Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Особенности клиники и патогенеза церебральных нарушений у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом легких

На правах рукописи

Вдовин Александр Викторович

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ И ПАТОГЕНЕЗА ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ

У БОЛЬНЫХ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ И НЕЛЕЧЕННЫМ ТУБЕРКУЛЁЗОМ ЛЁГКИХ

14.00.13 - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Нижний Новгород - 2002

г

Работа выполнена на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

доктор медицинских наук, профессор М.М. Герасимова ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор А.Н. Белова доктор медицинских наук, доцент И.Г. Мясников

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Ивановская государственная медицинская академия

Защита состоится «2.7» »-¿-¿о-г-с^, 2002 г. в часов на

заседании диссертационного совета К208.061.02 при Нижегородской государственной медицинской академии (603005, РФ, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии (603104, РФ, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За).

Автореферат разослан «

2002 года

Учёный секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

К.Н. Конторщикова

Актуальность темы

В последнее время, как в нашей стране, так и за рубежом сложилась острейшая ситуация, связанная с заболеваемостью туберкулезом (Хоменко А.Г., 1996; Перельман М.И., 1996; Мишин В.Ю , 1998; Крофтон Д., 1996; Пунга В.В., 1998; Чукамов В .И , 1998; Mäher D , 1998; Roviglioiie М.С eta!., 1994; Holmes ОЗ., et al., 1998).

Во всем мире насчитывается более 50 миллионов больных туберкулезом, и с каждым годом количество заболевших прогрессивно увеличивается. Нжегодно регистрируется нарастание числа инфицированных туберкулезом на 8-10 млн. человек, а смертность от туберкулеза легких в мире достигает 3 млн. человек в год (ВОЗ).

Заболеваемость в России за последние 7-8 лет увеличилась более чем в два раза - с 34 до 74 случаев на 100 ООО населения (Хоменко А Г. и др., 1998; Гарбуз A.A., 1998; Васильев A.B., 1999; Гришко А.Н., Галкин В.Г., 1999).

Мировой опыт показывает, что именно в период потрясений, кризиса, который переживает государство, обнищания народа, колоссальной миграции населения и упадка системы здравоохранения резко возрастает заболеваемость туберкулезом и смертность о г него (Перельман М И., 1996; Крофтон Д., 1996; Mäher D., 1998; Holmes С В., et al., 1998; Рекомендации ВОЗ, 2000).

Клиническая картина «современного)» туберкулеза значительно изменилась. Помимо увеличения количества остропрогрессирующих и лскарстоениоустойчивых форм (Хоменко А.Г.. 1996; Перельман М.И.. 1996, Крофтон Д., 1998; Старостенко Fi.В., 1989), туберкулез часто счал протекать под маской таких заболеваний, как ревматизм, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, нефрит, лихорадка неясного генеза и др. (Дворецкий Л.И., 2000; Мухин А.П., 1999; Семенкова E.H., 2001).

А.И. Струков (1947) подобные проявления туберкулеза назвал параспецифическими, так как морфологически они проявляются банальным токсико-аллергическим воспалением, связанным с возбудителем туберкулеза Эти изменения обычно развиваются при первичном инфилыративном или диссеминнрованном туберкулезе легких, причем первичный туберкулез долгое время может протекать незаметно, но при этом вызывая гиперэргические реакции (Земскова З.С., Дорожков И.Р., 1984).

В последнее время огромное значение в патогенезе туберкулезной инфекции придают иммунологическим механизмам, особенно, учитывая высокую активность антигенов микобактерии туберкулеза и прежде всего туберкулина (Авербах М.М., 1989; Литвинов В.И., 1989; Хоменко А.Г., 1996).

Несомненно, иммунологические сдвиги, возникающие при туберкулезе, играют важную роль и в формировании его неврологических осложнений, количество которых в последнее время также возросло, кроме того, изменился и их характер (Хоменко А.Г., 1996; Герасимова М.М., 1999, 2000; Корнилова З.Х., 2000; Тарасова Е.Ф., 1990; Хохлов Ю.К., 2000).

Данное положение касается и цереброваскулярной патологии у больных туберкулезом (Герасимова М.М., 2000, 2001; Савин A.A., 1997; Хохлов Ю.К., 1997), и в частности туберкулезного церебрального васкулита, который упоминается рядом авторов (Герасимова М.М., 2000, 2001; Акимова И.М., 2001; Самуэльс М., 1997), однако особенности его клинического течения и патогенетических механизмов изучены недостаточно.

В связи с этим диагностика церебральных нарушений у больных туберкулезом легких представляет определенные сложности, что наводит на мысль о поиске новых патогенетических механизмов и более современных критериев постановки диагноза. Решение этих проблем открывает новые пути в диагностике, профилактике и лечении неврологических нарушений у больных туберкулезом легких.

Все вышеизложенное свидетельствует об актуальности и своевременности данной работы.

Цель

Целью настоящей работы явилось изучение особенностей патогенетических механизмов и клинического течения церебральных нарушений у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом легких.

Задачи исследования

1. Описать клинические проявления церебральных нарушений у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом легких.

2. Изучить специфические иммунологические тесты у обследованных больных и выяснить роль аллергического фактора в развитии церебральных расстройств.

3. Определить органоспецифические и органонеспецифические иммунологические показатели у обследованных больных и сопоставить их с выраженностью неврологических проявлений.

4. Выяснить роль сосудистого фактора в патогенезе развития неврологических нарушений у больных туберкулезом.____

5. Изучить патоморфологию головного мозга умерших больных туберкулезом, имевших при жизни церебральную неврологическую симптоматику.

Научная новизна

Впервые описаны особенности клинических проявлений и частота встречаемости церебральных нарушений у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом легких.

Впервые показано, что патология центральной нервной системы у больных туберкулезом развивается на фоне аллергизации организма к микобакгерии туберкулеза.

Впервые продемонстрирована решающая роль патологии церебральных сосудов, протекающей по типу иммунного воспаления, в развитии неврологических нарушений при туберкулезе.

Показано, что в результате поражения сосудов головного мозга имеет место вторичная демиелииизация, как результат аутоиммунного процесса в белом веществе головного мозга.

На основании результатов исследования даны рекомендации по патогенетическому лечению церебральных нарушений у больных туберкулезом.

Практическая значимость

1. Использование иммунологических показателей (антител к миелоперокевдазе, ЦИК, анти-ДНК) позволяет достоверно диагностировать церебральный васкулит у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом легких.

2. Выявление церебральной патологии у больных туберкулезом дает основание к обязательному осмотру их врачом-неврологом и назначению соответствующего лечения,

3. Полученные данные по диагностике церебрального васкулита у больных туберкулезом используются в работе врачей неврологов и фтизиатров МГТБ № 11 КЗ г. Москвы, ОКБ г. Твери, при чтении лекций студентам Тверской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту

1. Патология центральной нервной системы при туберкулезной инфекции может проявляться острой и хронической сосудистой мозговой недостаточностью.

2. В формировании церебральных нарушений принимает активное участие аллергический фактор, обусловленный сенсибилизацией организма к микобактерии туберкулеза.

3. Выраженность церебральных нарушений при туберкулезе коррелирует с уровнем аллергизации организма к микобактерии туберкулеза.

4. Одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к развитию патологии центральной нервной системы при туберкулезе, является аллергический церебральный васкулит.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики Тверской государственной медицинской академии, заседании Тверского отделения Всероссийского Общества неврологов (г. Тверь, 2000), IV съезде Всероссийской научно-медицинской ассоциации фтизиатров (г. Йошкар-Ола, 1999) и на научно-практических конференциях по нейроиммунологии (г. Санкт-Петербург, 2000, 2001).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, получен патент на изобретение «Способ ранней диагностики туберкулезного поражения нервной системы» № 001776-2001102878, оформлено два рационализаторских предложения.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на........страницах машинописного текста,

содержит........таблиц и иллюстрирована........ рисунками. Работа

состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,

включающего 152 работы отечественных и 84 работы зарубежных авторов ------------------------------------

Материал и методы исследования

Для решения поставленных задач в условиях Московской городской туберкулезной больницы № II обследовано 160 больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом легких, у которых имелась субъективная или объективная церебральная неврологическая симптоматика.

Из разработки были исключены лица, имеющие в анамнезе черепно-мозговые травмы, нейроинфекции, алкоголизм и длительно лечившиеся антибактериальными препаратами. Возраст обследованных пациентов колебался от 20 до 55 лет. Средний возраст составил 36,43±2,4 лет. Наибольшая часть больных приходилась на возрастную группу от 31 до 40 лет (47,5%). Мужчины составили 70% (112 человек), женщины - 30% (48 человек) обследованных (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных туберкулезом лёгких с церебральной патологией по возрасту и полу-

Возраст

Мужчины (чел )

21-30 лет

31-40 лет

41-50 ж

1.1

53

—4-

Женшины

(чел )

23

Абсолютное количество больных (чел.)

12

76

48

В

процентах

20%

47,5%

30%

51 и более 2 4 2,5%

Всего 112 48 160 100%

Больные подвергались общеклиническому, неврологическому, биохимическому, инструментальному и иммунологическому обследованию. Кроме того, проводилось патоморфологическое исследование головного мозга умерших больных и гистологическое исследование биоптатов внешне неизмененной кожи.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц аналогичного возраста и полового состава.

Общеклиническое обследование включало в себя исследование клинического анализа крови, общего анализа мочи, рентгенографии лёгких и анализа мокроты на ВК (люминисцентным методом и посевом).

Неврологическое обследование заключалось в тщательном изучении субъективной и объективной церебральной неврологической симптоматики.

Биохимическое исследование проводилось на базе НИЦ (проф. H.H. Слюсарь), и состояло из изучения липидного обмена (общие липиды, холестерин и его эфиры, диглицериды) и показатели деструкции соединительной ткани (С-реактивный белок, сиаловые кислоты, общий белок и белковые фракции), входящей в состав сосудистой стенки.

Изучение уровня липидов в сыворотке крови проводилось методом тонкослойной хроматографии (метод Блая-Дайера). Определение общего белка осуществлялось биуретовым методом, а белковых фракция - методом электрофореза на пленках из ацетата целлюлозы с последующей окраской и денситометрией. С-реактивный белок определялся в крови методом иммунопреципитации в капилляре, а сиаловые кислоты - методом кислотного гидролиза гликопротеидов с последующим фотометрированием.

Инструментальные методы исследования включали

реоэнцефалографию, офтальмоскопию и биомикроскопию конъюнктивы. Запись реограмм осуществлялась с помощью реографа 4РГ-2МЦ. Биомикроскопия конъюнктивы производились на щелевой лампе - ЩЛ-2Б (к.м.н. Петровская И.В.).

Особое внимание уделялось иммунологическому обследованию. Иммунологические методы обследования включали изучение специфических и неспецифических тестов.

Специфическая аллергизация организма к микобактерии туберкулёза подтверждалась с помощью пробы Манту и реакции специфической повреждаемости базофилов (РСПБ) с туберкулином.

Проба Манту проводилась по традиционной методике с использованием 2 единиц очищенного туберкулина PPD-R23.

Реакция специфической повреждаемости базофилов (РСПБ) с туберкулином выполнялась по методике к.м.н., ст.н.с. Нижегородского НИИ гигиены труда и профзаболеваний И.Д. Волковой.

Неспецифические иммунологические тесты состояли из

определения-энтител- к дезоксирибонуклеиновой-кислоте (анти-ДНК),________

антител к основному белку миелина (OEM), антител к мнелопероксидазе (МПО), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК).

Анти-ДНК изучались с помощью иммуноферментного анализа (тест-система Кардиоцентра, г. Москва) с дальнейшим определением оптической плотности на спектрофотометре.

Антитела к основному белку миелина ЮБМ) в кропи выявлялись методом иммуноферментного анализа с последующим фотометрическим измерением оптической плотности преципитата. Использовалась тест-сиоема инстшуча имени Мечникова.

Определение уровня антител к мнелопероксидазе в сыворотке крови (АТ-МПО) осуществлялось методом иммуноферментного анализа (тест-система фирмы «Clare» США).

ЦИК изучались методом преципитации комплексов антиген-антитело в 3,75% полиэтиленгликоля с последующим фотометрическим измерением плотности преципитата.

Патоморфологическое исследование головного мозга умерших больных и биогпашв .внешне неизмененной кожи производилось на базе натоморфологической лаборатории Ц1ГИИТ г Москва по общепринятой методике (проф. З.С. Земскова).

Статистическая обработка осуществлялась при помощи параметрических и непараметрических методов вариационной статистики с использованием критериев Стъюдента и корреляции.

Для автоматизированного анализа результатов исследования применялся компьютер типа «Pentium-133» с программным обеспечением (электронные таблицы «Excel» и протраммы MAMPS).

Результаты исследования и их обсуждение

Обшеклпнпческое обследование позволило выяр.ить у больных следующие фермы туберкулеза легких: диссеминированный (у 36,25%). инфильтратнвцый (у 26,25%), казеозную пневмонию (у 17,5%). фиброзно-кавернозный (у 11.25%), экссудативный плеврит (у 5%). милиарный туберкулез (у 2,5%) и прочие формы (у 1,25%). У 88% пациентов отмечалось бактериовыделение. Как видно из рисунка 1, наиболее часто встречающимися формами являются

диссемшшрованпый и ннфильтративный туберкулёз лёгких.

П Дссем+цхеа+ьй туЕфугез В Иф5ътраП'Ш1Йт^бер<улез

□ Казеозн«я гшзьеня

□ №«игр»ьй туберкулез Б Ззхудапсньй плеврит 0 Ф^фазно-кгзфса-ьм туберкулез ВГ\хн№фф»ы

Рисунок 5. Формы туберкулёза лёгких у больных с церебральной неврологической симптоматикой

У всех больных определялись общие симптомы в виде потливости, слабости, полиартралгии, субфебрильной температуры.

Изменения со стороны общего анализа крови проявлялись лейкоцитозом (у 66%), палочкоядерным сдвигом (у 48%) и ускоренным СОЭ (у 78%). Мочевые симптомы характеризовались альбуминурией н лейкоцитурией.

Следует отметить, что у многих пациентов имели место пегехни, эритематозные высыпания и узловатая эритема, что свидетельствует о поражении сосудов кожи и системности процесса.

Тщательное неврологическое обследование позволило выявить различной степени выраженности изменения со стороны центральной нервной системы. Субъективная неврологическая симптоматика наиболее часто проявлялась головной болью (у 83,1%), головокружением (у 65%), различными нарушениями зрения (у 64,4%) и другими симптомами. Объективная неврологическая симптоматика характеризовалась разнообразными «органическими), симптомами, свидетельствующими о поражении различных структур головного мозга.

В структуре патологии нервной системы у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом наблюдались вегетативно-сосудистые пароксизмы генерализованного и регионарного характера. Из генерализованных наиболее часто имели место смешанные (у 11,3% больных) и симпато-адреналовые (у 5,6%), из регионарных -синкопальные (у 5,6%) и цефалгические (у 4.4%) пароксизмы.

ю

При этом цсфалглческие пароксизмы чаще всего протекали по типу мигрени (3,7%)7 проявляясь головной болью,-чаще односторонней,, мельканием мушек перед глазами, тошнотой, рвотой, иногда приходящими оболочечными симптомами. Подобные состояния у больных туберкулезом описывались некоторым!! авторами (Акимов И.П.. 2000), как проявления церебрального васкулита

Следует обратить внимание па то, что иногда после регионарных пароксизмов в течение нескольких часов определялась неврологическая симптоматика в виде горизонтального нистагма, асимметрии носогубной складки, девиации языка, повышения сухожильных рефлексов, что расценивалось как преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Анализ выявленной субъективной и объективной неврологической симптоматики позволил выделить следующие неврологические синдромы:

- вегетативно-сосудистой дистонии (у 39,4%);

- рассеянной церебральной микросимптоматики (у 52,5%);

- очагового поражения головного мозга (у 8,1 %).

Синдром вегеитшвно-сосудистой дистонии, обнаруженный у 39,4% больных, проявлялся субъективной неврологической симптоматикой в виде головной боли, головокружения, мелькания темных точек перед глазами и др., а также неустойчивостью артериального давления и пульса, разлитым красным дермографизмом, общим или локальным гипергидрозом, акрогипотермией, акроцианозом.

Синдром рассеянной церебральной микросимптоматики, выявленный у 52,5% больных, характеризовался также наличием субъективной неврологической симптоматики и очаговыми микросимптомамн в виде недостаточности конвергенции глазных я блок, снижения корнеалышх рефлексов, легкой сглаженности носогубной складки, девиации языка, рефлексов орального автоматизма.

Синдром очагового поражения головного мозга, отмечавшийся у 8,1% обследованных больных, характеризовался наличием субъективных симптомов и очаговой неврологической симптоматики, связанной с определенным сосудистым бассейном. Очаговая симптоматика в основном была негрубой и носила приходящий или стойкий характер, чаще проявляясь в виде гемипареза. афазии, гемигипестсзии, системного головокружения, альтернируюши ч синдромов. Как правило, очаговая церебральная неврологическая симптоматика возникала остро и расценивалась как приходящее нарушение мозгового кровообращения или инсульт.

Клинико-иммунологический анализ обследованных больных включал в себя исследование специфических и неспецифических

иммунологических тестов и сопоставление их с выявленной неврологической симптоматикой.

Сенсибилизация и аллергизация организма к микобакгерии туберкулеза подтверждалась положительными специфическими иммунологическими тестами в виде пробы Манту и иммуно-гематологических тестов с туберкулином. Положительная внутрикожная проба Манту обнаруживалась у 95% больных, что проявлялось индурацией кожи различной степени выраженности в ответ на введение туберкулина.

Кроме того, использованная реакция специфической повреждаемости базофилов (РСПБ) с туберкулином, также подтверждала наличие высокой аллергизации организма к микобактерии туберкулеза. Реакция специфической повреждаемости базофилов основана на том, что базофилы крови, как и тучные клетки соединительной ткани, выполняют роль клеток-мишеней в реализации аллергических реакций немедленного и замедленного типов (Герасимова М.М., 1998).

Положительные показатели РСПБ с туберкулином у обследованных больных (16,47±0,36%) достоверно (р<0,001) отличались от контрольной группы (5,21+0,63%) (таблица 2).

Причем положительная реакция специфической повреждаемости базофилов с туберкулином была обнаружена у 100% больных, что делает этот тест более чувствительным, чем проба Манту.

Таблица 2

Средние показатели РПСБ с туберкулином в основной и контрольной группе (М±т) в процентах

Показатели РСПБ Основная группа Контрольная группа Р

С туберкулином 16,47±0,36 5,21 ±0,63 р<0,001

С физ. раствором 9,49±0,49 3,71 ±0,47 р<0,001

Сопоставляя результаты специфических иммунологических тестов с выявленной.- церебральной неврологической симптоматикой было установлено, что чем выраженнее церебральные расстройства,-тем~ больше диаметр кожной индурации при пробе Манту (таблица 3).

Таблица 3

Сопоставление неврологических синдромов и аллергизашш организма к микобактерии туберкулёза (по данным реакции Манту)

Неврологические синдромы Диаметр индурации кожных покровов (мм) Количество больных (чел) Средний диаметр индурации

0-5 5,1-Ю 10,1-15 >15

Синдром вегетативно-сосудистой дистонии - 8 52 3 63 11,7±1,4

Синдром рассеянной церебральной микросимптома гики - - 67 17 84 13,212,3

Синдром очагового поражения головного мозга - - 2 1 1 13 19,8±2,1

Здоровые 7 12 1 - 20 6,6±1,9

При этом показатели реакции Манту у лиц с синдромом очагового поражения головного мозга (19,8+2,1 мм) достоверно (р<0,01) отличались от показателей пациентов с синдромом рассеянной микросимптоматики (13,2+2,3) и с синдромом вегеьтгивно-сосудистой дистопии (11,7+1,4 мм). Кроме того, была выявлена положительная существенная связь (К --- -■-0,66+0,02) влияния диаметра индурации кожи при пробе Манту, на выраженность церебральной неврологической симптоматики.

При сопоставлении степени выраженности церебральной симптоматики и результатов реакции специфической повреждаемости базофилов с туберкулином (таблица 4), было установлено, что наиболее высокие показатели РСПБ с туберкулином определялись у больных с

синдромом очагового поражения головного мозга (20,75±0,69%), что достоверно (р < 0,001 ) отличалось от показателей у больных с синдромами рассеянной церебральной микросимптоматики (18,45+0,71) и вегетативно-сосудистой дистонии (10,81±0,78%), то есть чем выше аллергизация организма к туберкулину, тем выраженнее патология нервной системы (К = + 0,7±0,02).

Таблица 4

Показатели РСПБ с туберкулином у больных туберкулёзом с различными неврологическими синдромами (М+т)

Неврологические синдромы Показатель РСПБ с туберкулином (в%)

Синдром вегетативно-сосудистой дистонии 10,81±0,78*

Синдром рассеянной церебральной микросимптоматики 18,45±0,71*

Синдром очагового поражения головного мозга 20,75±0,69*

Контрольная группа 5,21 ±0,63

*р <0,001

Полученные результаты указывают на то, что выявленные церебральные расстройства у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом, обусловлены аллергическим действием именно микобактерии туберкулеза.

Поскольку длительная сенсибилизация организма к микобактерии туберкулеза способствует запуску аутоиммунного процесса, проводилось изучение органонеспецифических антител, к которым относится анти-ДНК. Проведенное исследование показало их значительное увеличение в основной группе по сравнению с контрольной группой (соответственно 0,321±0,048 ед. ОП и 0,196±0,002 ед. ОП, р<0,005) (рисунок 2).

0.6- ' 0.51

0,2 <

0,508

та

О.

.л'л

,.....^

Основная группа Контрольная группа

Рисуног 2. Содэржгние гктк-ДКК в основной п контрольной группах

Таблица 5

О"-: А '!(!?_,; с.™;. ,<;;;'Пь-:.ШК у : \ .-7' с

»милыми некрологическими смшфиашш

"релине (••оказ&тсач ¡штк ДИК.

СЛ.О! Л

Синдром вегетатавно- г гл -лглкТ' !: 0,231 ±0,02«

Синдром рассеянной церебральной микроеимптоматики 0,49! ±0,04!*

0<игтпм очагового поражения . ' ^ г. ; - О.б! 2±и,и9:

Контрольная группа 20 чел. 0,196±0,008

* р< 0,005

Клинико-иммунологический анализ зависимости неврологических синдромов и уровня анти-ДНК выявил, что чем выраженнее церебральная симптоматика, тем выше уровень анти-ДНК. Так у больных с синдромом вегетативно-сосудистой дистопии средние показатели анти-ДНК составили 0,231+0,02, а у пациентов с синдромом очагового поражения головного мозга - 0,812±0,09 (таблица 5).

Полученные данные свидетельствуют о наличии аутоиммунного процесса, степень которого возрастает с выраженностью поражения головного мозга.

О выраженности аутоиммунных процессов говорит и уровень антител к ОБМ, который является одним из наиболее иммуногенных. Содержание антител к основному белку миелина в основной группе (0,259±0,028 ед. ОП) достоверно (р<0,001) отличалось от контрольной группы (0,077±0,01 ед. ОП).

Сопоставление антител к основному белку миелина и выделенных неврологических синдромов позволило выявить возрастание их уровня с увеличением выраженности церебральной симптоматики (рисунок 3).

ед.ОП

поражения микроситоматики вегетативно-головного мозга сосудистой

дистонии

Рисунок 3. Содержание антител к ОБМ у больных с различными синдромами поражения головного мозга

Так, у больных с синдромом вегетативно-сосудистой дистонии уровень антител к ОБМ составил 0,153±0,018 ед. ОП, а у больных с синдромом очагового поражения головного мозга - 0,39б±0,043 ед. ОП (р<0,001). Полученные данные свидетельствуют о наличии

демиелинизирующего процесса в нервной ткани, который оказывает влияние^ на степень выраженности церебральных расстройств.

Для подтверждения иммунного воспаления в мелких сосудах проводилось определение титра антител к миелопероксидазе (МПО) в сыворотке крови больных туберкулезом. Повышенные показатели данного теста являются одним из доказательств наличия у них системного васкулита (Насонов Е.Л., 1996).

Исследование антител к миелопероксидазе у больных с церебральной симптоматикой показало, что средний уровень в основной группе (2,19 ±0,084 ед. ОП) достоверно (р<0,001) отличался от контрольной группы (0,08+0,02 ед ОП). Проведенный сравнительный анализ влияния уровня антител к миелопероксидазе на выраженность неврологической церебральной симптоматики у больных туберкулёзом легких показал, что уровень антител к МПО не оказывает существенного влияния на степень выраженности церебральных расстройств (таблица 6).

Таблица 6

Средине показатели антител к: МПО у больных туберкулёзом с различными неврологическими синдромами

Неврологические синдромы Средние показатели АТ-МПО, ед ОН

Синдром вегетативно-сосудистой дистошш 2,2±0,068 4

Синдром рассеянной церебральной микросимптоматики 2,09±0,094 *

Синдром очагового поражения головного мозга 2.310,083 *

Контрольная группа 0,08±0,02

* р < 0,001

Подобная закономерность была выявлена и при определении концентрации ЦИК в сыворотке крови (в основной группе ЦИК 90,78±1,84 ед./мл, в контрольной - 41,88±1,86 ед./мл). По современным представлениям (Семенкова E.H., 1988) циркулирующие иммунные комплексы играют значительную роль в патогенезе развития васкулитов.

Поскольку уровни антител к миелопероксидазе и циркулирующих иммунных комплексов не зависят от степени выраженности поражения головного мозга, можно предположить, что первично в процесс вовлекаются мелкие сосуды головного мозга, а вторично страдает нервная ткань.

Обращает на себя внимание то, что у больных с остро развившейся неврологической симптоматикой, а это пациенты с синдромом очагового поражения головного мозга, все

иммунологические показатели (диаметр индурации кожи при пробе Манту, результаты РСПБ с туберкулином, аггги-ДНК, антитела к ОБМ, антитела к МПО, ЦИК) значительно выше, чем у пациентов с синдромом вегетативно-сосудистой дистонип и рассеянной церебральной микросимптоматики (р<0,001). Вероятнее всего, это обусловлено активацией иммунного воспаления в сосудах, следствием чего и явилось нарушение мозгового кровообращения в виде транзиторной ишемической атаки или инсульта.

Изучение церебральной гемодинамики по данным реоэнцефалографии и офтальмоскопии позволило выявить признаки недостаточности кровоснабжения мозга. По результатам реоэнцефалографии это проявлялось повышением сосудистого тонуса в артериях среднего и мелкого калибра, затруднением венозного оттока и слабо выраженной реакцией сосудов мозга на нитроглицерин (у 46%). Последняя обусловлена структурными изменениями сосудистой стенки, которые могут быть следствием или атеросклеротического или воспалительного процесса в сосудах головного мозга.

Учитывая молодой возраст обследованных, а также нормальные показатели липидного обмена (средние показатели общих липидов-320,01±35,87 мг%, холестерина- 66,68±9,13 мг%, эфиров холестерина-67,01+14,62 мг%, диглицеридов- 24,95±7,05 мг%), можно исключить атеросклероз церебральных сосудов.

Вместе с тем, повышенные титры антител к миелопероксидазе, ЦИК и показатели характеризующие деструкцию соединительной ткани (изменённые показатели сиаловых кислот выявляются в 80,6% случаев, С-реактивный белок обнаруживается у 41,9% больных, диспротеинемия с увеличением а2 и ß-глобулинов у 76,6% больных) указывают на воспалительный процесс в сосудах, то есть на системный васкулит. Системность сосудистого процесса подтверждается и результатами

гистологического исследования биоптатов внешне неповрежденной — кожи и- биомикроскопии конъюнктивы, которые выявитли наличие

экссудативных и пролиферативных васкулитов различной степени выраженности.

О вовлечении в процесс церебральных сосудов свидетельствует данные офтальмоскопии. Поскольку сосуды глазного дна - это сосуды головного мозга, вынесенные на периферию, то обнаружение ретиноваскулита является бесспорным доказательством наличия церебрального васкулита. Экссудативная и пролифсративная формы ретиноваскулита были выявлены у 18,1% обследованных больных, а ангиопатия сетчатки у 6-1,4% (в виде спастических и дилятапионных расстройств).В связи с тем, что патология сосудов глазного дна выявлялась при всех выделенных церебральных неврологических синдромах, стало быть в основе поражения центральной нервной системы при туберкулезе лежит церебральный васкулит.

Выявленные изменения со стороны диска зрительного нерва в виде признаков его атрофии обусловлены также первичным поражением его сосудов.

То, что в основе патологии центральной нервной системы лежит церебральный васкулит, подтверждалось данными

патоморфологического исследования головного мозга умерших больных туберкулезом легких, имевших при жизни церебральную неврологическую симптоматику. Выявленная патология касалась как сосудов головного мозга, так и нервной ткани.

Во всех случаях выявлялись изменения церебральных сосудов мелкого и среднего калибра в виде клеточной инфильтрации и отёчности вокруг сосудов, фибриноидного некроза и гиалиноза. Все это указывает на наличие васкулита в сосудах головного мозга.

Наряду с патологией церебральных сосудов выявлялись также изменения со стороны нервной ткани. Были обнаружены изменения как в нейронах, так и в глиальных клетках, которые носили дистрофический характер. Выявленные изменения глии указывали на активацию аутоиммунного процесса в головном мозге, обусловленного проникновением антигенов за пределы сосудистой стенки, за счет повышения ее проницаемости. Именно аутоиммунным процессом можно объяснить демиелинизацию вокруг сосудов, что явилось находкой патоморфологического исследования.

Патология сосудов и нервной ткани обнаруживалась во всех областях головного мозга. Выявленные изменения в сосудах характерны для экссудативного и пролиферативного церебрального васкулита, а сочетание свежих изменений с более старыми, указывает на пролонгацию процесса.

Таким образом, проведенное исследование показало, что поражение центральной нервной системы при впервые выявленном и нелеченном туберкулезе может быть обусловлено как непосредственным воздействием микобактерий на мозговые оболочки и головной мозг, так и аллергической реакцией сосудов по типу иммунного воспаления, возникающей при туберкулезной инфекции. Именно иммунное воспаление сосудов приводит к развитию цереброваскулярной патологии у больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулезом, которая встречается значительно чаще, чем диагностируется.

Цереброваскулярная патология, обусловленная церебральным васкуллтом, при туберкулёзе может проявляться в виде хронической и острой сосудистой мозговой недостаточности.

Хроническая сосудистая мозговая недостаточность при церебральном васкулите клинически характеризуется начальными признаками недостаточности кровоснабжения головного мозга, что проявляется наличием только субъективных неврологических симптомов, объективно лее при этом выявляется синдром вегетативно-сосудистой дистонии.Второй формой хронической сосудистой мозговой недостаточности является церебральный васкулит с синдромом рассеянной микросимптоматики, что напоминает дисциркуляторную энцефалопатию при другой сосудистой патологии.

Острая форма сосудистой мозговой недостаточности при церебральном васкулите, может проявляться приходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом (ишемическим или геморрагическим), что сопровождается появлением очаговой неврологической симптоматики.

Итак, клинически церебральный васкулит может выражаться начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга, рассеянной микросимптоматикой и очаговой симптоматикой. Наиболее частой формой является церебральный васкулит с рассеянной микросимптоматикой.

Наличие сосудистого, аллергического и аутоиммунного механизмов, в формировании церебральных расстройств при впервые выявленном и нелеченном туберкулёзе даёт основание к обоснованному назначению патогенетической терапии этой категории больных.

------------------------------------- —Выводы ___________________

1. У больных с впервые выявленным и нелеченным туберкулёзом лёгких имеет место патология центральной нервной системы различной степени выраженности, которая проявляется синдромами вегетативно-сосудистой дистонии, рассеянной церебральной микросилштоматики и очагового поражения головного мозга. Наиболее частой формой является синдром рассеянной церебральной микросимптоматяки.

2. Важное значение в формировании церебральных расстройств принадлежит специфической аллергизации организма к микобактерии туберкулёза, что подтверждается специфическими иммунологическими тестами. Выраженность неврологических проявлений коррелирует со степенью аллергизации к туберкулину.

3. Наряду с аллергическим фактором огромную роль в развитии патологии нервной системы при туберкулёзе играет аутоиммунный процесс.

4. Одним из основных патогенетических механизмов, приводящих к патологии центральной нервной системы при туберкулёзе, является поражение мелких сосудов головного мозга, протекающее по типу аллергического церебрального васкулита, который клинически может проявляться острой или хронической церсброваскулярной недостаточностью

5. С учетом клинических проявлений патологии центральной нервной системы можно выделить следующие формы церебрального васкулита при туберкулёзе: начальных проявлений недостаточности кровоснабжения мозга, рассеянной мнкросимптоматики и очагового поражения головного мозга.

6. Церебральный васкулит при туберкулёзе сопровождается вторичной демиелинизацией, что способствует еще большему усугублению неврологической симптоматики.

7. Участие сосудистого, аллергического и аутоиммунного механизмов в патогенезе патологии центральной нервной системы при впервые выявленном и нелеченном туберкулёзе лёгких дают основание к назначению соответствующей патогенетической терапии.

Практические рекомендации

1. Для подтверждения аутоиммунного процесса, при неврологических расстройствах связанных с впервые выявленным туберкулезом, показано использование органоспецифических и органонеспецифических антител.

2. Положительные специфические иммунологические тесты (РСГ1Б с туберкулином), позволяют выявить этиологический фактор цереброваскулярных расстройств при туберкулезе.

3. Для диагностики церебрального васкулита при туберкулезе рекомендуется использовать определение уровня антител к миелопероксидазе.

4. При цереброваскулярноых расстройствах у больных туберкулезом рекомендуется назначать наряду со специфической терапией, препараты улучшающие микроциркуляцию и подавляющие иммунное воспаление.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Герасимова М.М., Вдовин A.B. Туберкулёз и церебральные васкулиты//1У съезд Всероссийской научно-медицинской ассоциации фтизиатров (тезисы докладов). - Москва/Йошкар-Ола, 1999. - с. 152.

2. Герасимова М.М, Вдовин A.B., Чичановская JI.B. Поражение нервной системы при туберкулёзе//Новые технологии в неврологии и нейрохирургии на рубеже тысячелетий. Материалы Российского конгресса. - Ступино, 1999. - с. 39-40.

3. Вдовин A.B., Чичановская JI.B. Церебральные расстройства при туберкулёзе//Материалы 61-й научной конференции молодых ученых и студентов Саратовского медицинского университета. - Саратов, 2000. -с. 96-97.

4. Герасимова М.М., Вдовин A.B. Особенности цереброваскулярной патологии при туберкулёз лёгких//Современные подходы к диагностике и лечению нервных и психических заболеваний Материалы научной конференции. - Санкт-Петербург, 2000. - с. 285.

5. Герасимова М.М., Вдовин A.B. Роль аллергического фактора в развитии цереброваскулярной патологии при туберкулёзе//«Итоги Программы «Десятилетие мозга» Нейроиммунология» - (Мат. Конф.), Санкт-Петербург, 2000. - с. 23-24.

6. Герасимова М.М., Чичановская JI B., Вдовин А.В. Неврологические проявления туберкулёзаУ/Проблемы туберкулёза._ -~200Г-№3. -с. 32-34.

7. Герасимова М.М., Вдовин А.В. Демиелинизация при туберкулёзном церебральном васкулите// «Неврология-Иммунология» -(Материалы конференции), - Санкт-Петербург, 2001. - с. 50-51.

8. Вдовин А.В., Алексеева Л.П., Герасимова М.М. Частота и структура неврологических нарушений и мигрантов и лиц БОМЖ больных туберкулёзом//Материалы VIII Всероссийского съезда неврологов. - Казань, 2001. - с. 428-429.

9. Герасимова М.М., Вдовин А.В. Церебральные васкулитм при туберкулёзе лёгких/УМатериалы VIII Всероссийского съезда неврологов. -Казань, 2001.-е. 218.

10. Герасимова М.М., Вдовин А.В., Чичановская Л.В. Неврологические нарушения при туберкулёзе//Большой целевой журнал о туберкулёзе. - Санкт-Петербург, 2001. - № 13. - с. 15-17.

11. Gerasimova М., Vdovin A. The role of the allergic factor in the genesis of cerebrovascular pathology in patients with tuberculsis//European J. of neurology. - 2000. - Vol. 7. - Supl. 3. - P. 132.

12. Gerasimova M., Chichanovskay L., Vdovin A. Neurological Disorders and Demyelination in Tuberculosis//.!, of the Neurological Sciences. Official bulletin of the World Federation of Neurology. - London, 2001. - Vol. 187. - Supl. 87. - P. 0234.

Условные обозначения

анти-ДНК - антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте

АТ-МПО - антитела к миелопероксидазе

АТ-ОБМ - антитела к основному белку

РСПБ - реакция специфической повреждаемости базофилов

РЭГ- реоэнцефалография

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ВК - микобактерии туберкулёза

Технический редактор Т.В.Малахова Подписано в печать 21.05.2002. Формат 60 х 84 1/16. Бумага типографская № 1. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,5. Уч.-изд.л. 1,45. Тираж 100 экз. Заказ № 281. Тверской государственный университет, Редакционно-издательское управление. Адрес: Россия, 170000, г. Тверь, ул. Желябова, 33. Тел. РИУ: (0822) 42-60-63.