Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Особенности клинического течения и эффективность лечения больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА

Р Г Ь О Д На правах рукописи

О 8 ^ /П02

Кузьмин Алексей Николаевич

Особенности клинического течения и эффективность лечения больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких

14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена по плану НИР Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор В.Ю. Мишин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Т.С. Свистунова доктор медицинских наук, профессор Б.С. Кибрик

Защита состоится: «28» мая 2002 г. в 13.00 на заседании Диссертационного Совета Д.ОО 1.052.01 ^при Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза Российской Академии медицинских наук (107564, г. Москва, Яузская аллея, д.2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦНИИТ РАМН

Ведущая организация:

Автореферат разослан 26 апреля 2002 г.

Ученый секретарь

специализированного Ученого Совета

при ЦНИИТ РАМН

доктор медицинских наук, профессор

В.А. Фирсо!

ктуальность проблемы - в современных эпидемических условиях существен-э растет заболеваемость и смертность от туберкулеза (Хоменко А.Г., 1996). В оссии, начиная с 1991 года, отмечается резкий подъем этих показателей, кото-ые в 2000 году достигли соответственно уровня 90,7 и 20,4 случаев на 100.000 аселения (М.В. Шилова, 2001).

Эпидемическая ситуация в стране усугубляется, во многом, за счет соци-тьно отягощенных групп населения - мигрантов, лиц БОМЖ и, особенно, осуж-гнных.

В России насчитывается 985 мест лишения свободы. В том числе: след-гвенных изоляторов - 178; колоний различного режима для взрослых - 731; ко-оний для несовершеннолетних - 63; тюрем для особо опасных преступников -3. В настоящий момент в них содержатся порядка 1 млн. заключенных. Среди их в 1999 г. по официальным данным ГУИН Министерства юстиции РФ насчи-ывалось более 90.000 больных различными формами туберкулеза (Божедаров ., Клименко С., 1999).

Высокая скученность, плохие условия содержания, снижение иммуните-1 приводят к тому, что показатель заболеваемости туберкулезом среди одследственных и заключенных в 2000 г. достиг 3174.0 на 100.000, превысив в 5 раз аналогичный показатель по стране (М.В. Шилова, 2001).

Поздняя диагностика, несоблюдение режима терапии, лекарственная ус-эйчивость М. Tuberculosis (встречающаяся у 25-30% пациентов), помноженная а недостаток противотуберкулезных химиопрепаратов резерва, относительно изкая фтизиохирургическая активность - привели к тому, что показатель смерт-ости от туберкулеза среди лиц, содержащихся в пенитенциарных учреждениях, 2000 г. составил 171.0 на 100.000, превысив аналогичный показатель в целом о России в 8.4 раза (М.В. Шилова, 2001). Во многом это связано и с нарастани-м частоты встречаемости остро прогрессирующих форм туберкулеза ЭПФТЛ), протекающих по типу скоротечной чахотки, описанной еще в начале рощлого столетия (Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., 1996).

К ОПФТЛ относится казеозная пневмония, как впервые выявленная, так и осложнившая течение фиброзно-кавернозного туберкулеза (часто в его терминальной стадии развития); инфильтративный туберкулез с обширными поражениями легких по типу лобитов и диссеминированный туберкулез с крупноочаговой бронхо-лобулярной диссеминацией, тенденцией к быстрому слиянию и формированию множества каверн мелких и средних размеров (Мишин В.Ю., 2000).

Неудовлетворительными выглядят качественные показатели лечения туберкулеза у подследственных и заключенных. Так, закрытые полостей распада у впервые выявленных больных составляет 45.5% (в туберкулезных учреждениях МЗ РФ - 61.8%); прекращение бактериовыделения - 71.6% (в туберкулезных учреждениях МЗ РФ - 72.9%) (М.В. Шилова, 2001).

В сложившейся ситуации для медицинских учреждений УИС чрезвычайно актуальна разработка стандартизованных методик лечения туберкулеза (в первую очередь, ОПФТЛ), что позволит снизить эпидемическую напряженность в стране, более эффективно и с наименьшими затратами лечить выявленных больных.

Все вышеперечисленное обуславливает актуальность вопросов повышения эффективности лечения туберкулезных больных во фтизиатрических отделениях закрытых специализированных больниц УИС РФ, в особенности среди наиболее тяжелого контингента пациентов - больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких.

Цель исследования - Основной целью работы является повышение эффективности химиотерапии больных ОПФТЛ (с учетом специфики фтизиатрических отделений закрытых специализированных больниц УИС РФ).

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений ОПФТЛ среди контингента подследственных, проходивших лечение в закрытой специализированной больнице пенитенциарного учреждения.

2. Изучить динамику бактериальной популяции у наблюдавшихся больных ОПФТЛ.

3. Разработать тактику химиотерапии и патогенетических методов лечения этой категории больных.

4. Оценить эффективность проведенной химиотерапии.

5. Оценить эффективность применения препарата «Доливин» при экспериментальном туберкулезе у лабораторных животных.

6. Оценить эффективность применения препарата «Доливин» в комплексной терапии больных ОПФТЛ.

Новизна исследования

В работе охарактеризованы клинические формы остропрогрессирующего туберкулеза легких среди лиц, находящихся на лечении в специализированной больнице следственного изолятора.

Впервые среди этой категории пациентов был проведен анализ клинических вариантов течения ОПФТЛ, динамики бактериальной популяции, эффективности комбинированной химиотерапии.

В ходе работы оценена эффективность применения препарата «Доливин» при экспериментальном туберкулезе у лабораторных животных, изучены результаты его применения в комплексной терапии больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких.

Практическое значение работы

Проведенная работа позволяет охарактеризовать клинические варианты течения ОПФТЛ, разработать тактику химиотерапии и комплексного патогенетического лечения данной категории больных с учетом клинических проявлений и особенностей микобактериальной популяции.

Научно-обоснованный подход к ведению больных ОПФТЛ позволяет приостановить прогрессирование и стабилизировать туберкулезный процесс. Применение в качестве средства неспецифической терапии препарата

«Доливин» - существенно повышает качественные показатели лечения этой категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. У наблюдавшихся больных ОПФТЛ, клинические проявления характеризовались выраженным синдромом интоксикации (100%), синдромом дыхательной недостаточности (100 %), бронхо-легочными проявлениями (100%), легочным кровохарканьем и кровотечением (10.5%), обильным бактериовыде-лением (методом микроскопии в 80.9 % случаев и 92.4 % методом посева).

2. Применение у больных ОПФТЛ схемы терапии, состоящей из 5 противотуберкулезных химиопрепаратов, (включая препараты резерва), позволило добиться исчезновения синдрома интоксикации после интенсивной фазы терапии у 81 больного (77.1%). Прекращение бактериовыделения после интенсивной фазы лечения методом микроскопии подтверждено у 51 больного (48.6%), методом посева у 41 больного (39.0%).

3. Включение в качестве средства неспецифической терапии препарата «Доливин» в комплексную химиотерапию ОПФТЛ позволило значительно снизить частоту побочных реакций на противотуберкулезных химиопрепаратов и повысить эффективность проводимого лечения.

Внедрение в практику

Результаты исследования рекомендованы для использования в специализированных лечебных учреждениях ГУИН МЮ РФ для лечения больных остропрогрессирующим туберкулезом легких.

Апробация работы

Диссертационное исследование выполнено по плану НИР Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН.

Материалы работы доложены на VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», IX Национальном конгрессе по болезням

органов дыхания, IV съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров, совместном заседании отдела фтизиатрии и патоморфологии ЦНИИТ РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 172 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 164 источника отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 19 таблиц, 48 рисунков.

Содержание работы

1. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Для выполнения поставленных задач было обследовано 105 взрослых ВИЧ-отрицательных пациентов мужского пола с остропрогрессирующими формами (ОПФ) туберкулеза легких, проходивших в разное время лечение в туберкулезно-легочном отделении больницы Следственного изолятора № 1 УИН по г. Москве.

Наибольшая часть наблюдавшихся пациентов была в возрасте 20-49 лет (91.45%). При этом показательным является тот факт, что в пенитенциарных учреждениях - ОПФ туберкулеза закономерно чаще встречаются среди лиц, прежде отбывавших длительные сроки заключения, безотносительно к их возрасту.

Врачебный алгоритм по подтверждению диагноза туберкулез в больнице закрытого типа ничем не отличался от общепринятой методологии. При поступлении больных в стационар проводилось детальное общеклиническое обследование, включающее изучение anamnesis morbi et vitae и физикальные методы исследования. Тщательно уточнялась давность заболевания, характер течения туберкулезного процесса до поступления в клинику, данные о предшествующих лечебных мероприятиях и их эффективности.

При сборе anamnesis vitae - обращалось пристальное внимание на перенесенные и хронические заболевания. Кроме данных о сопутствующей патологии, учитывалось наличие вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков).

При физикальном обследовании регистрировалась степень дефицита массы тела, характер гипертермии, выраженность синдрома интоксикации и дыхательной недостаточности.

Изучались перкуторные и аускультативные изменения. У большинства пациентов выявленные изменения были характерны для воспалительных деструктивных процессов в легких и в последствии были подтверждены рентгенологически.

Клинико-лабораторное обследование включало анализ крови и мочи, многократное исследование мокроты, рентгенологическое исследование, дополнительные лабораторные исследования функции почек, печени, сердечно-сосудистой систем. Динамика этих показателей служила важным критерием оценки эффективности проводимого лечения и их мониторинг осуществлялся ежемесячно.

Важнейшей частью диагностического процесса являлось рентгенологическое обследование пациентов. В соответствии со сложившейся практикой - такое обследование (рентгенограммы в прямой и боковой проекции, томографические исследования) делали при поступлении в стационар. Контрольные рентгенограммы проводили раз в 2 месяца, что давало объективную информацию о качественных изменениях в процессе проводимой терапии. Рентгенологическое исследование в обязательном порядке проводилось и при выписке больного (отправлении на этап).

Абсолютно достоверным диагностическим критерием служили лабораторные методы обнаружения М. Tuberculosis. Субстратом бактериологического исследования служила мокрота. Мокроту исследовали методом бактериоскопии с окраской мазка по Цилю-Нельсену. В соответствии с принятой методологией - сбор мокроты от каждого больного осуществлялся в стерильные контейнеры из темного стекла с герметически завинчивающимися крышками. Забор осуществляли ежедневно на протяжении 3-х дней до начала лечения; затем - ежемесячно. При положительных результатах микроскопии проводили количественную оценку бактериовыделения.

Бактериологические методы использовались и для определения лекарственной устойчивости М. Tuberculosis. Для изучения устойчивости МБТ использовался метод абсолютных концентраций.

Учитывая объективные трудности в организации лечения больных ОПФТЛ в условиях больниц закрытых учреждений - в задачу исследования входил поиск путей повышения эффективности стандартной химиотерапии туберкулеза этой категории пациентов. В рамках проводимой работы было изучено влияние биологически активных пищевых добавок на результаты проводимой комплексной специфической химиотерапии ОПФТЛ.

Для этого на первом этапе было проведено наблюдение за результатами применения препарата «Доливин» (регистрационное удостоверение Министерства здравоохранения РФ № 000002.Р.643.02.98) при экспериментальном туберкулезе. Опыты проведены на 120 мышах линии СВА.

Получив положительные результаты применения препарата «Доливин» на течение туберкулеза у экспериментальных животных, на втором этапе было изучена эффективность применения этого препарата в комплексной терапии пациентов ОПФТЛ. Для этого было отобрано 26 больных остропрогрессирующим туберкулезом легких, которые составили основную группу. Эти больные получали препарат «Доливин» в комплексной химиотерапии туберкулеза. Результаты лечения больных основной группы сравнены с результатами терапии больных ОПФТЛ контрольной группы, так же состоящей из 26 человек, лечившихся с применением одних химиопрепаратов.

Отбор в группы осуществлялся «слепым методом», что обеспечило их идентичность по основным клинико-рентгенологическим и лабораторным параметрам.

Обследование больных обеих групп наблюдения проводилось до- и в процессе лечения в одни и те же сроки. Это послужило основой объективного сравнительного анализа эффективности применения препарата «До-

ливин» на клиническое течение и эффективность комбинированной химиотерапии остропрогрессирующих форм туберкулеза легких.

2. Клинико-рентгенологические проявления и характеристика вариантов течения ОПФТЛ.

В результате проведенного обследования больных, включенных в

исследование, диагносцированы следующие клинические формы:

казеозная пневмония -12(11.4%); диссеминированный туберкулез - 23 человека (21.9%) т.ч. милиарный - 4 (3.8%);

инфильтративный туберкулез - 32 человека (30.5%); фиброзно-кавернозный туберкулез - 38 (36.2%).

Таблица 1.

Распределение больных ОПФ ТЛ по характеру процесса

Клиническая Число В/вмявлсн Больные с Хронически

форма TBC больных HLiii TBC рецидивом текущий TBC

Диссеминированный 23 9 14 -

в т.ч. милиарный (4) (4) - -

Инфильтративный 32 24 8 -

Казеозная пневмония 12 5 1 6

Фиброзно-кавернозный 38 - - 38

ВСЕГО: - абс. 105 38 23 44

100% (36.2%) (21.9%) (41.9%)

Среди больных с впервые выявленных больных диагносцирован:

инфильтративный туберкулез - 24 человека (22.8%); диссеминированный туберкулез - 9 человек (7.6%); - в т.ч. милиарный туберкулез - 4 человека (3.8%); казеозная пневмония - 5 человек (4.7%).

Среди больных с рецидивом заболевания диагносцирован:

диссеминированный туберкулез - 14 человек (13.3%); инфильтративный туберкулез - 8 человек (22.8%); казеозная пневмония - 1 человек (0.9%).

Среди больных хроническим туберкулезом диагносцирован:

фиброзно-кавернозный туберкулез -38 человек (36.2%); казеозная пневмония, как терминальная вспышка фиброзно-кавернозного туберкулеза - 6 человек (5.7%).

Для больных с впервые выявленным туберкулезом и рецидивом заболевания было характерно острое начало заболевания с выраженными симптомами интоксикации (фебрильная температура тела, сухой или продуктивный кашель в течение 3 недель и более, слабость, потливость, дефицит массы тела, патологические изменения формулы крови).

У больных хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом очередная вспышка носила ярко выраженный характер с тяжелой клинической картиной, нередко осложненной кровохарканьем и легочным кровотечением (11 человек или 10.5%), легочно-сердечной недостаточностью и др. проявлениями. При этом - у всех шестерых больных казеозная пневмония расценена, как терминальная вспышка фиброзно-кавернозного туберкулеза легких.

При сборе anamnesis vitae - обращалось пристальное внимание на перенесенные и хронические заболевания. Сопутствующая патология была выявлена у всех 105 (100%) больных ОПФ туберкулеза (наиболее часто - патология желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердца). Учитывались наличие вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков) - наличие которых признавали все 100% обследованных.

У большинства пациентов выявлена перкуторная и аускультативная картина, характерная для воспалительных деструктивных процессов в легких, которые в последствии бьши подтверждены рентгенологически.

Клинико-лабораторное рентгенологическое обследование включало анализ крови и мочи, многократное исследование мокроты, рентгенологическое исследование, дополнительные лабораторные исследования функции почек, печени, сердечно-сосудистой систем (по мере необходимости).

У пациентов стабильно выявлялись изменения гемограммы, которые преимущественно проявлялись лейкоцитозом (до 15-20 тысяч) с выраженным нейтрофилезом и палочкоядерным сдвигом (до 10-15% и более). Наиболее часто у больных ОПФ туберкулеза проявлялась лимфопения (менее 10%), что расценивается как состояние иммунологической недостаточности. Ско-

рость оседания эритроцитов так же была повышена почти в 90% случаев (чаще до 30-50 мм/час).

Рентгенологическое обследование, проведенное перед началом лечения, показало, что клиническая форма туберкулеза легких в известной степени коррелирует с распространенностью специфического процесса в легких (таблица № 2).

Таблица 2.

Распространенность патологического процесса в легких

Клиническая форма ТВС Число больных Распространенность процесса

1 доля 1: 2 доли 3-5 долей

Диссеминированный в т.ч. милиарный 23 (4) - 5 18 (4)

Инфильтративный 32 9 19 4

Казеозная пневмония 12 - 4 8

Фиброзно-кавернозный 38 - 7 31

ВСЕГО: - абс. - %% 105 100% 9 (8.6%) 35 (33.3%) 61 (58.1%)

Из таблицы видно, что с поражением

- 1 доли - 9 человек (8.6%);

- 2 долей - 35 человек (33.3%);

- 3-5 долей - 61 человек (58.1%).

Таким образом, у наблюдавшихся больных в 91,4 % случаев (у 96 из 105 больных) инфильтрация легочной ткани занимает 2 и более доли легкого. Столь большая протяженность инфильтративных изменений в легких определялась не только основным процессом в каком-то его участке, но и очагами бронхогенного, гематогенного, лимфогенного и смешанного характера, которое наблюдалось у 85 из 105 (80.9%) больных (р^0.05).

Деструктивные изменения в легочной ткани определялся у всех 105 (100%) пациентов. Выявлено четыре разновидности легочной деструкции:

1. 15 (14.3%) больных - распад легочной ткани (на рентгенограммах каверна четко не видна, определялась лишь томографически, наружные контуры каверны были без четко выраженной границы, с неровным внутренним контуром);

2. 37 (35.2%) больных - формирующиеся каверны, хорошо видимые на рентгенограммах;

3. 9 (8.6%) больных - сформированные ригидные каверны четко дифференцированные с видимым наружним и внутренним контурами;

4. 44 (41.9%) больных - фиброзные каверны.

Распад легочной ткани определялся у больных инфилыративным и дис-семинированным туберкулезом - 14.3% (р^0.05).

Чаще среди пациентов с инфильтративным и диссеминированным туберкулезом и у части больных казеозной пневмонией выявлялись формирующиеся (35.2%) и сформированные (6.7%) каверны (р^0.05).

У всех больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и у 6 больных с казеозной пневмонией (являвшейся терминальной вспышкой фиброз-но-кавернозного туберкулеза) каверны были с толстыми стенками на фоне фиб-розно- или цирротически измененной ткани. Такие больные составляли 41.9% от общего числа наблюдавшихся больных ^¿0.05).

Размеры каверн (полостей распада), определяемые рентгенологически, у наблюдавшихся больных, включенных в исследование:

- до 2 см - 23 (21.9%);

- 2-4 см- 55 (52.4%);

- более 4 см - 27 (25.7%).

Небольшие каверны (до 2-х см) отмечены у 21.9% больных ОПФ ТЛ, как правило, они были множественными ^¿0.05).

У 52.4% наблюдавшихся пациентов преобладали каверны средних размеров (2-4 см) - такие каверны встречались среди больных всех клинических форм ОПФТЛ (р<0.05).

У 25.7% пациентов были каверны больших и гигантских (4 см и более) размеров, при чем только среди больных казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких (pZ0.05).

Односторонняя локализация отмечена в 50 случаях (47.6%).

В т.ч.:

- диссеминированный TBC - 7 (6.7%);

- инфильтративный TBC - 28 (26.7%);

- казеозная пневмония - 4 (3.8%);

- фиброзно-кавернозный TBC - 11 (10.4%).

Двусторонняя локализация отмечена в 55 случаях (52.4%).

В т.ч.:

- диссеминированный TBC -16 (15.3%);

- инфильтративный TBC - 4 (3.8%);

- казеозная пневмония - 8 (7.6%);

- фиброзно-кавернозный TBC - 27 (25.7%).

Одиночные CV у 42 больных (40.0%):

- диссеминированный TBC - 2 (1.9%);

- инфильтративный TBC - 28 (26.7%);

- казеозная пневмония - 3 (2.8%);

- фиброзно-кавернозный TBC - 9 (8.6%).

Множественные CV у 63 больных (60.0%):

- диссеминированный TBC - 21 (20.0%);

- инфильтративный TBC - 4 (3.8%);

- казеозная пневмония - 9 (8.6%);

- фиброзно-кавернозный TBC - 29 (27.7%).

Среди 23 больных диссеминированным туберкулезом легких у 19 выявлена лимфо-бронхогенная диссеминация с преимущественной локализацией крупно-очаговых лобулярных поражений в средних и нижних отделах легких с тенденцией к их слиянию и образованию каверн; у 4 больных отмечена мили-арная диссеминация. В 18 случаях (в т.ч. и у 4 больных милиарным TBC) преобладали обширные поражения трех и более долей легкого, преимущественно двухстороннего характера.

Каверны у 21 из 23 больных диссеминированным туберкулезом были множественные, небольших и средних размеров, при этом в 20 случаях был выявлен свежий распад легочной ткани или деструкции по типу свежих формирующихся каверн.

Из 32 пациентов с инфильтративным туберкулезом в 28 случаях ин-фильтративные изменения локализовались в одной (у 9 больных) или двух (у 19 больных) долях легкого, т.е. носили относительно ограниченный характер. Долевой процесс отграничивался от неизмененной легочной ткани уплотненной междолевой бороздой (по типу перисциссурита), который был у 12 из 32 больных. У остальных 20 больных участки затемнения в легочной ткани имели широкую зону отграничительного перифокального воспаления в виде участков затемнения низкой интенсивности с нечеткими наружными контурами. Апневматозные и гиповентиляционные изменения легочной ткани практически не встречались. У всех 32 больных имелись деструктивные изменения и очагово-бронхогенное обсеменение. Деструкции легких носили преимущественно односторонний характер у 28 из 32 больных (в подавляющем большинстве - свежий распад легочной ткани или свежие формирующиеся каверны мелких и средних размеров (2-4 см в диаметре).

Среди 12 больных казеозной пневмонией изолированного поражения 1 доли легкого не наблюдалось совсем. У 4 больных инфильтративные изменения занимали 2 доли, а у 8 - 3 доли и более. При этом, затемнения в легких имели довольно интенсивный характер, что характерно для преобладания казеозных изменений над инфилыративными. Гомогенность затемнений больших участков легкого при казеозной пневмонии может вызываться апневматозом или гиповентиляцией, как в следствие массивного перерождения легочной ткани, так и поражения бронхов данными изменениями. У всех 12 больных казеозной пневмонией наблюдалось смещение органов средостения в пораженную сторону и сужение межреберных промежутков на той же

стороне. Существенным рентгенологическим признаком казеозной пневмонии является отсутствие отграничения поражения от неизмененной легочной ткани, проявляющееся в отсутствии или крайне небольшой зоны перифокального воспаления при переходе инфильтративных изменений на неизмененную легочную ткань.

Для больных казеозной пневмонией характерно наличие множественных деструкций легочной ткани у 9 больных из 12, с их двусторонней локализацией у 8 больных. При этом каверны в легких в 8 случаях из 12 были сформированными, что свидетельствует о позднем выявлении специфического процесса. В 7 случаях каверны в легких имеют большие и гигантские размеры (4 и более см. в диаметре). Дополняют рентгенологическую картину казеозной пневмонии наличие у всех больных очагов бронхогенного обсеменения с участками просветления, что свидетельствует о распаде легочной ткани и формировании каверн.

При фиброзно-кавернозном туберкулезе долевые и лобарные поражения легочной ткани были типичными: интенсивные участки затемнения, характерные для фиброза и цирроза с единичными или множественными кавернами больших и гигантских размеров, очаги отсева, значительное объемное уменьшение легкого.

Отличительными особенностями остропрогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза является развитие у 6 больных казеозной пневмонии в неизмененных участках легких из очагов бронхогенного, реже, лимфо-гематогенного генеза. В этих случаях, очередная вспышка выраженной зоной перифокального воспаления по периферии, т.е. рентгенологической картиной, характерной для типичной казеозной пневмонии.

Критерием достоверной диагностики служили методы лабораторного обнаружения М. Tuberculosis в мокроте больных ОПФ туберкулеза. Микроскопия мазка мокроты, проведенная при поступлении, выявила, что бактериовыделителя-ми микобактерий туберкулеза являлись все 105 (100%) наблюдавшихся пациентов. При этом, обильное бактериовыделение наблюдалось у 85 (80.9%) больных, скудное-у 20 (19,1%).

Наиболее часто обильное бактериовыделение встречалось у пациентов с фиброзно-кавернозным туберкулезом - у 34 из 38 (89.5% всех случаев фиб-розно-кавернозного туберкулеза) и казеозной пневмонией - у 11 из 12 (91.7% пациентов с этой клинической формой ОПФТЛ). Реже - обильное бактериовыделение встречалось среди больных инфильтративным туберкулезом, включенных в исследование, - у 23 человек из 32 (71.8%), и диссеминированным туберкулезом - у 17 из 23 (73.9%) (pZ0.05).

Всем 105 больным проводился посев мокроты на плотные питательные среды с последующим определением чувствительности выделенных культур к противотуберкулезным препаратам.

Посев на питательные среды закономерно позволил так же обнаружить рост микобактерий туберкулеза у всех 105 (100%) больных ОПФТЛ. При этом, обильный рост МБТ установлен у 97 (92.4%) больных, скудное - у 8 (7.6%) пациентов (pZ0.05).

Таким образом, для ОПФТЛ характерно наличие обильной активно размножающейся популяции. Массивность бактериовыделения увеличивается пропорционально тяжести клинических проявлений заболевания. Наиболее часто - обильное бактериовыделение наблюдалось у больных казеозной пневмонией и больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. Менее обильная микобактериальная популяция у пациентов диссеминированным и инфильтративным туберкулезом.

Метод посева использовался и для определения лекарственной устойчивости М. Tuberculosis, результаты которой использовались для коррекции терапии ОПФ туберкулеза. Установлено, что:

- лекарственно-чувствительные МБТ выявлены у 20 (19.1%) больных;

- лекарственно-устойчивые МБТ у 85 (80.9%).

При этом, лекарственная устойчивость расценена, как «первичная» (у в/выявленных больных) и, как «не выявленная приобретенная устойчивость» (у больных с рецидивом туберкулеза). Отнесение пациентов с рецидивирующим туберкулезом к больным с «не выявленной приобретенной устойчивостью» -связано с особенностью контингента (практически никто из них не смог сообщить сколько-нибудь информативных данных о ранее перенесенном TBC: клинической форме, характеру лечения, результатах лабораторно-клинических тестов). Пациенты с «первичной» и «не выявленной приобретенной устойчивостью» составили - 41 (39.0%). Устойчивость расценена, как «приобретенная» у 44 (41.9%) больных (пациенты с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом).

Более подробно данные о частоте и характере лекарственной устойчивости МВТ у пациентов ОПФТЛ приведены в таблице № 3.

Таблица 3.

Характер лекарственной устойчивости

Клиническая Число Из них Лекарственная устойчивость

форма ТВС больных ЛУ МБТ S SK+ ; HR+

Диссеминированный 23 15 5 - 6 2 2

в т.ч. милиарный (4) (4) (2) (1) - (1)

Инфильтративный 32 20 6 1 9 3 1

Казеозная пневмония 12 12 - - 2 3 7

Фиброзно- 38 38 5 2 16 9 6

кавернозный

ВСЕГО: - абс. 105 85 16 3 33 17 16

- %% (100%) (80.9%) 15.2% 2.8% 31.4% 16.3% 15.2%

Из таблицы видно, что МБТ с ЛУ встречались у 20 (19.0%) пациентов.:

- инфильтративный ТВС -12 (11.4%);

- диссеминированный ТВС - 8 (7.6%).

Для наиболее тяжелых форм ОПФТЛ (казеозная пневмония, фиброзно-кавернозный туберкулез) характерно наличие лекарственно-устойчивых МБТ,

при этом преимущественно МБТ с множественной лекарственной устойчивостью.

Среди пациентов, включенных в исследование, определялась:

резистентность к стрептомицину (Б) - 16 (15.2%) преимущественно ср ди пациентов с инфильтративным - 6 и диссеминированным туберкул зом - 5 человек;

резистентность к двум и более химиопрепаратам определялась в ( (65.7%) случаях, в т.ч. среди всех больных, страдавших казеоз» пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом.

Заключение о состоянии и степени тяжести больных остропрогресирующ ми формами туберкулеза делалось на основании совокупного анализа данных, пол ченных в результате углубленного клинико-рентгенологического обследования г циента.

Для больных ОПФ туберкулеза характерно тяжелое 38 (36.2%) и крайне т желое 67 (63.8%) состояние ^¿0.05). При этом крайне тяжелое состояние сре, различных клинических форм ОПФТЛ наиболее часто встречается среди больш казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом.

У всех 105 (100%) пациентов в ходе обследования диагносцированы соп> ствующие туберкулезу заболевания.

В том числе:

- неспецифические заболевания легких выявлены у 32 (30.7%);

- заболевания ЖКТ выявлены у 29 (27.8%);

- заболевания почек выявлены у 16 (15.5%);

- заболевания сердечно-сосудистой системы -12 (11.6%);

- заболевания других органов и систем -15 (14.4%).

3. Эффективность комплексной терапии больных ОПФТЛ

Терапия больных ОПФТЛ модифицирована применительно к диагносциро-ванной клинической форме и соответствовала характеру туберкулезного процесса.

Для лечения больных использованы следующие схемы лечения:

1. Для лечения пациентов с впервые выявленным и рецидивирующим туберкулезом легких, протекающим по типу ОПФ, использована схема с применением в интенсивную фазу терапии 5 основных противотуберкулезных препаратов на протяжении 2-х первых месяцев терапии (изониазид, рифампицин, пи-разинамид, этамбутол; канамицин). Введение в схему терапии препарата 2-го ряда канамицина обусловлено высокой частотой исходной устойчивости к стрептомицину.

В следующие 2 месяца в терапии таких больных использовалась комбинация из 4-х препаратов (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол).

Фаза продолжения лечения носила менее интенсивный характер с применением 3-х препаратов (изониазид, рифампицин, этамбутол) или любых 3-4 препаратов, к которым сохранена чувствительность МВТ. Длительность фазы продолжения не менее 4 месяцев при ежедневном или 6 месяцев при интермит-тирующем методе приема препаратов.

2. Для лечения пациентов с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких, протекающим по типу ОПФ, использована схема с применением в интенсивную фазу терапии 5 резервных противотуберкулезных препаратов на протяжении 4-х месяцев (протионамид; канамицин; пиразинамид; этамбутол; ципрофлоксацин).

На этапе продолжения лечения использовали три препарата (протионамид; пиразинамид; этамбутол) в течение 6 месяцев или любые три, к которым сохранена чувствительность.

Таким образом, интенсивная фаза химиотерапии больных ОПФТЛ должна составлять не менее 4 месяцев. В этот период при получении сведений о лекарственной устойчивости МБТ необходима обязательная коррекция

и замена основных препаратов на те, к которым сохранена чувствительность.

Для подавления вторичной неспецифической патогенной флоры в схем терапии включались антибиотики широкого спектра действия (цефалоспоринь макролиды) 10-14-дневным курсом.

Дезинтоксикация проводилась по традиционной методике, включавше внутривенное капельное введение гемодеза или реополиглюкина, физиологическс го раствора с добавлением раствора эуфиллина и комплекса витаминов (vit С, v Bl, vitB6).

Спустя 2 недели после проведения курса дезинтоксикационной терапии в случае выраженной инфильтрации использовались кортикостероидные препара ты (преднизолон в течение месяца). В период использования кортикостероидны препаратов в терапию подключались иммуномодулирующие препараты (Т активин, тималин). Использовались десенсибилизирующие препараты.

Лечение таких осложнений, как кровохарканье и легочное кровотечение проводилось по общепринятой методике с применением ганглиоблокаторов, гемс статических средств.

Помимо перечисленных лечебных мероприятий, проводилась соответс! вующая терапия сопутствующей патологии.

Необходимо отметить, что в силу специфики следственных изоляторо: полный курс терапии проходят не все пациенты, из числа начинавших лечение.

Причинами прекращения лечения служит:

выбытие больных вследствие освобождения или прекращения следственных мероприятий;

убытие к месту отбытия наказания после вступления приговора в законную силу и др.

Так, из 105 больных, отобранных для наблюдения в процессе настоящей ] боты, более 80% выписаны из отделения спустя 4-6 месяцев после начала лечен Поэтому для стандартизации полученных данных - в настс

щей работе рассмотрены результаты терапии больных ОПФТЛ по окончании 4-х месяцев лечения (интенсивной фазы).

В результате проводимой комплексной химиотерапии сроки исчезновения интоксикационного синдрома у больных, были различны.

Так, исчезновение синдрома интоксикации после 1-го месяца отмечено у 34 (32.4%) пациентов и преимущественно из числа больных инфильтративным и диссеминированным туберкулезом.

Купирование интоксикации после 2-го месяца лечения произошло у 22 (20.9%) пациентов в т.ч. и у части пациентов с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом. К концу интенсивной фазы лечения устранить интоксикацию удалось у всех больных, страдавших инфильтративным и диссеминированным туберкулезом и 26 (68.4%) фиброзно-кавернозным туберкулезом.

Не удалось добиться купирования синдрома интоксикации после 4-х месяцев терапии ни у одного из больных казеозной пневмонией; интоксикация сохранялась и у 8 (21.1%) пациентов с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом.

Следует отметить, что у всех 105 больных ОПФТЛ наряду с синдромом интоксикации отмечалась коррелирующая с ней по степени выраженности дыхательная недостаточность. Купирование синдрома интоксикации закономерно вело к заметному снижению явлений дыхательной недостаточности.

Важнейшим критерием эффективности противотуберкулезной терапии являются сроки прекращения бактериовыделения.

Из полученных данных видно, что прекращения бактериовыделения методом микроскопии и посева соответственно удалось достигнуть:

- после 1-го месяца терапии у 2 (1.9%) и 0 больных;

- после 2-го месяца терапии у 16 (15.2%) и 12 (11.4%) больных;

- после интенсивной фазы лечения у 33 (31.5%) и 29 (27.6%);

- пациентов ВК+ после 4-х месяцев лечения 43 (40.9%) и 53 (50.5%).

ния у больных инфилыративным туберкулезом по сравнению с группой больных диссеминированным туберкулезом.

Важно, что в наблюдаемой группе не удалось добиться прекращения бактериовыделения после 4-х месяцев терапии у больных фиброзно-кавернозным туберкулезом и казеозной пневмонией, т.е. у наиболее тяжелой категории больных с массивным бактериовыделением МВТ с ЛУ.

Сравнение клинической ценности методов микроскопии и посева показывает, что метод посева более чувствителен и обнаруживает сохраняющееся бактериовыделение на более поздних сроках лечения. При этом он так же отражает общую тенденцию и, определяемые темпы прекращения бактериовыделения по методу микроскопии у больных ОПФТЛ к 4-5 месяцу химиотерапии, существенно не отличается от таковой по методу посева.

Наличие у больных ОПФТЛ продолжения бактериовыделения к окончанию стационарного курса лечения через 4-5 месяцев химиотерапии может свидетельствовать о неадекватности химиотерапии.

Другим критерием эффективности проводимой терапии служит заживление каверн и закрытие полостей распада у больных ОПФТЛ. Инволюция локальных изменений в легких развивалась медленно. Закрытие каверн (полостей распада) отмечалось только у 23 (21.9%) больных, и только из числа пациентов с инфильтративным и диссеминированным туберкулезом по окончанию 4-го месяца терапии. Более благоприятное течение инфильтра-тивного и диссеминированного туберкулеза легких, по-видимому, объясняется тем, что при данных клинических формах ОПФТЛ поражение легочной ткани идет преимущественно с экссудативным компонентом, при котором процессы рассасывания и репарации на фоне адекватной химиотерапии идут более быстрыми темпами. Немаловажную роль здесь играет и исходное состояние иммунной системы, функциональная активность которой снижена, но менее, чем при преобладании казеозно - некротической реакции в

легочной ткани, столь характерных для казеозной пневмонии и прогрессирующего фиброзно-кавернозного туберкулеза легких.

У всех больных казеозной пневмонией и фиброзно-кавернозным туберкулезом добиться закрытия каверн не удалось. Это обусловлено большой протяженностью (более 2-х долей) поражения легких, большими размерами каверн, а также низкой эффективностью проводимой химиотерапии (что, в первую очередь связано с множественной лекарственной устойчивостью).

Таким образом, эффективность лечения больных ОПФТЛ более высокая среди больных с инфильтративным и диссеминированным туберкулезом легких (при обратимых процессах, еще поддающихся лечению). Наиболее тяжелыми клиническими формами ОПФТЛ является казеозная пневмония и фиб-розно-кавернозный туберкулез легких, где обширные морфологически необратимые поражения легочной ткани создают условия для бурного размножения микобактериальной популяции, формирования лекарственной устойчивости МБТ, и как следствие, прогрессирующего течения заболевания.

Комплексный подход к лечению больных ОПФТЛ, состоящий из адекватной химиотерапии с ее обязательной коррекцией и последовательного и рационального назначения патогенетических средств, позволяет в более ранние сроки вывести больного из тяжелого состояния, снизить частоту побочных реакций на принимаемые химиопрепараты.

Вместе с тем, среди наблюдавшихся больных ОПФТЛ, тяжелые побочные реакции, требующие отмены противотуберкулезных препаратов и назначения специфической симптоматической терапии, были отмечены у 15 (14.3%) больных. Клинические проявления, наблюдаемых побочных реакций на противотуберкулезные химиопрепараты, подразделены нами на:

- нейротоксические проявления (мышечная слабость, головные боли и головокружение, повышение уровня рефлексов, нервозность, нарушения сна, расстройства памяти. В 2-х случаях наблюдались генерализованные судороги). Эти связано с длительным приемом изониазида;

- нефротоксические реакции связывались с токсическим действием канамицина;

- тяжелые гепатотоксические реакции (лекарственный гепатит). Такие реакции связывались с длительным приемом рифампицина в сочетании с изониазидом;

- аллергические реакции (полиморфная кожная сыпь по типу крапивницы, кожный зуд, бронхоспазм). Аллерген нами не верифицировался.

В случае тяжелых побочных реакций проводили симптоматическую терапию в зависимости от характера клинических проявлений.

Побочные явления приема противотуберкулезных химиопрепаратов, носившие менее тяжелый характер (кожный зуд, диспепсия и анорексия, эо-зинофилия, повышение печеночных проб и т.д.) купировали патогенетическими и симптоматическими методами лечения без коррекции стандартной схемы химиотерапии.

Статистика летальных исходов среди наблюдавшихся в ходе проведения настоящей работы больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких, умерших в результате прогрессирования туберкулезного процесса, несмотря на проводимое лечение, приведена в следующей таблице (таблица № 4).

Таблица 4.

Летальность среди наблюдавшихся больных ОПФТЛ

Клиническая форма ТВС Число больных Летальные исходы

всего 1 мес. 2 мес. 3 мес. 4 мес.

Диссеминированный в т.ч. милиарный 23 (4) - - - - -

Инфильтративный 32 - - - - -

Казеозная пневмония 12 7 - 1 5 1

Фиброзно-кавернозный 38 4 1 - 3 -

ВСЕГО: - абс. - %% 105 100% 11 (10.3%) 1 (0.9%) 1 (0.9%) 8 (7.6%) 1 (0.9%)

Из таблицы видно, что вследствие прогрессирования туберкулезного процесса умерло 11 из 105 наблюдавшихся больных (10.3%). Это были пациенты с наиболее тяжелыми клиническими формами ОПФ ТЛ:

казеозная пневмония - 7 человек; фиброзно-кавернозный туберкулез - 4 человека.

Эти больные имели большой объем поражения легочной ткани - 3-5 долей. При этом у большинства пациентов выявлены множественные каверны, в т.ч. и гигантские (свыше 4 см.). У них отмечено обильное бактериовыделение, при этом МБТ были устойчивы к двум и более противотуберкулезным химиопрепара-там.

5. Применение модифицированного продукта «Доливин» при экспериментальном туберкулезе. Результаты использования «Доливина» в терапии больных ОПФТЛ.

В качестве средства неспецифической терапии в лечении этой категории больных использовались биологические активные добавки к пище, в частности новый препарат «Доливин» (регистрационное свидетельство № 000002.Р,- 643. 02.98 МЗ РФ).

Наблюдение проведено в два этапа. На первом этапе в рамках проводимой работы изучено влияние препарата «Доливин» на течение туберкулеза у экспериментальных животных. Опыты проведены на 120 мышах линии СВА массой 30 гр. Для получения модели экспериментального туберкулёза, животных заражали внутривенно вирулентной культурой микобактерий туберкулёза (МБТ) штамма Нз7]1у в дозе 0,025 мг на мышь. Лечение антибактериальным препаратом (изониа-зид) и «Доливином» начинали через 1 неделю после заражения.

Всех животных разделили на 4 группы, по 30 шт. в каждой.

Группы исследуемых мышей:

I группа - мыши, заражённые МБТ с естественным течением туберкулёза;

II группа мыши получавшие, «Доливин» до заражения МБТ

(2 недели) и сразу после заражения на протяжении

всего эксперимента;

III группа мыши, заражённые МБТ и леченные только изониа-

зидом;

IV группа мыши, заражённые МБТ, леченные изониазидом и

препаратом «Доливин».

Лечение изониазидом (10 мг/кг) осуществляли ежедневно per os на протяжении четырёх месяцев. «Доливин» использовали как препарат антигипоксиче-ского действия, влияющий на оптимизацию работы митохондрий и повышающий эффективность клеточного дыхания. Этот препарат был включён нами в III и IV группы наблюдения с целью изучения его влияния на макрофагапьную реакцию в различных паренхиматозных органах, состояние респираторного эпителия легких как при прогрессировании туберкулёзного процесса, так и при его заживлении на фоне этиотропного лечения. Препарат «Доливин» растворяли в молоке и вводили ежедневно per os в дозе 0,2 мг/гр. веса (рекомендуемая доза).

Животных выводили из эксперимента в условиях глубокой эвтаназии эта-миналом натрия (в/б) через 3 недели, 2-4 месяца после заражения и лечения. Кроме того, в I и II группах оставляли по 15 мышей на выживаемость.

Экспериментальное испытание препарата «Доливин» у животных с моделью экссудативно-некротического туберкулёзного воспаления показало его выраженное положительное влияние на динамику развития процессов заживления и структурно-функциональное восстановления лёгких и других паренхиматозных органов при длительном применении на фоне специфической антибактериальной терапии. В сочетании с изониазидом препарат позволил получить более раннее сокращение площади воспаления (к 3 мес.), по сравнению с традиционным лечением (к 4 мес.). Более того, у животных, получавших «Доливин», к концу эксперимента наблюдали более полноценное восстановление архитектоники лёгких, печени, селезёнки по сравнению с обычным этиотропным лечением.

Детальное изучение респираторного отдела позволило

выявить определённое антигипоксическое и противоотечное действие препарата на клеточные элементы воздушно-кровяного барьера, нормализацию структуры и активацию функционального состояния митохондрий в альвеолоцитах II типа, что обеспечило более полноценный характер секреторной функции этих клеток. Необходимо также отметить выраженное положительное действие «Доливина» на макрофагальную систему, что способствовало более раннему восстановлению функциональной активности и субпопуляционного состава этих клеток в лёгких и других паренхиматозных органах.

Таким образом, по своим биологическим свойствам препарат «Доливин» оказывает не только положительное влияние на процесс заживления туберкулеза, повышает эффективность химиотерапии, но и может быть использован в качестве профилактического средства, повышающего общую резистентность организма человека, в том числе к туберкулезной инфекции.

Получив данные о положительном влиянии препарата «Доливин» на процесс заживления туберкулеза у экспериментальных животных, нами проведено клиническое наблюдение применения этого препарата в терапии больных ОПФ туберкулеза легких.

Наблюдение проведено среди 26 больных ОПФ туберкулеза легких, получавших препарат «Доливин», при комбинированной специфической химиотерапии 4-5 противотуберкулезными препаратами, образовавшие основную группу. Другие 26 больных ОПФ туберкулеза легких получали только аналогичное количество химиопрепаратов, составили контрольную группу сравнения. Основная и контрольная группа формировались «слепым методом», что позволило объективно оценить полученные данные.

Среди больных основной группы диагносцирован:

диссеминированный туберкулез - 2; инфильтративный туберкулез -15; казеозная пневмония - 3;

фиброзно-кавернозный туберкулез - 6 больных.

Больные относились к возрастной группе 20-49 лет. У всех больны: отмечался выраженный синдром интоксикации с повышением температурь тела до фебрильной, слабость, потливость, выявлены воспалительные измене ния в анализе крови: лейкоцитоз до 9-10 тысяч, сдвиг лейкоцитарной формуль влево, ускорение СОЭ до 50 мм в час, с лимфопенией 10%. Выявлены легоч ные симптомы заболевания: кашель с выделением слизисто-гнойной мокроты одышка. У 9 больных отмечалось кровохарканье.

При рентгено-томографическом исследовании специфический процесс у 5 больных ограничивался 1-2 сегментам, у 15 - 1-2 долями и у 6 больных поражением более 3 долей легких. У всех больных имелись деструктивные изменения по типу формирующихся и сформированных каверн.

Среди больных, включенных в контрольную группу:

диссеминированный туберкулез - 5; инфильтративный туберкулез-14; казеозная пневмония - 4;

фиброзно-кавернозный туберкулез - 3 больных.

По основным клинико-рентгенологическим параметрам контрольная группа практически не отличалась от основной. Это послужило базой для сравнительного анализа и объективной оценки влияния препарат «Доливин» на клиническое течение и эффективность лечения больных деструктивным туберкулезом легких в процессе комбинированной химиотерапии в основной и контрольной группе.

Обследование больных основной и контрольной группы проводилось в одни и те же сроки по программе клинических испытаний до лечения, через 1 и 3 месяца лечения. Проводились клинико-рентгенологические и лабораторные исследования.

Все больные основной и контрольной группы получали одинаковую (стандартную) терапию 5 противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин или этамбутол). При получении

данных о лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к основным препаратам схема лечения изменялась - назначались резервные препараты (амикацин, протионамид, таривид). Соотношение больных, получавших основные и резервные препараты, было примерно одинаково. В основной группе резервную схему получало - 7 человек; а в контрольной группе - 6 больных.

Больные основной группы в процессе комбинированной химиотерапии в течение первого месяца получали препарат «Доливин» по 14 грамм в сутки (2 чайных ложки в сутки). Доза приема делилась на 2 части по 7 грамм 2 раза в день (1 чайная ложка 2 раза в день). Препарат разводился в 1/2 стакана минеральной воды, согласно методики, рекомендованной разработчиком.

Переносимость препарата «Доливин» у всех больных основной группы была хорошая. Ни в одном случае не было выявлено никаких побочных реакций и нежелательных явлений при динамическом клиническом наблюдении лабораторных показателей. Напротив, на фоне приема препарата «Доливин» установлена хорошая переносимость противотуберкулезных препаратов. Так, в основной группе число больных с побочными реакциями на противотуберкулезные препараты составило всего 11.5% (3 больных).

Тогда, как в контрольной группе побочные реакции на химиопрепара-ты отмечались в 21.1% случаев (6 больных), т.е. в 2 раза чаще. Это свидетельствует о том, что применение препарата «Доливин» в первый месяц комбинированной терапии в 2 раза снижает число побочных реакций (pZ0.05) и, тем самым, позволяет продолжать лечение пациентов основными противотуберкулезными препаратами (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин и этамбутол), не отменяя их и не прибегая к назначению резервных препаратов.

Сравнительный анализ динамки клинических проявлений у больных ОПФ туберкулеза легких в основной и контрольной группе показал, что через один месяц лечения у 14 больных основной группы, получавших препарат «Доливин», синдром интоксикации был купирован, а через 3 месяца - еще у

8 больных, т.е. через 3 месяца у 22 из 26 больных при адекватной комбинированной химиотерапии в сочетании с приемом препарата «Доливин» исчезли симптомы интоксикации, что составило 84.6% случаев.

В контрольной группе, где больные получали только противотуберкулезные препараты, этот показатель составлил соответственно: 9 больных, у которых синдром интоксикации исчез через 3 месяца, т.е. всего у 17 из 26 больных - 65.4% случаев (pZ0.05).

Применение препарата «Доливин» в течение первого месяца комплексной терапии больных ОПФ туберкулеза легких позволяет у большого количества больных купировать синдром интоксикации, что указывает на его выраженные дезинтоксикационные свойства. Особенно отчетливо это видно в первый месяц лечения, когда в основной группе синдром интоксикации исчез у 14 из 26 (53.8%) - более чем у половины больных. При этом в контрольной группе исчезновение синдрома интоксикации в течение первого месяца отмечено только у 9 из 26 (34.7%) больных (р^0.05).

Аналогичная тенденция выявлена и при изучении динамики показателей формулы крови у больных основной и контрольной группы. В основной группе нормализация показателей формулы крови и СОЭ или же существенная положительная динамика отмечена у 22 из 26 (88.5%) больных уже к концу 2 месяца лечения. В то же время в контрольной группе нормализация данных показателей затягивалась на более длительный срок до 3 месяцев.

Темпы и сроки рассасывания воспалительных изменений в легких в основной и контрольной группах так же шли разными темпами. Через 3 месяца лечения больных основной группы, получавших препарат «Доливин», начавшееся частичное рассасывание воспалительных изменений в легких установлено у 19 из 26 (73.1%) больных. В контрольной группе, где больные получали только химиотерапию, частичное рассасывание воспалительных изменений было отмечено только у 17 из 26 (65.4%) больных (pZ0.05).

Следует подчеркнуть, что у больных основной группы, получавших препарат «Доливин», весовые показатели массы тела практически полностью нормализовались через 1 месяц лечения. В то время, как у больных контрольной группы, лечившихся только противотуберкулезными препаратами нормализация весовых показателей затягивалась на 1.5-2 месяца.

Таким образом, в процессе динамического наблюдения за больными в процессе лечения отмечено выраженное противовоспалительное, дезинтокси-кационное, иммуностимулирующее действие этого препарата.

Полученные клинико-рентгенологические и лабораторные данные о влиянии препарата «Доливин» на течение ОПФ туберкулеза легких в процессе комбинированной химиотерапии установили положительное влияние на ускорение темпов исчезновения синдрома интоксикации, нормализации показателей крови, СОЭ и частичного рассасывания воспалительных изменений в легких. Этому, в значительной степени, способствовала лучшая переносимость противотуберкулезных препаратов, позволяющая полноценно проводить специфическое противотуберкулезное лечение, сохраняя в схеме химиотерапии наиболее эффективные препараты.

ВЫВОДЫ

1. У больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких в 11.4% выявлена казеозная пневмония; в 21.9% диссеминированный туберкулез (в т.ч. в 3.8% милиарный); в 30.5% инфильтративный туберкулез; в 36.2% фиб-розно-кавернозный туберкулез легких.

2. В 100% случаев у больных ОПФТЛ выявлялся выраженный синдром интоксикации и коррелирующей с ним по степени выраженности синдром дыхательной недостаточности, в 100% наблюдались бронхо-легочные проявлены. В 10.5% заболевание осложнялось легочным кровотечением и кровохар-саньем. Состояние 36.2% больных оценивалось, как тяжелое; 63.8%, как крайне тяжелое.

3. У больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких в 91.4% случаев протяженность инфильтрации легочной ткани составляла 2 и более долей. У 100% больных отмечены деструктивные изменения в легких (чаще множественные), при этом у 78.1% размеры каверн превышали 2 см. Двусторонняя локализация каверн отмечена в 52.4%

4. 100% больных являлись бактериовыделителями, при этом в 92.4% случаях обнаружено обильное бактериовыделение. У 80.8% больных высевались лекарственно-устойчивые МБТ; в 65.7% лекарственная устойчивость была к двум и более противотуберкулезным химиопрепаратам.

5. Химиотерапия в комбинации из 5 противотуберкулезных препаратов позволила к концу 4 месяца лечения купировать синдром интоксикации у 87.6% больных.

6. По окончании 4-х месяцев терапии методом микроскопии констатировано прекращение бактериовыделения у 48.5% больных; у 39.0% - методом посева. Закрытие полостей распада наблюдалось у 21.9% пациентов (среди больных инфильтративным и диссеминированным туберкулезом).

7. Экспериментальное испытание препарата «Доливин» позволило выявить его антигипоксическое и противоотечное действие на клеточные элементы воздушно-кровянного барьера и альвеолоциты II типа. Установлено активирующее действие препарата на макрофагальную систему легких, что в комплексе с антибактериальной терапией обеспечило полноценный характер заживления очагов туберкулеза у лабораторных животных.

8. Применение препарата «Доливин» в комплексной терапии ОПФ ТЛ показало его выраженное противовоспалительное, дезинтоксикационное, иммуностимулирующее действие. При этом купирование синдрома интокси-каци в группе больных, принимавших этот препарат, произошло в 84.6% случаев, тогда как в группе сравнения - в 65.4% случаев. Нормализация показателей формулы крови произошла, в основной группе через 2 месяца, а в

группе больных лечившихся только противотуберкулезными препаратами -через 3 месяца. Начало репаративных процессов в легких после 3-го месяца терапии отмечено в основной группе в 73.1 % случаев; в группе сравнения - в 65.4%. Кроме того, у применявших в комплексной терапии «Доливин», отмечено резкое снижение частоты побочных реакций на химиопрепараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для лечения больных ОПФТЛ в системе лечебных учреждений ГУИН МЮ РФ целесообразно:

1. Химиотерапию больным остропрогрессирующими формами туберкулеза легких проводить по предложенной схеме 5-ю препаратами с использованием препаратов резервного ряда.

2. Химиотерапию ОПФТЛ проводить в полном объеме, включая интенсивную фазу химиотерапии и фазу продолжения.

3. Препарат «Доливин» может быть рекомендован к широкому применению в комплексном лечении больных туберкулезом, как патогенетическое средство широкого спектра действия в противотуберкулезных учреждениях России, в т.ч. и в системе ГУИН МЮ России, где высок уровень риска заражения туберкулезом лиц, находящихся в заключении, недостаточное количество препаратов резерва, другие факторы, негативно сказывающиеся на результатах лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние сопутствующей неспецифической флоры на течение остро-прогрессируюего туберкулеза легких.// VIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Сборник резюме. М., 1998. - С. 405. - № 20 (соавт. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Воронина Г.А.).

2. Эффективность стандартных режимов химиотерапии больных остропрогрессирующим туберкулезом.// VI Российский национальный конгресс

«Человек и лекарство». - Тезисы докладов. - М., 1999. (соавт. Мишин В.Ю., Воронина Г.А.).

прогрессирующих форм туберкулеза легких у контингентов закрытых специализированных медицинских учреждений.// IV съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. - Тезисы докладов. - М.-Йошкар-Ола, 1999. - С. 70. - № 241 (соавт. Мишин В.Ю.).

4. Эффективность дезинтоксикационных и патогенетических методов лечения при контролируемой химиотерапии больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких.// IV съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. - Тезисы докладов. - М.-Йошкар-Ола, 1999. - С. 112. - № 397 (соавт. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю., Воронина Г.А., Севастьянова Л.П., Метлицкая H.A., Полосухин С.М.).

5. Современные подходы к лечению казеозной пневмонии.// IX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Сборник резюме. - М., 1999. - С. 172. - № XXII. 19 (соавт. Мишин В.Ю., Севастьянова Л.П.).

6. Химиотерапия остропрогрессирующих форм туберкулеза легких.// В сб. «Химиотерапия туберкулеза». - М., 2000. - С. 23-24 (соавт. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г.).

7. Эффективность лечения остропрогрессирующих форм туберкулеза легких в современных условиях.// Материалы V съезда фтизиатров и пульмонологов Узбекистана. - Ташкент, 2000. - с. 108-110 (соавт. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Гриднева H.A.).

8. Эффективность лечения остропрогрессирующего туберкулеза легких, осложненного неспецифической бронхо-легочой инфекцией.// Материалы Юбилейной сессии ЦНИИТ РАМН. - 2001. с. 83-85 (соавт. Макиева В.Г., Мишин В.Ю., Селина Л.Г.).

3. Особенности клинических проявлений, течения и лечения остро-

В современных эпидемических условиях существенно растет заболеваемость и смертность от туберкулеза (Хоменко А.Г., 1996). В России, начиная с 1991 года, отмечается резкий подъем этих показателей, которые в 2000 году достигли соответственно уровня 90,7 и 20,4 случаев на 100.000 населения (М.В. Шилова, 2001).

Эпидемическая ситуация в стране усугубляется, во многом, за счет социально отягощенных групп населения - мигрантов, лиц БОМЖ и, особенно, осужденных.

В России насчитывается 985 мест лишения свободы. В том числе: следственных изоляторов - 178; колоний различного режима для взрослых -731; колоний для несовершеннолетних - 63; тюрем для особо опасных преступников - 13 (Божедаров В., Клименко С., 1999). В настоящий момент в них содержатся порядка 1 млн. заключенных. Среди них в 2000 г. по официальным данным ГУИН Министерства юстиции РФ насчитывалось более 90.000 больных различными формами туберкулеза.

Высокая скученность, плохие условия содержания, снижение иммунитета, другие негативные факторы - приводят к тому, что показатель заболеваемости туберкулезом среди подследственных и заключенных в 2000 г. достиг 3174.0 на 100.000, превысив в 35 раз аналогичный показатель по стране (М.В. Шилова, 2001).

Поздняя диагностика, несоблюдение режима терапии, лекарственная устойчивость М. Tuberculosis (встречающаяся у 25-30% пациентов), помноженная на недостаток противотуберкулезных химиопрепаратов резерва, относительно низкая фтизиохирургическая активность - привели к тому, что показатель смертности от туберкулеза среди лиц, содержащихся в пенитенциарных учреждениях, в 2000 г. составил 171.0 на 100.000, превысив аналогичный показатель в целом по России в 8.4 раза (М.В. Шилова, 2001). Во многом это связано и с нарастанием частоты встречаемости остро прогрессирующих форм туберкулеза (ОПФТЛ), протекающих по типу скоротечной чахотки, описанной еще в начале прошлого столетия (Хомен-ко А.Г., Мишин В.Ю., 1996).

К ОПФТЛ относится казеозная пневмония, как впервые выявленная, так и осложнившая течение фиброзно-кавернозного туберкулеза (часто в его терминальной стадии развития); инфильтративный туберкулез с обширными поражениями легких по типу лобитов и диссеминированный туберкулез с крупноочаговой бронхо-лобулярной диссеминацией, тенденцией к быстрому слиянию и формированию множества каверн мелких и средних размеров (Мишин В.Ю., 2000).

Неудовлетворительными выглядят качественные показатели лечения туберкулеза у подследственных и заключенных. Так, закрытые полостей распада у впервые выявленных больных составляет 45.5% (в туберкулезных учреждениях МЗ РФ - 61.8%); прекращение бактериовыделения -71.6% (в туберкулезных учреждениях МЗ РФ - 72.9%). Последнюю цифру следует считать не в полной мере объективной, поскольку оценка эффективности по этому показателю в большинстве случаев проводится по результатам микроскопии, а не посева мокроты. (М.В. Шилова, 2001).

В сложившейся ситуации для медицинских учреждений УИС чрезвычайно актуальна разработка стандартизованных методик лечения туберкулеза (в первую очередь, ОПФТЛ), что позволит снизить эпидемическую напряженность в стране, более эффективно и с наименьшими затратами лечить выявленных больных.

Все вышеперечисленное обуславливает актуальность вопросов повышения эффективности лечения туберкулезных больных во фтизиатрических отделениях закрытых специализированных больниц УИС РФ, в особенности среди наиболее тяжелого контингента пациентов - больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких.

Цель исследования

Основной целью работы является повышение эффективности химиотерапии больных ОПФТЛ (с учетом специфики фтизиатрических отделений закрытых специализированных больниц УИС Росийской Федерации).

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинических проявлений ОПФТЛ среди контингента подследственных, проходивших лечение в закрытой специализированной больнице пенитенциарного учреждения.

2. Изучить динамику бактериальной популяции у наблюдавшихся больных ОПФТЛ.

3. Разработать тактику химиотерапии и патогенетических методов лечения этой категории больных.

4. Оценить эффективность проведенной химиотерапии.

5. Оценить эффективность применения препарата «Доливин» при экспериментальном туберкулезе у лабораторных животных.

6. Оценить эффективность применения препарата «Доливин» для лечения больных ОПФТЛ.

Новизна исследования

В работе охарактеризованы клинические формы остропрогрессирующего туберкулеза среди лиц, находящихся на лечении в специализированной больнице следственного изолятора.

Впервые среди этой категории пациентов был проведен анализ клинических вариантов ОПФТЛ, динамики бактериальной популяции, эффективности комбинированной химиотерапии.

В ходе работы оценена эффективность применения препарата «До-ливин» при экспериментальном туберкулезе у лабораторных живот-ных, изучены результаты его применения в терапии больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких.

Практическое значение работы

Проведенная работа позволяет охарактеризовать клинические варианты течения ОПФТЛ, разработать тактику химиотерапии и комплексного патогенетического лечения данной категории больных с учетом клинических проявлений и особенностей микобактериальной популяции.

Научно-обоснованный подход в тактике ведения больных ОПФТЛ позволяет приостановить прогрессирование, стабилизировать туберкулезный процесс. Применение в ходе комплексной химиотерапии в качестве средства неспецифической терапии препарата «Доливин» - существенно повышает качественные показатели лечения этой категории больных.

Внедрение в практику

Результаты исследования рекомендованы для использования в специализированных лечебных учреждениях ГУИН МЮ РФ для лечения больных остропрогрессирующим туберкулезом легких.

Положения, выносимые на защиту

1. У наблюдавшихся больных ОПФТЛ, клинические проявления характеризовались выраженным синдромом интоксикации (100 %), синдромом дыхательной недостаточности (100 %), бронхо-легочными проявлениями (100%), легочным кровохарканьем и легочным кровотечением (10.5%), обильным бактериовыделением (методом микроскопии в 80.9 % случаев и в 92.4 % методом посева).

2. Применение у больных ОПФТЛ схемы терапии, состоящей из 5 противотуберкулезных химиопрепаратов, (включая препараты резерва), позволило добиться исчезновения синдрома интоксикации после интенсивной фазы терапии у 77.1% больных. Прекращение бактериовыделения после интенсивной фазы лечения методом микроскопии подтверждено у 48.6% пациентов, методом посева у 39.0%.

3. Включение в качестве средства неспецифической терапии препарата «Доливин» в комплексную химиотерапию больных ОПФТЛ позволило значительно снизить частоту побочных реакций на противотуберкулезные химиопрепараты и повысить эффективность проводимого лечения.

Апробация работы

Диссертационное исследование выполнено по плану НИР Центрального научно-исследовательского инсти-тута туберкулеза РАМН.

Материалы исследования доложены на VI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», IX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, IV съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров, совместном заседании отдела фтизиатрии и патоморфологии ЦНИИТ РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ: в сборниках резюме VIII и IX Национальных конгрессов по болезням органов дыхания, в сборниках тезисов VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство», IV Съезда научно-медицинской ассоциации фтизиатров, в сборнике «Химиотерапия туберкулеза» - М. - 2000., в сборниках «Материалы 5 съезда фтизиатров и пульмонологов Узбекистана» и «Материалы Юбилейной сессии ЦНИИТ РАМН».

Объем н структура диссертации

Диссертации изложена на 172 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 164 источника отечественных и зарубежных авторов. Работа содержит 19 таблиц, 48 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. У больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких в 11.4% выявлена казеозная пневмония; в 21.9% диссеминированный туберкулез (в т.ч. в 3.8% милиарный); в 30.5% инфильтративный туберкулез; в 36.2% фиброзно-кавернозный туберкулез легких.

2. В 100% случаев у больных ОПФ ТЛ выявлялся выраженный синдром интоксикации и коррелирующей с ним по степени выраженности синдром дыхательной недостаточности, в 100% наблюдались бронхо-легочные проявления. В 10.5% заболевание осложнялось легочным кровотечением и кровохарканьем. Состояние 36.2% больных оценивалось, как тяжелое; 63.8%, как крайне тяжелое.

3. У больных остропрогрессирующими формами туберкулеза легких в 91.4% случаев протяженность инфильтрации легочной ткани составляла 2 и более долей. У 100% больных отмечены деструктивные изменения в легких (чаще множественные), при этом у 78.1% размеры каверн превышали 2 см. Двусторонняя локализация каверн отмечена в 52.4%

4. 100% больных являлись бактериовыделителями, при этом в 92.4% случаях обнаружено обильное бактериовыделение. У 80.8% больных высевались лекарственно-устойчивые МБТ; в 65.7% лекарственная устойчивость была к двум и более противотуберкулезным химиопрепаратам.

5. Химиотерапия в комбинации из 5 противотуберкулезных препаратов позволила к концу 4 месяца лечения купировать синдром интоксикации у 87.6% больных.

6. По окончании 4-х месяцев терапии методом микроскопии констатировано прекращение бактериовыделения у 48.5% больных; у 39.0% - методом посева. Закрытие полостей распада наблюдалось у 21.9% пациентов и только среди больных инфильтративным и диссминированным туберкулезом).

7. Экспериментальное испытание препарата «Доливин» позволило выявить его ангигипоксическое и противоотечное действие на клеточные элементы воздушно-кровянного барьера и альвеолоциты II типа. Установлено активирующее действие препарата на макрофагапьную систему легких, что обеспечило полноценный характер заживления очагов туберкулеза у лабораторных животных.

8. Последующее применение препарата «Доливин» в комплексной терапии ОПФ TJ1 показало его выраженное противовоспалительное, де-зинтоксикационное, иммуностимулирующее действие. При этом купирование синдрома интоксикаци в группе больных, принимавших наряду с химиопрепаратами и «Доливин», произошло в 84.6% случаев, тогда как в группе больных, лечившихся только химиопрепаратами в 65.4% случаев. Нормализация показателей формулы крови произошла, в основном, через 2 месяца, а в группе больных лечившихся только химиопрепаратами - через 3 месяца. Начало репаративных процессов в легких после 3-го месяца терапии отмечено в 73.1 % случаев; у больных, лечившихся только химиопрепаратами - в 65.4%. Кроме того, отмечено резкое снижение частоты побочных реакций на химиопрепараты у больных, применявших в комплексной терапии «Доливин».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для лечения больных ОПФ TJ1 в системе лечебных учреждений ГУИН МЮ РФ целесообразно:

1. Химиотерапию больным остропрогрессирующими формами туберкулеза легких проводить по предложенной схеме 5-ю препаратами с использованием препаратов резервного ряда.

2. Химиотерапию ОПФ TJ1 проводить в полном объеме, включая интенсивную фазу химиотерапии и фазу продолжения.

3. Препарат «Доливин» может быть рекомендован к широкому применению в комплексном лечении больных туберкулезом, как патогенетическое средство широкого спектра действия в противотуберкулезных учреждениях России, в том числе и в системе ГУИН МЮ России, где высок уровень риска заражения туберкулезом лиц, находящихся в заключении, недостаточное количество препаратов резерва и др. факторы, резко негативно сказывающиеся на результатах лечения.

4. Шире внедрять в практику лечения ОПФ ТЛ фтизиохирур-гические методы лечения по удалению участков легкого с необратимой деструкцией.