Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Особенности клинического течения и прогноз рецидивов рака вульвы

На правах рукописи

Неродо Екатерина Алексеевна

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗ РЕЦИДИВОВ РАКА ВУЛЬВЫ

14.01.12-онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 г ДЕК 2013

005543687

Ростов-на-Дону - 2013

005543687

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ (директор - д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Иванова Виктория Александровна

Официальные оппоненты: Козаченко Владимир Павлович,

доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина» Российской Академии медицинских наук, отделение гинекологии, врач

Никитина Вера Петровна,

доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава РФ заведующая отделением гинекологии

Ведущая организация:

ФГБУ «Российский научный Рентгенорадиологии» Минздрава России

центр

Защита диссертации состоится

ш

2013

г. в

часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344037, г. Ростов-на-Дону, ул.14-я Линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

1пс|\ип ч-едсроцпи. ^

Автореферат разослан «л-* » ^СЩ-В^/уЧЛ 13 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, доктор медицинских наук, профессор „—

Позднякова В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Рак вульвы в структуре заболеваемости злокачественными опухолями женских половых органов стабильно занимает четвертое место (Бохман Я.В., 2002; Жаров А.В., 2004; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006; Вишневская Е.Е., 2008; Батырканова Г.К., 2009; Александрова И.В., 2010; Черенков В.Г. и соавт., 2010; Пушкарев В.А. и соавт., 2012; Аглуллин И.Р. и соавт., 2013; Sznurkowski J.J. и соавт., 2011). Среди онкогинекологической патологии отличается своеобразным клиническим течением, поздней обращаемостью, низкой эффективностью комбинированного лечения, частым регионарным и местным рецидивированием.

Несмотря на визуально доступную локализацию, заболеваемость раком вульвы не имеет тенденций к снижению, а по данным некоторых авторов и, наоборот, возрастает (Черенков В.Г. и соавт., 2010; Егорова Е.С. и соавт., 2013). В целом, в мире, заболеваемость раком вульвы составляет 1-2 на 100 тыс. женщин (Черенков В.Г. и соавт., 2010; Sznukowski J.J. et al., 2011), незначительно отличаясь в различных странах. В России не существует статистики заболеваемости раком вульвы, но по данным В.М. Мерабишвили (2006) данный показатель в Санкт-Петербурге в 2006 году составил 1,3-1,4 на 100 тыс. женщин. В Новгородской области показатель заболеваемости раком вульвы с 1996 по 2006 гг. увеличился более чем в 3 раза (Черенков В.Г. и соавт., 2010).

По данным исследователей более половины случаев заболевания диагностируется в III—IV стадии. Рак вульвы преимущественно является патологией женщин пожилого и старческого возраста. Почти 80% рака вульвы диагностируется у женщин старше 55 лет, при этом 30% из них - старше 75 лет, средний возраст больных составляет 65-70 лет (Ашрафян JI.A., 2006; Урманчеева А.Ф., 2006; Франк Г.А., 2006; Турчак А.В., 2009; Воробьева Л.И., 2012).

Однако в последнее время отечественные и иностранные авторы отмечают рост заболеваемости раком вульвы среди женщин молодого возраста. Частота данного явления составляет от 9,8% до 15% по данным различных авторов (Choo Y.C. et al., 1982; Rutledge F.N. et al., 1991).

В настоящий момент выделяются два патогенетических механизма возникновения рака вульвы, один из которых связывают с наличием у больных вируса папилломы человека, представляется интересным изучение наличия носительства этого вируса у больных раком вульвы.

Больные с данной локализацией отличаются быстрым рецидивированием (до 30-60%) и агрессивным течением. Рецидивы рака вульвы в сравнении с первичной опухолью отличаются более злокачественным течением, хуже поддаются лечению, часто приводят к нарушениям анатомии в зоне возникновения. При этом рецидивы заболевания значительно чаще становятся причиной смерти больных раком вульвы (Ашрафян JI.A., 2006; Урманчеева А.Ф., 2006; Франк Г.А., 2006; Турчак A.B., 2009; Воробьева Л.И., 2012; Неродо Г.А., 2012, 2013).

Тема подробного изучения рецидивов рака вульвы, их частоты, средних сроков возникновения, безрецидивной выживаемости данных больных, а также анализ некоторых биохимических, иммунологических характеристик даст возможность выявить прогностические факторы появления рецидивов рака вульвы необходимые для более ранней их диагностики, своевременного лечения и, как следствие, увеличения продолжительности жизни данной категории больных.

Цель исследования

Изучение клинических особенностей течения рецидивов рака вульвы в зависимости от различных факторов и определение прогностических факторов возникновения рецидивов.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучить частоту и сроки рецидивирования рака вульвы у больных, находившихся на лечении в отделении гинекологии ФГБУ «РНИОИ Минздрава» РФ за последние 30 лет в зависимости от различных факторов (стадии заболевания, глубины инвазии и метода первичного лечения).

2. Изучить безрецидивную выживаемость больных раком вульвы в зависимости от стадии злокачественного процесса, глубины инвазии, проведенного первичного лечения.

3. Изучить особенности клинического течения и рецидивирования рака вульвы у больных молодого возраста.

4. Провести сравнительные исследования интенсивности процессов свободно-радикального окисления и уровня эндотоксемии в крови, а также структурно-функционального состояния мембран эритроцитов у больных раком вульвы с наличием рецидива и в состоянии ремиссии.

5. Провести сравнительный анализ наличия ДНК ВПЧ у больных раком вульвы в зависимости от возраста, стадии заболевания и наличия рецидива заболевания.

6. Провести сравнительные исследования некоторых показателей состояния иммунной системы у больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии.

Научная новизна работы

Показана частота появления рецидивов вульвы в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии, метода первичного лечения и возраста.

Изучены средние сроки появления рецидивов после окончания лечения в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода лечения.

Изучена безрецидивная выживаемость больных в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода лечения.

Установлено, что химиотерапия в комплексном лечении рака вульвы способствует снижению частоты возникновения рецидива, удлинению среднего срока до возникновения рецидива и увеличению безрецидивной выживаемости больных раком вульвы.

Выявлены клинические особенности течения больных репродуктивного возраста и особенности рецидивирования.

Проведен анализ наличия ДНК ВПЧ у больных раком вульвы в зависимости от возраста, стадии и наличия рецидива заболевания.

Предложен способ прогнозирования появления рецидивов после проведения лечения на основании изучения погруженности белков в липидный матрикс в эритроцитах крови больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии, подана заявка на изобретение «Способ прогнозирования

5

возникновения рецидива рака вульвы» (заявка № 2013101271/15(001581), приоритет от 10.01.2013.).

Проведено сравнение свободно-радикальных процессов в крови у больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии.

Предложен способ прогнозирования появления рецидивов после проведения лечения на основании изучения содержания натуральных киллеров и циркулирующих иммунных комплексов в крови больных раком вульвы (заявка на изобретение «Способ прогнозирования возникновения рецидива рака вульвы» (заявка № 2013138942/15 (058993), приоритет от 20.08.2013.).

Практическая значимость

Получены данные о частоте, средних сроках возникновения рецидивов рака вульвы, безрецидивной выживаемости больных зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода первичного лечения, лабораторные данные, с помощью которых определены критерии для прогнозирования течения заболевания и выбора тактики ведения больных.

Полученные результаты исследования дают возможность прогнозировать возникновение рецидива заболевания и будут способствовать ранней диагностике рецидивов рака вульвы и способствовать индивидуализации лечения, что приведет к увеличению продолжительности и качества жизни пациенток.

Основное положение, выносимое на защиту

Наличие особенностей клинического течения рецидивов рака вульвы и зависимость от различных факторов, а также возможность прогнозирования рецидивов заболевания.

Внедрение результатов работы

Разработанные факторы прогнозирования появления рецидивов у больных раком вульвы применяются в отделении гинекологии ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ 19 ноября 2013 г.

Результаты исследования доложены на I Российской конференции «Рак и репродукция», Москва, 2011 г.; II Конгрессе онкологов Узбекистана. Ташкент,

2011 г.; VII съезде онкологов и радиологов, г. Астана. Республика Казахстан.

2012 г.; на научно-практической конференции молодых ученых «Психоонкология и другие вопросы психосоматической медицины», г. Ростов-на-Дону, 2012 г.; VIII Всероссийском съезде онкологов России, 2013 г.; The European Cancer Congress 2013, Amsterdam, Netherlands; XVII Российском онкологическом конгрессе в 2013 г., V Международной научно-практической конференции, 2013 г.; 9-й международной крымской конференции «Окислительный стресс и свободно-радикальные патологии». Судак Украина, Крым, 2013 г.

Соответствие диссертационной специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12-онкология.

Результаты работы соответствуют пункту 2 (исследования по изучению этиологии злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)) области исследования.

Публикации

Основные положения опубликованы в 24 печатных работах, из них 3- в рекомендованных ВАК изданиях. Поданы две заявки на изобретение «Способ прогнозирования возникновения рецидива рака вульвы» (заявка № 2013138942/15 (058993), приоритет от 20.08.2013.) и «Способ прогнозирования возникновения рецидива рака вульвы» (заявка № 2013101271/15(001581), приоритет от 10.01.2013.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 182 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 112 отечественных и 78 зарубежных источников. Диссертация содержит 51 таблиц и 11 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинического материала и методов исследования

Материалом для исследования стали данные о 809 больных, которые лечились и наблюдались за последние 30 лет (с 1982 по 2012 гг.).

Среди исследуемых больных (809), ранние стадии (I—II) отмечены у 49,8%, а распространенные (III, IV) - у 50,2%, из них комбинированному методу лечения подверглось 301 и комплексному 508 больных.

У 203 (25,1%) из 809 пациенток был выявлен рецидив рака вульвы.

Удельный вес больных раком вульвы среди злокачественных опухолей гениталий за последние годы, по данным отделения гинекологии РНИОИ, увеличился с 4,13% в 1995 году до 12,4% в 2012 году.

По гистологическому строению у всех больных был выявлен плоскоклеточный рак различной степени дифференцировки.

Глубина инвазии опухоли до 3 мм отмечена у 15,8% рецидивных больных, от 3 до 5 мм - у 39,4% и свыше 5 мм - у 44,8%.

Больные рецидивом рака вульвы отличались ранним замужеством, поздним менархе, ранней менопаузой, большим количеством родов и повторных браков, что отражает определенный тип нейроэндокринной регуляции. Кроме того эти пациентки отличались наличием частых стрессовых ситуаций, связанных со вдовством и разводами. Из 203 больных вдовами были 101 (49,8%), а разведенными 21 (10,3%). Наблюдалась большая частота повторных браков - 29% (59 из 203) и внебрачные контакты.

Наиболее часто при возникновении рецидива рака вульвы имело место поражение клитора, при этом в 48 (48,9%) случаев была язвенная форма опухоли, а в 37 (37,8%) - смешанная.

Больные с рецидивами рака вульвы, относящиеся к неорганизованному населению, при первичном обращении имели распространенные стадии заболевания (77,6%), у организованного населения рак вульвы в большинстве случаев выявлен в ранних стадиях - 88,2%.

Из профессий обращает на себя внимание значительное количество пациенток, работавших на вредных производствах, связанных с шерстью, углем, лакокрасочными материалами - 135 (66,5%).

В зависимости от методов проведенного первичного лечения больные с рецидивами рака вульвы распределились следующим образом.

Из 203 больных 97 (47,8%) первично было проведено комбинированное лечение, включающее оперативное и наружную лучевую терапию, а 106 (52,2%) - комплексное с включением химиотерапии.

Из всех больных с рецидивами рака вульвы 43 (21,1%) удалось провести сразу оперативное лечение. Остальным больным 160 (78,9%) для выполнения радикальной операции были проведены курсы полихимиотерапии различными сочетаниями (препараты платины, доксорубицин, циклофосфан, блеомицин). У 25 больных из-за невозможности закрыть дефект послеоперационной раны применяли пластику перемещенным кожным лоскутом на питающей ножке.

Для выделения ДНК использовали архивные материалы (ткань опухоли, залитую в парафин). Депарафинизацию проводили по стандартной методике с использованием ксилола и этанола 96°.

Амплификацию с последующей детекцией ДНК проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени на термоциклере Rotor Gene 6000 (QIAGEN, Германия).

Определяли ДНК вирусов папилломы высокого канцерогенного риска 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, низкого канцерогенного риска 6 и 11 типов, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и вируса герпеса 6 типа.

Нами проведено изучение ряда биохимических показателей в крови у больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии.

Для изучения состояния антиоксидантной системы и интенсивности свободнорадикального окисления в крови были исследованы содержание молекулярного продукта ПОЛ (перекисное окисление липидов), малонового диальдегида (МДА), активность каталазы, СОД, глутатионпероксидазы (ГПО), церуллоплазмина, показатели структурно-функционального состояния мембран эритроцитов. Были исследованы маркеры эндотоксикоза: содержание молекул средней массы, общая и эффективная концентрация альбумина, его связывающая способность, коэффициент интоксикации и индекс токсичности.

Проведен ретроспективный анализ данных некоторых показателей

иммунной системы у больных с рецидивами рака вульвы и в состоянии ремиссии. Для оценки иммунного статуса применяли методы, характеризующие основные процессы, протекающие в иммунной системе: пролиферацию, дифференцировку, активацию, эффекторные функции T-, В-, NK-лимфоцитов и моноцитов (Чередеев А.Н., Ковальчук JI.B., 1997).

Были использованы следующие методы изучения общего и локального иммунного статуса:

• реакция спонтанного розеткообразования (РСРО);

• реакция бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ);

• определяли количество макрофагов

Количественное содержание Т- (CD2+) и B-лимфоцитов определяли в реакции спонтанного розеткообразования (РСРО с эритроцитами барана и мыши соответственно) (Фримель X., 1987).

Моноциты крови выделяли путем адгезии их к предметным стеклам во влажной камере при 37°С в течение 2-х часов. (Маянский А.Н., Маянский Д.Н., 1983).

Методы статистической обработки

Результаты, полученные в ходе работы подвергали статистической обработке с использованием пакета программ Statistica 6.0. Для оценки достоверности различий средних арифметических сравниваемых рядов использовали критерий достоверности Стьюдента (t). При р<0,05 различия между выборками считались достоверными.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Представляет определенный интерес изучение частоты рецидивирования у больных раком вульвы, изучение сроков возникновения рецидивов в зависимости от стадии заболевания, глубины инвазии опухоли и метода проведенного лечения.

При анализе частоты возникновения рецидива рака вульвы в каждой стадии злокачественного процесса мы получили следующее: при I стадии рецидив возник из 164 больных у 30 (18,3%), при II - из 239 у 49 (20,5%), при III - из 326 у 87 (26,7%) и при IV стадии - из 80 у 37 (46,3%). Из

представленных данных четко видно увеличение количества больных с рецидивами по мере увеличения стадии заболевания. Неоадъювантная химиотерапия включенная в комплекс лечения больных раком вульвы снижает частоту рецидивирования с 32,2% до 20,8%.

Чаще всего рецидивы появляются в первый год после лечения - у 39,7%, от 1 до 3 лет - у 33,5%, свыше 3-х и до 5 лет - у 13,4% и свыше 5 лет - только у 12,3%. Из этого следует, что в сроки до 3-х лет после окончания лечения надо быть особенно настороженным в плане появления рецидива заболевания, который возник у 73,19%, и поэтому необходимо регулярное диспансерное наблюдение за больной не реже одного раза в 3 месяца, с применением лабораторных и инструментальных методов исследования.

Анализируя сроки появления рецидивов заболевания среди всех больных с рецидивами в течение одного времени, но в зависимости от стадии заболевания, мы получили следующие данные: через 1 год наблюдения после окончания лечения рецидив заболевания появился у больных с I стадией у 10%, со II - у 8,5%, с III - у 45% и с IV стадией почти у всех больных рецидив возник в течение первого года (97,3%).

На втором году наблюдения по мере возрастания стадии заболевания отмечено увеличение числа рецидивных больных в этом промежутке: с I стадией - 6,6%, со II - 10,63%, с III - 45% и с IV стадией рецидив возник у 2,7%, так как почти у всех остальных больных рецидив возник на первом году наблюдения.

На третьем году наблюдения рецидив с I стадией составляет 13,3% со II -23,4%, с III - только 7,5%, так как у 90% больных III стадии рецидив заболевания возник в первые 2 года наблюдения.

Свыше 5 лет рецидивы заболевания у больных с I стадией возникли у 46,6%, а со II только - у 21,3%, так как у 78,7% больных рецидив возник в течение первых 5 лет наблюдения, по сравнению с 53,4% рецидивных больных первой стадии.

Нами были подсчитаны средние сроки возникновения рецидива заболевания: при I стадии рецидив возник в среднем через 59,4±6,2 мес. у 18,3% больных, при II стадии - через 46,9±3,4 мес. у 20,5%больных, при III -

через 16,1±0,9 мес. у 26,7% пациенток. При IV стадии через 7,2±0,3 мес. в 46,3% случаев.

При анализе средних сроков возникновения рецидивов у больных раком вульвы отмечено, что при увеличении глубины инвазии опухоли чётко прослеживается уменьшение средних сроков возникновения рецидива.

Так, у больных с I стадией заболевания средний срок возникновения рецидива при глубине инвазии 1-2 мм - 74±4,5 мес., 3-4 мм - 49,3±3,7, свыше 5 мм - 17,8±2,7 мес. (р<0,05).

При II стадии заболевания при инвазии опухоли 1-2 мм - средний срок равен 61,2±3,9 мес., при 3-4 мм - 42,2±2,6 мес., свыше 5 мм - 38,6±1,6 мес. (Р<0,05).

Подобная закономерность проявляется и у больных с III стадией рака вульвы, с глубиной инвазии до 5 мм рецидив возник через 19,9±1,9 мес., а свыше 5 мм - через 12,7±0,6 мес. (р<0,05).

Таким образом, на основании полученных данных следующим важным прогностическими фактором после степени распространения злокачественного процесса у больных раком вульвы является глубина инвазии опухоли: чем больше глубина инвазии, тем короче срок возникновения рецидива заболевания.

Нам представлялось интересным выяснение сроков возникновения рецидивов рака вульвы у больных и в зависимости от проведенного метода лечения. Для этого мы посчитали длительность безрецидивного периода внутри каждой стадии.

У больных с I стадией рака вульвы, подвергшихся комбинированному методу лечения средний срок безрецидивного периода равен 56,9±6,7 мес., а при комплексном лечении - 75,7±13,2 месяца.

Такая же закономерность выявлена и у больных со II стадией заболевания: комплексный метод лечения удлиняет срок возникновения рецидива по сравнению с комбинированным лечением (52,2±1,5 мес. и 44,5±3,4 мес., соответственно, р>0,05).

У больных же с III стадией заболевания имеется достоверное увеличение безрецидивного срока с применением химиотерапии в комплексном лечении больных, чем с её отсутствием - 18,1±0,5 мес. и 13,5±0,9 мес. соответственно

12

(1X0,05).

Такая же аналогия отмечена и у больных с IV стадией заболевания: применение химиотерапии отдаляет срок возникновения рецидива заболевания (8,7±0,6 мес. и 5,3±0,2 мес. соответственно) (р<0,05).

Рецидивы рака вульвы возникали чаще у женщин, которым на момент постановки диагноза было от 61 до 70 и от 71 до 80 лет (39,4% и 29,6% соответственно, р<0,05). На длительность безрецидивного периода существенное влияние оказывает стадия заболевания, чем выше стадия, тем меньше длительность безрецидивного периода (от 59,3±6,2 мес. до 7,2±0,3 мес.). Рецидивирование так же зависит от глубины инвазии опухоли, чем больше инвазия опухоли, тем короче безрецидивный период. Такая зависимость чётко прослеживается у больных раком вульвы в группах с одинаковой стадией заболевания.

При определении безрецидивной выживаемости в зависимости от стадии заболевания мы получили следующие данные: при I стадии 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 46,7%, при II стадии - 22,4%, а больные с III стадией без рецидива не доживают до 5 лет, у них отмечена только 3-летняя безрецидивная выживаемость равная 2,5%. У больных с IV стадией имеется безрецидивная одногодичная выживаемость равная 2,7% (р<0,05). Таким образом, четко видно уменьшение безрецидивной выживаемости с увеличением стадии заболевания.

При изучении безрецидивной выживаемости больных в зависимости от глубины инвазии в идентичных группах по стадии заболевания выявлены определенные закономерности. У больных с I стадией рака вульвы и инвазией до 5 мм имеется 5-летняя безрецидивная выживаемость равная 50%, а с инвазией свыше 5 мм имеется только двухлетняя безрецидивная выживаемость равная 2,4%. Такая же аналогия прослеживается и у больных со II стадией заболевания.

У больных с III стадией и глубиной инвазии до 5 мм трехлетняя безрецидивная выживаемость равна 3,4%, свыше 5 мм имеется только одногодичная безрецидивная выживаемость равная 45,7% (р<0,05).

Все больные подвергались различным методам специального лечения.

13

процессами и хронической инфекцией), представлялось интересным изучить особенности клинического течения рака вульвы у больных репродуктивного возраста. Группа больных репродуктивного возраста от 20 до 50 лет составляла 7,6%, остальные 92,4% были старше 50 лет.

Среди больных репродуктивного возраста отмечены следующие возрастные интервалы: от 20 до 30 лет - 10,9%, 31-40 - 32,9% и 41-50 лет -56,3%.

Среди больных раком вульвы молодого возраста в ранних стадиях было 70,3%, что значительно больше, чем у пожилых - 48%. Среди больных пожилого возраста четко видно преобладание патологии связанной с нарушением общего обмена по сравнению с молодыми: сердечно-сосудистая патология у 77,7% по сравнению с 13,5%; сахарный диабет у 9,17% по сравнению с 1,6%; ожирение у 62,8% по сравнению с 13,5%, заболевания печени - у 29,9%, и атеросклероз отмечен у 42,9% пожилых.

Лейкоплакия и крауроз вульвы в анамнезе в группе молодых больных отмечена у 26,5%, а среди пожилых - у 62%. Чем моложе группа больных раком вульвы, тем чаще у них в анамнезе имелись папилломы, кондиломы на вульве. Так, у больных до 40 лет их наличие отмечено у 87,5%, а старше 40 лет и до 50 - у 50%. Среди больных пожилого возраста папилломы отмечены в единичных случаях - 0,5%.

Инвазия до 3 мм имела место у 44,4% по сравнению со старшей группой - у 15,8%, с инвазией свыше 5 мм больных репродуктивного возраста - 22,2%, а больных пожилого возраста - 44,8%, т.е. у молодых больных больше процентное содержание пациенток с небольшой инвазией (до 3 мм) и значительно меньше - с инвазией 5 мм и более.

Среди больных молодого возраста 90% курили в течение длительного времени, среди больных пожилого возраста это были единичные случаи. Все больные подвергались комплексному лечению, 32 больным выполнены органосохраняющие операции. Среди больных пожилого возраста данная операция не было выполнена ни у одной больной. При последующем наблюдении рецидивы возникли у 17% молодых больных и у 24,8% - пожилых. При анализе по стадиям среди молодых рецидив возник в I стадии у 8% в

среднем через 72 месяца, во II стадии - у 9% через 61 мес., в III стадии - у 46% через 17 месяцев. Если сравнить с группой старшей, то в I стадии рецидив возник у 18,3% через 59,9 мес., во II стадии - у 20,5% через 46,9 месяцев, т.е. у больных молодого возраста рецидивы возникают с меньшей частотой, чем у пожилых и через более длительные сроки.

В связи с мнением исследователей о причастности вируса папилломы человека к возникновению рака вульвы, представляется интересным изучение наличия вируса папилломы человека у больных раком вульвы в зависимости от возраста, стадии заболевания и наличия рецидива опухоли.

Из 148 больных раком вульвы в возрасте от 14 до 85 лет ретроспективно в тканях опухоли у 47,3% были выявлены ДНК различных вирусов. Наиболее часто выявлялись ДНК ВПЧ разных типов (у 29,7%).

Из анализа вирусного спектра в опухолях больных раком вульвы в разных возрастных группах было получено, что среди молодых инфицированность вирусами выявлена в 75%, а среди пожилых более чем в два раза меньше — у 34%. Среди молодых ДНК ВПЧ обнаружен у 26 из 48 (54,2%), а среди пожилых -у 18 из 100 (18%), что в три раза больше.

Нам представлялось интересным проанализировать наличие вирусов в зависимости от стадии заболевания. При этом получено, что у больных ранних стадий определяется ДНК различных вирусов с большей частотой, чем в поздних: в I стадии - у 58,8%; во II - у 47,5%, чем у больных III стадии - 35,3% (рисунок 1).

18%

10%

2%

□ вг

□ Отсутствие вирусов

□ впч

□ цмв

НВЭБ

54%

Пожилые (п=100)

Молодые (п=48)

Рисунок 1. Вирусный спектр у больных раком вульвы разных возрастных групп

На основании этих наблюдений была сформулирована заявка на изобретение «Способ прогнозирования возникновения рецидива рака вульвы» (заявка № 2013101271/15(001581), приоритет от 10.01.2013 г.).

Таким образом, проведенные биохимические исследования указывают на то, что процесс рецидивирования рака вульвы сопровождается интенсификацией процессов свободнорадикального окисления на фоне несостоятельности антиоксидантной системы защиты и нарастания эндотоксикоза.

Нами проведено изучение состояния иммунной системы у больных раком вульвы в ремиссии и с наличием рецидива заболевания, их сравнительная характеристика.

Как свидетельствуют полученные данные, у пациенток III клинической группы и больных с рецидивами имеются существенные различия исследованных параметров иммунного статуса. Содержание лимфоцитов, в частности, Т-ряда в крови больных с рецидивами исходно было достоверно ниже как в процентных, так и в абсолютных значениях. Функциональная активность Т- и B-лимфоцитов в РБТЛ также была статистически достоверно ниже при рецидивах.

Митогениндуцированная пролиферативная активность Т- и В-лимфоцитов, оцениваемая по уровням ФГА и ЛПС-стимулированных клеток, в III клинической группе была в среднем на 15% ниже, чем у здоровых женщин, но статистически достоверно выше, чем у больных с рецидивами. Противоположные данные отмечены по показателю спонтанной РБТЛ, который в группе рецидивных больных был выше, чем у больных III клинической группы, что свидетельствует о наличии в организме антигена, по всей вероятности, опухолевого. У больных с рецидивами рака вульвы наблюдалось снижение уровня моноцитов до 3,9±0,03% и их функциональной активности на 18% по сравнению с больными, вышедшими в ремиссию (р<0,05).

Обращает на себя внимание уровень NK у пациенток в III клинической группе, который был равен 13,0±1,2 и 0,17±0,01 х109/л, а у больных с рецидивами, соответственно, 8,9±0,9 и 0,08±0,004 х109/л (р<0,05). Кроме того, количество циркулирующих иммунных комплексов в группе больных с

инвазии более 5 мм и при возможности повторного облучения проведение наружной лучевой терапии.

3. Рекомендуется использование способов прогнозирования возникновения рецидивов рака вульвы на основании изучения погруженности белков в липидный матрикс и на основании изучения состояние иммунной системы (изучении содержания натуральных киллеров и уровня циркулирующих иммунных комплексов).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неродо Г.А. Некоторые показатели состояния иммунного статуса у больных раком вульвы / Златник Е.Ю. Закора Г.И, Неродо Е.А. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 3; URL: www.science-education.ru/103-6347.

2. Неродо Г.А. Сроки возникновения рецидивов рака вульвы и их прогностические факторы / Иванова В.А., Неродо Е.А. // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 1. http:// www.science-education.ru/107-8442.

3. Неродо Г.А. Клиническое течение рака вульвы у больных репродуктивного возраста / Непомнящая Е.А., Неродо Е.А. // Креативная хирургия и онкология. - 2012. - № 3. - С. 61-66.

4. Nerodo G. Efficacy of treatment of vulva cancer patients and analysis of their hormonal status / Nerodo E. // Journal of clinical oncology. - 2012 ASCO Annual meeting proseedings, e21127.

5. Nerodo E. Features of clinical course of vulva cancer in reproductive patients / Nerodo G. // Journal of clinical oncology. - 2012 ASCO Annual meeting proseedings, el5519.

6. Ivanova V. Peculiarities of clinical characteristics of different aged patients with vulvar cancer / Nerodo G., Nerodo E. //2013 ASCO Annual Meeting (May 31 - June 4, 2013)el6512.

7. Nerodo G. Time to vulva cancer relapses in dependence on different factors / Ivanova V., Nerodo E. //2013 ASCO Annual Meeting (May 31 - June 4, 2013)el6513.

8. Goroshinskaya I. Strucrural indices of erythrocytes membrane in patients with vulvar cancer / Nerodo G., Nemashkalova L., Surikova E., Nerodo E. // 2013 ASCO Annual Meeting (May 31 - June 4, 2013) el6515.

9. Antonets A. Detection of Human Papillomavirus in Vulva Cancer Tissue / Dvadnenko K„ Nerodo G„ Zykova Т., Ohremenko N., Nerodo E. //2013 ASCO Annual Meeting (May 31 - June 4,2013) el6514.

10. Nerodo G. Analysis of the immune status of patients with vulvar cancer Zlatnik E, Nerodo E. // ABSTRACT BOOK. EJC EUROPEAN JOURNAL OF CANCER. - 2013, ecco 17. - S. 733. - P.3068.

11. Nerodo G. Viral DNA in patients with cancer of the vulva / Zykov Т., Nerodo E„ Antonets A., Dvadnenko K. // ABSTRACT BOOK. EJC EUROPEAN JOURNAL OF CANCER.-2013, ecco 17,-S. 733,-P.3070.

12. Неродо E.A. Взаимосвязь состояния гормонального баланса и длительности безрецидивного периода у больных раком вульвы / Мироненко Т.В., Неродо Г.А., Иванова В.А. // Сибирский онкологии, журнал. - 2011. Приложение № 1. - С. 84.

13. Неродо Е.А. Клиническая характеристика больных рецидивами рака вульвы / Иванова В.А., Неродо Г.А., Мироненко Т.В. // Сибирский онкологич. журнал.- 2011. Приложение № 1. - С. 85.

14. Неродо Г.А. Безрецидивная выживаемость больных раком вульвы / Иванова В.А., Неродо Е.А. // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов (Санкт-Петербург. 11-13 сент. 2013 г.). Том II. Вопросы онкологии. Приложение. - 2013. - Т. 59. - № 3. - С.763.

15. Неродо Г.А. Анализ сроков возникновения рецидивов рака вульвы в зависимости от различных факторов / Иванова В.А., Неродо Е.А. // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов (Санкт-Петербург. 11-13 сент. 2013 г.). Том II. Вопросы онкологии. Приложение, - 2013.-Т. 59,-№ 3.-С.764.

16. Неродо Е.А. Время появления рецидивов рака вульвы после окончания лечения / Неродо Г.А., Иванова В.А. // Материалы VIII Всероссийского съезда онкологов (Санкт-Петербург. 11-13 сент. 2013 г.). Том II. Вопросы онкологии. Приложение. - 2013. - Т. 59. - № 3. - С.765.

17. Неродо Е.А. Социально-психологические причины позднего

обращения за медицинской помощью больных раком вульвы / Золотова А.Н., Неродо Г.А. // Материалы регион, научно-практ. конф. молодых ученых «Психоонкология и другие вопросы психосоматической медицины». - Ростов-на-Дону, 2012.-С. 63-65.

18. Неродо Г.А. Эффективность лечения больных раком вульвы и анализ их гормонального статуса / Неродо Е.А., МироненкоТ.В. // Сб. тезисов VII съезда онкологов и радиологов. - Астана. Республика Казахстан, 2012. -С.368. №776

19. Неродо Е.А. Анализ частоты возникновения рецидивов у больных раком вульвы / Неродо Г.А., Иванова В.А. // Сб. тезисов VII съезда онкологов и радиологов. - Астана. Республика Казахстан, 2012. - С.367. №775

20. Неродо Г.А. Возможность выполнения органосохраняющих операций у больных раком вульвы / Неродо Е.А. // II Конгресс онкологов Узбекистана. - Ташкент, 6-7 октября 2011г. Сб. научных трудов. - С. 316-317.

21. Неродо Г.А. Моноаминергическая система у больных раком вульвы / Мироненко Т.В., Неродо Е.А. // II Конгресс онкологов Узбекистана. -Ташкент, 6-7 октября 2011г. Сб. научных трудов. - С. 317.

22. Неродо Г.А. Рак вульвы у больных молодого возраста Иванова В.А., Неродо Е.А. ИI Российская конференция «Рак и репродукция». - М., 2011. - С. 7.

23. Горошинская И.А. Активность антиоксидантной системы в тканях первичных и рецидивных опухолей вульвы / Сурикова Е.И., Неродо Г.А., Шалашная Е.В., Леонова A.B., Неродо Е.А. // Материалы V Международной научно-практ. конференции.-2013.-С. 71-72.

24. Горошинская И.А. Активность ферментов антиоксидантной системы в ткани рака вульвы / Сурикова Е.И., Неродо Г.А., Шалашная Е.В., Леонова A.B., Неродо Е.А. // 9-я международная крымская конференция «Окислительный стресс и свободно-радикальные патологии». - Судак Украина, Крым, 2013.-С. 18.

25. Неродо Г.А. Состояние иммунной системы как прогностический фактор у больных раком вульвы / Златник Е.Ю., Неродо Е.А., Закора Г.И. // Международный журнал экспериментального образования. - 2013. - №11(1). -С.75-76.

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ГПО - глутатионпероксидаза

ИТ - индекс токсичности

КИ — коэффициент интоксикации

МДА - малоновый диальдегид

МСМ - молекулы средней массы

ОКА - общая концентрация альбумина

ПОЛ - перекисное окисление липидов

СОД - супероксиддисмутаза

ХЛ - хемилюминесценция

ЦП - церулоплазмин

ОКА - общая концентрация альбумина

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ССА - связывающая способность альбумина

РБТЛ - реакция бластной трансформации лимфоцитов

РСРО - реакция спонтанного розеткообразования

ФГА - фитогемагглютенин

NK - натуральные киллеры

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВГ - вирус герпеса

ЦМВ - цитомегаловирус

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барра

ПЦР - полимеразная цепная реакция

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.2 уч.-изд.-л. Заказ № 3243. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88