Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Особенности клинического течения, оптимизация диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе

004ЬИ»£ ' *> На правах рукописи

МУСТАФИНА ВЕНЕРА ХАСАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ, ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТШШ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ В ЭНДЕМИЧНОМ РЕГИОНЕ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 Д И10 п 2010

Уфа-2010

004608275

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Фазлыева Раиса Мугатасимовна Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Хуиафина Дина Халиловна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Пименов Леонид Тимофеевич доктор медицинских наук, профессор Крюкова Антонина Яковлевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « / » О^- 2010г. в / V часов Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.

Автореферат разослан _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Г.Х.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острая вирусная (природно-очаговая) инфекция, характеризующаяся генерализованным вовлечением мелких сосудов, геморрагическим диатезом, гемодинамическими расстройствами и поражением почек по типу острого тубулоинтерстициального нефрита с развитием острой почечной недостаточности [Б.З. Сиротин, P.M. Фазлыева, 2009].

Возбудители ГЛПС - вирусы Пуумала, Хантаан, Сеул и Добрава, относятся к роду Хантавирус, который включает в настоящее время более 30 различных серотипов или генотипов. Клиническая картина ГЛПС имеет отличительные особенности в зависимости от принадлежности к одному из вышеуказанных серотипов [H.W. Lee, 2003]. Заболеваемость ГЛПС в Республике Башкортостан (РБ), как и на европейской территории России, обусловлена вирусом Пуумала. Однако, к концу 90-х годов XX века стала очевидной и роль вируса Добрава как возбудителя ГЛПС в европейской части России, где наряду со спорадической заболеваемостью бьши зарегистрированы крупные вспышки, обусловленные этим вирусом [Е.А.Ткаченко, 2006; Т.К. Дзахурова и соавт., 2009; В. Klempa et а]., 2008]. Этиологически различные формы ГЛПС, вызываемые вирусами Пуумала и Добрава, имеют некоторые отличия клинических проявлений [В.Г. Морозов и соавт., 2006; М. Schutt et al., 2004; М. Hukic et al., 2005]. В связи с этим представляется актуальным проведение параллелей между особенностями клинического течения ГЛПС и серологическими исследованиями по выявлению данных хантавирусных серотипов в РБ.

Установлена особая клиническая форма хантавирусной инфекции -хантавирусный пульмональный синдром (ХПС), регистрируемый с 1993 года в странах Северной и Южной Америки, вызываемый хантавирусами Син Номбре, Нью-Йорк, Андес. В отличие от ГЛПС в клинической картине ХПС ведущим является тяжелое поражение легких (интерстициальная пневмония),

в 40-50% случаев заканчивающееся летальным исходом [H.W. Lee, 2003; А. Khan, 2003; T.V. Colby et al., 2008]. В этой связи аюуальным является изучение характера поражения легких и у больных ГЛПС.

Цель работы: определить особенности клинического течения ГЛПС в Республике Башкортостан и значение альвеомуцина для ранней диагностики поражения легких при ГЛПС. Задачи исследования:

1. Изучить уровень и динамику заболеваемости ГЛПС в Республике Башкортостан за период 2004-2008 гг.

2. Охарактеризовать особенности клинического течения и оценить своевременность диагностики ГЛПС по данным терапевтических стационаров.

3. Изучить клинико-функдиональное состояние органов дыхания у больных ГЛПС в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.

4. Исследовать содержание альвеомуцина у больных ГЛПС.

5. Провести углубленное серологическое исследование сывороток крови больных ГЛПС для дифференциации специфических антител по принадлежности к серотипам Добрава или Пуумала.

Научная новизна:

На основании исследований особенностей клинического течения ГЛПС в РБ по данным неинфекционных стационаров выявлено увеличение частоты поражения легких и развитие дыхательной недостаточности у больных ГЛПС, что влияет на степень тяжести заболевания и своевременность диагностики.

Впервые особенности течения ГЛПС на современном этапе изучены во взаимосвязи с этиологическими факторами. Показано, что изменения в клинической картине заболевания не связаны с появлением нового серотипа хантавируса.

Впервые у больных ГЛПС изучена диагностическая значимость сывороточного альвеомуцина. Установлено, что повышение альвеомуцина характеризует поражение легких при ГЛПС, зависит от степени тяжести и периода заболевания.

С учетом полученных результатов дополнена схема патогенеза ГЛПС. Практическая значимость работы:

Проведенный анализ динамики заболеваемости ГЛПС в Республике Башкортостан позволит практическому здравоохранению прогнозировать развитие эпидемической ситуации и дифференцированно, с учетом различий заболеваемости в отдельных районах, проводить профилактические мероприятия.

Вовлечение легких в патологический процесс при ГЛПС обосновывает необходимость более глубокого обследования респираторной системы у данных пациентов.

Показана необходимость определения альвеомуцина при ГЛПС для ранней диагностики поражения легких и оценки риска развития дыхательной недостаточности.

Разработаны рекомендации по оптимизации ранней диагностики ГЛПС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость ГЛПС в Республике Башкортостан за период 20042008 гг. характеризуется ростом и превышает аналогичный показатель в Российской Федерации в 10,4 раза. Наряду с имеющимися активными природными очагами ГЛПС, наблюдается возрастание активности в западной лесостепной зоне.

2. Поражение легких в начальном периоде, развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при тяжелой форме заболевания определяют особенности клинического течения ГЛПС в РБ, что важно учитывать при проведении лечебно-диагностических мероприятий.

3. Патология органов дыхания при ГЛПС сопровождается нарушением функции внешнего дыхания, преимущественно по рестриктивному и смешанному типам.

4. Повышенное содержание сывороточного альвеомуцина у больных ГЛПС целесообразно использовать для ранней диагностики поражения легких.

5. Серологическое исследование с применением моновалентных культуральных антигенов вирусов Пуумала и Добрава показало, что клиническая картина ГЛПС с развитием респираторного синдрома обусловлена серотипом Пуумала.

Апробация работы: Основные результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики» (Уфа, 2006), I съезде терапевтов Республики Башкортостан (Уфа, 2008), школе-семинаре врачей-инфекционистов Республики Башкортостан (Уфа, 2008), I Всероссийском ежегодном Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), IV Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2009), заседании проблемной комиссии по внутренним болезням с участием кафедр факультетской терапии и инфекционных болезней ГОУ ВПО БГМУ Росздрава (24.12.2009).

Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в работе врачей-терапевтов и инфекционистов Республики Башкортостан (изданы 2 информационно-методических письма), МУ ГКБ №5 г.Уфы, в учебном процессе на кафедрах факультетской терапии и инфекционных болезней ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы: Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания

материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 232 источника, из которых 132 отечественных и 100 зарубежных.

Материалы и методы исследования

При анализе заболеваемости ГЛПС в Республике Башкортостан использованы официальные отчетные данные Управления Роспотребнадзора по РБ. Для оценки ранней диагностики и особенностей клинического течения ГЛПС был проведен ретроспективный анализ 246 медицинских карт больных ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в 2004-2008 гг. в терапевтических отделениях г. Уфы и РБ, а также анализ 16 летальных исходов за указанный период.

В целях изучения клинико-функционального состояния органов дыхания у больных ГЛПС было обследовано 97 больных с диагнозом ГЛПС, находившихся на стационарном лечении в МУ ГКБ №5 с 2004 по 2008 гг. Критерии включения в основную группу: подтвержденный серологическими исследованиями диагноз ГЛПС (возрастание татра специфических антител в 4 раза); возраст пациентов от 18 до 69 лет; информированное согласие пациента на участие в исследовании. Критерии исключения: наличие хронических заболеваний органов дыхания, почек и мочевыводящих путей.

В соответствии с классификацией Е.В. Лещинской (1991) по степени тяжести больные распределились следующим образом. В 1 группу вошли 24 больных ГЛПС легкой формы: мужчин - 17 человек (70,8%), женщин - 7 человек (29,2%), средний возраст - 33,1± 2,7 лет. Вторую группу составили 48 больных ГЛПС среднетяжелой формы. В зависимости от наличия клинико-рентгенологических признаков поражения легких эту группу разделили на 2 подгруппы. Во 2а группу вошли 25 больных ГЛПС без признаков патологии легких: мужчин - 19 человек (76,0%), женщин - 6 человек (24,0%), средний возраст составил 39,1± 3,7 лет. Во 26 группу вошли 23 больных ГЛПС, имевших в начальном периоде заболевания клинико-

рентгенологические признаки острой патологии легких: мужчин - 20 человек (86,9%), женщин - 3 человека (13,1%), средний возраст составил 42,5±4,2 лет. В 3 группу вошли 25 человек с тяжелой формой заболевания: мужчин -19 человек (76,0%), женщин - 6 человек (24,0%), средний возраст - 37,5±3,9 лет. Тяжесть заболевания была обусловлена инфекционно-токсическим шоком (ИТШ) у 10 пациентов; острой почечной недостаточностью (ОПН) - у 12 пациентов; клинически выраженным синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) - у 3 пациентов. Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц обоего пола в возрасте от 18 до 50 лет при отсутствии ГЛПС в анамнезе; мужчин - 18 человек (72%), женщин - 7 человек (28%), средний возраст составил 31,8±3,6 лет.

Всем больным было проведено тщательное обследование, которое включало общеклинические методы, лабораторные исследования, рентгенографию органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях, электрокардиографию (ЭКГ), УЗИ почек, определение насыщения артериальной крови кислородом (сатурация кислорода, 8а02) методом пальцевой пульсоксиметрии, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) на аппарате Брп^й 3000 (БикисЬ БетЫ, Япония). Определение альвеомуцина (АМ) или муцин-антигена ЗЕ05 в сыворотке крови проводилось в исследовательском центре «Лаборатория» (г.Уфа) с использованием реагентов фирмы «Хема-Медика» (Россия). В данной тест-системе используется принцип двухсайтового (сэндвич) иммуноферментного анализа. Иммуноанализ откалиброван в условных единицах.

Для более углубленного серологического обследования -дифференциации антител по принадлежности к отдельным серотипам хантавирусов - сыворотки обследуемых больных типировали с применением моновалентных культуральных антигенов вирусов Пуумала и Добрава. Данный раздел исследования проведен в ФГУП Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П.Чумакова РАМН в Центре Минздрава

России по борьбе с ГЛПС (руководитель Центра - профессор Е.А.Ткаченко), г.Москва.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью методов параметрической и непараметрической статистики. При сравнении количественных величин в двух группах использовали критерий Стьюдента (t). При проведении множественных сравнений проводили дисперсионный анализ и метод Краскела-Уоллиса, межгрупповые сравнения проводились с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони и критерия Данна. При сравнении качественных признаков использован критерий хи-квадрат (х2), для анализа зависимостей признаков применен расчет коэффициента линейной корреляции Пирсона (г) с оценкой достоверности связи. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение

Заболеваемость ГЛПС в Республике Башкортостан (табл.1) за период с 2004г. по 2008г. характеризовалась снижением в 2007г. и ростом в 2008 году (60,92 на 100 тыс. населения).

Таблица 1 - Заболеваемость ГЛПС в Российской Федерации, Республике Башкортостан и г.Уфе в 2004-2008 годах (на 100 тыс. населения)

Годы Российская Федерация Республика Башкортостан г.Уфа

2004 7Д 64,5 112,0

2005 5,1 56,7 117,5

2006 5,0 71,6 139,2

2007 3,5 28,2 47,20

2008 6,5 60,9 122,6

До 50% всей заболеваемости Республики, в 2008 г. - 51,2%, приходилось на г.Уфу. В 2008 году в г.Уфе было зарегистрировано 1263 случая заболевания ГЛПС, что составило 122,6 на 100 тыс. населения. По

сравнению с предыдущим годом заболеваемость возросла в 2,6 раза. Абсолютный прирост за анализируемый период составил +10, 6; а темп роста 9,46%. Заболеваемость ГЛПС в Республике Башкортостан за период 20042008 гг. составила 56,38±7,46 на 100 тыс. населения и превысила аналогичный показатель в Российской Федерации (5,44±0,63) в 10,4 раза.

Проведенный нами дисперсионный анализ продемонстрировал, что динамика заболеваемости, величины и темпы её прироста по отдельным районам и городам значительно варьируют (рис. 1). Статистически значимая динамика выявлена в северо-западной и прибельской лесостепных зонах (Х?=26,73; р=0,00002), включающих районы с наиболее высокой заболеваемостью (Благовещенский, Уфимский, Иглинский, Нуримановский, Чишминский районы), а также в горно-лесной зоне (х2=19,35; р=0,00067) -Аскинский, Белорецкий, Ишимбайский районы.

Отмечен существенный рост заболеваемости в районах, расположенных в Западной лесостепной зоне: в Алыпеевском районе - в 5,3 раза, в г. Туймазы - в 2,9 раза, в г. Октябрьский - в 2,1 раза. Абсолютный прирост и темпы роста за анализируемый период в этих районах оказались одними из самых высоких в Республике Башкортостан.

С целью оценки ранней диагностики ГЛПС был проведен ретроспективный анализ 246 медицинских карт больных ГЛПС за 20042008гг., находившихся на лечении в терапевтических отделениях многопрофильных больниц г.Уфы и ЦРБ Республики Башкортостан. Большинство заболевших (69,92%) были госпитализированы в стационары на 3-5 сутки от начала заболевания, 24,80% - на 6-10 сутки и 5,28% - более чем через 10 суток. Как показало исследование, первичный клинический диагноз совпал в 69,51% случаев, наибольшие трудности на начальном этапе в дифференциальной диагностике были с внебольничной пневмонией. Респираторные симптомы регистрировались у больных ГЛПС до появления геморрагических и почечных проявлений, что затрудняло постановку правильного диагноза. Среди всех случаев первично диагноз

200 160 120

80 40

; ■ 0: -40

I

т

т Л

2004

2006

2 0 0 8 ..

2004:

2006

2008.

Северо-Западная и Северо-Восточная лесостепная зон Прибельскяя лесостепная 200

»160 120 80 40

-40

2004 2006 2008 Центральная степная

2004 .2006. 2008 Зауральская стегная

2004

2006

2008

Западная лесостепная

2004 2006 ■ 2008

Горно-лесная чонл

Средняя ОС

95%ИД

Рис. 1. Динамика заболеваемости по отдельным ландшафтно-эпидемиологическим зонам Республики Башкортостан за 2004-2008 годы

«внебольничная пневмония» был указан у 17,9% больных, среди «ошибочных диагнозов» - более чем в половине случаев (58,7%). Вероятно, трудности диагностики были обусловлены существующим мнением о том, что поражение легких не характерно для начального периода ГЛПС. Учитывая эти факты, а также преимущественно воздушно-капельный путь заражения, представлялось важным оценить частоту поражения легких при ГЛПС, исследовать клинико-функционалыюе состояние органов дыхания и изучить причины формирования патологии легких при данном заболевании.

По данным нашего ретроспективного анализа частота основных клинических симптомов поражения легких составила: кашель - 19,11%, одышка - 10,57%, жесткое дыхание - 8,94%, ослабленное везикулярное дыхание - 13,82%, влажные хрипы - 11,38%. Важно отметить, что в медицинских картах клинические симптомы респираторной патологии у больных ГЛПС констатированы реже, чем рентгенологические признаки. При рентгенологическом исследовании выявлены три основных синдрома: усиление легочного рисунка (35,68%), инфильтрация легочной ткани (21,11%), плевральный выпот (4%). Анализ рентгенологической картины у больных ГЛПС показал, что объем поражения легочной ткани и выраженность рентгенологических изменений зависят от степени тяжести ГЛПС (табл. 2): усиление легочного рисунка практически с одинаковой частотой встречалось при всех формах ГЛПС (%2=0Д99; р=0,91); на фоне усиленного билатерально легочного рисунка при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС определялась инфильтрация легочной ткани, различия статистически достоверны (%2=14,7; р<0,001); плевральный выпот наблюдался, в основном, при тяжелой форме ГЛПС (^=12,6; р=0,002).

Таблица 2 - Изменения рентгенологической картины в легких в зависимости от степени тяжести

ГЛПС ГЛПС ГЛПС

легкая среднетяжелая тяжелая Всего

форма форма форма (п=199)

(п=41) (п= 124) (п= =34)

абс. в% абс. в% абс. в % абс. в%

Усиление 15 35,69 45 36,29 11 32,35 71 35,68

легочного

рисунка ^=0,199; р=0,91

2 4,88 26 20,97 14 41,18 42 21,11

Инфильтрация

легочной ткани 5^14,7:1X0,001

Плевральный 0 0 3 2,42 5 14,71 8 4,02

выпот у2=12,6; р=0,002

В ходе анализа 16 летальных исходов от ГЛПС выявлено, что при тяжелых формах заболевания неблагоприятный исход обусловлен сочетанием ДВС-синдрома (62,5%), ИТШ (18,8%), ОПН и ОРДС (12,5%). Гистологически в легких во всех случаях наблюдались парез, стаз и полнокровие сосудов микроциркуляторного русла, в 9 (56,3%) случаях -интерстициальный и альвеолярный отек, в 5 (31,3%) - дистелектазы паренхимы легких, в 8 (50%) - лимфоидная инфильтрация межальвеолярных перегородок, в 5 (31,3%) - «гиалиновые мембраны» в просвете альвеол.

Проведенный нами анализ медицинских карт больных ГЛПС, находившихся на лечении в терапевтических отделениях, показал, что в большинстве случаев (более 80%) интервал взятия парных сывороток для подтверждения диагноза составляет от 7 до 10 дней. В нашем исследовании у 61 пациента (62,89%) этот интервал составил 7 дней, при этом у 2 пациентов (3,28%) возникла необходимость взятия третьей пробы, у 36 (37,11 %) пациентов промежуток между взятием сывороток составил 4-5 дней (согласно Инструкции по применению диапюстикума ГЛПС культурального, поливалентного для непрямого метода иммунофлуоресценции от 13.07.2005г.), у 3 пациентов (8,33%) для подтверждения диагноза

потребовалась третья сыворотка. При проведении статистического анализа различия полученных нами данных оказались незначимы (^=0,3 8; р=0,5). Следовательно, забор крови на парные сыворотки с интервалом 4-5 дней позволяет на 3-5 дней раньше получить результаты, подтверждающие диагноз.

При комплексном обследовании 97 больных ГЛПС, находившихся на лечении в МУ ГКБ № 5 г.Уфы, нами получены следующие результаты: выраженность основных клинических (лихорадка, почечный, геморрагический) синдромов и лабораторных (тромбоцитопения, протеинурия, креатининемия) показателей при ГЛПС зависит от степени тяжести и периода заболевания и не обусловлена поражением легких. У больных ГЛПС среднетяжелой формы с поражением легких в 2 раза реже встречались такие симптомы, как боли в животе, тошнота, рвота, однако, различия в проявлениях абдоминального синдрома между двумя подгруппами оказались статистически незначимы (р>0,05). Лабораторные показатели в группе больных среднетяжелой формой ГЛПС с поражением легких (26) существенно не отличались от аналогичных показателей в группе больных без поражения легких (2а). Некоторые различия в значениях СОЭ (18,24±2,58 мм/час и 15,73±1,90 мм/час, соответственно) и уровня тромбоцитов (92,06±13,65х109/л и 76,86±5,67><109/л) оказались статистически недостоверны. Таким образом, отсутствие статистически значимых различий основных клинических и лабораторных показателей при среднетяжелой форме ГЛПС у больных с поражением и без поражения легких свидетельствует, по нашему мнению, о том, что вовлечение легких в патологический процесс в начальном периоде ГЛПС патогенетически обусловлено.

Основные клинические симптомы поражения легких у больных ГЛПС характеризовались: сухим кашлем, различия в подгруппах больных ГЛПС среднетяжелой формы были статистически значимы (%2=27,05; р<0,0001), одышкой, наличием крепитации преимущественно в нижних отделах легких

(%2=11,22; p<0,0001). При изучении показателей частоты дыхания (ЧД) и насыщения крови кислородом (SaC^) получены следующие результаты (табл.3).

Таблица 3 - Показатели ЧД (в мин) и Sa02 у больных ГЛПС в зависимости от формы и периода заболевания (М±т)

Легкая форма Среднетяжелая форма Тяжелая форма Контрольная группа

1(п=24) 2а(п=25) 2б(п=23) 3(п=25) (п=25)

Показатели Начальный период

ЧД, в мин 18,05±0,36 18,32±0,27 20,0±0,73 рк<0,05 р,<0,05 19,59±0,53 Рк<0,05 17,32±0,18

Sa02,% 98,11±0,16 97,92±0,18 96,83±0,21 Рк<0,05 Pi<0,05 Р2а<0,05 96,08±0,20 рк<0,05 Й<0 05 р2а<0,05 Р2б<0,05 98,26±0,14

Олигоурический период

ЧД, в мин 17,12±0,31 17,43±0,22 19,62±0,38 рк<0,05 pi<0,05 Р2а<0,05 21,47±0,31 рк<0,05 р"<0;05 Р2а<0,05 Р26<0,05 17,32±0,18

Sa02,% 98,20±0,24 98,15±0,28 96,42±0,38 Рк<0,05 Pi<0,05 Р2а<0,05 94,20±0,56 рк<0,05 £<0,05 р2а<0,05 P,fi<0,05 98,26±0,14

Полиурический период

ЧД, в мин 17,22±0,16 17,14±0,22 17,63±0,20 18,06±0,28 17,32±0,18

Sa02,% 98,20±0,14 98,22±0,18 98,04±0,15 97,62±0,21 Рк<0,05 98,2б±0,14

Примечание: достоверность межгрупповых различий рк - с контролем, Pl - С 1-й группой, Р2а - СО 2а группой, р26 - со 26 группой.

Статистически значимые различия частоты дыхания в сравнении, как с контрольной, так и с группой больных ГЛПС легкой формы, наблюдались при тяжелой форме ГЛПС и при поражении легких. В этих же группах отмечалось и статистически значимое снижение показателя насыщаемости крови Ог (р<0,05). Рассматривая параметры в динамике с учетом формы и периода заболевания, необходимо отметить, что в олигоурическом периоде наблюдается тенденция к нормализации ЧД при среднетяжелой форме и,

наоборот, учащение ЧД при тяжелой форме ГЛПС; нарастание гипоксемии при тяжелой форме и при среднетяжелой форме с поражением легких. В полиурическом периоде у лиц с тяжелой формой ГЛПС сохраняется некоторое снижение показателя БаОг в сравнении с контрольной группой (р<0,05). Корреляционный анализ между уровнем систолического АД и сатурацией кислорода в изучаемых группах больных выявил прямую связь средней силы (г=0,66; р=0,007) между указанными параметрами при тяжелой форме ГЛПС, что свидетельствует о прямой зависимости насыщения крови кислородом от состояния гемодинамики.

Для оценки функционального состояния легких у больных ГЛПС была проведена спирометрия у 29 пациентов с легкой и среднетяжелой формами ГЛПС. Исследование проводилось при поступлении в стационар и в период восстановления диуреза. У 62,07 % обследованных в начальном периоде были зарегистрированы легкие и умеренные нарушения ФВД (рис. 2): у 24,1% обследованных изменения носили рестриктивный характер, у 17,2% -обструктивный тип, у 20,7 % обследованных - смешанный тип нарушения ФВД. В группе больных с поражением легких (26) в сравнении с другими группами чаще наблюдались нарушения ФВД по рестриктивному типу, и только в этой группе различия основных показателей спирометрии (ЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ]) в сравнении с контрольной был статистически значимы.

начальный период

17,2%

И Рестриктивный тип ЕВ Смешанный тип Е Обструктивный тип а Норма1

Рис. 2. Типы нарушения ФВД у больных ГЛПС.

В периоде восстановленного диуреза у 3-х больных со среднетяжелой формой ГЛПС сохранялись легкие нарушения ФВД по рестриктивному и смешанному типу.

При изучении содержания альвеомуцина (АМ) у больных ГЛПС дисперсионный анализ показал наличие статистически значимой динамики уровня АМ в зависимости от тяжести и периода заболевания. Кроме того, данный показатель был существенно выше в группе больных ГЛПС среднетяжелой формой с поражением легких (рис. 3), различия статистически значимы как в сравнении с контрольной группой (р<0,05), так и с группой больных ГЛПС среднетяжелой формой без поражения легких (р<0,05).

60 55 50

(и

~ 45

40

35

30

25

Контроль

■ Средняя I I ОС ~Т~ 95% ИД

1 2а 26 3 Группы ГЛПС

Р=9,40; р=0,000001, т]2=26%.

Рис. 3. Содержание альвеомуцина в зависимости от тяжести заболевания и наличия респираторного синдрома в начальном периоде.

При изучении корреляционных связей между показателями альвеомуцина и насыщением артериальной крови кислородом в начальном периоде заболевания внутри каждой из групп выявлена обратная зависимость средней силы между изучаемыми параметрами при среднетяжелой форме

ГЛПС как во 2а (г= - 0,51; р=0,02), так и во 26 (г=-0,64; р=0,017) группах. При тяжелой форме ГЛПС показатель сатурации кислорода в большей степени зависел от уровня систолического АД (г=0,66; р=0,007), а не от содержания альвеомуцина (г= -0,37; р=0,179), что вполне объяснимо, так как тяжесть состояния у 10 пациентов в этой группе была обусловлена инфекционно-токсическим шоком.

Интересные данные получены при изучении корреляционных связей между содержанием альвеомуцина в сыворотке крови и показателями спирометрии. В контрольной группе отмечена сильная прямая связь между уровнем сывороточного альвеомуцина и ФЖЕЛ (г=0,89; р=0,001), а также между уровнем сывороточного альвеомуцина и МВЛ (г=0,78; р=0,01). Следует отметить, что ни в одной из групп больных ГЛПС корреляционной зависимости между изучаемыми параметрами не выявлено. Это объясняется, на наш взгляд, тем, что уровень сывороточного альвеомуцина служит маркером интерстициального поражения легких [О.Е.Авдеева и соавт., 1998], которое характеризуется рестриктивным типом нарушения ФВД. В то же время для диагностики рестриктивных нарушений спирометрии недостаточно.

Также проведен анализ между уровнем сывороточного альвеомуцина и протеинурией в олигоурическом периоде, т.к. именно в этом периоде протеинурия достигает максимальных значений. Выявленная прямая связь средней силы при тяжелой форме заболевания (г=0,57;р=0,026), вероятно объясняется тем, что оба этих параметра в определенной степени отражают состояние сосудистой проницаемости, которая значительно нарушается при ГЛПС.

Полученные данные демонстрируют, что повышение альвеомуцина в сыворотке крови свидетельствует о вовлечении легких в патологический процесс, которое зависит от степени тяжести и периода заболевания. Это позволяет рассматривать уровень альвеомуцина в сыворотке крови как маркер выраженности интерстициальных изменений в легких при ГЛПС,

отражающих состояние альвеоло-калиллярной мембраны, повреждение которой является одним из патогенетических механизмов развития ОРДС [А.Г. Чучалин, 2007].

Выявленные нами морфологические изменения в легких у больных ГЛПС, умерших в остром периоде, такие как интерстициальный и альвеолярный отек, дистелектазы, «гиалиновые мембраны», согласуются с данными В.И. Рабинович (2005), Д.С. Сарксян (2007) и составляют морфологическую основу ОРДС, начальный этап которого характеризуется расстройствами микроциркуляции и интерстициальным отеком в сочетании с вентиляционно-перфузионными нарушениями [A.B. Спирин, JIM. Гринберг, 2009].

В связи с выявленными особенностями клинического течения заболевания было проведено углубленное серологическое исследование образцов сывороток больных ГЛПС из Республики Башкортостан. Данный фрагмент работы, направленный на изучение возможности инфицирования больных ГЛПС серотипом Добрава/Белград выявило наличие специфическх антител только к серотипу Пуумала. Достоверных различий между показателями средней геометрических титров (СГТ) специфических антител у больных ГЛПС с учетом формы заболевания не обнаружено. Таким образом, можно констатировать, что серотип Пуумала, который является доминирующим в этиологии ГЛПС на территории Республики Башкортостан, способен поражать также и органы дыхания. Полученные нами данные корреспондируются с появившимися в последние годы единичными сообщениями европейских исследователей о поражении легких при Пуумала-инфекции [D. Launay et al., 2003; J. Clement et al., 2004; S. Hoier et al., 2006].

На основании анализа литературных данных и результатов собственного исследования патогенез поражения легких при ГЛПС можно представить следующим образом (рис. 4).

Рис. 4. Схема патогенеза поражения легких при ГЛПС.

Внедрение вируса приводит к поражению эндотелия сосудов микроциркуляторного русла, в первую очередь, почек и легких, как органов с наиболее развитой сосудистой системой. Повреждение эндотелия сосудов приводит к нарушению альвеолярно-капиллярной мембраны, что сопровождается повышением проницаемости сосудов с выходом внутрисосудистой жидкости сначала в интерстиций, а затем и в просвет альвеол, способствуя развитию дыхательной недостаточности по

рестр активному типу, клинически проявляется одышкой, малопродуктивным кашлем, иногда кровохарканьем. При тяжелой форме заболевания, наряду с вышеуказанными механизмами, развитие дыхательной недостаточности обусловлено также нарушениями гемодинамики, ДВС-синдромом и острой почечной недостаточностью.

Выводы

1. Высокая заболеваемость ГЛПС, превышающая в 10,4 раза средние показатели по Российской Федерации, значительный рост заболеваемости в западной лесостепной зоне республики, формирование новых активных очагов характеризуют Республику Башкортостан как эндемичный регион по ГЛПС в Российской Федерации.

2. В начальном периоде у 21% больных ГЛПС имеются клинико-рентгенологические признаки поражения легких, частота и выраженность которых зависит от тяжести заболевания. Признаки респираторного синдрома затрудняют раннюю диагностику заболевания в 17,9% случаев.

3. При ГЛПС поражение легких характеризуется преимущественно рестриктивным и смешанным типами дыхательной недостаточности, в тяжелых случаях - гипоксемией и развитием острого респираторного дистресс-синдрома.

4. Вовлечение легких при ГЛПС сопровождается повышенным содержанием альвеомуцина, уровень которого зависит от степени тяжести и периода заболевания, а также коррелирует с уровнем сатурации кислорода.

5. Серологическое исследование с применением моновалентных культуральных антигенов вирусов Пуумала и Добрава при ГЛПС показало, что клиническая картина заболевания с поражением бронхолегочной системы обусловлена серотипом Пуумала.

Практические рекомендации

1. В районах с высокой заболеваемостью ГЛПС в эпидемический сезон целесообразно проводить серологическое обследование больных на ГЛПС при дифференциальной диагностике с внебольничной пневмонией.

2. Больным ГЛПС рекомендуется проводить исследование сывороточного альвеомуцина и определение SaC>2 для раннего выявления поражения легких и развития дыхательной недостаточности.

3. Серологическое вирусологическое обследование в целях оптимизации ранней диагностики заболевания необходимо проводить в соответствии с Инструкцией по применению диагностикума ГЛПС (от 13.07.2005г.)

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мухетдинова, Г.А. Клинико-диагностические особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом в эндемичном регионе / Г.А. Мухетдинова, P.M. Фазлыева, В.Х. Мустафина // Казанский медицинский журнал. - 2008. - Т. LXXXIX, № 5. - С. 630-633.

2. Поражение легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом / Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева, Ш.З. Загидуллин, В.Х. Мустафина // Аллергология и иммунология. - 2008. - Т. 9, № 1. - С.62.

3. Особенности диагностики в начальном периоде ГЛПС / Г.А. Мухетдинова, P.M. Фазлыева, В.Х. Мустафина [и др.] // Актуальные вопросы инфекционной патологии: сборник научных трудов, посвященный 70-летию кафедры инфекционных болезней. - Уфа, 2006. - С. 30-32.

4. Мустафина, В.Х. Частота поражения легких при ГЛПС / В.Х. Мустафина, Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Уфа, 2006. -С. 126-127.

5. Диагностические трудности в начальном периоде ГЛПС / Г.А. Мухетдинова, P.M. Фазлыева, В.Х. Мустафина [и др.] // Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики: материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Уфа, 2006. - С. 127-128.

6. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Современные аспекты: информационно-методическое письмо / Р.М. Фазлыева, Г.А. Мухетдинова, В.Х. Мустафина [и др.], - Уфа, 2006. - 10 с.

7. Мустафина, В.Х. Анализ ранней диагностики геморрагической лихорадки с почечным синдромом в терапевтической практике / В.Х. Мустафина, Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева // Актуальные вопросы внутренних болезней: сборник материалов 1 съезда терапевтов Республики Башкортостан. - Уфа, 2008. - С.195-197.

8. Поражение легких при геморрагической лихорадке с почечным синдромом, вызванной вирусом Пуумала в эндемичном регионе / В.Х. Мустафина, Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева [и др.] // Инфекционные болезни. - 2009. - Т. 7, прил. № 1: Материалы I Всероссийского ежегодного Конгресса по инфекционным болезням. - С. 252.

9. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: оптимизация диагностики и лечения: информационно-методическое письмо / Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева, Д.Х. Хунафина, В.Х. Мустафина. - Уфа, 2009. -15 с.

10. Современное течение геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Республике Башкортостан / В.Х. Мустафина, Г.А. Мухетдинова, Р.М. Фазлыева, Д.Х. Хунафина // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2009. - С. 178.

Список сокращений

АМ - альвеомуцин

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ДВС- диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ИТШ - инфекционно-токсический шок

МВЛ - максимальная вентиляция легких

НМФА - непрямой метод флюоресцирующих антител

ОПН - острая почечная недостаточность

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

СГТ - средняя геометрическая титра

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ХПС - хантавирусный пульмональный синдром

ЧД - частота дыхания

Подписано в печать 27.05.2010г. Формат 60x84 1/16. Бумага белая 80 г/м Отпечатано на ризографе. Усл. печ. л. 1,7 Тираж 100 экз. Заказ № 1 £Г

Актуальность проблемы

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) - острая вирусная (природно-очаговая) инфекция, характеризующаяся генерализованным вовлечением мелких сосудов, геморрагическим диатезом, гемодинамическими расстройствами и поражением почек по типу острого тубулоинтерстициального нефрита с развитием острой почечной недостаточности [Б.3.Сиротин, Р.М.Фазлыева, 2009].

В настоящее время ГЛПС широко распространена в Евразии, а в России занимает первое место среди природноочаговых инфекций [Г.Г.Онищенко, Е.А.Ткаченко, 2006; Н.ЛУХее, 2003]. Более 95% случаев от общего количества ежегодно регистрируемых случаев ГЛПС приходится на Европейскую часть России. Среди субъектов Российской Федерации Республика Башкортостан (РБ) является наиболее активным очагом, дающая до половины всей заболеваемости [Р.Ш.Магазов, 2006].

Широкое распространение, высокие показатели заболеваемости, преимущественное поражение лиц молодого и среднего возраста, сопровождающееся длительным периодом снижения трудоспособности, значительная частота тяжелых форм течения болезни, отсутствие специфических средств лечения и профилактики обусловливает высокую социальную и медицинскую значимость проблемы ГЛПС в Республике Башкортостан.

Многообразие клинических проявлений при ГЛПС нередко затрудняет диагностику, в связи, с чем для подтверждения клинического диагноза необходимы серологические исследования.

Возбудители ГЛПС - вирусы Пуумала, Хантаан, Сеул и Добрава, относятся к роду Хантавирус, который включает в настоящее время более 30 различных серотипов или генотипов. Клиническая картина ГЛПС имеет отличительные особенности в зависимости от принадлежности к одному из вышеуказанных серотипов [H.W.Lee, 2003 ].

Заболеваемость ГЛПС в РБ, как и на европейской территории России, обусловлена вирусом Пуумала. Однако к концу 90-х годов XX века стала очевидной и роль вируса Добрава как возбудителя ГЛПС в европейской части России, где наряду со спорадической заболеваемостью были зарегистрированы крупные вспышки, обусловленные этим вирусом [Е.А.Ткаченко, 2006; Т.К.Дзагурова и соавт., 2009; B.Klempa et а1.,2008]. Этиологически различные формы ГЛПС, вызываемые вирусами Пуумала и Добрава, имеют некоторые отличия клинических проявлений [В.Г.Морозов и соавт., 2006; M.Schutt et al., 2004; M.Hukic et al., 2005]. В связи с наблюдаемым в последние годы изменением клинического течения ГЛПС в РБ представляется актуальным проведение параллелей между особенностями клинического течения ГЛПС и серологическим исследованием по выявлению данных хантавирусных серотипов в РБ.

В настоящее время установлена особая клиническая форма хантавирусной инфекции - хантавирусный пульмональный синдром (ХПС), регистрируемый с 1993 года в странах Северной и Южной Америки. В отличие от ГЛПС в клинической картине ХПС ведущим является тяжелое поражение легких (интерстициальная пневмония), в 40-50% случаев заканчивающееся летальным исходом [H.W.Lee, 2003; A.Khan, 2003; T.V. Colby et al., 2008]. В этой связи актуальным является изучение характера поражения легких и у больных ГЛПС.

Цель работы: определить особенности клинического течения ГЛПС в Республике Башкортостан и значение альвеомуцина для ранней диагностики поражения легких при ГЛПС.

Задачи исследования: 1. Изучить уровень и динамику заболеваемости ГЛПС в Республике

Башкортостан за период 2004-2008 гг.

2. Охарактеризовать особенности клинического течения и оценить своевременность диагностики ГЛПС по данным терапевтических стационаров.

3. Изучить клинико-функциональное состояние органов дыхания у больных ГЛПС в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.

4. Исследовать содержание альвеомуцина у больных ГЛПС.

5. Провести углубленное серологическое исследование сывороток крови больных ГЛПС для дифференциации специфических антител по принадлежности к серотипам Добрава или Пуумала.

Научная новизна:

На основании исследований особенностей клинического течения ГЛПС в РБ по данным неинфекционных стационаров выявлено увеличение частоты поражения легких и развитие дыхательной недостаточности у больных ГЛПС, что влияет на степень тяжести заболевания и своевременность диагностики.

Впервые особенности современного течения ГЛПС изучены во взаимосвязи с этиологическими факторами. Показано, что изменения в клинической картине заболевания не связаны с появлением нового серотипа хантавируса.

Впервые у больных ГЛПС изучена диагностическая значимость сывороточного альвеомуцина. Установлено, что повышение альвеомуцина характеризует поражение легких при ГЛПС, зависит от степени тяжести и периода заболевания.

С учетом полученных результатов дополнена схема патогенеза ГЛПС. Практическая значимость работы:

Проведенный анализ динамики заболеваемости ГЛПС в Республике Башкортостан позволит практическому здравоохранению прогнозировать развитие эпидемической ситуации и дифференцированно, с учетом различий заболеваемости в отдельных районах, проводить профилактические мероприятия.

Вовлечение легких в патологический процесс при ГЛПС обосновывает необходимость более глубокого обследования респираторной системы у данных пациентов.

Показана необходимость определения альвеомуцина при ГЛПС для ранней диагностики поражения легких и оценки риска развития дыхательной недостаточности.

Разработаны рекомендации по оптимизации ранней диагностики ГЛПС.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Заболеваемость ГЛПС в Республике Башкортостан за период 20042008 гг. характеризуется ростом и превышает аналогичный показатель в Российской Федерации в 10,4 раза. Наряду с имеющимися активными природными очагами ГЛПС, наблюдается возрастание активности в западной лесостепной зоне.

2. Поражение легких в начальном периоде, развитие острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) при тяжелой форме заболевания определяют особенности клинического течения ГЛПС в РБ, что важно учитывать при проведении лечебно-диагностических мероприятий.

3. Патология органов дыхания при ГЛПС сопровождается нарушением функции внешнего дыхания, преимущественно по рестриктивному и смешанному типам.

4. Повышенное содержание сывороточного альвеомуцина у больных ГЛПС целесообразно использовать для ранней диагностики поражения легких.

5. Серологическое исследование с применением моновалентных культуральных антигенов вирусов Пуумала и Добрава показало, что клиническая картина ГЛПС с развитием респираторного синдрома обусловлена серотипом Пуумала.

Апробация работы: Основные результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: история изучения и современное состояние эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики» (Уфа, 2006), I съезде терапевтов Республики Башкортостан (Уфа, 2008), школе-семинаре врачей-инфекционистов Республики Башкортостан (Уфа, 2008), I Всероссийском ежегодном Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009), IV Национальном Конгрессе терапевтов (Москва, 2009), заседании проблемной комиссии по внутренним болезням с участием кафедр факультетской терапии и инфекционных болезней ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава» (24.12.2009).

Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в работе врачей-терапевтов и инфекционистов Республики Башкортостан (изданы 2 информационно-методических письма), МУ ГКБ №5 г. Уфы, в учебном процессе на кафедрах факультетской терапии и инфекционных болезней ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава».

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы: Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 232 источника, из которых 132 отечественных и 100 зарубежных.

Выводы

1. Высокая заболеваемость ГЛПС, превышающая в 10,4 раза средние показатели по Российской Федерации, значительный рост заболеваемости в западной лесостепной зоне республики, формирование новых активных очагов характеризуют Республику Башкортостан как эндемичный регион по ГЛПС в Российской Федерации.

2. В начальном периоде у 21% больных ГЛПС имеются клинико-рентгенологические признаки поражения легких, частота и выраженность которых зависит от тяжести заболевания. Респираторный синдром затрудняет раннюю диагностику заболевания в 17,9% случаев.

3. При ГЛПС поражение легких характеризуется преимущественно рестриктивным и смешанным типами дыхательной недостаточности, в тяжелых случаях - гипоксемией и развитием острого респираторного дистресс-синдрома.

4. Вовлечение легких при ГЛПС сопровождается повышенным содержанием альвеомуцина, уровень которого зависит от степени тяжести и периода заболевания, а также коррелирует с уровнем сатурации кислорода.

5. Серологическое исследование с применением моновалентных культуральных антигенов вирусов Пуумала и Добрава при ГЛПС показало, что клиническая картина заболевания с поражением бронхолегочной системы обусловлена серотипом Пуумала.

Практические рекомендации

1. В районах с высокой заболеваемостью ГЛПС в эпидемический сезон целесообразно проводить серологическое обследование больных на ГЛПС при дифференциальной диагностике с внебольничной пневмонией.

2. Больным ГЛПС рекомендуется проводить исследование сывороточного альвеомуцина и определение БаОг для раннего выявления поражения легких и развития дыхательной недостаточности.

3. Серологическое вирусологическое обследование в целях оптимизации ранней диагностики заболевания необходимо проводить в соответствии с Инструкцией по применению диагностикума ГЛПС (от 13.07.2005г.)