Автореферат и диссертация по медицине (14.01.10) на тему:Особенности клинического течения и лечения кандидозной инфекции у женщин с дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища

ГАЛИХАНОВА ЭЛЬЗА ЭДУАРДОВНА

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ КАНДИДОЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У ЖЕНЩИН С ДИСТРОФИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ВУЛЬВЫ И ВЛАГАЛИЩА

14.01.10 - Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ОЕЗ /.012

Москва-2012

005009028

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Батыршина Светлана Васильевна

Мальцева Лариса Ивановна

Баткаев Эдуард Алексеевич Ломоносов Константин Михайлович

Ведущая организация:

Российский Университет Дружбы Народов

Защита состоится «20» Февраля 2012 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Российский Национальный Исследовательский Медицинский Университет им. Н.И. Пиро-гова» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «..........»............................20_года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

И.В. Хамаганова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы.

Одной из актуальных проблем, требующих решения в дерматовенерологии, акушерстве и гинекологии на сегодняшний день остаются дистрофические заболевания вульвы и влагалища, к которым относятся такие клинические формы, как склеротический лишай и плоскоклеточная гиперплазия. Важность данной медицинской и социальной проблемы, определяется, прежде всего, тем, что в структуре гинекологической патологии она представлена 0,6 - 9% (Манухин И.Б. и др., 2008; Реуцкая М.А., Кулинич С.И., 2010), а на фоне данной патологии в 20 - 60% случаев развиваются гиперпролиферативные процессы, в том числе нередко рак вульвы и/или другие злокачественные опухоли (Бохман Я.В.2002; Вельшер Л.З. и др., 2008; Шарапова J1.E., 2010; Powell J., Wojnarows-ka F., 1999; Heimerhorst T J., 2007; Fischer G., Bradford J., 2007). Кроме того, следует отметить, что ранее данная патология встречалась, главным образом, у женщин старшей возрастной группы, чаще постменопаузального периода. В последнее время дистрофические заболевания вульвы и влагалища нередко диагностируются у женщин репродуктивного возраста и даже у детей (Бохман Я.В., 2002; Уколова И.Л. и др., 2006; Ашрафян Л.А., 2006; Манухин И.Б. и со-авт., 2008; Шарапова Л.Е., 2010; Garzón G., Amy S. Palier, 1999; Powell J., Woj-narowska F., 2002; Kugler К. et al., 2005; Dalziel K„ Shaw S., 2010).

До настоящего времени следует признать спорным вопрос об этиологии, патогенезе, данной патологии, доброкачественности и злокачественности её течения, а также вариантах терапии больных (Чулкова О.В. и др., 2006; Русакевич П.С., 2007; Манухин И.Б. и др., 2008; Кауфман Р. И др., 2009; Реуцкая М.А., Кулинич С.И., 2010; Powell J., Wojnarowska F., 2001; Neill S.M., Ridley C.M., 2001; Kreuter A. et al., 2002; Regauer S. et al., 2005; Ginarte M., Toribio J., 2005; Liegl В., Regauer S., 2006). Поражения урогенитального тракта могут быть обусловлены разнообразными причинами, в том числе и чаще всего, комплексного характера. Наибольшее признание получили инфекционная, гормональная, генетическая, аутоиммунная теории возникновения дистрофий (Штемберг М.И., 1980; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Конова И. и др., 2009; Манухин И.Б. и др., 2009; Шарапова Л.Е., 2010). Вместе с тем, некоторые исследователи особо выделяют инфекционный фактор, где значительная роль отводиться канди-дозу. Указывают, что в 81,6% случаев ведущим воспалительным агентом при дистрофических заболеваниях вульвы является урогенитальная инфекция, вызванная дрожжеподобными грибами рода Candida (Груздова А.И., 1967; Реуц-

U О

кая М.А., Кулинич С.И., 2010).

Важно отметить, что кандидозная инфекция достаточно часто сопутствующая дистрофическим заболеваниям вульвы и влагалища, в свою очередь значимо усугубляет и без того тяжелое течение дистрофического процесса, усиливая при этом основной симптом заболевания - упорный зуд, значительно осложняет их течение.

Сложности верификации дрожжеподобных грибов, а также терапии пациенток, страдающих урогенитальным кандидозом, протекающим на фоне дистрофических заболеваний вульвы и влагалища, на сегодняшний момент могут быть определены достаточно известными причинами, которые, по-видимому, следует иметь в виду и учитывать при ведении больных. Из них необходимо указать на очевидные: постоянное присутствие факторов, поддерживающих дистрофический процесс; формирование сообществ, свидетельствующих о неоднородности возбудителей кандидоза; локализацию возбудителей, возможно, не только на поверхности слизистой; способность дрожжеподобных грибов к адгезии в тканях хозяина и образованию «биопленок», что затрудняет процесс доступа лекарственных средств в очаги воспаления. Кроме того, постоянное присутствие дрожжеподобных грибов рода Candida приводит к подавлению нормальной микрофлоры слизистых оболочек хозяина, что также может явиться причиной пролонгации основного процесса.

Используя общепринятые технологии в отношении ведения пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, нам представляется целесообразным продолжение совершенствования способов диагностики и терапии кандидозной инфекции у данного профиля пациенток.

В связи, с вышеизложенным, целью нашего исследования стало изучение особенностей клинического течения урогенитального кандидоза у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, оптимизация технологий его диагностики и терапии.

Задачи исследования.

1. Изучить распространенность и характер клинического течения урогенитального кандидоза у женщин, имеющих дистрофические заболевания вульвы и влагалища.

2. Усовершенствовать способы выявления кандидозной инфекции у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

3. Изучить характер воспалительной реакции и морфологических изменений ткани вульвы и влагалища у женщин, имеющих дистрофические заболевания вульвы и влагалища, протекающие на фоне урогенитального кандидоза.

4. Охарактеризовать системные иммунопатологические изменения у больных урогенитальным кандидозом, протекающем на фоне дистрофии вульвы и влагалища.

5. Оценить эффективность различных фармакологических режимов, включающих антимикотики системного и местного характера действия в сочетании с патогенетическими средствами, регулирующими процесс реактивности организма и эпителиальных клеток в отношении Candida albicans.

Научная новизна.

Получены новые данные о распространенности вульвовагинального кандидоза с преобладанием хронических рецидивирующих форм (пруригинозный вульвовагинит (38,75%), лейкоплакиевидный вульвит (11,25%), асимптомный кольпит с эндоцервицитом (26,25%), у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Впервые в диагностике дистрофических заболеваний вульвы и влагалища был использован комплекс скрининговых и диагностических технологий выявления кандидозной инфекции и установлен их рейтинговый ряд. Определена ценность в диагностике урогенитального кандидоза у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, циркулирующего кандидоз-ного антигена в сыворотке крови, позволяющего судить о степени инвазии грибов рода Candida в ткань вульвы. Выявлена ценность фотолюминесцентного анализа с определением аутолюминесценции ткани вульвы.

Изучен характер воспалительной реакции и морфологических изменений ткани вульвы и влагалища при дистрофических процессах у женщин с урогенитальным кандидозом.

Впервые в комплекс лечебных мероприятий для пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, включена антимикоти-ческая терапия, назначаемая различными режимами. Доказана целесообразность использования системных и местных антимикотиков в комбинации с препаратами, регулирующими реактивность организма и снижающими адгезию кандид к эпителиоцитам.

Практическая значимость.

Установлен высокий уровень регистрации хронического вульвовагинита, ассоциированного с условно-патогенными дрожжеподобными грибами рода

Candida у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Дополнен алгоритм комплексного обследования женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Предложено сочетанное использование микроскопического, бактериологического, серологического, гистологического методов исследования кандидоз-ной инфекции у женщин, страдающих-дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Разработаны для клинической практики варианты этиологической и патогенетической терапии женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища с учетом фоновой патологии в виде урогенитального кан-дидоза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хронические рецидивирующие вульвовагиниты кандидозной этиологии, часто имеющие неоднородную видовую структуру, нередко диагностируются у больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, что должно быть учтено при составлении программ обследования данного профиля пациенток.

2. Оптимизация процесса обследования пациенток за счет включения и использования комплекса современных скрининговых и диагностических технологий, позволяющих верифицировать дрожжеподобные грибы, проводимых поэтапно и позволяющих уточнить локализацию и определить активность процесса, уточнить доминирующие иммунные реакции, важные при поддержании колонизации кандид, позволяет установить фоновую патологию, сопутствующую дистрофическому процессу вульвы и влагалища, а также расширить для них программы терапии и реабилитации.

3. Включение антимикотиков системного и местного характера действия в варианте итраконазола, дополненное иммуноориентированного действия препаратом, способствующим восстановлению реактивности организма и снижению адгезивной способности дрожжеподобных грибов, в комплекс лечебных мероприятий для пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, позволяет существенно повысить клинико-этиологическую эффективность терапии, что проявляется элиминацией возбу-дителейа уменьшением тяжести клинических проявлений, удлинением периодов ремиссии заболевания.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований, проведенных лично автором, внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения Государственного автономного учреждения здравоохранения (ГАУЗ) «Республиканская клиническая больница №3», Набереж-ночелнинского кожно-венерологического диспансера филиала ГАУЗ «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики татарстан (МЗ РТ), а также используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии и косметологии Государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России).

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Набережные Челны, 20 П); заседании регионального научного общества дерматовенерологов Республики Татарстан (г. Казань, 2011); расширенном заседании кафедр дерматовенерологии и косметологии и акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России (Казань, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, в том числе в научных журналах, включенных в Перечень российских рецензируемых решением Президиума ВАК - 3. Получена приоритетная справка на изобретение № 2011122698 от 03.06.2011.

Структура н объем работы. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 151 отечественных и 90 иностранных источников. Содержание работы иллюстрировано 22 рисунками, количественные данные представлены в 21 таблице.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 106 женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, представленными в вариантах склеротического лишая, плоскоклеточной гиперплазии и смешанной формой дис-

трофии. Обследование, лечение, клинико-лабораторный мониторинг пациенток осуществлялись на кафедрах дерматовенерологии и косметологии и акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России, медико-биологической электроники Казанского государственного энергетического университета, на базах гинекологического отделения ГАУЗ Республиканской клинической больницы №3 МЗ РТ, вирусологической лаборатории Республиканского центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями, микологической лаборатории Казанского научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии, Республиканского бюро судебной медицинской экспертизы МЗ РТ. Протокол исследования одобрен Этическим Комитетом ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России (протокол № 8 от 10 июня 2008 года).

Обследование пациенток, составивших основные группы наблюдения, проводилось нами по следующим направлениям:

Клинико-анамнестическое, включающее выявление жалоб (характер зуда, болезненности в области наружных половых органов, наличие выделения из половых путей и их характер, нарушение акта мочеиспускания), изучение анамнеза и проведение визуального (осмотр состояния кожно-слизистого покрова наружных половых органов, стенок влагалища и влагалищной части шейки матки и ее наружного зева (в зеркалах Куско), пальпаторное (определяли положение, форму, величину, консистенцию, наличие или отсутствие болезненности тела матки и придатков, пальпировали дистальный отдел прямой кишки).

Специальное гинекологическое исследование, в дополнение к методам оценки состояния половых органов, включало изучение характера менструального цикла, проведение тестов функциональной диагностики, морфофункциональную и инструментальную диагностику в варианте: кольпоскопии (аппарат КС-101 УХЛ 4.2, модель 588, Россия) и ультразвукового исследования (УЗИ) матки и придатков, которое проводилось аппаратом УЗИ BOX-lOF-9 EN VISOR «С» Philips, с использование датчиков наружного сканирования с рабочей частотой 3,5 МГц и полостного совмещенного ректально-вагинального с рабочей частотой 5 МГц и сравнивалось с показателями нормы.

Лабораторные методы исследования, необходимые для оценки общесоматического состояния, включали анализы периферической крови и

мочи, серологическое обследование на сифилис, ВИЧ-инфекцию и вирусный гепатит, печеночные пробы.

Клннико-лабораторное направление представлено следующими методами исследований:

Технологии диагностики кандидозной инфекции у женщин с дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища включали следующие методики: микроскопическое (изучались нативный препарат и окрашенный метиленовым синим и по Граму), бактериальное (вагинального отделяемого и биоптата ткани вульвы - посев на среду Сабуро и/или кровяной агар с биохимической идентификацией дрожжеподобных грибов до рода и вида), гистологическое (с использованием световой и люминесцентной микроскопии), серологическое (метод амперометрического иммуноферментного сенсора с поликлональной кроличьей сывороткой для определения в сыворотке крови уровня циркулирующего кандидозного антигена) исследования.

Возбудители инфекций, передаваемые половым путем и условно-патогенная флора определялись/исключались нами с помощью следующих методов: хламидии - методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием отечественных тест-систем (НПФ «Литех»: Полимик-ХЛ, Полимик-ХЛ-РВ); идентификацию U.urealyticum и M.hominis изучали с помощью тест-системы DUO («Sanofi Pasteur», Франция); посев на жидкую питательную среду (определение в диагностически значимом титре >104 КОЕ/мл); вирус папилломы человека (ВПЧ) - методом ПЦР (НПФ «Литех»: тест-системы Випапол-комплекс, Флуоропул-16, 18); вирус простого герпеса (ВПГ) - методом ПЦР (НПФ «Литех»: тест-система Герпол 1+2); гонококки, трихомонады, гарднерел-лы - устанавливались по общепринятым методикам с использованием методов микроскопии, посевов с идентификацией до вида возбудителя, определением свойств и чувствительности.

У пациенток групп наблюдения определялись следующие параметры цитокинового и клеточного иммунитета:

- интерлейкины (ИЛ) - 1 бета, 2, 4 и интерферон (ИНФ) - гамма человека методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью моноклонапь-ных антител производства компании «Цитокин» на базе ГНЦ НИИ Особо Чистых Биопрепаратов г. С-Петербурга.

- количество Т-лимфоцитов, их популяций и субпопуляций (СД 4, СД 8 и соотношение СД 4/СД 8) методом непрямой поверхностной иммунофлюорес-ценции с помощью моноклональных антител производства НПО «Сорбент»

Российского центра аллергологии и иммунологии Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и НПО «МедБИОСервис» ОМЦ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (СД 4 (LT 4, ICO-86), СД 8 (LT 8, ICO-3).

В качестве контроля использовались данные, полученные при обследовании 20 практически здоровых женщин.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась общепринятым методом вариационной статистики с определением средней арифметической (М), показателя ошибки (ш). Оценку достоверности различий проводили с использованием параметрического t-критерия Стьюдента. Все вычисляемые при математическом анализе величины и формулируемые статистические гипотезы удовлетворяли уровню значимости р<0,05. Математический анализ полученных результатов проводился с использованием стандартного набора функций статистической обработки с помощью пакета программ Excel MS Office ХР и STATISTICA 6.0.

Результаты исследований и их обсуждение

С целью изучения распространенности вульвовагинального кандидоза у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, в исследование было включено 106 пациенток, находящихся в возрасте от 20 до 65 лет, все из которых выполнили протокол исследования. Они по принципу наличия/отсутствия кандидозной инфекции были разделены на следующие группы:

I группа представлена 80 пациентками, страдающими дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища в сочетании с вульвовагинальным кандидо-зом (ВВК), была основной группой наблюдения и сформирована из следующих подгрупп: первая подгруппа (I а) - 9 (11,25%±3,40) женщин со склеротическим лишаем; вторая подгруппа (I Ь) - 30 (37,50%±5,30) женщин с плоскоклеточной гиперплазией вульвы; третья подгруппа (I с) - 41 (51,25%±5,40) женщин со смешанной формой (сочетание плоскоклеточной гиперплазии со склеротическим лишаем).

II группа составила 26 больных дистрофическими заболеваниями вульвы, без урогенитального кандидоза. Они по этому же принципу распределения составили три подгруппы: первая подгруппа (II а) - 5 (19,23%±7,0) женщин со склеротическим лишаем; вторая подгруппа (II Ь) - 13 (50%±9,80) женщин с плоскоклеточной гиперплазией вульвы; третья подгруппа (II с) - 8

(30,77%±9,20) женщин со смешанной формой (сочетание плоскоклеточной гиперплазии со склеротическим лишаем).

Средний возраст пациенток 1 группы составил 50,0±1,20 лет, II группы -53,40±1,90 года. Большинство больных находилось в возрасте от 50 до 59 (49 женщин - 46,22%) лет. Вместе с тем, следует отметить, что тенденция увеличения числа пациенток, находящихся в более молодой возрастной группе имеется. Так, в возрастном периоде, относящемся к активному репродуктивному, а именно: от 20 до 29 лет было зарегистрировано 6 (5,66%) пациенток, а от 30 до 39 лет - 9 (8,49%). На это следует обратить внимание, учитывая серьезный прогноз данного заболевания.

В результате комплексного обследования больных установлено, что ми-котическая инфекция в варианте урогенитального кандидоза в 75,47% случаев сопутствовала основному патологическому процессу. Распространенность кан-дидозного вульвовагинита, вызванного Candida non-albicans у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища составила 17,50%.

Чувствительность используемых диагностических тестов была различной. Основной акцент был на верификации дрожжеподобных грибов Candida albicans и Candida non-albicans в исследуемом отделяемом культуралыю в диагностически значимых титрах.

Бактериологическое исследование вагинального отделяемого и биоптата ткани вульвы показало, что видовой состав дрожжеподобных грибов был представлен в варианте моноинфекции у 69 (86,25%) из 80 пациенток. Из них только С. albicans верифицирован у 66 (82,5%) больных, С. glabrata у 3 (3,75%) пациенток. У остальных 11 (13,75%) больных С. albicans, определялись, но в различных в сочетаниях: с С. krusei у 5 (6,25%), с С.tropicalis у 1 (1,25%), с C.kefyr

0 C.albicans в C.krusei ■ C.tropicalis ®C.kefyr a S.cerevisiae a C.glabrata

у 3 (3,75%) и S.cerevisiae у 2 (2,5%) пациенток.

1,28.л3'79* 2,5% 3,78%

82,5%

Рис. 1. Видовой состав дрожжеподобных грибов рода Candida у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Важным было обнаружение нами циркулирующего кандидозного антигена (ЦКА) в сыворотке крови, что указывало на переход от кандидозной колонизации слизистой к развитию инвазивного процесса. Так, у 67 (83,75%) пациенток, больных урогенитапьным кандидозом, он определялся в сыворотке крови, методом ИФА. При этом высокий уровень ЦКА (10"5-10"4 мг/мл) выявлялся в 18,7% случаев, умеренный (Ю'МО"6 мг/мл) - 29,1%, низкий (10"9-10'8 мг/мл) -21,8%. Установлена корреляция между сроками заболевания и уровнем кандидозного антигена в сыворотке крови (г =0,5, р <0,05). При этом, чем меньше длительность заболевания, тем выше уровень антигенемии.

Результативность используемых нами методов диагностики кандидозной инфекции у больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Сравнительная эффективность различных методов диагностики кандидозной инфекции у больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища

Способы диагностики Больные, страдающие дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища (п=80) Итого

Склеротический лишай (п=9) Плоскоклеточная гиперплазия(п=30) Смешанная форма (п=41)

Число боль -ных Положительные рез-ты Число боль -ных Положительные резу-ты Число боль -ных Положительные резу-ты Число боль -ных Положительные резу-ты

абс. % абс. % абс. % абс. %

Микрос- КОП1Ш- ческий 9 - - 30 6 20 41 14 34,14 80 20 25

Бактериология вагинального отделяя-емого 9 9 100 30 30 100 41 41 100 80 80 100

Бактериология биоптата тканн вульвы 2 - - 6 2 6,67 4 2,43 12 3 25

Гистология биоптата 3 1 11,12 7 1 3,33 9 3 7,31 20 5 25

ИФА 9 7 77,78 30 25 83,33 41 35 85,36 80 67 83,75

Гисто-морфологическое исследование бноитата ткани вульвы, позволили выявить дрожжеподобные грибы у четверти (5 - 25%) обследуемых.

Результаты исследования биоптатов ткани вульвы с помощью фотолюминесценции позволили констатировать, что её окраска имела различные оттенки от белесовато-зеленых до ярко-желтых, а уровень интенсивности свечения составил менее 125 единиц (р<0,05) у 11 пациенток, что возможно и обусловлено воспалительным процессом. Участки здоровой ткани при этом имели характерное свечение (интенсивное темно-зеленое или ярко-зеленое цвета), а уровень интенсивности свечения определялся от 125 единиц и выше.

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о перспективности проведения дальнейших исследований в данном направлении, а расширение спектра клинико-лабораторных методов исследования, включающих микроскопическое, бактериологическое, гисто-морфологическое, люминесцентный анализ, серологическое и иммунологическое обследование позволяет оптимизировать диагностику хронических клинических форм вульвовагиналь-ного кандидоза у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Основной жалобой всех пациенток (100,0%) являлся мучительный изнуряющий зуд вульвы. У больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища ассоциированными с кандидозной инфекцией, были отмечены также жжение в области наружных половых органов - у 31 (38,75±5,3%) (р<0,05), скудные выделения из половых путей, прозрачные в виде слизи - у 28 (35,0±5,2%) (р>0,05), выделения густые, бело-желтого цвета с творожистым компонентом - у 23 (28,75+5,0%) (р<0,05), дизурические расстройства - у 12 (15,0±3,9%) (р>0,05), болевая симптоматика - у 21 (26,25+4,9%) (р>0,05) больной, гиперемия вульвы и влагалища, отек слизистой оболочки вульвы и влагалища обнаруживались у 29 (36,25+5,3%) (р<0,001) и у 24 (30,0±5,0%) (р<0,001) соответственно.

Для характеристики кандидозного процесса, протекающего на фоне дистрофического, нами проводилось разделение по формам клинического течения в соответствии с классификацией, представленной A.A. Антоньевым и др. (1985), согласно которой из 80 обследованных нами пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, кандидозная инфекция у пациенток была зафиксирована в вариантах катарапьно-мембранозного - у 11 (13,75%), лейкоплакиевидного - у 9 (11,25%), пруригинозного вульвита - у 31

(38,75%), кандидозно-бактериального вульвовагинита - у 8 (10,0%), асимптом-ного кольпита с эндоиервицитом - у 21 (26,25%) и их сочетаниях.

Преобладало хроническое течение урогенитального кандидоза, которое зарегистрировано у 61 (76,24%) пациентки. Меньше чем у четверти больных (15 - 18,75%) течение заболевания было подострым. В варианте обострения с впервые установленным диагнозом - у 4 (5,0%) пациенток.

Терапия основного дистрофического процесса проводилась обязательно, в соответствии с общими принципами, наработанными в этом направлении и была представлена медикаментозным и немедикаментозным фрагментами. Она включала средства общего (гормональная: овестин - внутрь, по 500мкг в сутки в течение 2 недель ежедневно, затем по 500мкг в сутки 2 раза в неделю в течение трех месяцев, один из антигистаминных препаратов: лоратодин (Кларитин) или цетиризин (Цетрин), седативную: Ново-пассит, чередование комплексов витаминов А, Е, В и местного воздействия (глюкокортикостероидные мази -0,5% преднизолоновая мазь, 1% гидрокортизоновая мазь; низкоинтенсивная лазерная терапия с излучением красного диапазона или фонофорез стероидных мазей). Пациенткам была рекомендована также молочно-растительная диета, соблюдение рационального режима труда и отдыха (утренняя гимнастика, регулярный отдых после работы, прогулки на свежем воздухе, достаточная продолжительность ночного сна), избегание чрезмерной физической нагрузки, переутомления, резких движений.

Комплекс лечебных мероприятий, в дополнение к основному включал ан-тимикотическую терапию, назначаемую различными режимами использования системных и/или местных антимикотиков в комбинации с препаратами, регулирующими реактивность организма и снижающими адгезию кандид к эпите-лиоцитам.

Системный антимикотик в варианте итраконазола, (орунгал, итразол, орунгамнн) назначался целью с проведения основного курса терапии по 200 мг в сутки в течение 7 дней, а также в качестве поддерживающей терапии: по 200 мг в сутки 1 раз в неделю в течение 6 месяцев для предотвращения рецидивов заболевания Интравагинально использовался ирунин rio 1 вагинальной таблетке на ночь, в течение 7 дней.

В зависимости от базисной терапии больные с наличием дистрофических заболеваний вульвы и влагалища, имеющие кандидозную инфекцию, были разделены на 2 подгруппы: 1-ая подгруппа, составившая 59 (73,75%) пациенток, получала комбинированную системную и местную терапию антимикотиками,

дополненную корректором - натрием дезоксирибонуклеатом (Деринатом). Де-ринат, оказывающий иммуномодулирующее, противоспалительное, репаратив-ное, регенерирующее действие, вводился в виде 1,5% раствора 5 мл внутримышечно, через день, в течение 10 дней и использовался топически в виде 0,25% стерильного раствора по 5 мл на одну процедуру, назначаемого на 2-4 часа 2 раза в сутки, в виде влагалищных тампонов, в течение 10 дней. У 2-ой подгруппы, представленной 21 (26,25%) пациенткой, использовались топические анти-микотики в сочетании с тизоль-гелем, препаратом оказывающим протекторное, противоспалительное, противозудное и местно анальгезирующее действие (ти-золь), который наносили на сухую кожу равномерным тонким слоем - 0,2-0,5 г на 1 дм2.

Роль и значимость комплексного воздействия базовой и противоканди-дозной терапии прослеживалась по результатам этиологической излеченности. Она в группе получивших системные и топические противокандидозные препараты составила 94,91% (56 из 59 больных), а использующих только топические антимикотики была значимо ниже и составила 52,38% (11 из 21 больных).

Попытка дополнения базовой терапии только топическими антимикоти-ками, даже при её усовершенствовании за счет включения проводника лекарственных препаратов тизоля не привела к желаемому результату, что указывает на целесообразность проведения комплексной многокомпанентной противоми-котической терапии для пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, протекающего на фоне урогенитального кандидоза.

При микроскопическом и культуральном исследовании у 74 (92,50%) из 80 пациенток грибы рода Candida не были выявлены, у 5 (6,25%) - выявлены в количестве < 104 КОЕ/мл, а у 1 (1,25%) - в количестве I05 КОЕ/мл. Дисбиотиче-ские нарушения во влагалище сохранялись у 9 (11,25%) женщин после комбинированной антимикотической терапии и у 4 (5,0%) пациенток после местного лечения.

Низкие значения циркулирующего кандидозного антигена после лечения системными антимикотиками был зафиксирован у 1 (1,69%) из 59 пациенток, что подтверждает элиминацию возбудителя из глубоких слоев эпителия в основном за счет системного воздействия антимикотических препаратов. У пациенток, получавших топическую терапию, высокий уровень кандидозного антигена в сыворотке крови сохранялся у 2 (9,52%) их 21 больной, средний - у 1 (4,76%) и низкий - у 2 (9,52%).

Результаты фотолюминесцентного исследования с определением ауто-люминесценции исследуемой ткани выявил свечение темно-зеленого и ярко-зеленого цветов, характерное для лишенной кандидозной инфекции ткани вульвы.

Клинико-этиологическая эффективность комплексной терапии, направленной на купирование воспалительного процесса, обусловленного урогени-тальным кандидозом, была достигнута в 92,50% случаев и зарегистрирована у 8 (88,89%) (р<0,001) из 9 больных со склеротическим лишаем, у 28 (93,33%) (р<0,001) из 30 пациенток с плоскоклеточной гиперплазией, и у 38 (92,68%) (р<0,001) из 41 больной со смешанной формой дистрофии, что позволило добиться ремиссии процесса в течение года наблюдения, снизить его клиническую презентацию за счет уменьшения интенсивности зуда со 100% до 5,0%, жжение и боли с 38,75% до 5,0%, отека, гиперемии вульвы и влагалища с 66,25% до 1,25%.

Таблица 2

Эффективность терапии пациенток, страдающих дистрофическими заболева-_ниями в сочетании с ВВК (М±ш) _

№ Симптомы заболевания Вульвовагинальный кашшдоз у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища (и=80)

До лечения После лечения Достоверность различий

1 Зуд вульвы сильной интенсивности 68,75±5,1 - -

2 Зуд вульвы умеренной интенсивности 27,50±2,1 7,5±2,9 р<0,001

3 Зуд вульвы слабой интенсивности 3,75±2,1 2,5+1,6 р>0,05

4 Жжение и боль 38,75±5,3 5,0±2,3 р<0,001

5 Днзурические расстройства 15,0+3,9 2,5±1,6 р<0,01

6 Выделения из половых путей скудные, прозрачные 35,0+5,2 8,75+3,1 р<0,001

7 Выделения из половых путей белые, творожистые 28,75±5,0 3,75±2,1 р<0,05

8 Гиперемия вульвы и влагалища 36,25±5,3 3,75±2,1 р<0,001

9 Отек слизистой оболочки вульвы и влагалища 30,0±5,0 - -

10 Экскориации 81,25±4,3 2,5+1,6 р<0,05

Отмечена положительная динамика изменений изучаемых нами параметров иммунной системы после окончания терапии, свидетельствующая об активации и модуляции клеточного звена иммунитета и создании условий синтеза интерферона (рисунок 2).

И До лемения S После лечения D Контроль_

ИЛ1 бета ИЛ2

Рис. 2. Уровень цитокинов сыворотки крови женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища с вульвовагинальным кандидозом.

Зарегистировано значимое и достоверное снижение с 71,8±2,89 rir/мл (до лечения) до 5,60±1,4 пг/мл (в контроле 4,3±2,1 пг/мл) уровня ИЛ-1 бета, который как известно, начинает синтезироваться при развитии патологических процессов, а уровень его в биологических жидкостях коррелирует со степенью тяжести повреждения тканей. Повышенные уровни ИЛ-1 бета регистрируются в период рецидивов. Его нарастание отмечено до 71,80±2,89 пг/мл значений.

Параллельно с достоверным увеличением уровня ИЛ-1 бета в период обострения течения урогенитального кандидоза нами отмечено нарастание и уровня ИЛ-4 (до 30,34+7,2 пг/мл) в сыворотке крови больных, которое коррелировало с наличием циркулирующего антигена Candida albicans в 83,75% случаев. Уровень ИЛ-4 после лечения снизился до значений не отличающихся от контрольных, составляя 23,14+1,08 пг/мл (в контроле 21,10+8,1 пг/мл).

Изменения уровней ИЛ-2 до и после лечения были незначительны и составили 26,24+1,23 пг/мл (в контроле 25,6312,10 пг/мл, до лечения 26,18±0,64).

Отмечено повышение уровня CD 8 лимфоцитов в сыворотке крови у пациенток (27,63 ± 0,69 отн. и 0,61 ±0,10 абс. при норме 23,0 ± 0,70 и 0,46 ±0,10 соответственно) и сопутствующее ему снижение уровня ИНФ-гамма (до лечения 2,80 ± 0,80 пг/мл при норме 4,80 ± 2,80 пг/мл). Увеличение уровней ИФН-гамма с 5,20 пг/мл до 11,63 пг/мл, свидетельствующее об активации его про-

дукции клетками иммунной системы у пациенток, указывало на активность воспаления.

Известно, что ИНФ гамма является провоспалительным цитокином, усиливающим фунгицидную активность фагоцитов и параллельно с ИЛ4 имеет значение для определения иммунного ответа. Выявление ИНФ-гамма только у 24,39% больных говорит о том, что Т-хелперы 1-го типа не играют определяющей роли в формировании местного противогрибкового иммунитета.

Следует отметить, что уровень ИНФ-гамма у больных, страдающих дистрофическими заболеваниями в сочетании с урогенитальным кандидозом (1 группа), значимо и достоверно (р<0,001) ниже (2,80+0,80 пг/мл) чем во второй группе (6,20±1,42 пг/мл). Именно в данной группе пациенток отмечается выраженное угнетение активности интерферона, что позволяет говорить о наличии так называемого, «интерферонового блока», являющегося одной из основных причин рецидивов и формирования осложнений, что также важно для прогноза. Как правило, именно система ИНФ оказывается не способной адекватно реагировать на стимуляцию и осуществлять защитные функции. В настоящее время доказано, что только высокие уровни ИНФ-гамма могут контролировать инфекционный процесс и защищать ткани урогенитального тракта от существенного повреждения.

Уровень содержания ИНФ-гамма в сыворотке крови после лечения у наших пациенток нарастал и составил 8,89±1,02 пг/мл.

Повышение уровней провоспалительных цитокинов опровергает понятие о простом носительстве дрожжеподобных грибов рода Candida и подтверждает ее более существенное значение в хронизации воспаления, что, возможно, обусловливает и трудности терапии данной патологии у пациенток, имеющих дистрофические заболевания вульвы и влагалища.

Таким образом, комплексный подход к диагностике и терапии пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, позволяет добиться в большом числе случаев выявления наличия специфических симптомов с лабораторным подтверждением кандидозной инфекции, обусловленной дрожжеподобными грибами рода Candida albicans и Candida non-albicans, которая может успешно контролироваться системными и топическими антимикоти-ками.

Выводы

1. Кандидозная инфекция диагностирована у 80 (75,47%) пациенток, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища. Превалировал вид C.albicans, определяясь у 66 (82,50%) из общего числа, пациенток, страдающих кандидозом, а в сочетании с С. crusei, C.tropicalis, C.kefyr, S.cerevisiae они верифицировались у 5 (6,25%), 1 (1,25%), у 3 (3,75%), 2 (2,50%) соответственно. Кроме того, у 3 (3,75%) пациенток выявлялись С. glabrata.

2. У пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, грибы рода Candida в результате комплексного обследования с использованием скрининговых и диагностических технологий выявляются при микроскопическом, культуральном исследовании вагинального отделяемого, а также культуральном и гистологическом исследовании биоптата ткани вульвы в 25,0%, 75,40% и 50,0% случаев соответственно. Обнаружение, в 50% случаев, грибов в тканях вульвы при культуральном и гистологическом исследовании биоптата подтверждено люминесцентным анализом с наличием аутолюминес-ценции пораженной ткани. Циркулирующий кандидозный антигена, уровень которого в сыворотке крови определялся в пределах от 10"9 до 10'4 мг/мл и четко коррелировал с клинической презентацией заболевания.

3. Клиническое течение кандидоза у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, характеризовалось как хроническое рецидивирующее в вариантах пруригинозного вульвовагинита (38,75%) и асимптомного кольпита с эндоцервицитом (26,25%). В остальных случаях, с частотой 13,75%, 11,25%, 10,0% были диагностированы катарально-мембранозный вульвовагинит, лейкоплакиевидный вульвит и кандидозно-бактериальный вульвовагинит соответственно.

4. Отмечено достоверное увеличение уровня ИЛ-1 бета и ИЛ-4 в сыворотке крови больных кандидозом совпадающее с наличием циркулирующего антигена Candida albicans в 83,75% случаев и коррелирующее с уровнем активности воспалительного процесса.

Повышенный уровень СД8 лимфоцитов с сопутствующим снижением уровней ИЛ-2, ИНФ-гамма, наблюдается у пациенток с бессимптомной колонизацией кандид и является маркером слабовыраженного иммунитета к C.albicans.

5. Комплексная, этапная терапия женщин, имеющих патологию в варианте дистрофий вульвы и влагалища, направленная на купирование воспалительного процесса, обусловленного урогенитальным кандидозом, позволила достичь этиологического излечения в 92,50% случаев, и добиться ремиссии

процесса в течение года наблюдения, снизить его клиническую презентацию за счет уменьшения интенсивности зуда со 100,0% до 5,0%, жжения и боли с 38,75% до 5,0%, отека, гиперемии вульвы и влагалища с 66,25% до 1,25%.

Практические рекомендации

1. Диагностический маршрут больных, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища целесообразно дополнить выявлением дрожжеподобных грибов рода Candida.

2. Комплекс терапевтических мероприятий включает антимикотиче-скую терапию, назначаемую различными режимами с использованием системных в варианте итраконазола (орунгап, итразол, орунгамин) по 200 мг в сутки в течение 7 дней и её пролонгацией по 200 мг в сутки 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Интравагинально использовался ирунин по 1 вагинальной таблетке на ночь, в течение 7 дней. Деринат вводился в виде 1,5% раствора 5 мл внутримышечно, через день, в течение 10 дней и использовался топически в виде 0,25% стерильного раствора по 5 мл на одну процедуру, назначаемого на 2-4 часа 2 раза в сутки, в виде влагалищных тампонов, в течение 10 дней.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гилязова Э.Э. Клинические особенности кандидозной инфекции, протекающей на фоне дистрофических заболеваний вульвы / Э.Э. Гилязова // На-учно-практ. конференция молодых ученых: Тез. докл., - Казань, 2006. - С.61.

2. Гилязова Э.Э. Особенности микрофлоры половых путей у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Гилязова // Научно-практ. конференция молодых ученых: Тез. докл., - Казань, 2007. -С.112.

3. Мальцева Л.И. Особенности течения кандидозной инфекции у больных с дистрофическими заболеваниями вульвы / Л.И. Мальцева, Э.Э. Гилязова // Материалы IX всероссийского научного форума «Мать и дитя»: Тез докл. -Москва, 2007. - С. 452.

4. Гилязова Э.Э. Микрофлора мочеполовой системы у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Гилязова // Материалы поволжской научно-практ. конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии»: Тез.докл., - Казань, 2007. - С. 110.

5. Батыршнна C.B. Иммуно-гормональный статус больных хроническими формами урогенитального кандидоза / C.B. Батыршина, Е.И. Юнусова, Э.Э. Ги-лязова // Материалы поволжской научно-практ. конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии». - Казань, 2007. - С. 106.

6. Гилязова Э.Э. Особенности терапии женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, протекающих на фоне кандидозной инфекции / Э.Э. Гилязова // Материалы научно-практ. конференции: Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем. - Казань, 2008. - С. 116.

7. Батыршина C.B. Урогенитальный кандидоз женщин: эпидемиология, диагностика, рациональная терапия / C.B. Батыршина, Э.Э. Гилязова, A.A. Лу-кач // Материалы научно-практ. конференции: Современные методы диагностики и лечения кожных болезней и инфекций, передаваемых половым путем. -Казань, 2008.-С. 105.

8. Гилязова Э.Э., Хромова A.M. Морфологические особенности изменений вульвы при дистрофических процессах у женщин с хроническим кандидо-зом / Э.Э. Гилязова, A.M. Хромова // Научно-практ. конференция молодых ученых: Тез. докл. - Казань, 2008. - С.54.

9. Мальцева Л.И. Особенности заболеваний шейки матки, влагалища и вульвы у женщин в постменопаузе и возможности терапии / Л.И. Мальцева, Е.А. Гафарова, Э.Э. Гилязова // Оржин. - 2008, №4. - С. 12-15.

10. Гилязова Э.Э. Вульвовагинальный кандидоз у женщин с дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Гилязова, Л.И. Мальцева, C.B. Батыршина // Материалы научно-практ. конференции дерматовенерологов ЦФО РФ. - Москва, 2008. - С.24.

11. Батыршина C.B. Эпидемиология, адекватная терапия женщин, больных различными клиническими формами кандидоза / C.B. Батыршина, Э.Э. Гилязова, A.A. Лукач // Материалы научно-практ. конференции дерматовенерологов ЦФО РФ. - Москва, 2008. - С. 147.

12. Гилязова Э.Э. Морфологические особенности ткани вульвы при дистрофических заболеваниях у женщин с кандидозным вульвовагинитом / Э.Э. Гилязова // V Республиканская научно-практ. конференция «Перспективные направления и новые технологии в здравоохранении»: Тез. доклад., - Иошкар Ола, 2008.-С.35.

13. Галиханова Э.Э. Итраконазол в лечении вульвовагинального кандидоза у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагали-

ща / Э.Э. Галиханова // Междисциплионарная научно-практ. конференция «Новые методы диагностики и лечения кожных заболеваний и инфекций, передаваемых половым путем»: Сборник научных трудов. - Казань, 2009. - С. 122.

14. Галиханова Э.Э. Люминесцентная микроскопия в диагностике хронического урогенитального кандидоза у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Галиханова // Научно-практ. конференция молодых ученых: Тез. докл., - Казань, 2010. - С.116.

15. Батыршина C.B. Значение фактора чувствительности и резистентности грибковых штаммов при выборе антимикотика / C.B. Батыршина, Л.А. Хаертдинова, Д.Р. Акберова, A.M. Гордеева, Э.Э. Галиханова // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2010, №1. - С.149.

16. Батыршина C.B. Папилломавирусная и микотическая инфекции: кли-нико-патогенетические особенности, лечение и реабилитационные технологии / C.B. Батыршина, Е.И. Юнусова, Д.Р. Акберова, Э.Э. Галиханова, A.M. Гордеева, Е.И. Халевина, И.З. Глузгольд // XI Всероссийский съезд дерматовенерологов и косметологов: Тез. научных работ. - Екатеринбург, 2010. - С.75.

17. Батыршина C.B. Значение Значение фактора чувствительности и резистентности микотических штаммов при выборе антимикотика / C.B. Батыршина, Л.А. Хаертдинова, Д.Р. Акберова, A.M. Гордеева, Э.Э. Галиханова // XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса. - Москва, 2010. - С. 42.

18. Галиханова Э.Э. Лечебная тактика при кандидозном вульвовагините у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Галиханова // Материалы VI Республиканской научно-практ. конференции «Перспективные направления в здравоохранении». - Йошкар-Ола, 2010. - С.28.

19. Галиханова Э.Э. Клинико-диагностические особенности урогенитального кандидоза у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Галиханова // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых-медиков, организованной воронежским, курским и казанским медицинскими вузами. - Воронеж, 2011. -С.50.

20. Галиханова Э.Э. Клинические варианты урогенитального кандидоза у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Галиханова // IV междисциплионарная научно-практ. коференция «Современные методы диагностики, лечения кожных болезней и инфекций передаваемых половым путем»: Сборник научных трудов: -Казань, 2011.-С. 143.

21. Батыршина C.B. Распространенность микотической патологии у больных атопическнм дерматитом, акне, ЛВИ н склеротическим лихеном / C.B. Батыршина, JI.A. Хаертдинова, Е.И. Юнусова, Э.Э. Галиханова, Д.Р. Акберова, A.M. Гордеева, Р.Г. Мингазова // Вестник последипломного медицинского образования. -2011, №1. - С.46.

22. Галиханова Э.Э. Урогенитальный кандидоз: его клинические формы из числа пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Галиханова // Научно-практ. конференция молодых ученых ПФО с международным участием «Молодые ученые в медицине: Тез. доклад. -Казань, 2011.-С.82.

23. Галиханова Э.Э. Люминесцентная микроскопия в диагностике урогеннтального кандидоза у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища / Э.Э. Галиханова, В.К. Козлов, A.M. Хромова // Практическая медицина. - 2011, №2. - С.43-45.

24. Галиханова Э.Э. К проблеме дистрофических заболеваний вульвы и влагалища / Э.Э. Галиханова 11 Научно-практ. конференция дерматовенерологов ЦФО РФ «Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии»: Сборник статей. - Москва. - 2011. - С.50.

25. Способ диагностики кандидозной инфекции у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, приоритетная справка на изобретение № 2011122698 от 03.06.2011 г.

Подписано в печать 18.01.2012г. Формат 60х84'/и,. Печатных листов 1. Бумага офсетная, тираж 100. Заказ М-6. Отпечатано в

г. Казань, ул. Муштари, 11, тел. 296-61-58. E-mail: meddok2005@mail.ru

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем, требующих решения в дерматовенерологии, акушерстве и гинекологии на сегодняшний день остаются дистрофические заболевания вульвы и влагалища, к которым относятся такие клинические формы, как склеротический лишай и плоскоклеточная гиперплазия. Важность данной медицинской и социальной проблемы, определяется, прежде всего, тем, что в структуре гинекологической патологии она представлена 0,6 - 9% (Манухин И.Б. и др., 2008; Реуцкая М.А., Кулинич С.И., 2010), а на фоне данной патологии в 20 -60% случаев развиваются гиперпролиферативные процессы, в том числе нередко рак вульвы и/или другие злокачественные опухоли (Бохман Я.В., 2002; Велыпер JI.3. и др., 2008; Шарапова JÏ.E., 2010; Powell J., Wojnarowska F., 1999; Heimerhorst T J., 2007; Fischer G., Bradford J., 2007). Кроме того, следует отметить, что ранее данная патология встречалась, главным образом, у женщин старшей возрастной группы, чаще постменопаузального периода. В последнее время дистрофические заболевания вульвы и влагалища нередко диагностируются у женщин репродуктивного возраста и даже у детей (Бохман Я.В., 2002; Уколова И.Л. и др., 2006; Ашрафян JI.A., 2006; Манухин И.Б. и соавт., 2008; Шарапова Л.Е., 2010; Garzón G., Amy S. Palier, 1999; Powell J., Wojnarowska F., 2002; Kugler K. et al., 2005; Dalziel K., Shaw S., 2010).

До настоящего времени следует признать спорным вопрос об этиологии, патогенезе, данной патологии, доброкачественности и злокачественности её течения, а также вариантах терапии больных (Чулкова О.В. и др., 2006; Русакевич П.С., 2007; Манухин И.Б. и др., 2008; Кауфман Р. и др., 2009; Реуцкая М.А., Кулинич С.И., 2010; Powell J., Wojnarowska F., 2001; Neill S.M., Ridley C.M., 2001; Kreuter A. et al., 2002; Regauer S. et al., 2005; Ginarte M., Toribio J., 2005; Liegl В., Regauer S., 2006). Поражения урогенитального тракта могут быть обусловлены разнообразными причинами, в том числе и чаще всего, комплексного характера. Наибольшее признание получили инфекционная, гормональная, генетическая, аутоиммунная теории возникновения дистрофий (Штемберг М.И., 1980; Сметник В.П., Тумилович Л.Г., 2000; Конова И. и др., 2009; Манухин И.Б. и др., 2009; Шарапова Л.Е., 2010). Вместе с тем, некоторые исследователи особо выделяют инфекционный фактор, где значительная роль отводиться кандидозу. Указывают, что в 81,6% случаев ведущим воспалительным агентом при дистрофических заболеваниях вульвы является урогенитальная инфекция, вызванная дрожжеподобными грибами рода Candida (Груздова А.И., 1967; Реуцкая М.А., Кулинич С.И., 2010).

Важно отметить, что кандидозная инфекция достаточно часто сопутствующая дистрофическим заболеваниям вульвы и влагалища, в свою очередь значимо усугубляет и без того тяжелое течение дистрофического процесса, усиливая при этом основной симптом заболевания - упорный зуд, значительно осложняет их течение.

Сложности верификации дрожжеподобных грибов, а также терапии пациенток, страдающих урогенитальным кандидозом, протекающим на фоне дистрофических заболеваний вульвы и влагалища, на сегодняшний момент могут быть определены достаточно известными причинами, которые, по-видимому, следует иметь в виду и учитывать при ведении больных. Из них необходимо указать на очевидные: постоянное присутствие факторов, поддерживающих дистрофический процесс; формирование сообществ, свидетельствующих о неоднородности возбудителей кандидоза; локализацию возбудителей, возможно, не только на поверхности слизистой; способность дрожжеподобных грибов к адгезии в тканях хозяина и образованию «биопленок», что затрудняет процесс доступа лекарственных средств в очаги воспаления. Кроме того, постоянное присутствие дрожжеподобных грибов рода Candida приводит к подавлению нормальной микрофлоры слизистых оболочек хозяина, что также может явиться причиной пролонгации основного процесса.

Используя общепринятые технологии в отношении ведения пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, нам представляется целесообразным продолжение совершенствования способов диагностики и терапии кандидозной инфекции у данного профиля пациенток.

В связи, с вышеизложенным, целью нашего исследования стало изучение особенностей клинического течения урогенитального кандидоза у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, оптимизация технологий его диагностики и терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и характер клинического течения урогенитального кандидоза у женщин, имеющих дистрофические заболевания вульвы и влагалища.

2. Усовершенствовать способы выявления кандидозной инфекции у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

3. Изучить характер воспалительной реакции и морфологических изменений ткани вульвы и влагалища у женщин, имеющих дистрофические заболевания вульвы и влагалища, протекающие на фоне урогенитального кандидоза.

4. Охарактеризовать системные иммунопатологические изменения у больных урогенитальным кандидозом, протекающим на фоне дистрофии вульвы и влагалища.

5. Оценить эффективность различных фармакологических режимов, включающих антимикотики системного и местного характера действия в сочетании с патогенетическими средствами, регулирующими процесс реактивности организма и эпителиальных клеток в отношении Candida albicans.

Научная новизна. Получены новые данные о распространенности вульвовагинального кандидоза, с преобладанием хронических рецидивирующих форм (пруригинозный вульвовагинит (38,75%), лейкоплакиевидный вульвит (11,25%), асимптомный кольпит с эндоцервицитом (26,25%), у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Впервые в диагностике дистрофических заболеваний вульвы и влагалища был использован комплекс скрининговых и диагностических технологий выявления кандидозной инфекции и определен их рейтинговый ряд. Определена ценность в диагностике урогенитального кандидоза у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, циркулирующего кандидозного антигена в сыворотке крови, позволяющего судить о степени инвазии грибов рода Candida в ткань вульвы. Установлена ценность фотолюминесцентного анализа с определением аутолюминесценции ткани вульвы.

Изучен характер воспалительной реакции и морфологических изменений ткани вульвы и влагалища при дистрофических процессах у женщин с урогенитальным кандидозом.

Впервые в комплекс лечебных мероприятий для пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, включена антимикотическая терапия, назначаемая различными режимами, и доказана целесообразность использования системных и местных антимикотиков в комбинации с препаратами, регулирующими реактивность организма и снижающими адгезию кандид к эпителиоцитам.

Практическая значимость. Установлен высокий уровень регистрации хронического вульвовагинита, ассоциированного с условно-патогенными грибами рода Candida у женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Определен алгоритм комплексного обследования женщин, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Предложено сочетанное использование микроскопического, бактериологического, серологического, гистологического методов исследования кандидозной инфекции у женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища.

Разработаны для клинической практики варианты этиологической и патогенетической терапии женщин, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища с учетом фоновой патологии в виде урогенитального кандидоза.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность гинекологического отделения Государственного автономного учреждения здравоохранения (ГАУЗ) «Республиканская клиническая больница №3» Министерства здравоохранения Республики Татарстан (МЗ РТ), Набережночелнинского кожно-венерологического диспансера филиала ГАУЗ «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер» МЗ РТ, а также используются в учебном процессе на кафедре дерматовенерологии и косметологии и кафедре акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции молодых ученых Приволжского федерального округа с международным участием (Казань, 2010); научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматовенерологии» (г. Набережные Челны, 2011); заседании регионального научного общества дерматовенерологов Республики Татарстан (г. Казань, 2011); расширенном заседании кафедр дерматовенерологии и косметологии и акушерства и гинекологии №1 ГБОУ ДПО КГМА Минздравсоцразвития России (Казань, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 научные работы, в том числе 3 работы в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ. Получена приоритетная справка на изобретение № 2011122698 от 03.06.2011.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хронические рецидивирующие вульвовагиниты кандидозной этиологии, часто имеющие неоднородную видовую структуру, нередко диагностируются у больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, что должно быть учтено при составлении программ обследования данного профиля пациенток.

2. Оптимизация процесса обследования пациенток за счет включения и использования комплекса современных скрининговых и диагностических технологий, позволяющих верифицировать дрожжеподобные грибы, проводимых поэтапно и позволяющих уточнить локализацию и определить активность процесса, уточнить доминирующие иммунные реакции, важные при поддержании колонизации кандид, позволяет установить фоновую патологию, сопутствующую дистрофическому процессу вульвы и влагалища, а также расширить для них программы терапии и реабилитации.

3. Включение антимикотиков системного и местного характера действия в варианте итраконазола, дополненное иммуноориентированного действия препаратом, способствующим восстановлению реактивности организма и снижению адгезивной способности дрожжеподобных грибов, в комплекс лечебных мероприятий для пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, позволяет существенно повысить клинико-этиологическую эффективность терапии, что проявляется уменьшением тяжести клинических проявлений, удлинением периодов ремиссии заболевания.

11

выводы

1. Кандидозная инфекция диагностирована у 80 (75,47%) пациенток, больных дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища. Превалировал вид C.albicans, определяясь у 66 (82,50%) из общего числа, пациенток, страдающих кандидозом, а в сочетании с С. crusei, С.tropicalis, C.kefyr , S.cerevisiae они верифицировались у 5 (6,25%), 1 (1,25%), у 3 (3,75%), 2 (2,50%) соответственно. Кроме того, у 3 (3,75%) пациенток выявлялись С. glabrata.

2. У пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, грибы рода Candida в результате комплексного обследования с использованием скрининговых и диагностических технологий выявляются при микроскопическом, культуральном исследовании вагинального отделяемого, а также культуральном и гистологическом исследовании биоптата ткани вульвы в 25,0%, 75,47%) и 50,0% случаев соответственно. Обнаружение, в 50,0% случаев, грибов в тканях вульвы при культуральном и гистологическом исследовании биоптата подтверждено люминесцентным анализом с наличием аутолюминесценции пораженной ткани. Циркулирующий кандидозный антигена, уровень которого в сыворотке крови определялся в пределах от 10~9 до 10"4 мг/мл и четко коррелировал с клинической презентацией заболевания.

3. Клиническое течение кандидоза у пациенток, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища, характеризовалось как хроническое рецидивирующее в вариантах пруригинозного вульвовагинита (38,75%о) и асимптомного кольпита с эндоцервицитом (26,25%). В остальных случаях, с частотой 13,75%), 11,25%), 10,0% были диагностированы катарально-мембранозный вульвовагинит, лейкоплакиевидный вульвит и кандидозно-бактериальный вульвовагинит соответственно.

4. Отмечено достоверное увеличение уровня ИЛ-1 бета и ИЛ-4 в сыворотке крови больных кандидозом совпадающее с наличием циркулирующего антигена Candida albicans в 83,75% случаев и коррелирующее с уровнем активности воспалительного процесса.

Повышенный уровень СД8 лимфоцитов с сопутствующим снижением уровней ИЛ-2, ИНФ-гамма, наблюдается у пациенток с бессимптомной колонизацией кандид и является маркером слабовыраженного иммунитета к С. albicans.

5. Комплексная, этапная терапия женщин, имеющих патологию в варианте дистрофий вульвы и влагалища, направленная на купирование воспалительного процесса, обусловленного урогенитальным кандидозом, позволила достичь этиологического излечения в 92,50% случаев, и добиться ремиссии процесса в течение года наблюдения, снизить его клиническую презентацию за счет уменьшения интенсивности зуда со 100,0% до 5,0%, жжения и боли с 38,75% до 5,0%, отека, гиперемии вульвы и влагалища с 66,25% до 1,25%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Диагностический маршрут больных, страдающих дистрофическими заболеваниями вульвы и влагалища целесообразно дополнить выявлением дрожжеподобных грибов рода Candida.

2. Комплекс терапевтических мероприятий включает антимикотическую терапию, назначаемую различными режимами с использованием системных в варианте итраконазола (орунгал, итразол, орунгамин) по 200 мг в сутки в течение 7 дней и её пролонгацией по 200 мг в сутки 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Интравагинально использовался ирунин по 1 вагинальной таблетке на ночь, в течение 7 дней. Деринат вводился в виде 1,5% раствора 5 мл внутримышечно, через день, в течение 10 дней и использовался топически в виде 0,25% стерильного раствора по 5 мл на одну процедуру, назначаемого на 2-4 часа 2 раза в сутки, в виде влагалищных тампонов, в течение 10 дней.