, возраста, роста и поверхности тела больного: объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненная емкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ), индекс Тиффно — ОФВ1/ФЖЕЛ, максимальные объемные скорости потока кривой в точках, соответствующих объему легких 25%, 50%, 75% от ФЖЕЛ, (МОС 25, MOCSO, МОС75), СОС 25-75 от ФЖЕЛ. Результаты выражали в процентах от должных величин. Для оценки уровня контроля над симптомами астмы использовали показатель ОВФ1 (рекомендация GINA 2006). С целью выявления синдрома обратимой бронхиальной обструкции проводилась бронходилятационная проба с бронхолнтиком. Проба считалась положительной при увеличении ОФВ1 на 12% при обязательном абсолютном приросте этого показателя на 200 мл (Руководство по эксплуатации М., 2007).

Аллерго-иммунологическое исследование - определение общего и аллергенспецифических Ig Е - антител к различным группам стандартных наборов экзоаллергенов. Общий уровень IgE определялся с помощью автоматических нефелометров Behring 100 и DADE Behring с использованием высокоспецифической антисыворотки. Для определения специфических антител использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа на тест-системах с пыльцевой, бытовой, эпидермальной, пищевой и грибковой групп фирмы "Allergopharma"H аллерген гриба Paecilomyces фирма Dr. Fooke в анализаторе Alpha system. Реакция агглютинации использовалась для серодиагностики пециломикоза.

Микологические исследования на выявление гемотропной инфекции грибами рода Paecilomyces. Образец крови в количестве 0.05 мл вносился в стерильную пробирку с гепаринизированной средой №199 (4.5 мл среды №199 + 0.5 мл - 500 ЕД гепарина).

После суточной инкубации при комнатной температуре в условиях стерильного бокса раствор в количестве 1.5 мл разливали по поверхности агаровой среды Сабуро в чашках Петри. Рост колоний гриба наблюдался на 3-7 день от момента посева. Идентификация культур грибов, выделенных от больных, осуществлялась по Samson R.A. (1974).

Ультразвуковое исследование печени проводили однократно на приборах SSD-280LS фирмы «Aloka» (Япония) и Logic 400 фирмы «General Electric» с механическим датчиком на 3,5 МГц.

Статистическая обработка результатов исследования

Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров EXCEL 7.0. Использованы: анализ вариационных рядов с характеристикой распределения частот; методы суммарной статистики с применением t- критерия (Student t-test); корреляционный и однофакторный регрессионный анализ с оценкой линейной модели.

Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения (М±т); различия считали достоверными при уровне значимости р<0.05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Изучение морфологической структуры гриба P. variotii в эксперименте в условиях паразитизма у биологического хозяина.

Результаты экспериментального исследования показали, что гриб P. variotii

обладает диморфизмом. При попадании частиц мицелия гриба P. variotii в организм биологического хозяина (живую систему с клетками эмбриональной почки бычка) происходит трансформация их в тканевые округлые формы с двухконтурной капсулой -сферулы, размножение которых происходит путем образования эндоспор. Образование сферул различных размеров с неодинаковым содержанием эндоспор может свидетельствовать о трансформации в тканевые формы различных клеток мицелиальных структур гриба P. variotii: конидии, хламидоспоры, аскоспоры. Наряду с вышеизложенным встречались дрожжеподобные формы с признаками простого деления за счет перешнуровки (образования перегородки), что указывало на универсальные способности гриба P.variotii при определенных условиях развития переходить к дрожжевой фазе развития.

Ускоренный 6-ти часовой цикл развития возбудителя пециломикоза в крови человека, по-видимому, связан с адаптацией паразита к условиям паразитирования в

10

организме хозяина. Этот факт был учтен нами при постановке метода экспресс-диагностики пециломикоза: подсчет зрелых сферул грибов рода РаесПотусез производился сразу после взятия у пациента образцов крови.

Результаты экспресс - диагностики пециломикоза у больных БА

С целью разграничения у больных БА пецилоносительства от активации пециломикозной инфекции была разработана специальная методика для количественного учета микрофлоры грибов рода РаесПотусез "Способ экспресс - диагностики пециломикоза".

Для подтверждения специфичности методики были изучены в динамике количественные показатели микрофлоры грибов рода РаесПотусез у 143 больных БА (муж. - 59, жен. -84, ср. возраст - 41.6+5.6 лет) и 35 здоровых лиц (муж. -9, жен. - 26, ср. возраст -36,7±5.2 лет), составивших контрольную группу.

Анализ результатов экспресс - диагностики пециломикоза показал, что у 120 (83,9%) больных БА отмечалось повышенное содержание зрелых сферул грибов рода РаесПотусез в 1 мкл крови (колебания от 8000 до 55000, в среднем по группе 17500±755).

У 23 (16,1%) больных БА содержание зрелых сферул грибов рода РаесПотусез в 1 мкл крови колебалось от 1000 до 6000, в среднем - 3608±328 и достоверно не отличалось от показателей здоровых лиц контрольной группы (р>0,05).

В зависимости от полученных результатов метода экспресс- диагностики пециломикоза все больные БА были разделены на 2 группы:

1-я группа - 120 (муж. - 45, жен. -75, ср. возраст - 51±7.3 лет) больных БА с активацией пециломикозной инфекции (ср. содержание зрелых сферул грибов рода РаесПотусез в 1 мкл крови-17500±755); 2-я группа- 23 (муж. - 14, жен. - 9, ср. возраст - 24.5±4.2 лет) больных БА с носительством пециломикозной инфекции (ср. содержание зрелых сферул грибов рода РаесПотусез в 1 мкл крови - 3608±328) (табл.3, рис.2).

У больных БА 1-й группы отмечалось повышение титров специфических агглютинирующих антител к аллергену гриба РаесПотусез, колебания составили от 1:48 до 1:192 и свидетельствовали о специфичности иммунного процесса по отношению к грибам рода РаесПотусез, а также отличались от таковых показателей больных БА 2-й и контрольной групп. Титры агглютинирующих антител к аллергену гриба РаесПотусез у больных БА 2-й группы и контрольной группы были в пределах нормы (1:12-1:24 и 1:121:24 соответственно) (табл. №3).

Таблица №3. Содержание зрелых сферул грибов рода РаесПотусез в 1 мкл крови у больных БА в зависимости от активации пециломикозной инфекции и

Группы больных Количество больных, п Содержание зрелых сферул гриба в 1 мкл крови Титры агглютинирующих антител к АГ РаесПотусез

1 120 17500±755 1:48-1:192

2 23 3608±328* 1:12-1:24

3 35 3417±433** 1:12-1:24

Примечание: 1-я группа - больные БА с активацией пециломикозной инфекции; 2-я группа - пецилоносительство, 3-я группа - контрольная группа; * - р<0,001 по сравнению с 1-й группой; ** р>0,05 по сравнению с 2-й группой.

количество сферул (тыс/мкл)

□ больные БА с активацией пециломикозной инфекцией ■ больные БА - пецилоносители П группа контроля

Рис. 2. Содержание зрелых сферул грибов рода РаесПотусев в 1 мкл крови у больных БА в зависимости от активации пециломикозной инфекции и здоровых лиц контрольной группы по результатам метода экспресс-диагностики пециломикоза.

Таким образом, по результатам разработанной нами методики "Способ экспресс-диагностики пециломикоза" у всех больных БА, включенных в исследование, было выявлено наличие в крови сферул грибов рода РаесНотусез: у 83.9% больных выявлена активация пециломикозной инфекции, у 16.1 % - среднее содержание зрелых сферул грибов рода РаесНотусеБ в 1 мкл крови было сопоставимо со здоровыми лицами контрольной группы.

Полученные результаты исследований указывают на прямую взаимосвязь между активацией пециломикозной инфекции в крови и развитием БА.

Клинические и аллерго-иммунологические особенности течения БА у больных в зависимости от активации пециломикозной инфекции представлены в табл.4.

Табл.№4. Сравнительная характеристика клинических и аллерго-иммуно-логических показателей больных БА в зависимости от активации пециломикозной инфекции

Показатели 1 группа 2 группа

Количество больных, п 120 23

Возраст (лет), М ± m 51±7.3 24.5±4.2*

Мужчины, п (%) 45 (37.5%), 14 (61%)

Женщины, п (%) 75 (62.5%), 9 (39%)

Анамнестическая длительность БА 4.1±1.2 нед. 3.071±1.9 лет

Степень тяжести БА (GINA,2007),n (%) легкое течение средней тяжести 49 (40,8%) 71 (59,2%) 19(82,6%) 4 (17,4%)

Колич. содержание зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в 1 мкл крови 8000-55000 1000-6000

Ср. содержание зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в 1 мкл крови 17560±755 3608±328*

Титры агглютинирующих антител к АГ Paecilomyces 1:48-1:192 1:12-1:24

Эозинофилы 8.9±0.54 3.2±0.09*

Повышение уровня общего IgE 53 (44.2%) 23 (100%)

Специфические IgE- антитела к экзоаллергенам бытовой, пыльцевой, эпидермальной групп. 29% 100%

Специфические IgE - антитела к аллергену гриба Paecilomyces + -

Примечание: 1-я группа - больные БА с активацией пециломикозной инфекции; 2-я группа -пецилоносительство, * - р<0,01 по сравнению с 1-й группой.

У больных БА при пециломикозе содержание зрелых сферул гриба РаесПотусез в 1 мкл крови составило от 8000 до 55000, доминировали женщины (62,5%), заболевание характеризовалось постоянной одышкой, частыми приступами удушья, больше в ночное время или под утро, выраженными нарушениями бронхиальной проходимости смешанного типа с преобладанием обструкции. Развитие БА было индуцировано активацией пециломикозной инфекции в крови на фоне ОРВИ (61,7%), сезонных и возрастных изменений иммунной системы (28,3%), стрессовых воздействий (10%). Повышенный уровень общего ^Е - отмечался у 53(44.2%) больных. Однако специфические ^Е -антитела к экзоаллергенам внешней среды и аллергену гриба РаесПотусез были отмечены только у 29% больных. Следовательно, в развитии приступов удушья у больных данной

группы ведущая роль принадлежала гиперреактивности бронхов, обусловленной инфекцией грибами рода Paecilomyces.

В группе больных БА атопической формы (пецилоносители) выявлено: повышенный уровень общего IgE, наличие специфических IgE - антител к экзоаллергенам бытовой, пыльцевой и эпидермальной групп. Содержание зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в 1 мкл крови колебалось от 1000 до 6000, титры специфических агглютинирующих антител к аллергену гриба Paecilomyces - от 1:12 до 1:24. Специфические IgE - антитела к аллергену гриба Paecilomyces отсутствовали. Заболевание развивалось в детском возрасте и характеризовалось преимущественно легким течением (82,6%).

Сравнительная оценка различных вариантов терапии у больных бронхиальной астмой с активацией пециломикозной инфекции.

Для сравнительной оценки стандартной терапии БА и стандартной терапии в сочетании с системными АМ больные БА с активацией пециломикозной инфекции (п=120) были разделены на 2 подгруппы:

1-я подгруппа - 59 (49,2%) больных Б А, которые находились на стандартной терапии;

2-я подгруппа — 61(50,8%) больной - стандартная терапия + системные АМ.

В зависимости от количественного содержания зрелых сферул гриба Paecilomyces в 1 мкл крови и степени тяжести заболевания больным БА назначались различные схемы лечения системными АМ.

13 (54,2%) больных БА легкого течения с активацией пециломикозной инфекции получали флуконазол в дозе 100 мг/сут - 2 курса по 7-10 дней с интервалом в 2 недели; 11(45,8%) больных - итраконазол в дозе 100 мг/сут однократно- 2 курса с интервалом в 2 недели.

У 17 (45,9%) больных со средней тяжестью течения БА суточная доза итраконазола в первые 6 дней составила 200 мг, начиная с 7 дня лечения - 100 мг в течение 7-10 дней; у 13 (35,1%) больных применяли тербинафин в дозе 375 мг/сут в течение 2-х недель; у 7 (18,9%) больных - тербинафин в дозе по 500 мг/сут в течение 6 дней, далее по 250 мг/сут однократно в течение 10 дней.

При добавлении системных АМ к стандартной терапии БА учитывалась максимальная эффективность и минимальная токсичность препаратов этой группы, а также оценивались клинико-микробиологическая эффективность и безопасность применения системных АМ.

Критерии эффективности лечения: купирование клинических симптомов заболевания и восстановление нормального содержания клеток гриба РаесПотусез в крови по результатам повторных исследований с помощью способа экспресс-диагностики пециломикоза через 4 дня после каждого курса лечения (табл. 5).

Клиническая эффективность лечения оценивалась на основе динамики симптомов заболевания и с помощью "Теста по контролю над астмой" (АСТ-25 баллов) исходно и через 3 месяца от начала лечения.

Табл.№5. Динамика клинико-лабораторных показателей больных БА при активации пециломикозной инфекции на фоне лечения стандартной терапией и с включением системных АМ.

Показатели Стандартная терапия (п=59) Стандартная терапия + системные AM (п=61)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Количество баллов по ACT 13.1±1.7 18±2.05* 12.5±1.12 23.9±1.8*

ОФВ I % от ДВ 63.1±3.58 76.12±4.3* 75.2±4.85 89.5±6.7*

Кол-во сферул гриба в 1 мкл крови. 17820±339 12320±317* 18586±461 3940±260**

Примечание: *р<0.05; **р<0.01

Анализ исходных клинико-лабораторных показателей и результатов метода экспресс-диагностики пециломикоза показал, что больные БА, находившиеся на различной терапии были сравнимо одинаковы.

Так, в группе больных БА, находящихся только на стандартной терапии, среднее количество баллов по ACT составило 13,1±1.07, что достоверно не отличалось от значений больных БА, получивших дополнительно к стандартной терапии системные AM -12,5±1.12 (р>0,05). Через 3 месяца от начала лечения количество баллов по АСТ-тесту достоверно повышалось в обеих группах и составило 18±2.05 баллов у больных БА, получавших только стандартную терапию (р<0,05), что было ниже уровня условной нормы (20-25 баллов) и 23.9±1.8 баллов у больных, получавших дополнительно к стандартной терапии системные AM (р<0,05), что соответствовало показателю условной нормы. Эти данные также дополнялись более высокими значениями ОФВ1 (с 75.2±4.85% от ДВ до 89.5±6.7% от ДВ; р<0.05) и нормализацией количественного содержания сферул гриба в 1 мкл крови (с 18586±461 до 3940±260;р<0.01), что подтверждало направленное воздействие AM на воспаление, лежащее в основе патогенеза БА при пециломикозе. Улучшились

показатели периферической крови: снизилось содержание эозинофилов (с 7,7+0.41 до 3.1±0.07; р<0,01) и лимфоцитов (с 38.25±1.2 до 26.4±0.87; р<0,05).

Показатель ОФВ1 у больных находящихся на стандартной терапии до лечения составил 63.1±3.58% от ДВ, после лечения - 76.12±4.3% от ДВ (р<0,05), что было ниже показателя условной нормы. Количественное содержание сферул гриба в 1 мкл крови снизилось с 17820±339 до 12320±317, но сохранялось на высоком уровне (рис. №3).

20000л* Е 18000 16000 14000 12000

количество сферул

(тыс/мкл) Ю000 8000 6000 4000 2000 0

стандартная стандартная терапия терапия+АМ

□ до лечения В после лечения

Рис.3 Динамика количества сферул гриба рода РаесНотусеэ в 1 мкл крови больных бронхиальной астмой с активацией пециломикозной инфекции на фоне стандартной терапии и в сочетании с системными АМ.

Табл. 6. Динамика клинико-лабораторных показателей больных БА с активацией пециломикозной инфекции на фоне стандартной терапии с включением системных АМ в зависимости от тяжести заболевания.

Показатели Легкое течение БА (п=49) БА средней тяжести (п=71)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Баллы по ACT 15.8± 1.17 23.8+1.8* 9.16+2.31 21.3+2.25*

ОФВ I % от ДВ 85.2±4.85 98.5±6.7* 64.45+3.58 84.12+4.3*

Ср. кол-во сферул гриба в 1 мкл крови 14540±341 3940+260** 22632+472 6500+320**

АЛТ Ед/л 28.2±2.6 30.1±4.1 *** 22+1.6 24+3.2***

ACT Ед/л 18.3±3.6 20.8+4.2*** 21.4+2.2 24+3.6***

Примечание: *р<0.05; **р<0.001;***р>0.05.

Результаты исходного АСТ-теста до начала лечения показали, что в группе больных с легким течением заболевания, ср. количество баллов по АСТ-тесту составило 15.8±1.17, что достоверно отличалось от значений больных БА средней тяжести - 9.16±2.31 (р<0,05). Через 3 месяца от начала лечения количество баллов по ACT - тесту достоверно повышалось в обеих группах и составило 23.8±1.8 (р.<0,05) и 21.3±2.25 (р.<0,05) баллов соответственно.

Показатель ОФВ I в группе больных с легким течением БА до лечения составил -85.2±4.85% от ДВ, после лечения - 98.5±6.7% от ДВ (р<0,05), показатель ОФВ I в группе больных средней тяжести БА до лечения составил - 64.45±3.58% от ДВ, после лечения -84.12±4.3% от ДВ (р<0,05) и указывало на восстановление дыхательной функции легких до нормальных величин. Среднее количество сферул гриба исходно достоверно отличалось у больных БА с легкой и средней тяжестью течения заболевания: 14540±341 и 22632±472 соответственно (р<0,05), после лечения - 3940±260 (р<0,001) и 6500±320 (р<0,001) соответственно (табл.6).

Учитывая гепатотоксическое действие системных AM, проводилась оценка динамики биохимических показателей функции печени до начала лечении и после окончания каждого курса лечения.

При проведении парного сравнения непараметрическим тестом Вилкоксона установлено, что статистически достоверного различия уровня AJIT и ACT по сравнению с исходным значением этих показателей после 2-го курса лечения итраконазолом и флуконазолом у больных БА легкого течения выявлено не было (р>0,05). В группе больных БА средней тяжести течения, принимавших в составе стандартной терапии итраконазол в более высоких дозах и тербинафин, достоверной динамики AJIT и ACT выявлено не было (табл.6).

Более детальный анализ данных по АСТ-тесту у больных БА первой подгруппы, получавших только стандартную терапию, представлены в табл. №7.

Приступы удушья у больных БА, получавших только стандартную терапию от многократных в течение дня уменьшились до 1-2 раз в сутки (от 1.4±0.01 до 2.75±0.5 баллов; р<0.001). Ночные симптомы астмы случались редко и составили от 2.8±0.8 до 4.75±0.5 баллов, р<0.001. На фоне комбинированной терапии ДДБА+ИГКС использование быстродействующих средств не превышало 1-2 раза в сутки от 1.9±0.2 до 3.3±0.7 баллов, р<0.001. Больные констатировали удовлетворительный контроль над симптомами астмы (от 2.9±0.1 до 4.3±0.3 баллов; р<0.001) и отсутствие ограничений в повседневной активности (качество жизни) от 2.8±0.4 до 4.7±0.5 баллов;р<0.001.

Таблица №7. Изменение уровня контроля БА на фоне стандартной терапии и стандартной терапии с включением системных AM по данным ACT - теста.

Показатели Стандартная терапия (баллы) Стандартная терапия + АМ

Исходно 3 мес. Исходно 3 мес.

Частота дневных 1.4±0.01 2.75±0.75* 1.57±0.7 4.8±0.42*

симптомов

Частота ночных 2.8±0.5 4.75±0.5* 2.43±1.3 4.92±0.26*

симптомов

Ограничение 2.8±0.4 4.7±0.5* 3.12±1.3 4.76±04*

подвижности

Потребность в 1.9±0.2 3.3±0.7* 2.57±1.2 4.5±0.7*

препаратах

неотложной помощи

Оценка уровня 2.9±0.1 4.3±0.3* 3.0±1.2 4.86±0.4*

контроля астмы

Примечание: *р<0.001.

Полученные результаты АСТ-теста у больных БА с активацией пециломикозной инфекции, получавших только стандартную терапию выявили частичный контроль над симптомами БА и указывали на наличие уже известного дозазависимого терапевтического эффекта ИГКС (вША 2007).

Анализ результатов опроса по АСТ- тесту баллов у больных 2-й подгруппы, получавших стандартную терапию + системные АМ, выявил следующее: приступы удушья от многократных в течение дня прекращались или становились эпизодическими — от 1-2 раза в неделю или 1 раз в месяц (от 1.57±0.7 до 4.8±0.42 баллов; р<0.001). Ночные симптомы отсутствовали (от 2.43±1.3 до 4.92±0.26 баллов; р<0.001). Использование БДБА было эпизодическим (от 2.57±1.2 до 4.5±0.7 баллов; р<0.001). Больные указывали на полный контроль над симптомами БА (от 3.0±1.1 до 4.8±0.4 баллов; р<0.001). Ограничений повседневной активности (качества жизни) не было (от 3.12±1.3 до 4.76±0.4 баллов; р<0.001).

Полученные результаты теста АСТ у больных БА с активацией пециломикозной инфекции, получавших стандартную терапию + системные АМ, указывали на наличие полного контроля над симптомами астмы и выявляли преимущество этиотропного лечения у больных БА, получавших стандартную терапию +системные АМ.

У больных средней тяжести течения БА пециломикозной этиологии, получавших ИГКС, применение системных АМ, наряду с хорошим терапевтическим эффектом, позволило уменьшить суточную дозу ИГКС и исключить рецидивы обострения.

Сравнительный анализ клинической эффективности системных АМ показал, что эффективность тербинафина была наиболее выражена у больных БА пециломикозной этиологии в сочетании с поражением кожных покровов. Наилучшая эффективность по динамике клинико-иммунологических показателей у больных БА при пециломикозе была достигнута в случаях раннего выявления активации грибной инфекции в крови и применения в составе стандартной терапии этиотропного лечения системными АМ.

Сравнительный анализ особенностей течения БА (через 12 месяцев) у больных, получавших стандартную терапию и в сочетании с системными АМ.

Однако, иммунитет при пециломикозе оказался нестерильным, что не исключает возможности повторного рецидива заболевания под воздействием факторов, снижающих иммунный контроль за численностью грибных клеток в крови, к которым, по результатам нашего наблюдения, относятся ОРВИ, сезонные и возрастные изменения иммунной системы, стрессовые воздействия.

С целью оценки возможности повторных рецидивов заболевания у больных БА, мы проанализировали в динамике через 12 месяцев клинико-иммунологические показатели у 88 больных, получавших различные варианты терапии: 40 больных БА (стандартная терапия) и 48 больных БА (стандартная терапия + системные АМ).

80% 7-----------------------------------------------------------

70«

70% т.........__.....................................................................................................................................................................

60% 4........В>............................................................................................................................................................................

50% 4........Щ..........................................................................................................-..............................

40% |И!...........................................................................................—...................-.....

30,4 За ---------------------

20% 4____________________________________ЛШ4..........- .....................__________________

10% ~Г .....................ШШ;-----------------------------

„ И ............................

стандартная стандартная терапий терапия 4-АМ

межгрупповые различия достоверны, р< 0,001

Рис.4. Частота повторных обострений БА у больных с активацией пециломикозной инфекции, получавших различные варианты терапии (12 мес. наблюдения).

На протяжении всего периода наблюдения (12 месяцев) за больными БА при пециломикозе показало, что среди больных, получавших препараты стандартной терапии,

частота обострений БА достоверно выше, чем в группе больных, получавших дополнительно к препаратам стандартной терапии системные АМ (70% и 16.7% соответственно) (рис.4).

Включение в состав стандартной терапии БА системных АМ (итраконазол, тербинафин, флуконазол) способствовало значительному уменьшению клинических симптомов заболевания и восстановлению иммунного контроля над численностью грибных клеток в крови с развитием длительной ремиссии заболевания.

ВЫВОДЫ

1. По данным экспериментальных исследований гриб РаесПотусеБ уапоШ обладает диморфизмом с образованием разнообразных тканевых форм и способностью к мицелиальной или дрожжевой фазе развития.

2. С целью разграничения у больных БА носительства пециломикозной инфекции и клинически выраженного пециломикоза разработана специальная методика по количественному учету микрофлоры грибов рода РаесПотусез "Способ экспресс -диагностики пециломикоза": 1000 - 6000 грибных клеток в 1 мкл крови -пецилоносительство, свыше 6000 грибных клеток в 1 мкл крови - клинически выраженный пециломикоз.

3. По результатам способа экспресс-диагностики пециломикоза и культурального исследования у 83,9% больных БА выявлена активация пециломикозной инфекции (18190±488 грибных клеток в 1 мкл крови); у 16,1% больных - носительство пециломикозной инфекции (3608±328 грибных клеток в 1 мкл крови). В контрольной группе количественное содержание зрелых сферул гриба рода РаесПотусез в 1 мкл крови составило в среднем - 3417±433.

4. Развитие БА при пециломикозе индуцировано активацией пециломикозной инфекции в крови (от 8000 до 55000 зрелых сферул в 1 мкл крови) на фоне ОРВИ (61,7%), сезонных и возрастных изменений иммунной системы (28,3%), стрессовых воздействий (10,0%).

5. Среди больных БА пециломикозной этиологии доминировали женщины (62,5%), заболевание характеризовалось средней тяжестью течения (59%), выраженными нарушениями дыхательной функции смешанного типа с преобладанием обструкции. У 29% больных были выявлены специфические ^Е-антитела к экзоаллергенам внешней среды бытовой, пыльцевой, эпидермальной групп и аллергену гриба рода РаесПотусез. Уровень специфических агглютинирующих антител к +аллергену гриба РаесПотусез колебался от

1:48-1:192, отличался от показателей контрольной группы и свидетельствовал о специфичности иммунного процесса по отношению к грибам рода Paecilomyces.

6. По данным аллерго-иммунологического исследования, ведущая роль в развитии приступов удушья в патогенезе БА при пециломикозе принадлежит гиперреактивности бронхов.

7. В группе больных БА атопической формы (пецилоносительство) содержание зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в 1 мкл крови колебалось от 1000 до 6000, выявлены повышенный уровень IgE, высокие титры специфических IgE - антител к экзоаллергенам бытовой, пыльцевой и эпидермальной групп. Титры специфических агглютинирующих антител к аллергену гриба Paecilomyces колебались от 1:12 до 1:24; специфические IgE - антитела к аллергену гриба Paecilomyces отсутствовали.

8. Включение в состав стандартной терапии БА системных антимикотических лекарственных средств (итраконазол, тербинафин, флуконазол) способствовало значительному уменьшению клинических симптомов заболевания и восстановлению иммунного контроля над численностью грибных клеток в крови с развитием длительной ремиссии заболевания.

9. Через 12 месяцев наблюдения среди больных, получавших в период обострения заболевания только препараты стандартной терапии, частота рецидивов достоверно выше, чем в группе больных, получавших дополнительно системные антимикотические лекарственные средства (70% и 16.7% соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие ранее неустановленной инфекции, индуцирующей развитие бронхиальной астмы и имеющей широкое распространение, требует организации мер специализированной профилактической помощи и лечения на уровне первичного звена лечебно-профилактических учреждений здравоохранения.

2. Для выявления возбудителя пециломикоза и количественного определения содержания зрелых сферул гриба рода Paecilomyces в крови больных БА способ экспресс-диагностики может быть рекомендован в клиническую практику врачей поликлинического звена для раннего выявления лиц с активацией пециломикозной инфекции.

3. С целью оптимизации фармакотерапии больных БА пециломикозной этиологии в состав стандартной терапии необходимо включать системные антимикотики (итраконазол, флуконазол или тербинафин) в соответствии с инструкцией по применению препаратов.

4. С целью вторичной профилактики рецидивов БА пециломикозной этиологии в периоды эпидемии ОРВИ и гриппа необходимо наряду с этиотропным лечением проводить профилактические курсы лечения системными антимикотиками.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ахунов В.М. Морфофункциональное состояние эритроцитов у детей с часто рецидивирующей формой пневмонии пециломикозной этиологии. //8-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания, материалы конгресса 22-24октября 1998 г.-с. 161.

2. Ахунов В.М., Ахунова A.M., Морозова О.И., Шустова В.И. Способ экспресс-диагностики пециломикоза. // Первый Национальный конгресс терапевтов, сборник материалов конгресса, Москва 1-3 ноября 2006 г. - с. 13.

3. Ахунов В.М., Ахунова A.M. Патент на изобретение №2287163 от 18 февраля 2005 года «Способ экспресс-диагностики пециломикоза».

4. Ахунова A.M., Ахунов В.М. Сравнительный анализ применения системных антимикотиков в лечении эндогенной бронхиальной астмы. Четвертый Всероссийский конгресс по медицинской Микологии //Сборник материалов конгресса, Москва,29-31 марта 2006 г, том VII. - с. 68-69.

5. Ахунова A.M., Бурлуцкий И.Д., Абдусаттаров А., Рахимов А., Ахунов В.М. Выявление морфологических структур гриба Paecilomyces variotii в условиях паразитизма у биологического хозяина. //Пятый Всероссийский конгресс по медицинской микологии, сборник материалов конгресса, Москва, 28-30 марта 2007 г, том X. - с. 46-47.

6. Ахунов В.М., Ахунова A.M. "Клинико-иммунологическая и морфологическая характеристика дерматореспираторного синдрома при пециломикозе". // Второй Съезд микологов России, Сборник трудов конгресса (тезисы докладов), Москва 16-18 апреля 2008 - том. 2,-с. 475.

7. Ахунов В.М., Атакулов Б.М. Влияние гемотропной инфекции диморфным грибом Paecilomyces на состояние сердечно-сосудистой системы в эксперименте. // Клиническая фармакология и терапия. Материалы Научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России», Москва, 7-8 сентября 2009г.- с. 253-254.

8. Ахунов В.М., Сизова Ж.М. Распространенность бронхиальной астмы пециломикозной этиологии и возможности фармакотерапии в амбулаторно-поликлинических условиях. IIБиомедицина. — 2010. - №3. - с. 28-29.

22

9. Ахунов В.М. Современные возможности оптимизации лечения бронхиальной астмы. //Первая Всероссийская научно-практическая дистанционная конференция «Ивановские чтения», сборник материалов конференции Москва, 14-15 октября 2010г., с. 11-13.

10. Ахунов В.М., Сизова Ж.М. Особенности клинической картины инфекционно-аллергического миокардита у больных бронхиальной астмой пециломикозной этиологии. //Пятый Национальный конгресс терапевтов, Москва, 24-26 ноября 2010 г.-с. 16-17.

11. Ахунова A.M., Ахунов В.М., Айзина И.Л., Лаврентьева Т.П., Морозова О.И. Новое в понимании этиологии и патогенеза бронхиальной астмы. // Пятый Национальный конгресс терапевтов, сборник материалов, Москва, 24-26 ноября 2010г.-с. 17-18.

12. Ахунов В.М., Сизова Ж.М. Дерматореспираторный синдром при пециломикозе. //Ремедиум. - 2011. - №4. - с. 120.

13. Ахунов В.М., Сизова Ж.М. Клинико-дерматологическая характеристика дерматореспираторного синдрома при пециломикозе. IIПаллиативная медицина и реабилитация. — 2011.- №3. - с.24-26.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНА И ОБОЗНАЧЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартаттрансфераза

АСТ-25 баллов - тест по контролю над астмой

БА - бронхиальная астма

БДБА - быстродействующие р2 -агонисты

ГКС - глюко ко ртико стероиды

ДВ - должные величины

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИГКС - ингаляционные ГКС

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

ДДБА - длительнодействующие р2 -агонисты

СОС - средняя обьемная скорость выдоха

тт - традиционная терапия

ФВД - функция внешнего дыхания

ЭКГ - электрокардиограмма

IgE - иммуноглобулин Е

IgG - иммуноглобулин в

м - среднее арифметическое

п - количество обследованных лиц в группе

Р - уровень значимости

Д% - процент изменения показателя по отношению к исходу

Формат 60x90/16. Заказ 1678. Тираж 100 экз. Усл.-печ. л. 1,0.

Печать офсетная. Бумага для множительных аппаратов.

Отпечатано в ООО "ФЭД+", Москва, Ленинский пр. 42, тел. (495)774-26-96