Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Особенности клинико-эндокринологического статуса пациенток с генетически детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы

на правах рукописи РГб ОД

k MAP 2002

ШАБАЛИНА НАТАЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

УДК 618.5-006.6-084-07:577.1

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКО-ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТОК С ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫМ РИСКОМ РАЗВИТИЯ РАКА ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология» 03.00.15 - «Генетика»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА

2002

Работа выполнена в Московском государственном медико стоматологическом университете МЗ РФ.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

И.Б. Манухин Л.В. Акуленко

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

A.Л. Тихомиров

B.А. Бахарев

Ведущая организация: Московская медицинская академия имеш И.М. Сеченова МЗ РФ.

Защита состоится « /куЧ> ОЬОу¿^¿002 года в у у часов нг

-л- —-+----Л.-

заседании диссертационного Совета К208.041.01 в Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ пс адресу: 103066, г. Москва, ул. Долгоруковская, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московскогс государственного медико-стоматологического университета (г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан « //(АМ&Ык 2002

года.

Ученый секретарь диссертационного Совета доктор медицинских наук,

профессор М.М. Умаханова

р оЬ<3 .1' р^- , -р

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В начале XXI века проблема рака органов женской репродуктивной системы (РОЖРС) во всем мире вышла на первое место среди многих проблем, связанных со здоровьем женщин (Parkin D.M., 1997). Несмотря на большие успехи, достигнутые в области фундаментальной и клинической онкологии, заболеваемость и смертность эт этих новообразований повсеместно продолжают расти. Практически у 80% женщин злокачественные опухоли половых органов и моточной железы впервые диагностируются в III-IV стадиях, когда любые попытки лечения оказываются малоэффективными (Двойрин В.В., 1996; Vasen H.F., 1998).

Основными причинами таких тенденций являются:

> прогрессирующее ухудшение экологической обстановки;

> наследование предрасположения к раку (Акуленко Л.В., 1995; Lynch Н.Т., 1984,1989; Ford D., Stratton M., 1998);

> отсутствие организационной системы ранней диагностики и профилактики рака.

С позиций сегодняшних представлений, РОЖРС включает гетерогенные группы заболеваний, как с точки зрения этиологии, так и с точки зрения их клинического проявления. Безусловно, природа этих новообразований мультифакториальна. Но в основе ее лежат повреждения генетического аппарата клеток, обеспечивающие повышенную их чувствительность к внешнесредовым канцерогенным воздействиям.

Примерно у 80% больных раку предшествует преморбидный |)он, обусловленный множественными генетическими и эпигенетическими факторами. 5-10% онкологических больных наследуют от родителей и способны передать своим детям мутацию «главного» гена, эбусловливающего предрасположенность к развитию определенных эпухолей, включая РОЖРС (Ford D., 1995; Lynch Н.Т., 1998). В настоящее время идентифицирован целый ряд наследственных синдромов, характеризующихся семейной предрасположенностью к развитию рака яичников, эндометрия и молочной железы (Акуленко JI.B.,

1995; Ilesanmi A.O., 1994; Kaplan E.J., 1998). В таких семьях риск ш редачи потомкам терминальной мутации гена, формирующего npej расположение к развитию рака, составляет 35-50%, а вероятность me лигнизации в органах-мишенях у носителей такой мутации достигае 90-100% (Easton D.F., 1997; Ford D., Stratton M., 1998).

Несмотря на то, что за последние годы было открыто значь тельное количество патологических генов (BRCA1, BRCA2, р5; hMSH2, hMLHl и т.д.), которые выявляются у больных семейным формами рака яичников, эндометрия и молочной железы, истинна роль их остается неизвестной (Okamura S., 1998; Greenman J., 199? Frank T.S., 1998). Так как существуют гены, детерминирующие пре; расположение к РОЖРС, они должны обнаруживаться и в виде коь кретных фенотипических проявлений на уровне биохимических, эг: докринологических, иммунологических и других нарушений в жек ском организме.

Одним из важных направлений современных научнс прикладных исследований РОЖРС является изучение эндокринны аспектов его этиологии и патогенеза. В течение многих лет сущесп вовала точка зрения, что патологическое воздействие на гормонозг висимые органы оказывают свободные (не связанные со специфичс скими белками-переносчиками) фракции половых гормонов (Carte G.D., 1983; Moore J.W., Clark G.M., 1986; Fisher В., 1998). Концентрг ция циркулирующего в крови белка-переносчика - половые стероид1 связывающего глобулина (ПССГ) - играет определяющую роль в свя зывании 17р-эстрадиола и тестостерона (Key Т.J., 1991; Hammon G.L., 1995, 1996). Уровень ПССГ определяется наследственным факторами, сопутствующими генитальными и экстрагенитальным заболеваниями (Beruhe D., 1990; Cornelisse М.М., 1994; Hammon G.L., 1996; MisaoR., 1995,1997,1998).

Изучение указанных эндокринологических показателей у паци енток, имеющих различные категории риска развития рака органо репродуктивной системы, в совокупности с данными их семейногс акушерско-гинекологического анамнеза, а также клинического об следования может явиться перспективным направлением разработк

подходов к построению индивидуального прогноза возникновения рака и выбору адекватных профилактических мероприятий.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить особенности состояния и функции репродуктивной системы и эндокринного фенотипа, в частности, уровней 17Р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку яичников, эндометрия и молочной железы и на этой основе разработать подходы к выбору индивидуальных профилактических мероприятий.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Выявить особенности состояния и функции репродуктивной системы у пациенток с разными категориями риска развития РОЖРС.

2. Изучить уровни 17[5-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови у пациенток, отнесенных к изучаемым группам, с целью интерпретации их эндокринного фенотипа.

3. Определить уровни 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови женщин с моногенно детерминированным предрасположением к раку яичников, эндометрия и молочной железы с учетом их генетического диагноза и клинического состояния репродуктивной системы.

4. Определить диагностическую ценность показателей 17р-эстрадиола и ПССГ для уточнения риска развития моногенно детерминированного РОЖРС и определения необходимости профилактической гормональной коррекции.

5. На основании полученных результатов разработать практические рекомендации по выбору индивидуальной профилактической тактики для пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В результате проведенного исследования выявлены клинико-анамнестические факторы, способствующие реализации моногенно детерминированного риска развития рака органов женской репродук-

тивной системы.

Впервые выявлено, что у пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих мультифакториаль-ный и общепопуляционный риск.

Обнаружено, что у пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифакториальной детерминацией предрасположения к раку яичников, эндометрия и молочной железы отсутствует корреляция между уровнями общего 17р-острадиола и ПССГ в сыворотке крови, в то время как у здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития этих новообразований, такая корреляция наблюдается.

Впервые установлено, что у больных репродуктивного возрасте с реализованным моногенно детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы за 1-3 года до клинической манифестации опухоли наблюдаются достоверно более низкие уровни общего 17Р-эстрадиола в сыворотке крови по сравнению с нормой.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Разработаны практические рекомендации по тактике ведения пациенток с моногенно детерминированным предрасположением I раку органов репродуктивной системы. Обозначены основные подходы к ранней диагностике и профилактике указанных новообразований, включающие показания для назначения коррегирующей гормональной терапии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ.

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в совместной научно-практической деятельности кафедры медицинской генетики с курсом детской реабили-тологии МГМСУ и Центральной поликлиники № 2 МПС, а такж< лекционном курсе кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом ФПДО МГМСУ.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, отражающих основные положения диссертации.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Тема диссертации включена в план НИР МГМСУ по проблеме 20.06 «Охрана здоровья женщин вне беременности» под номером государственной регистрации 01980010017; шифр темы 063-06.

Основные положения диссертации доложены на XXI Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых (Москва, 1999) и II Российском съезде медицинских генетиков (Курск, 2000).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета с курсом ФПДО и медицинской генетики с курсом детской реабилитологии МГМСУ 14 ноября 2001 года.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, обсуждения полученных результатов, выводов, заключения, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 12 источников на русском и 154 источника на иностранных языках, приложения. Работа изложена на 129 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 15 рисунков.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к злокачественным новообразованиям органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих мультифакториальный и общепопуляционный риск развития указанной патологии, что позволяет предположить существование разных фенотипических вариантов этого глобулина.

2. У пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мульти-факториальной детерминацией предрасположения к раку органов репродуктивной системы отсутствует корреляция между уровнями

общего 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови, в то время ка у здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развита этих новообразований, такая корреляция наблюдается.

3. Прогностическими клинико-анамнестическими факторами разв! тия семейного РОЖРС у пациенток репродуктивного возраста я] ляются раннее (до 12 лет) наступление менархе, наличие премо] бидного фона в виде гиперпластических процессов и/или доброк; чественных опухолей органов репродуктивной системы соответс вующей локализации, а также сниженные по сравнению с устано1 ленными нормами уровни общего 17Р-эстрадиола в сывороть крови.

За помощь в организации и проведении настоящего исследована считаем своим долгом выразить глубокую благодарность руковод! телю лаборатории клинической биохимии ОНЦ им. H.H. Блохиi РАМН члену-корреспонденту РАМН, профессору Н.Е. Кушлинскс му, старшему научному сотруднику той же лаборатории Л.Т. Ляю ной; коллективу гинекологического отделения ЦМСЧ № 165 МЗ Р' и персонально врачам Т.П. Григорьевой, М.М. Тюнтиной, У.1 Акаевой, С.Г. Глушаковой; коллективу клинической лаборатори ЦМСЧ № 165 МЗ РФ и персонально заведующему лабораторией В.1 Мозжечкову; главному врачу Центральной поликлиники № 2 МП B.C. Кутовому; старшему научному сотруднику Института приклад ной математики им. М.В. Келдыша РАН Ю.Б. Котову.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование носит междисциплинарный характер выполнено на кафедрах акушерства и гинекологии с курсом ФПД1 МГМСУ, медицинской генетики с курсом детской реабилитологи ФПДО МГМСУ и в лаборатории клинической биохимии ОНЦ ю H.H. Блохина РАМН в 1998-2001 годах.

Материал исследования был набран на базе ОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, гинекологического отделения ЦМСЧ № 165 МЗ РФ, гинекологического отделения ГВВ № 2 г. Москвы и представлен клинико-генеалогическими и эндокринологическими данными о 235 пациентках, имеющих различные категории риска развития РОЖРС и, соответственно, составивших три группы наблюдения.

В основную группу были отобраны 132 не пораженные раком пациентки в возрасте 18-65 лет из 102 семей с синдромами семейного РОЖРС, которые являлись родственницами I степени родства по отношению к пораженным раком членам семьи (моногенно детерминированный риск развития РОЖРС).

Вторую группу составили 56 пациенток в возрасте от 18 до 63 лет без онкологически отягощенного семейного анамнеза, у которых при обследовании были выявлены и морфологически верифицированы фоновые состояния и доброкачественные опухоли яичников, эндометрия и молочной железы, относящиеся к универсальным факторам риска развития РОЖРС (мультифакториальный риск развития РОЖРС).

В третью (контрольную) группу были отобраны 47 практически здоровых женщин в возрасте от 18 до 65 лет без онкологически отягощенного семейного анамнеза и других факторов риска развития рака органов репродуктивной системы (общепоиуляциониын риск развития РОЖРС).

В соответствии с целью и задачами исследования была разработана программа обследования пациенток.

Сбор клинико-генеалогической информации о каждой семье с синдромами семейного РОЖРС проводился путем перекрестного опроса пробанда и других членов семьи и составления родословной.

На каждую пациентку, отнесенную к категории моногенно детерминированного риска, заполнялась карта наблюдения, в которой отражались паспортные данные консультируемой, жалобы на момент первой консультации, перенесенные заболевания, акушерский и гинекологический анамнез, данные объективного обследования, включающие расчет индекса массы тела (ИМТ) по формуле Brey.

Клиническое наблюдение этой группы было основано на динамическом наблюдении пациенток (не менее 2-х раз в год) в течение 3-х лет по современным скрининговым программам на выявление РОЖРС (Акуленко JI.B., 1995). Обязательными методами исследования являлись: осмотр шейки матки и слизистой влагалища с помощью зеркал, бимануальное влагалищное исследование, клиническое пальпаторное обследование молочных желез, УЗИ органов малого таза и молочных желез; маммография. При необходимости обследование расширялось в пределах, необходимых для установления диагноза.

Во вторую и третью группы отбирались пациентки методом "случай-контроль" в соответствии с возрастом и периодом менструальной функции женщин из основной группы после аналогичного первичного обследования.

У всех пациенток кровь для определения уровней общего 17(3-эстрадиола и ПССГ была взята в процессе первичного клинического обследования. Уровни общего 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови определяли на 12-15-й дни менструального цикла у пациенток репродуктивного возраста.

Определение концентрации общего 17р-эстрадиола (Е2) в сыворотке крови осуществлялось иммуноферментным методом на автоматическом иммуноанализаторе ES-300 фирмы BOEHRINGER MANNHEIM (ФРГ); определение концентрации ПССГ проводилось радиоиммунологическим методом с помощью реактивов фирмы FARMOS DIAGNOSTICA (Финляндия). Для количественной оценки свободных фракций эстрадиола использовалась формула, предложенная G. Cárter (1983), М. Nanjee и М. Wheeler (1985), по которой определяли индекс свободных эстрогенов (ИСЭ) в сыворотке крови:

исэ = -13-х 100%, [SHBG]

где [S] - молярная концентрация стероида;

[SHBG] - молярная концентрация ПССГ.

Сравнение численных показателей производилось с помощью непараметрических методов математической статистики. Для оценки

достоверности различий между изучаемыми группами были использованы непараметрические критерии Уилкоксона-Манна-Уитни, Хи-квадрат, Фишера, Смирнова. Различия считали достоверными при значениях р<0,05.

Вычисления проводились с использованием персонального компьтера 1ВМ РС и пакета стандартных программ статистического анализа, разработанных научным сотрудником ИПМ им. М.В. Келдыша РАН Ю.Б.Котовым. Исследование сочетаний признаков выполнено с помощью программы многомерного анализа формальных (логических) симптомов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

С целью выявления доклинических признаков семейного РОЖРС на первом этапе исследования был предпринят анализ данных анамнеза и специального обследования непораженных родственниц I степени родства больных семейными формами этих новообразований (основная группа). Учитывая то обстоятельство, что главным критерием отбора пациенток в основную группу являлось соответствие их генеалогической ситуации критериям идентификации сидро-мов наследственного РОЖРС (Акуленко Л.В., 1995), мы условно предполагали, что эти женщины с высокой степенью вероятности являются носительницами терминальных генных мутаций, фенотипи-чески проявляющихся в виде определенных конституциональных, метаболических, эндокринологических и других особенностей.

Выявление фенотипических проявлений моногенного предрасположения к РОЖРС представляется крайне важным как для разработки методов индивидуального генетического прогнозирования, так и для выбора адекватных профилактических мероприятий.

В связи с этим алгоритм настоящего исследования был построен по принципу поэтапного анализа анамнестических, клинических и эндокринологических признаков, отражающих состояние и функцию репродуктивной системы у непораженных членов семей с синдромами семейного рака яичников, эндометрия и/или молочной железы в сравнении с таковыми у пациенток с мультифакториальным и обще-

популяционным риском развития РОЖРС.

В результате сравнительного анализа индексов массы тела у пациенток в сравниваемых группах достоверных различий по указанному критерию не получено, что отражает высокую степень адекватности в подборе исследуемых женщин.

Установлено, что конституциональной особенностью пациенток предрасположенных к РОЖРС, является раннее (до 12 лет) наступление менархе (33,3% против 21,4% и 19,1% женщин из второй и третьей групп наблюдения, соответственно, при р<0,05).

Наши результаты согласуются с данными авторов, показавших что наступление менархе в возрасте до 12 лет является единственной доклинической особенностью женщин, унаследовавших предрасположение к раку яичников (Чимитдоржиева Т.Н., 1998).

Вместе с тем в настоящем исследовании выявлен целый ряд] клинико-фенотипических особенностей, отличающих пациенток с отягощенным РОЖРС семейным анамнезом от других категорий исследуемых женщин.

Так, в основной группе наблюдалось достоверно меньшее (р<0,05) количество пациенток, у которых первая беременность наступила в возрасте до 20 лет, по сравнению с женщинами из второй и третьей групп (11,3% против 20% и 25,6%, соответственно). Это обстоятельство можно объяснить и тем, что значительное количестве женщин в основной группе впервые вступили в половую жизнь в возрасте старше 25 лет (19,5 % против 5,7% и 4,3%, соответственно).

Значительное количество исследователей рассматривают позднее наступление первой беременности как фактор риска для развитие опухолевых процессов репродуктивных органов и молочной железы (Adami Н.О., 1994; Eisinger F., 1998). Однако ряд авторов полагают, что защитное влияние на органы репродуктивной системы оказывает не столько возраст ко времени наступления первой беременности, сколько исход первой беременности. Сообщается, в частности, с снижении риска возникновения рака яичников у женщин, первая беременность которых закончилась родами (Hankinson S.E., Coldit2 G.A., 1995).

В результате проведенного сравнительного анализа исходов первой беременности в изучаемых группах выявлено, что среди пациенток с моногенно детерминированным риском развития РОЖРС по сравнению с женщинами, имевшими мультифакториальный и об-щепопуляционный риск развития указанной патологии, первая беременность чаще заканчивалась нормальными родами (80% против 66% и 61,5%, соответственно). В то же время среди пациенток, имевших мультифакториальный риск развития РОЖРС, достоверно чаще (р<0,05) наблюдались исходы первой беременности в виде самопроизвольных абортов и внематочной беременности по сравнению с женщинами из основной группы (16% против 1,9%, соответственно), что может свидетельствовать о наличии функциональных и органических поражений репродуктивной системы у первых.

В целом, в результате проведенного анализа не было выявлено различий в генеративной функции среди пациенток из трех групп наблюдения.

Что касается использования контрацептивных средств, то в трех группах наблюдения большинство пациенток, живших половой жизнью, использовали барьерный и ритмический методы контрацепции (74,6%, 69,7% и 55,4%, соответственно). Внутриматочные контрацептивы применяли, главным образом, женщины из второй и третьей групп (10%, 17,8% и 26,8%, соответственно).

Для нас представляет наибольший интерес частота применения комбинированных оральных контрацептивов (КОК) пациентками, имевшими различные категории риска возникновения РОЖРС. Это связано с существованием данных о снижении риска развития опухолей органов репродуктивной системы в результате приема КОК не только женщинами из общей популяции (Hankinson S.E., 1992; Risch H.A., Marrett L.D., Howe G.R., 1994; Godard P., Foukes W.D., 1998), но и носительницами патологических генов (Eden J.A., Bush T., 1995; Narod S.A., Risch H.A., 1998). Полученные результаты сравнительного анализа показали, что пациентки из семей с накоплением РОЖРС значительно реже использовали КОК по сравнению с женщинами, имевшими мультифакториальный и общепопуляционный риск воз-

никновения указанной патологии (3,8%, 16,1 % и 26,8%, соответственно).

Единственной отличительной чертой рожавших женщин, имевших отягощенный РОЖРС семейный анамнез, явилось отсутствие лактации в послеродовом периоде (15,5%), в то время как во второй и третьей группах таковых не было. При этом продолжительная лактация (от 5 до 12 месяцев) была в большей степени характерна для здоровых женщин, имевших общепопуляционный риск развития РОЖРС, по сравнению с пациентками, относящимися к категориям моногенно детерминированного и мультифакториального риска (78,8% против 43,3% и 48,8%, соответственно).

Имеющиеся в литературе данные о роли лактации в развитии РОЖРС весьма противоречивы. Часть авторов утверждают, что лактация, особенно в течение первых месяцев после родов, обеспечивая латентный период в функционировании яичников, способствует снижению риска возникновения опухолей органов репродуктивной системы (Risch H.A., Marret L.D., Howe G.R., 1994). Другие исследователи считают, что лактация не является фактором, влияющим на риск возникновения указанной патологии (Purdie D., Green A., Bain С., 1995).

С целью выделения наиболее весомых факторов, которые могут способствовать реализации моногенно детерминированного риска развития РОЖРС, был предпринят анализ данных семейной ситуации, а также акушерско-гинекологического анамнеза с учетом результатов клинического мониторинга 132 пациенток из семей с синдромами наследственного РОЖРС.

В процессе динамического наблюдения женщин репродуктивного возраста из основной группы нами были выявлены пациентки, не имевшие клинических симптомов злокачественных опухолей органов репродуктивной системы на момент первичного обследования, но у которых эти опухоли были диагностированы на ранних стадиях развития через 1-3 года после первой явки. У 5 (5,3%) пациенток был выявлен рак молочной железы в ранних стадиях, а у 2 (2,1%) - рак яичника I стадии.

В результате проведенного анализа были выделены наиболее информативные признаки, которые достоверно отличали пациенток с реализованным моногенно детерминированным риском развития РОЖРС от женщин с "нереализованным" риском развития данной патологии в течение 3-х лет.

К таким признакам были отнесены, во-первых, возраст женщины 42 года и старше; во-вторых, наличие в семейном анамнезе не менее 50% пораженных раком, а также имеющих доброкачественные опухоли органов женской репродуктивной системы и других локализаций родственников не только I степени родства (родители, сибсы, дети), но и II степени родства (бабки-деды, тетки-дяди, двоюродные сибсы, племянники). Среди клинико-фенотипических особенностей необходимо выделить ранее наступление менархе (до 12 лет); начало половой жизни в возрасте старше 21 года; наступление первой беременности после 24 лет; наличие преморбидного фона в виде гиперпластических процессов, опухолевидных образований и/или доброкачественных опухолей органов репродуктивной системы соответствующей локализации; преимущественное использование внутрима-точных контрацептивов.

Следует особо отметить, что продолжительная (до 1 года) лактация среди пациенток с реализованным моногено детерминированным риском развития РОЖРС, в частности, рака молочной железы явилась признаком, по которому указанные женщины достоверно отличались от консультируемых из основной группы с так называемым «нереализованным» за три года наблюдения риском. При этом все пациентки, заболевшие раком молочной железы, кормили грудью на фоне имевшейся у них преморбидной патологии молочной железы.

На данном этапе исследования такие результаты можно описать как феномен. Для уточнения роли лактации в развитии наследственного рака репродуктивных органов и молочной железы необходимы дальнейшие исследования на большом клиническом материале. Тем не менее, нельзя исключить, что циклическая гонадотропная стимуляция органов-мишеней у женщин с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС выступает в роли «защитного» меха-

низма.

Наше предположение подтверждают и результаты проведенного в 1996-1998 г.г. исследования, посвященного изучению клинических особенностей семейного рака яичников (Чимитдоржиева Т.Н., 1998). Эти результаты продемонстрировали, что выживаемость больных семейным раком яичников с сохраненной к моменту манифестации заболевания менструальной функцией была достоверно выше по сравнению с таковой среди пациенток, заболевших в постменопаузе. При спорадическом раке яичников отмечалась обратная тенденция: выживаемость менструировавших к моменту клинической манифестации опухолевого процесса больных была ниже, чем среди пациенток, находившихся к этому времени в периоде постменопаузы.

В свете существующих гипотез, одной из основных причин развития гиперпластических и опухолевых процессов в гормонозависи-мых органах женской репродуктивной системы является гиперэстро-гения. Вместе с тем истинная роль эстрогенов, в частности, 17ß-эстрадиола в развитии РОЖРС до сих пор окончательно не установлена, хотя во многих странах мира уже реализуются профилактические программы с применением различных групп препаратов с анти-этрогенным действием среди женщин, имеющих наследственное предрасположение к раку органов репродуктивной системы (Fisher В., 1998; Moore М.М., 1998).

В этой связи представляется целесообразным изучение феноти-пических особенностей эндокринного статуса пациенток с различными категориями риска развития РОЖРС и на этой основе разработка показаний для применения коррегирующей гормональной терапии.

Проведенный сравнительный анализ эндокринологических показателей в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста, имеющих различные категории риска развития РОЖРС, позволил выявить следующие факты и тенденции (рисунок № 1): > у пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС наблюдались достоверно наименьшие (р<0,05) значения медианы уровней ПССГ в сыворотке крови по сравнению с таковыми у пациенток с мультифакториальным и общепопуляционным

риском (39,25 против 60,45 и 50,5 нмоль/л, соответственно);

> медианы уровней 17р-эстрадиола в сыворотке крови пациенток в сравниваемых группах достоверно не отличались (77,9; 70,05 и 83,2 пг/мл, соответственно);

> медиана ИСЭ у пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС являлась такой же, как у здоровых женщин, при этом отличалась от медианы ИСЭ у пациенток с мульти-факториальным риском (0,63%, 0,62% и 0,40%, соответственно).

Результаты корреляционного анализа между уровнями 17Р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови у пациенток из трех групп наблюдения показали, что у женщин с общепопуляционным риском развития РОЖРС отмечалась прямая корреляция между концентрацией 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови; что же касается пациенток с моногенно детерминированным и мультифакториальным риском развития РОЖРС, то корреляция между уровнями 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови у них практически отсутствовала. На основании полученных на данном этапе исследования результатов можно предположить, что уровни ПССГ в сыворотке крови являются генетически детерминированным состоянием и что помимо транспортной функции этому глобулину принадлежат еще и самостоятельные регуляторные функции.

Однако полученные предварительные результаты проведенного анализа позволили составить лишь поверхностное представление об эндокринном фенотипе пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы. Так как эта группа была отобрана условно в связи с отсутствием надежных молекулярно-генетических методов идентификации носителей гермианальных генных мутаций, не исключено, что часть женщин в этой группе имеют общепопуляционный риск развития РОЖРС. Кроме того, поскольку разные синдромы семейного РОЖРС детерминированы разными генами, нельзя исключить существование их клинического и эндокринологического полиморфизма. В связи с этим представляется целесообразным провести детальный анализ эндокринологических показателей у женщин из основной группы с уче-

том следующих факторов:

> онкогенетического диагноза;

> периода менструальной функции и состояния репродуктивной системы на момент взятия образцов крови для исследования;

> результатов динамического клинического наблюдения в течение 3-х лет.

В результате проведенного анализа статистически значимых различий между исследуемыми эндокринологическими показателями у пациенток репродуктивного возраста с разными синдромами семейного РОЖРС не было выявлено. Вместе с тем прослеживаются некоторые тенденции, характеризующие каждый из онкосиндромов.

Так, у пациенток с синдромом семейного рака общего типа (Линча II) в отличие бт пациенток с органоспецифисческим синдромом семейного рака молочной железы и органоассоциированным синдромом семейного рака молочной железы и яичников наблюдались:

> наиболее высокие значения медианы уровней общего 17|3-эстрадиола (96,13 против 65,37 и 63,15 пг/мл, соответственно);

> наиболее высокие значения медианы ИСЭ (1,07% против 0,45% и 0,60%, соответственно) при практически равных значениях медиан уровней ПССГ (33,0 нмоль/л, 44,0 нмоль/л и 37,75 нмоль/л, соответственно);

Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациенток с моногенно детерминированным органоспецифическим предрасположением к раку яичников и/или молочной железы показатели общего 17р-эстрадиола и ИСЭ являются более низкими по сравнению с таковыми у пациенток с системным предрасположением к раку органов репродуктивной системы и других локализаций (толстой кишки, желудка, легких и др.).

В целом, на основании результатов 3-х летнего клинического мониторинга группы пациенток с моногенно детерминированным риском развития РОЖРС можно выделить три подгруппы в зависимости от их клинического статуса:

1 подгруппа: здоровые женщины;

2 подгруппа: пациентки, у которых были диагностированы фоновые заболевания и доброкачественные опухоли органов репродуктивной системы;

3 подгруппа: пациентки, у которых был выявлен рак органов женской репродуктивной системы.

Следует отметить, что образцы крови у пациенток из третьей подгруппы были взяты до появления клинических симптомов рака органов женской репродуктивной системы.

Результаты сравнительного анализа эндокринологических показателей в образцах сыворотки крови, полученных до начала клинического наблюдения пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов женской репродуктивной системы, с учетом данных о состоянии их репродуктивной системы спустя три года (рисунок № 2) свидетельствуют, что:

> медиана уровней 17Р-эстрадиола у пациенток, заболевших раком, являлась достоверно более низкой (р<0,05) по сравнению с таковыми у пациенток с выявленной преморбидной патологией органов репродуктивной системы и здоровых женщин (46,3 против 87,16 и 94,2 нмоль/л, соответственно);

> медиана ИСЭ являлась достоверно более низкой (р<0,05) у пациенток, заболевших раком, по сравнению с таковыми у пациенток, имевших преморбидную патологию органов репродуктивной системы, и здоровых женщин (0,38% против 0,77% и 1,19%, соответственно);

> медианы уровней ПССГ в трех сравниваемых подгруппах статистически достоверно не отличались и составили 34, 41,5 и 53 нмоль/л, соответственно.

Далее мы предприняли сравнительный анализ уровней ПССГ, общего 17(3-эстрадиола в сыворотке крови и значений ИСЭ у пациенток с выявленными злокачественными опухолями органов репродуктивной системы и женщин, отнесенных к категориям мультифак-ториального и общепопуляционного риска развития РОЖРС.

ЕЗОбщепопуляционный риск В Мультифакториальный риск В Моногенно детерминированный риск

Рис. 1 Медианы уровней ПССГ, Е2 в сыворотке крови и значений ИСЭ у пациенток репродуктивного возраста с различными категориями риска развития рака органов женской репродуктивной системы

НРакОЖРС

® Гиперпластические процессы ОЖРС

□ Здоровые ПССГ ^^^^^^^^________' 53

46,3 ...............

Е2(пг/мл) ШШШМ-^7'2

' ...... ^ 94,2

10,38 .

ИСЭ (%) I0,77 .1.1»

Рис.2 Медианы уровней ПССГ, Е2 в сыворотке крови и значений ИСЭ у пациенток репродуктивного возраста с моногенно детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы с учетом результатов клинического наблюдения в течение трех лет

В результате проведенного анализа были выявлены следующие тенденции:

> медианы уровней ПССГ в сыворотке крови у женщин в сравниваемых группах достоверно не отличались (53,0, 60,45 и 50,5 нмоль/л, соответственно);

> медиана уровней общего 17Р-эстрадиола в сыворотке крови заболевших раком пациенток являлась статистически достоверно меньшей (р<0,05) по сравнению с таковыми у женщин с мульти-факториальным и общепопуляционным риском развития указанной патологии (46,3 против 70,05 и 83,2 пг/мл, соответственно);

> хотя медианы значений ИСЭ в сравниваемых группах достоверно не отличались (0,38%, 0,40% и 0,62 %, соответственно), выявлено, что медиана ИСЭ у заболевших РОЖРС пациенток является меньшей по сравнению с таковой у здоровых женщин из общей популяции.

Таким образом, сниженные по сравнению с установленными нормами уровни общего 17р-эстрадиола в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС, по-видимому, предшествуют клинической манифестации опухолевого процесса органов репродуктивной системы.

Все пациентки из основной группы, находившиеся в периоде постменопаузы, имели гиперпластические процессы и доброкачественные опухоли органов репродуктивной системы. Статистически достоверных различий по трем показателям между группами не получено, хотя наблюдались более высокие уровни содержания ПССГ, общего 17Р-эстрадиола в сыворотке крови и значения ИСЭ у пациенток с моногенно детерминированным и мультифакториальным риском по сравнению с таковыми у здоровых женщин.

Основываясь на полученных нами результатах, можно предположить, что при наличии терминальной мутации опухолевый процесс не развивается в тот период, когда клетки-мишени находятся под циклическим контролем со стороны системы гипоталамус-гипофис-яичники. Если возникают расстройства менструального цикла или

наступает период постменопаузы, клетки-мишени начинают расти и делиться более автономно и на этом этапе становятся более уязвимыми по отношению к внешним влияниям.

В связи с этим мы полагаем, что назначение монофазных или трехфазных эстроген-гестагенных препаратов и циклической терапии гестагенами пациенткам репродуктивного возраста с генетически детерминированным риском развития РОЖРС не противопоказано и должно осуществляться под тщательным наблюдением с целью восстановления нормального менструального цикла.

По нашему мнению, женщинам с наследственной предрасположенностью к РОЖРС после проведенной овариоэктомии также не противопоказано назначение заместительной гормональной терапии в циклическом режиме. Той же точки зрения придерживаются и ряд авторов, показавших, что подобная тактика не способствует увеличению риска развития рецидивов ни рака яичников (Eltabbakh G.H., Piver M.S., 1997), ни рака молочной железы (Eden J.A., Bush T., 1995).

Для уточнения особенностей эндокринного фенотипа здоровых женщин репродуктивного возраста с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС на следующем этапе нашего исследования мы сравнили их эндокринологические показатели с таковыми у здоровых женщин из общей популяции.

В результате проведенного анализа оказалось, что:

> медиана уровней ПССГ у здоровых женщин репродуктивного возраста с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС являлась достоверно меньшей (р<0,01) по сравнению с контролем (34,0 и 50,5 нмоль/л, соответственно);

> медианы уровней общего 17Р-эстрадиола статистически достоверно не отличались (94,2 и 83,2 пг/мл);

> медиана значений ИСЭ у здоровых женщин с моногенно детерминированным предрасположением к РОЖРС оказалась большей пс сравнению с контролем (1,19% и 0,62%), хотя различия были статистически не достоверны.

Что касается пациенток с гиперпластическими процессами v доброкачественными опухолями органов репродуктивной системы

имевших различные категории риска развития РОЖРС, то у них выявлены следующие эндокринологические показатели:

> медианы уровней ПССГ у пациенток с моногенно детерминированным и мультифакториальным риском достоверно отличались (р<0,05) и составили 41,5 и 60,45 нмоль/л, соответственно;

> медианы уровней общего 17р-эстрадиола достоверно не отличались друг от друга и составили 87,16 и 70,05 пг/мл;

> медианы значений ИСЭ составили 0,77% и 0,40%, соответственно; хотя не было получено статистически значимых отличий между значениями ИСЭ у пациенток с моногенно детерминированным и мультифакториальным риском развития РОЖРС, у первых значение медианы ИСЭ оказалось более высоким.

Таким образом, уровни ПССГ в сыворотке крови не пораженных РОЖРС пациенток репродуктивного возраста из основной группы независимо от наличия или отсутствия у них преморбидной патологии яичников, эндометрия и молочной железы оказались статистически достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имевших мультифакториальный и общепопуляционный риск развития рака, что является подтверждением результатов, полученных на первом этапе исследования.

В пределах всех групп наблюдения выявлены закономерные статистически достоверные различия между уровнями общего 17(3-эстрадиола в сыворотке крови и значениями ИСЭ у пациенток репродуктивного возраста и женщин, находящихся в периоде постменопаузы. Между уровнями же ПССГ в сыворотке крови у пациенток репродуктивного и постменопаузального возраста в пределах каждой из групп статистически достоверных различий не получено. Такие результаты являются еще одним косвенным подтверждением того, что содержание ПССГ в сыворотке крови, по-видимому, генетически детерминировано и что этот транспортный глобулин выполняет в организме и самостоятельные регуляторные функции. Это предположение может выступить в роли научной предпосылки для дальнейших исследований, посвященных изучению роли ПССГ в развитии опухолевых процессов органов репродуктивной системы.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных женщин с разными категориями риска развития РОЖРС показал, что единственной конституциональной особенностью пациенток с моно-генно детерминированным предрасположением к этим новообразованиям является более раннее (до 12 лет) наступление менархе.

2. Выявлено, что у женщин с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих другие категории риска.

3. Обнаружено, что у пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифакториальной детерминацией предрасположения к раку органов репродуктивной системы отсутствует корреляция между уровнями общего 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови. У здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития указанных новообразований, такая корреляция наблюдается.

4. За 1-3 года до клинической манифестации РОЖРС у больных репродуктивного возраста с моногенно детерминированным предрасположением к этим новообразованиям наблюдаются сниженные по сравнению с нормой уровни общего 17р-эстрадиола в сыворотке крови.

5. У всех больных с реализованной моногенной предрасположенностью к РОЖРС клинической манифестации рака предшествуют гиперпластические процессы и/или доброкачественные опухоли соответствующих органов.

6. Индивидуальный подход к ранней диагностике и профилактике семейного РОЖРС должен включать динамический мониторинг состояния и функции репродуктивной системы. При выявлении сниженных уровней общего 17р-эстрадиола в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста целесообразно проводить скрининг на выявление рака и адекватную коррекцию гормонального статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании группы риска в отношении семейного РОЖРС следует учитывать семейный анамнез, в частности, наличие не менее 50% родственниц I и II степеней родства, пораженных злокачественными и доброкачественными опухолями яичников, молочной железы, эндометрия, толстой кишки и других локализаций, в возрасте до 55 лет.

2. Пациентки, отнесенные к контингенту лиц с моногенно детерминированным риском РОЖРС, должны быть подвергнуты первичному скрининговому обследованию состояния и функции репродуктивной системы. Обязательными методами исследования являются осмотр шейки матки с помощью зеркал, бимануальное влагалищное исследование, осмотр молочных желез, ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез, маммография, исследование уровней общего 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови.

3. В случае выявления гиперпластических процессов, опухолевидных образований и доброкачественных опухолей органов женской репродуктивной системы следует своевременно проводить их адекватное комплексное лечение.

4. При определении сниженных по сравнению с нормой показателей общего 17(3-эстрадиола в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста в качестве профилактических мероприятий целесообразно проводить адекватную коррекцию гормонального го-меостаза эстроген-гестагенными препаратами.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Шабалина Н.В. Разработка методов профилактики наследственно обусловленных форм рака органов женской репродуктивной системы. // Сборник тезисов XXI Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых. - Москва. - 1999. - С. 88-89.

2. Шебалина Н.В. Фенотипические признаки наследственного рака яичников, эндометрия и молочной железы. // Сборник тезисов XXII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и Межфакультетской тематической конференции по проблеме воспаления и реактивности организма. - Москва. - 2000. - С. 87.

3. Акуленко JI.B., Жорданиа К.И., Чимитдоржиева Т.Н., Вельшер JI.3., Усипбекова Г.Ж., Шабалина Н.В., Хохлова H.A. Клинические особенности семейного рака органов женской репродуктивной системы. // Материалы V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии». - Казань. - 2000. - С.440-442.

4. Акуленко Л.В., Лильин Е.Т., Шабалина Н.В., Усипбекова Г.Ж. В чьей компетенции проблема профилактики семейного рака? // Материалы II Российского съезда медицинских генетиков. - Курск. -2000.-С.7-8.

5. Акуленко Л.В., Чимитдоржиева Т.Н., Жорданиа К.И., Козаченко В.П., Шабалина Н.В., Усипбекова Г.Ж. Клинические особенности семейного рака яичников. // Материалы П Российского съезда медицинских генетиков. - Курск. - 2000. - С.257-258.

6. Акуленко Л.В., Манухин И.Б., Шабалина Н.В., Высоцкий М.М. Современные взгляды на этиологию, патогенез и профилактику наследственного рака органов женской репродуктивной системы (обзор литературы). // Проблемы репродукции. - Москва. - 2000. -Т.6. -№1. -С.14-19.

7. Шабалина Н.В. Эстрогены и риск развития рака органов женской репродуктивной системы. // Сборник тезисов ХХШ Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и Межфакультетской тематической конференции по проблеме новой технологии в медицине. - Москва. - 2001. - С.60-61.

Актуальность проблемы

В начале XXI века проблема рака органов женской репродуктивной системы (яичников, эндометрия и молочной железы) во всем мире вышла на первое место среди многих проблем, связанных со здоровьем женщин [97, 132, 163]. В России рак органов женской репродуктивной системы (РОЖРС) ежегодно выявляется в среднем у 80 из 100 тыс. женщин, а 50 из 100 тыс. женщин ежегодно умирают от этих новообразований. Несмотря на большие успехи, достигнутые в области фундаментальной и клинической онкологии, заболеваемость и смертность населения от РОЖРС повсеместно продолжают неуклонно расти. Практически у 80% женщин злокачественные опухоли половых органов и молочной железы впервые диагностируются в II1-IV стадиях, когда любые попытки лечения оказываются мало эффективными [5].

Основными причинами таких тенденций являются: прогрессирующее ухудшение экологической обстановки; наследование предрасположения к раку [2,108,126,148]; отсутствие организационной системы ранней диагностики и профилактики рака.

Представленные статистические факты и тенденции демонстрируют актуальность проблемы РОЖРС, которая сегодня состоит не столько в лечении, сколько в ранней диагностике и профилактике этих новообразований. К решению этой проблемы, по-видимому, должны быть привлечены усилия не только онкологов, но и специалистов других областей медицины (гинекологов, генетиков, эндокринологов, организаторов здравоохранения), поскольку многие вопросы, касающиеся профилактики РОЖРС, находятся вне компетенции онкологии.

В основу современной концепции канцерогенеза положены научные факты, доказавшие, что рак любой локализации является болезнью генома. Установлено, что малигнизация клетки происходит в результате накопления в ее ядерном аппарате различных генных аномалий (мутаций) вследствие хромосомных перестроек, амплификаций, точечных мутаций или вирусной интеграции. Эти события способствуют превращению нормальных генов (прото-онкогенов) в онкогены, которые в норме, взаимодействуя с генами-супрессорами, выполняют ключевые функции регуляции роста и дифферен-цировки клетки - протоонкогены стимулируют клеточное деление, а гены-супрессоры его подавляют. Достаточно потери одного аллеля протоонкогена, чтобы он превратился в онкоген [55, 58, 83, 109,113].

Мутации генов могут происходить на уровне как терминальных, так и соматических клеток. Именно это обстоятельство определяет характер канцерогенеза - наследственный и ненаследственный (спорадический), соответственно. Примерно у 80% больных раку предшествует преморбидный фон, обусловленный множественными генетическими и эпигенетическими факторами. 5-10% онкологических больных наследуют от родителей и способны передать своим детям мутацию «главного» гена, обусловливающего предрасположенность к развитию определенных опухолей, включая РОЖРС [52, 96,106, 131, 148].

В поисках системного подхода к профилактике и ранней диагностике этих новообразований наиболее удобной моделью является семейный РОЖРС. В настоящее время идентифицирован целый ряд наследственных синдромов, характеризующихся семейной предрасположенностью к развитию РОЖРС [2, 79, 85]. В таких семьях риск передачи потомкам терминальной мутации гена, формирующего предрасположение к развитию рака, составляет 35-50%, а вероятность малигнизации в органах-мишенях у носителей такой мутации достигает 90-100%. Общепопуляционный риск развития РОЖРС, накопленный к 90 годам жизни женщины, составляет 1-6% [39,40].

Несмотря на то, что за последние годы было открыто значительное количество патологических генов, которые являются маркерами генетически детерминированного рака яичников, эндометрия и молочной железы, истинная роль их остается неизвестной [24, 39, 40, 48, 130]. Так как существуют гены, определяющие предрасположение к РОЖРС, они должны обнаруживаться в виде конкретных фенотипических проявлений на уровне биохимических, эндокринологических, иммунологических и других нарушений в женском организме.

Одним из важных направлений современных научно-прикладных исследований РОЖРС является изучение эндокринных аспектов его этиологии и патогенеза. Известно, что опухоли органов женской репродуктивной системы тесно связаны с функцией эндокринных желез. При нарушении гормонального баланса в этих органах происходят процессы гиперплазии и малигнизации. По-видимому, стероидные гормоны оказывают влияние на диффе-ренцировку, рост и адаптацию клеток к меняющимся условиям метаболизма в организме женщины.

В последние годы установлено, что патологическое воздействие на гормонозависимые органы оказывают свободные (не связанные со специфическими белками-переносчиками) фракции половых гормонов. Концентрация циркулирующего в крови белка-переносчика - половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ) - играет определяющую роль в связывании эстра-диола и тестостерона [93, 146, 159]. Уровень ПССГ определяется наследственными факторами, сопутствующими генитальными и экстрагенитальными заболеваниями.

Изучение указанных эндокринологических показателей у пациенток, имеющих различные категории риска развития рака органов женской репродуктивной системы, в совокупности с данными их семейного, акушерско-гинекологического анамнеза, а также клинического обследования может явиться перспективным направлением разработки подходов к построению индивидуального прогноза развития рака и выбора профилактических мероприятий.

Цель исследования

Изучить особенности состояния и функции репродуктивной системы и эндокринного фенотипа, в частности, уровней 17[3-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку яичников, эндометрия и молочной железы и на этой основе разработать подходы к выбору индивидуальных профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Выявить особенности состояния и функции репродуктивной системы у женщин с разными категориями риска развития рака органов репродуктивной системы.

2. Изучить уровни 17(5-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови у пациенток, отнесенных к изучаемым группам риска, с целью интерпретации их эндокринного фенотипа.

3. Определить уровни 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови женщин с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродукгивной системы с учетом генетического диагноза и клинического состояния репродуктивной системы.

4. Определить диагностическую ценность показателей 17(}-эстрадиола и ПССГ для уточнения риска развития моногенно детерминированного рака органов женской репродуктивной системы и определения необходимости профилактической гормональной коррекции.

5. На основании полученных результатов разработать практические рекомендации по выбору индивидуальной профилактической тактики для лиц с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов женской репродуктивной системы.

Научная новизна

В результате проведенного исследования выявлены клинико-анамнестические факторы, способствующие реализации моногенно детерминированного риска развития рака органов женской репродуктивной системы.

Впервые выявлено, что у пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих мультифакториальный и общепопуляционный риск.

Обнаружено, что у пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифакториальной детерминацией предрасположения к раку яичников, эндометрия и молочной железы отсутствует корреляция между уровнями общего 17р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови, в то время как у здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития этих новообразований, такая корреляция наблюдается.

Впервые установлено, что у больных репродуктивного возраста с peaлизованным моногенно детерминированным риском развития рака органов женской репродуктивной системы за 1-3 года до клинической манифестации опухоли наблюдаются достоверно более низкие уровни общего 17(3-эстрадиола в сыворотке крови по сравнению с нормой.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к злокачественным новообразованиям органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих мультифакториалъный и общепопу-ляционный риск развития указанной патологии, что позволяет предположить существование различных фенотипических вариантов этого глобулина.

2. У пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифактори-альной детерминацией предрасположения к раку органов репродуктивной системы отсутствует корреляция между уровнями общего 17Р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови, в то время как у здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития этих новообразований, такая корреляция наблюдается.

3. Прогностическими клинико-анамнестическими факторами развития семейного РОЖРС у пациенток репродуктивного возраста являются раннее (до 12 лет) наступление менархе, наличие преморбидного фона в виде гиперпластических процессов и/или доброкачественных опухолей органов репродуктивной системы соответствующей локализации, а также сниженные по сравнению с установленными нормами уровни общего 17Р-эстрадиола в сыворотке крови.

ВЫВОДЫ

1. Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных женщин с разными категориями риска развития РОЖРС показал, что единственной конституциональной особенностью пациенток с моногенно детерминированным предрасположением к этим новообразованиям является более раннее (до 12 лет) наступление менархе.

2. Выявлено, что у женщин с моногенно детерминированным предрасположением к раку органов репродуктивной системы уровни ПССГ в сыворотке крови являются достоверно более низкими по сравнению с таковыми у женщин, имеющих другие категории риска.

3. Обнаружено, что у пациенток репродуктивного возраста с моногенной и мультифакториальной детерминацией предрасположения к раку органов репродуктивной системы отсутствует корреляция между уровнями общего 17Р-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови. У здоровых женщин, имеющих общепопуляционный риск развития указанных новообразований, такая корреляция наблюдается.

4. За 1-3 года до клинической манифестации РОЖРС у больных репродуктивного возраста с моногенно детерминированным предрасположением к этим новообразованиям наблюдаются сниженные по сравнению с нормой уровни общего 17р-эстрадиола в сыворотке крови.

5. У всех больных с реализованной моногенной предрасположенностью к РОЖРС клинической манифестации рака предшествуют гиперпластические процессы и/или доброкачественные опухоли соответствующих органов.

6. Индивидуальный подход к ранней диагностике и профилактике семейного РОЖРС должен включать динамический мониторинг состояния и функции репродуктивной системы. При выявлении сниженных уровней общего 173-эстрадиола в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста целесообразно проводить скрининг на выявление рака и адекватную коррекцию гормонального статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании группы риска в отношении семейного РОЖРС следует учитывать семейный анамнез, в частности, наличие не менее 50% родственниц I и II степеней родства, пораженных злокачественными и доброкачественными опухолями яичников, молочной железы, эндометрия, толстой кишки и других локализаций, в возрасте до 55 лет.

2. Пациентки, отнесенные к контингенту лиц с моногенно детерминированным риском РОЖРС, должны быть подвергнуты первичному скрининго-вому обследованию состояния и функции репродуктивной системы. Обязательными методами исследования являются осмотр шейки матки с помощью зеркал, бимануальное влагалищное исследование, осмотр молочных желез, ультразвуковое исследование органов малого таза и молочных желез, маммография, исследование уровней общего 170-эстрадиола и ПССГ в сыворотке крови.

3. В случае выявления гиперпластических процессов, опухолевидных образований и доброкачественных опухолей органов женской репродуктивной системы следует своевременно проводить их адекватное комплексное лечение.

4. При определении сниженных по сравнению с нормой показателей общего 17{3-эстрадиола в сыворотке крови пациенток репродуктивного возраста в качестве профилактических мероприятий целесообразно проводить адекватную коррекцию гормонального гомеостаза эстроген-гестагенными препаратами.