Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Особенности иммуногенетики и иммуногенеза при сифилисе (Клинико-экспериментальные исследования)

-6 0 7. 4 "

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ

Центральный научно-исследовательский кожно-венерологический институт

КИМ Эдуард Григорьевич

ОСОБЕННОСТИ ИММУНОГЕНЕТИКИ И ИММУНОГЕНЕЗА ПРИ СИФИЛИСЕ

(Клинико-экспериментальные исследования) 14.00.11—Кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва —1992

Работа выполнена во 2 и 1 Ташкентских государственных медицинских институтах и Ташкентском центре хирургии Минздрава Республики Узбекистан.

Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Р. А. Капкаев доктор медицинских наук, профессор К. Г. Уразметов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор А. А. Кубанова доктор медицинских наук, профессор В. А. Аковбян доктор медицинских наук Л. В. Сазонова

Ведущее научное учреждение — Московская медицинская

академия им. И. М. Сеченова

Защита состоится 9 сентября 1992 г. на заседании Специализированного совета Д-074.10.01 при Центральном научно-исследовательском кожно-венерологическом институте Министерства здравоохранения РФ.

Москва, 107076, ул. Короленко 3, ЦКВИ.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЦКВИ.

Автореферат разослан « Ш » юд9 г.

Ученый секретарь Специализированного совета кандидат медицинских наук

ИВАНОВА Н. К.

t., ■ î

ce zk i xa ?k ш PiicT : ; ca m.hot:j

■ гд ал

<сссртл1^|альность темы. Благодаря разработке ряда фундаменталь-

ных вопросов (раскрытие ш-шушн-х гахакизюв конфликта в организме больных сифилисом, подавлен из иммунной системы d результата сагой инфекции и длительного применения противосифиштическпх препаратов, никого лога чоск ий коитртль э^ехгишости икнуности»»у-ляторон в терапии сифилиса) в области клшиссчой сифилидологи» достигнуты определенны1;: успехи.

Внес те с тем, июню тшуяостямулируяаэя терапия, наряду с этиотропяии лечениеti, па сегодп'Юйиа день остаетсч одиик из вике язях вспомогательных методов для достиедйля э;гсчтизности лоченич, прздупгекдеплп развития сердогачесхях гвЦЗДивэв и серо резистентности (S.l.tjopttccHito -о соавт. ,1985, Н.М.Басинскзя 1305 j Л.Л.Нануалова 1987, H. J. Цераиди 19 88 и др.).

Пз шготествз- изученных препаратов (пи роге нал, левамизол, продигиозан, метйлурацил, сплсшш, днуцифш и др.) в настоящее в рейт в клинике преп^удесгвеннэ лриненяэтея пирогенал, иетил-урацил и витаршш. Эффективность этих средств в качестве стимуляторов различных звеньев ип.чуа итета при сифилисе общеизвестна, однако, как покааиш!от иного численные клинические наблоде-нин, они особой результативности з терапии поздних Sopi.t сифилиса, нозросифииса, серорецидивов и серорезистентности не приносят (Т.З.Васильев о соавт.1983, .{.й.Иорисонко с соавт.1983, Т.Л.Главинская 1983 и др.).

Jto, в своо очередь, выдвигает задачу по нею препаратов, отвечавших укгззпанч требованиям и, главным образом, избирательно стикулпрусзих нкмунокомпетентнмз клетки.

Состояние допроса. Судествундне- работы в области иммунологии сифилиса указывает, что при попадании БТ в организм реагирует пинунчая сие тона человека, о та реакцкч сопровождается изменением нпчукояэгячеочих параметров, которые вогут днть ту-ченн с паю^ьп р-цз тестов, позволявших оценить состояние иммунитета пои епфпшсс. Так, в разработках оточественннх исслздо-ватепел гг«саг>аао угиеззвче клетамю-опосгодованного иммунитета

на рангшх стадиях с нд ил пса я повышение активности Т-сист:мы в поздних. стадиях заболевания (К.К.Еорисенко с соавт. 1984, Т.А.Главинская с соавт. 1985).

Изучение отдельных субпопуляций Т-лищоцитов показало, что Т^ сникены при первичном и вторичном свежем сифилисе, а Тс кмеюг тенденции к снижению при вторичном рецидивном и 1С (К.К.Бо-рисенко с соавт.1585).

Механизм подавления Т-клеточного жыунитета у больных сифилисом на ранних этапах развития инфекции остается неясным. Предполагается, что сифилитическая инфекция сама может оказывать супрессивное влияние на ишунную систему больных (Л.А.Мануйлова с соавт.1983), либо путем продуцирования самими трепо-некаш! шдлупосупрессквицх веществ, либо путем формирования им-ыуносупрессивных факторов в виде иммуноглобулиновнх фракций, угнетающих активность клеток-киллеров ( ОзсЬпаИ 1902, ¿епаеп 19н?)

Наконец, существует и такой фактор, как генетический контроль, который монет предопределять активность 'Г-системы иыму-нитета л, стало быть, есть основания предполагать, что существует заведомо сниженная и высокая активность Т-скстемы иммунитета у отдельных лиц, что может обусловить различную реактивность к сифилису (Н.Г.Кочергин 1966).

В настоящее время нет фундаментальных работ но изучению распределения антигенов гистосовыестиыоети Н1А у больных сифилисом. Поэтому, изыскания в этом' направлении является наиболее перспективными, полезными и интересными для сифилидологии.

Работами последних лет показано, что белые мыши восприимчивы к сифилису. Так, в исследованиях ЦКЬй (М.С.Иалийва Х9в5) продемонстрировано развитие у мышей клинако-серологических проявлений габолевания с обнаружением ЕТ в сифилидах и внутренних оргавах.

Известно, что мыши разных генетических линий по высоте иммунного ответа к тшусзависимым и тимуснезависишм антигенам делятся на низко-; средне- и сильноотвечающих. Однако, в отношении к антигенам БТ эти исследования отсутствует. Не изучены также изменения в отдельных звеньях иммуногенеза, играющих.

ключевую роль в становлении ишунного статуса организма. Бнлс-иепие этих вопросов позволило бь, с одной сторони, раскрчть интимные М5хая»«ка в гадаунопатогенезе сифилиса, а с другой - измокать препараты целенаправленного воздействия на то яли иное зре-по иммунитета, которые могут быть использованы в комплексной терапии больных сиЗкллсог!.

Цель н задач:! исследования. Пелью работы явзлось лзученве состояния ишунного статуса у йояьннх с различшлли <|.ормаул сп-3 пляса, а такхе галиупогенеза у нагзеИ с ЭС, в зависимости от генотипа. В соответствии с шяменишв нарушениями - разработка и внедрение в ютничезкуп практику пеленапряплекной икмукокор-рекщ-ш.

Для достнгешш этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности распределения лейкоцитарных антигенов системы ША у больных с рэздячш»?!й $0}1«а»;и са^ал.юа в узбекской популяции.

2. Провести исследования гуморальных, итеточннх Факторов иммунитета у больных сифилисом (специфические и носпециДпческие антитела, ШЖ, содер:канке иммуноглобулинов, Т-лам<1ониты, их субпопуляции, взаимоотношения, функциональная активность.), а также аакторов неспепиЗической реактивности (фагоцитоз).

3. Изучить у больных сифилисом ассоциацию генетических маркеров с выявленной иммунологическими нарушениями, на основе которых выделить группы риска, нуядавлихся в целенаправленной иммунокоррекшш.

4. Изучить течение сифилиса на линейшх шгаах с различным типом иммунологической реактивности с анализом клинических, серологических, мор<1ологиЧ'"Жих признаков, а также количественных, качественных и функционал шх изменений в звеньях иммунопоэза.

5. На основании экспериментальных и клинических исследований обосновать и внедрить в терапию больных сифилисом иммуномо-дулятор тактивин с учетом иммуногенегических и иммунологических критериев.

Научная номзна „-1 пгавтачесгля заатзгость работы. Вперто бшш чзучочц особ«?.'?косгя распределения лоКкогдеторгах антигенов

(система гистосовместиыости Н1А) .у болышх сифилисом и.дан анализ существующей корреляции мекду генетическими маркерами и развитием конкретных Зорм сифилиса.

По результатам исследования впервые при сифилисе была оценена роль нммуногенетическлх факторов, контролирующих силу иммунного ответа к возбудителю заболевания - БТ, то есть дан подробный анализ клюшко-серологическим, иммунологическим изменениям в организме в зависимости от этих факторов, в соответствии с которыми били выделены группу риска среди контингента больных сифилисом.

Впервые были проведены экспериментальные исследования на линейных мышах с различным типом иммунологической реактивности, где была дана оценка возникшим иммунологическим нарушениям.

Впервые в лям]оидных органах мышей СсА бшш описаны формы трепонем в виде "палочек", представляющих реверсию штамма Ни-кольса.

На основании клиника-иммунологических, иммупогенетических и экспериментальных исследований было обосновано назначение в комплексную терапию больных сифилисом препарата тактивина, обладающего иммунокорригирущш действием, что привело к повышению эффективности лечения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Антигены гистосоЕместимости б ассоциации с иммунным ответом определяет течение сифилиса у лиц узбекской популяции (его клинику, прогноз).

2. Заражение линейных мышей с различным типом иммунобиологической" реактивности вызывает различное течение ЭС (клиника,, серология, морфология возбудителя, показатели иммунитета) в зависимости от генотипа животных.

3. Терапевтический эффект тактивина наиболее выражен у больных, являющихся носителями антигенов Н1А-А2 и В7.

Внедревне. Результата исследований внедрены в практику здравоохранения и применяются в стационарах и поликлиниках Дорожного КВД, Т^кеятского областного КВД, Узбекского ЩВДиВ, во 2 и I Ташкентских медицинских институтах.

Q

такие индивида имеют повышенные шансы заболеть ЭС по сравнению с лицами, не имеющих их в своем фенотипе.

У больных ЛО имело место достоверная разница в частоте регистрации антигенов HIA-AII, В7, В8 и BI5, в отношении которых были установлены и высокие величины РР (4,87; 3,73; 3,6 и 2,91).

Наличие же различий в частотах антигенов HIA-B7 и В8 считали не пптогномоничннми для ЛО, поскольку они в подобной частоте встречались и у больных ЗС. Скорее всего, эти антигены присущи для сифилитической инфекции в целом.

Для окончательного суждения о наличии ассоциаций с антигенами IIIA, мы сопоставила частоты встречаемости HIA-антигеков у больных лс с таковыми у пациентов зс. В результате удалось установить достоверную разницу только в частоте регистрации антигенов HIA-AII и BI5 (х2 = 23,89 л 6,4), с показателем относительного риска 12,78 и 3,77. На основании такого сопоставления возникло предположение, что у больных ЛС в фенотипе чаще встречаются антигены HIA-AII и BI5.

Наличие же для ЗС и ЛС общих ассоциаций с HIA-B7 и В8 ан-гигенами дало основание полагать, что в основе того и другого зостояния лежат одинаковые генетические механизмы, а это значит, что индивида, несущие эти антигены, могут заболеть как ЗС, так ■л ЛС.

Согласно многочисленным данным литературы, Н1А-аятигенн играют определенную роль в эффекгорных механизмах иммунных процессов ( Benecerraf 1973, Bertrons 1977).

Поэтому, для нас представляли интерес ассоциации иммунологических нарушений с HIA, поскольку с ее антигенами были зарегистрированы конкретные формы сифилиса.

Как показали исследования, для больных сифилисом угнетение 5-звеиа иммунитета (на примере B-РОК) не характерно, за псклю-гением больных с первичным серонегативным сифилисом, у которых юказатели В-розеткообразования составили 18,1+0,6$ и 400+21

в I н.;л (против 22,'и 1,0 u в I ккл и контроле). Начинал'

с ранних jopit сифилиса показатели а-ГОХ возрастали, достигая у болышх о первичным серо нозптпшшм, вторичным свскиы и вторичным рецкдивнин соответственно ¿7,0 + 1,3 п 702+Д22; 26,5дI,I и 6I8j_5I; 24,1+1,6:» и 601+50 в I шел, у больных с ¿0 показатели В—РОК не характер« зовались разлил вариабельностью \\ при раннем .ИЗ составили 25,<ь1,2,3 и 607+99 в I ыкл.

Изучение ¿-РОК в '5 клинических группах показало, что для больных I группы характерно его недостоверное снижение, зато у пациентов Ы, 1У и У групп показатели оказались достаточно ви-сокнш!, напоииная значения контроля и вше.

Изучение содержания иммуноглобулинов показало, что начиная с первичного серо позитив но го сифилиса была отмочена тенденция к повыйснно уровня всех иммуноглобулинов, особенно igu СI»jO,О г/л), у болышх вторичным сифилисом значительно был повышен уровень igG (I7,5j0,91 г/л) и умеренно 1сА (2,СЬ0,II г/л). Подобные изменения оказались характерными и для болышх JG.

В 5 клинических группах содержание иммуноглобулинов также-, носило неоднозначный характер. У болышх I группы отмечалось резкое сшшенле IgG С6,1_+0,18 г/л) при незначительном повышении igA u igM.y пациентов П группы содержание IgG напротив, ■ оказалось повышенным С15,'»+0,74 г/л) с теми же значениями igA.l^i

Н Ш группе оказались увеличенными уровни IgG и igM (15,1+0,56 и 2,65+0,15 г/л) при нормальных igH.

Для болышх J1G изменение XgM вообще не являлось характерным, в то время как IgG и IgA имели различные значения. Так, у больных 1У группы отмечалось достоверное сникение IgG (9,7+0,32 г/л), а у пациентов У группы, наоборот, - повышенное его содержание (16,5+0,98 г/л). Содержание IgA было одинаково увеличено в обеих группах в пределах 2,7-2,8 г/л.

Таким образом, раннии сифилис, по-видимому, первичный, сопровождался повышением уровня Igi.i. У больных вторичный свежим сифилисом имело место нарастание igt} и снижение igK а в отдельных случаях - увеличение igA.STa тенденция сохранялась и при вторичном рецидивном, латентном сифилисе, что соответствовало данным литература (Л.С.Мануйлоьа с соавт.1983, К.К.Бо-рисенко с соавт. 1903, D.Doeoe 1982).

1С г умора льному иммунитету относится и характеристика Ц'ЛС, появление которых происходит прг. впаичодепствии антигет с антитело?! п юптн*ояпих нз алиииндциз ия.Чжцтошого начала (!1. Л. Константинова 1983, ¡3.Л. Гребенников с со авт. ГЗ 1979 и др.). Изучение ЩЕС у болшнх ск}-яласон полазаю, что соедини уровень их у обследованных был достоверно выше, чем в .сонтюле, причем по~ вшиение уровня ЩИ начиналось с первичного серонегативного сШ.и-лиса, достигая своего максимума у больных втооичннн сведнн сифилисом (06,741,3 поотип 6?,3+0,5 ед. ? контроле), после чпго нлс-тугп.м относительная стабилизация ц:ГС. а у больных с Т.З - кабло-далюь яшач тенденция к снижению (79,6Л,1 сл.).

В 5 клинячсскях группах юдерлашп Ц1'.С било неоднозначным. Наиболее внеочип уровень их 61« зарегистрирован у больных I и 1У групп (Я>, 1+1,>? ч Сй.эа.З сл.), ю П и В грушпх павыоеиие ГСП оказалось не столь значительны?! (ПО, 1^1,3 и 70,.Ъ0,5 ед.). У больных У группи гиачгния их были ясдостов^ранма.

Согласно данный литературу, гатог?ницз свойства Ц!1.'{ определяются совокупное тьи их ризи«о—хшшчеокпараметров, к которым 'относятся размеры, состав, способность икс проза ть комплемент и концентрация (Н.А .¡Сонета нтинога 19 33, Сергеев Г.В.с соавт.1990). Гак, разнер Ц!Ц характеризует скорость нх элиминации из организга-мелкис ЦИ£ элшшпгорзтея хуке, чей крупный (Е.З.Сергеев с соавт. 1990).

, У 77 больных были изучены разкзри ЦИС. Результаты исследования, показали зависимость отдельных групп больных от уровня ЩЖ ■при преципитации 3 и & голпэтиленгликолек. 7 рассматриваемых больных преобладали средние ЦШС - крупные составили

излкие - 13,6>' (против 36 крупных, 30 средних и 14,о мелких у доноров). нэивысшня коэ.1 ^нциэит ¡С, соответствующий лелянм ЦИК, был зарегистрирован у больных I и ГУ групп (в пределах ¿,1-2,0), то есть в сравнении с больны»..1 П,!1 и У групп, у больных I и 1У групп ЦИ-С представлялись прсипудзственно в виде «едких комплексов.

Принчкая во внимание тесное взатгаотнопенкз иэ»ду ЦЖ-и ии-муиоглобулияяйя, ин провел:! определенно коэ^яцшт корреляции этих двух величин гетодоп не огру ¡.шипованных: рядов (К.Я.Белицкая с соавт. 197?). Более того, учитывая, что адг и ^представляю?

наиболее обширную группу антител/ входящих в состав ЦИК, мы сочли наиболее рациональным провести расчет корреляции с указанными иммуноглобулинами. При анализе степени корреляции уровня ЦШ с концентрацией хби в группе больных с первичным сифилисом била отпечена слабая связь (г = 0,1). У больных со вторичным и латентным сифилисом была отмечена умеренная связь (г » 0,4 Таким образом, получилось, что у больных первичным сифилисом ЦИХ были представлены преимущественно. 18;,1 а при вторичном и латентных 40Р1:ах - 1^-а, о чем свидетельствовали величины коэффициентов корреляции,

В свете вышеизложенного нами не исключалась гипотеза, что формирование конкретных форм сифилиса является клиническим выражением иммунного конфликта, осуществляемого пулом имнунокомпе-тентних клеток, не способных адекватно реагировать на возбудитель, что частично подтверндается про л и-^е рацией антигенреактив-ных лимфоцитов и депрессией, по-видимому, фагоцитоза - основного механизма элиминации антигена. Ото сопровождается синтезом чрезмерного количества неэффективных антител (особенно классов М и--С), циркуляцией по выше иного количества кммушщх комплексов, тор-мокением фагоцитоза и других механизмов, в норме обеспечивающих удаление антигена, ■ '

Видимо, крупные агрегаты, образующиеся у больных П,Ш и У . групп, при условии сохранения активности фагоцитоза элиминируется из организма, вследствие чего уровень Ц1й может оставаться нормальным или слегка, повышенным. Ослабление ке элиминации ЦИК у больных I И ДУ групп могло бить вызвано в перву» очередь тем, • что иымунше агрегаты у этих больных" били представлены в виде, мелких ЩИ, элиминация, которых происходит гораздо хуже, либо угнетением фагоцитарных механизмов.

Поэтому, для нас представляло интерес изучить ¿¡агоцитарную активность полинуклеарных фагоцитов, оказывавших регуляторное влияние на функции лимфоцитов и участвующих в реализации всех этапов иммунного ответа. Изучение ФАЛ проводили с микробной взвесьс ккше^кой палочки штамма РА-309 (А.И.Иванов с соавт.1967), а для подтверждения активность фагоцитоза в отношении не только кишечной палочки, но и БТ, проводили электронномикроскопическое изучение ФАЛ,. инкубированных с ультраоэвученним треюнемным ан-

I s c~

i таком излояенин, наши результаты коррелировали с указании» . данными литературы. Та/., на примере больпих П,Ы и У

у которых достаточно часто ре виз триро палея H LI -В Л, отмечался более Biicoiciif! иииушши ответ, а пациенты с антигеном 1ПА-В7, харан тег ¡'завались толораптщш пммунним ответом.

Как понимать ассоциации HU и си}.илиои? Что это - непосредственная связь «еаду аитпгекамн ¡ПА и шзншшз:мшгек сп«пи|лчзс-кого процесса? Очевидно, правильнее другое предположение - отделите ЩА-аиткгеш, участвуя в штогенезе сифилиса определяют его генетическую деторигдшрокашость. Доказательством этой гипотезы являются достижения в области шиуаогенетоки, которые связаны с откритием у животных генов иммунного ответа., [1о мнению многих исследователе и, именно они определяют степень восприимчивости и характер течения заболевания (Р.В.Петров 198.?, А.Е.Взришгора 1990).

G этой то-ти зрения, нам проставлялось штереешм проведение экспериментальных исследований па генетически чистых линейних iiucax, с целью демонстрации ыияння генотипа на клиническое течение, юрйологиг) возбудителя и msKjimjn регупицв»,

Течение ЭС изучали у иже я С8А. и C57BI, характс ризусдихся различной степенью отпечаемостн в иммузоЗпологичзском отноаешш.

Клинические проявления сирилиса в виде х a pi к терн их язв иаблгдалп У млпеп'C373I на 42-!>0 день после заражения. через 'i-9 месяцев отмечалась тенденция к распространению процесса в виде увеличения язв на спине, туловище, хвосте. У ')2;'о животных выпадала иерсть в области брмкд, а к годичному сроку наблюдения у 4 мшен C573I сформировались лолуиаровиднне образо.вания, напоминающие третичные си^илзди человека. В отличие от мышея C57BI у мышеи CÛA на протяжении всего зкеперимента клинических проявлении заболевания с înapyseiio не било.

Из серологических р акции позитивными били В!1> и ?ШТ, однако у шшеп О В A PHt была в значении (Э + , '(+), У мишей C57BI -(1+).' ■

Таким образом, клиника ОС оказалась неоднозначной; у нииеа C57BI нрп явных проявлениях сифилиса серореакции оказались цели раже иными, а у ютлел 0.1А - при отсутствии клиники - наблюдались

стойкие позитивные значения узкоспецифических реакций, что обе детельсгвовало о разнотипности ответной реакции организма животных на инокуляцию БТ.

Одним ira доказательств возможности моделирования сифилиса у ядвотных является обнаружение БТ в серуме и тканях, а определение форм жизнедеятельности БТ, важно и, с точки зрения влияния их на течение сифилитической инфекции (Н.М.Овчинников, В.В.Делекторский IS74,IS86, М.С.Ивлиева 1985)."

Б органах лимфоидного ряда (лимфатические узлы, селезенка тимус) при изучении под электронным микроскопом БГ обнаруживалась часто. На первом месте по частоте выявления БТ оказались лимфатические узлы (66,7 у мышей СБА и 56,7^ у мышей С57Б1). Далее, следует селезенка - 36,7 и 53,3.1, тимус - 13,3 и 23,3$. Необходимо отметить, что в серуме у шеей C57BI БТ выявлялась в 20$ случаев.

Наиболее часто БТ обнаруживалась на 30,60 п SQ-fl дни (соот ветственно в 26,7, 33,3 и 40/» у мышей СБА и в 23,3, 53,3 и 50% у мншей C57BI).

С помощью ТЭМ были выявлены как классические формы БТ, тш и формы ее репродукции. В 21 случаях у мншей линии СБА были обнаружены цисты, L-формы и трепонемн в виде "палочек",'с тупыми концами и неровной поверхностью мембран, внешне совершенно непохожие на типичные спиралевидные структуры. Формирование подобных структур БТ в организме мышей СБА, очевидно, есть резуль тат реверсии штамма Никольса, способствовавшего латентному, пер систирушему течению ЭС у мышей этой линии.

Посредством СЭМ изучались поверхностные структурные образо вания БТ. Исследования показали, что в большинстве случаев, осо бенно у мышей C57BI БТ имеет вид шнура с равномерными завитками от 5-15, с заостренными концевыми отделами. Определены различны способы размножения БТ в организме мышей (поперечное деление, половой путь и спорообразование), что согласуется с данными литературы на примере других животных (Н.И.Овчинников. В.В.Делекторский 1574,1286).

Таким образом, результаты клинико-эксперкментальных наблюд ний показали, что течение сифилитической инфекции у'мышей разли но к зависит от генетической линии тавотных.

Изучение ишугогене за у мышея п роде юн с три ро шло влияиие сифилитической ипфзкции на' число Т- и В-популяций лимфоцитов а селезень и лимфатических узлах. Исследования показали, что у зараженных мышей происходит снижение процентного и абсолютного содеряания 'Г- и В-клеток, ингийиция миграции В-клеток из костного мозга, но в отдаленные сроки заболевания.

Однако, в большей степени угнетение иммунного ответа у мы-йей с ЗС было связано с подавлением миграции и расселения Т-Клеток, о чем свидетельствовало возрастание прцента ингибиции миграции клеток - у мышеа СБА с 4,5 до 45,1%, а у мышеи С57В1 -о 2,29 до 78,Б?, а также - с ослаблением кооперативного взаимодействия Т- и В-клеток. 'Гак, на 60 и 90 дни кооперативная эффект снизился почти в 1,3 и 2,4 раза.

3 наших наблюдениях были выявлены нарушения и в показателях ФАЛ. Так, процент фагоцитоза во все сроки заболевания был статистически достоверно ниже контроля с наименьшими значениями па 21 день заболевания; у миме я СУ А - 35^ против 53, п конт-(золе, а у мышея С5731 - 22,2,'" против 49,^ в контроле.

Динамика фагоцитарного числа носила волнообразный характер. Па 21 день оно достигло своего, максимального значения, па 30-п - снизилось, а на 60 и 90 дни - опять повысилось. Указанный характер изменения ¡фагоцитарного числа был присущ обеим линиям животных.. '

Изменения процента (фагоцитоза и фагоцитарного числа отра- ■ кали показания фагоцитарного индекса, который во все сроки заболевания был достоверно пике, чем в контроле. По всеп видимости, выявленные нарушения в показателях ФАЛ у таией с ЭС, были обусловлены блокадой рецепторов ЦИК или антигенами и, поэтому, клетки не обеспечивали полноценного бактериального клиренса. •

Изменения ЦИК в сшшротке крови мышея также носило, волнообразный характер с повышениями на 21 и 90 дни (53,3+0,19 и 35,0+0,36 ед. против 20,3+0,13 ед. в контроле).

Следует отметить, что мелщу уровнем ЦЩ и ФАЛ прослеживалась четко выраженная связь. Так, если уровень Ц1!1С постепенно . нарастал, достигая своего .максимального значения на 21 день,

то фагоцитарная активность нейтрофилов постепенно сникалась и их инициальная активность такяе проявлялась на 21 день. Эти результаты подтверждают, что образующиеся в организме мышея с ЭС иммунные комплексы, равно как и у людей, элиминируются посредством фагоцитарных механизмов.

Обще из ве сию, что в селезенке мышея содержится популяция 1-клеток-супрсссоров, способных специфически подавлять иммунный отвзт ( Whieler Б, Stobo J.1976 ).

Исследования показали, что супрессивный эффект клеток селезенки в начальные сроки заболевания (до 30 дня) держится на уровне контроля, а в более поздние сроки - он становится достоверно выше.

Оценивая" влияние сифилитической инфекции на иммунная ответ милеп, мы констатировали, что'специфический процесс оказывает на обе линии животных однозначное действие, выракаюа1ееся в суммарном ингибирунцем эффекте на основные этапы иммуногене- * за; функцию отдельных-субпопуляций лимфоцитов, -фагоцитарную активность нсатрофилов, стимуляции ЦИК и Т-супрессоров. Однако, степень ингибиции генетически детерминирована. Так, у мышей C57BI, низкоотвечаешх по силе иммунного ответа уровень ингибиции представлялся более значительным, чем у мышей ОВД., относящихся к категории внеокоотвечаеиух животных. Именно этот фактор, по-видимому, оказал влияние на своеобразие клиники, мор-' фологио возбудителя в обеих линиях мышей. '

Комплексное исследование иммунологических показателей у больных с различными формами сифилиса, а такке изучение иммуногенеза у мышей с ЭС с учетом генотипа в обоих случаях позволили обосновать целесообразность применения иммунокорригирущэ-го препарата тактивина в терапии сифилиса. '

Изучение тактивина з условиях эксперимента иитактнык животным показало, что кратковременное введение его иммунизированным мышам ЭБ, существенного влияния на накопление AOS в селезенках не оказывает. Длительное ?.е (l't-21-дневное) назначение тактивина интактнъш животным приводило к умеренной стимуляции накопления A0¡'{ (40,9%).

Безусловно, в больигп степени нас интересовало влияние

тактивина на иммунный ответ мьиией с ЭС. Прнлшая во вшиланне положительный эф}ект от длительного введения тактивина, назначай его по 0,1 глт через день, начиная с 7 дня после инокуляции БТ. Введение препарата мышам с вызывало достоверное повышение АОК. Однако, стимулирующий эф1ект тактивина представлялся наиболее значительным в поздние сроки болезни, когда ингнбицкя АОК била максимальной. Так, при 90-дневном сроке заболевания ирл максимальном угнетении АОЯ (в 4 раза по сравнению с днтакт-нши животными) применение тактивина оказывало стимулирующий эффект на иммунный ответ, повышая накопление АОК в 5,8 раза.

Можно предположить, что гактивин оказывает стшулпрущее действие на механизм запуска иммунного ответа или на антиген-распознающие клетки. В то же время, не исключается влияние его как на предшественники, так и на клетки, включаемые в процесс пролиферации и ди>1ференцировки (А.Г.Чучалин 1989).

Изучение в клинике и экспериментах иммунологической реактивности при сифилисе подтвердило необходимость проведения бо-льнш сифилисом иммунокорригирующего лечения тактивином.

Под наблюдением находилось 359 больных сифилисом, среда которых сифилис первичный серонегативныл 6iw у 7, первичный серо-позитивный у 42, вторичный свежи! у 65, вторичный рецидивный у -13, латентный ранний у 157 и латентный поздний у 45. В качестве основных инструктивных руководств по лечению сифилиса использовались кнструкцяи IS8I и 1988 гг. Минздрава СССР.- .

Вквчение тактивина в схемы указанных инструкций производилось на основании клинико-серологических, иммунологических данных, с учетом иммуногенетических маркеров. Taie, больные I и 1У групп в соответствии с рядом показателей, оценивались как "менее благополучные", в связи с чем к их комплексной терапии бил подключен тактивин в схеме по 0,1 мл подкожно, через день (й 15).

Пациенты 11,11! и У групп, оцененные как "более благополучные", получали терапию общеизвестными стимуляторами (метилурацил, пи-рогенал, витамины, алоэ).

Оценка ближайших результатов по 2 указанным методикам уже по клиническим параметрам продемонстрировала преимущество схем

лечения с тактивином. Такие критерии, как сроки исчезновения ' БТ, регресс сифилидов, снижение титра реагинов и полная негати-вация КСР характеризовались более подвижной динамикой под влиянием терапии с тактивином,. Среда! больных I и 1У групп, получавших его, ни в одном из случаев не произошло развития серорезистенг-ности и серорецйдивов, в то время как у больных П,Ш и У групп, получавших общеизвестные препараты, неудачи в терапии были констатированы в 12 случаях: у 2 больных возник серологический рецидив, а у Ю - серорезистентность.

Проведенное до лечения иммунологическое обследование больных выявило снижение функциональной активности Т-лимфоцитов (в тестах бласгтрансформацли и розеткообразования), депрессию , поглотительной и бактерицидной функции нейтрофилов. Наряду с этим, было обнаружено повышенное содержание в циркуляторном русле и З^А, иммунных комплексов, то есть выявлен иммунологический дисбаланс, характеризующийся сочетанием депрессии (Т-лимфоциты, фагоциты) с гиперреактивностью гуморальных факторов (иммуноглобулины и ЦИК). Указанные изменения оказались наиболее выраженными у больных I и 1У групп.

В свете изложенного, представляло интерес определить влияние тактивина на коррекцию этих показателей у больных I и 1У групп с различными формами сифилиса.

В комплекс иммунологических тестов было включено и определите индивидуальной чувствительности Т-лимфоцитов к тактивину-ия витро методом Е-розеткообразования,

Проведение инкубационных тестов с тактивином выявило две группы больных: 1-е исходна низкими показателями Т-лимфоцитов; П - с нормальным содержанием Т-лимфоцитов. В итоге, достоверное повышение Т-РОК после инкубации с тактивином было отмечено у больных I группы (с 42 до 58,3%; р ¿0,05), Таких больных оценивали как тактивинчувствительных, а проведение им иммунокоррек-ции - целесообразным.

Результаты лечения больных показали, что в отличие от сравниваемых схем с неспецифическими стимуляторами, терапия с тактивином способствовала более выраженной активации звеньев иммунитета, приближая нарушенные показатели!., к уровню нормальных.

дериато-ьенаролсгов. Таллин-Ыоскъа. -1981. -С .'¿¡.-22

3. а.Г.Кш. Я'Алуаомэ'р^ологическйй метод в диагностике си} плис а //Гзз.докл.УШ Бсесоюзн. съезда дермато-венерологов, Москва. -1ъ8о. -С.364

4. Р.А.Капкаев, ¿.Г.Ким, Г.Т.Ризаева. Ьахм ва зурриет (сифилис и потомство) па узб.языке. Ташкент, Медицина. -1987

5. Э.Г.Ким, Р.А.Капкаев, В.А.Хоро:иаев. Бледная тренонеыа

и }ормы ее перюистенции при экспериментальном сифилисе у лннеи-ных мышей /А'ед.журнал Узбекистана. -1988. -№ 2. -С.-16-49

6. Сканирующая электронная микроскопия бледной трепонеми в организме линейных животных с экспериментальным сифилисом / 'а.Г.Ким, Р.А.Капкаев, В.А.Хороааев, П.М.Еайбеков // Тез.докл. УШ Бсесоюзн.копф.по электрон.микроскопии. Звенигород, -1988. -С.83

?. У.Г.Нш, Р.А.Кашсаев, Б.Л.Люйгш. а-агоцитарная активность лейкоцитов при сифилисе //Вестя.дермагол.и венерологии. -1988. -М 7. -С.С9-73

8. Э.Г.Ким. Группы крови и сифилис человека /Д1ед. журнал Узбекистана. -1588. -й 2. -С.35-36

5. Э.Г.Кшл, М.К.Кан. Ассоциация генетических маркеров с предрасположенностью к сифилису // Ташкент, Вопросы патогенеза и терапии кожных и венерических, заболеваний. -1589. -С.64-67

■ 10. Э.Г.Кцм, З.З.Аксенова. Некоторые особенности эксперщеп ■ тального сифилиса линейных мышей, зараженных трепонемами штамма Никольса // Ташкент, Вопрос;; патогенеза и терапии кожных и венерических заболеваний. -1989. -С.67-69

П. Э.Г.Ким, Р.А.Г лкаев. Сщшис беременных и ранний врожденный сифилис детей гр, <ного возраста. Текст лекций, Ташкент, ТашГосМИ. -1989. -21 С.

12. Э.Г.Ким, Р.А.Капкаев. Антигены гистосовместимости и сифилис человека // ''Иммунодефицита и Н1А-система". Тез.докл. реснубл.научн.конф. Ташкент, 1989. -2 раздел. -С.18-20

13. ¿.Г.Ким, Р.А.Капкаев. аормн улипедеятельности бледной трепонеми в организме линейных мышей с экспериментальным сифилисом // Паучн.нракт.конф."Актуальные вопросы дермато-венероло-гии, Запорожье. -1Ув9. ~С.З

14. З.Г.Ким, Н.К.Кан. Тактивин в терапия (Зольных сифилисом Куу",и. практ. конф. "Актуальные вопросы дерматз-венеролопш", Запо ро.-.хье. -19ЬЭ. -С.З

15. Использование сканирующего электронного микроскопа в изученная возбудителя сифилиса /'Э.Г.Ким, Р.А.Капкаев, В.А.Хо-рошаев» М.М.Байбексв. Информационный лист ВДНХ УзССР, Ташкент, 1949 (Диплом Ш сг. ВДНХ УзССР, £ 2, 1289).

16. Э.Г.Кш, З.З.Аксенова, Э.И.Бекмурадова. Экспериментальный сифилис мышей, зараженных трепонемами штамма Никольса // Докл.Академии наук УзССР. -12И9. -й II. -С.27-29

17. Р.А.Капкаев, Э.Г.Ким, Э.Г.Кш. Йммуногенетические маркеры у больных сифилисом и у лад, находившихся с нимп в половом контакте //Вестн.дерматол.и венеролог. -19£9. II. С.29-31

18. Особенности современного течения и исход беременности при сифилисе / К.К.Борисенко, В.А.Еаратова, Н.Л.Арутюнова, Э.Г.Ким // Вестн.дерматол.и венеролог. -1990. -Я 2. -С.62-66

19. З.И.Бекмурадова, Э.Г.Кш»!. Влияние бяйохинола и тактиви-на на иммунный ответ мышей к эритроцитам барана // Научн.практ., конф."Современ.проблема научи.и практ.дерыато-венеролог." Днепропетровск. -1990. -С.31-32

20. Э.Г.Ким, М.К.Кач. Антигены гкстосовместимости и иммунный статус лиц, бывших в половом контакте с больными заразными формами сифилиса // Научн.практ.конф."Современ.проблемы научи.и практ.дермато-венеролог." Днепропетровск. -1990. -С.32

21. З.З.Аксенова, Э.Г.Ким, Иммунный ответ линейных мышей с экспериментальным сифилисом на эритроциты барана // Научн.практ. конф."Современ.проблемы ивучн.и практ.дермато-венеролог." Днепропетровск. -1990. -С.33

22. Э.Г.Кигл, Р.А.Капкаев. Ассоциация иммуногенетических маркеров с показателями иммунитета у больных различными формат® сифилиса // Тез.докл.IX Всесоюзн. съезда дермато-венеролог. (Алма-Ата,1991). -С.34-35

23. Э.Г.Ккл, И.Ы.Ба1}беков, В.АДорошаев. Морфологические форда трепонем штамма Никольса и их влияние на течение экспериментального скфишса // Гез.доклДХ Бсесоюзя.съезда дермато-че-керолог, (Алма-Ата, 1991). -С.36-37

24. Kim K.Ci., Khoroshnuv V./V. Treponema pallidum under aot.-ning electronic microscope // The 23 Congress of the- Polish Dermatologic Society. Wroclaw. -1909. -p.77

25. Kim E.G., Akaenova S.Z., Becmuradova E.I. Lymphocytes uupressor ond killer-activity in CBA mice with experimental syphilia// The 23 Congress of the Polish Derniatologic iSociety. Wroclaw. -1939. -p.78

' of-

Список со ic раце н п и

АОК. - антитело образующие /..четки

БТ - бледная трепонема

В-НЗК- В-розеткообраэование

30 - заразные фэрмн сифилиса

Л!С - латентные ijopiw сифилиса

ТБТЛ - реакция бластгрансфоркации

ОВД. - высокоотвечаемая линия мышей

C578I- низкоотвечаемая линия мьшеп

СЭМ - сканирующая электронная микроскопия

ТЭМ - трансмиссионная электронная микроссопия

Т-РОК- Т-розеткообразование '

ТФЧ - теофиллин чувствительные клетки

TIP - теофилл1шрезистентные клетки

Tv ~ Т-хелперы

Л

То " Т-супрессоры

С/

MJI - фагоцитарная активность лейкоцитов

ЕРА - фигогешгглвтшин ■ .

ЩИ - циркулирующие шюупнне комплексы

ЭС - экспериментальный сифидис

Р. " Подписало к печати < (- '■ \

За к.— Ш- • '¡с7/'Тираж /г/ч"- 399 . г.'-•) Отпечатано в АП ТПК

Ташкент, Навои, 30.