Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности иммунных нарушений и их коррекция у больных с острым коронарным синдромом

На правах рукописи

ПАВЛЮКЕВИЧ ДМИТРИЙ ВЛАДИСЛАВОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ

СИНДРОМОМ.

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Воронеж-2004

Работа выполнена в государственном учреждении высшего и послевузовского профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им.Н.Н.Бурденко» (ГУВ и ППО "ВГМА им.Н.Н.Бурденко")

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор Бала Михаил Анатольевич

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор Никитин Анатолий Владимирович

доктор медицинских наук, профессор Кузнецов Сергей Иванович

Ведущая организация:

Курский государственный медицинский университет

Защита состоится «_»_2004 года в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.009.02 при ГУВ и ППО «ВГМА им.Н.Н.Бурденко» по адресу: 394000, Россия, г.Воронеж, ул.Студенческая, д. 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУВ и ППО «ВГМА

им.Н.Н.Бурденко».

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь

Л.В.Ульянова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. В настоящее время термином нестабильная стенокардия (НС) обозначают ряд угрожающих клинических состояний, критерии которых не всегда позволяют разграничить их между стабильной стенокардией и некоторыми вариантами острого инфаркта миокарда (ИМ). Синдром НС рассматривается как период обострения ишемической болезни сердца (острый коронарный синдром - ОКС), характеризующийся значительно возросшей вероятностью развития крупноочагового инфаркта миокарда, который выражается в количественном и качественном изменении приступов стенокардии (E.Braunwald et al., 1994).

В последнее десятилетие получены данные о значении в атерогенезе не только нарушений липидного обмена, но и воспалительных реакций (Л.В.Кремнева,1998). Результаты исследований свидетельствуют о наличии как системного воспаления (повышенное содержание в периферическом кровотоке циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), С-реактивного белка, фибриногена, активированных лейкоцитов), так и местного (активированные негранулярные лейкоциты, ЦИК, компоненты комплемента, IgG) воспаления в коронарных артериях (А.В.Гаврилова с соавт., 2001).

В течение последних лет ведется активный поиск инфекционного агента, возможно ответственного за инициацию воспаления в атеросклеротической бляшке. Имеются данные о роли хронической бактериальной (Chlamydia pneumo-niae, Helicobacter pylori) и вирусной (цитомегаловирус, вирус простого герпеса) инфекции. Ведущим «кандидатом» на сегодняшний день является Chlamydia pneumoniae, которой приписывается способность запускать цепь реакций, ведущих к образованию протромботических факторов, в частности тканевого фактора. Воспаленная покрышка атеросклеротической бляшки чрезвычайно предрасположена к тромбообразованию, а циркулирующие моноциты, содержащие в себе Chlamydia, являются прокоагулянтными клетками (Davidson M. et al., 1998).

В настоящее время среди препаратов, улучшающих прогноз у больных НС, предпочтение отдается дезагрегантам и гиполипидемическим препаратам (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы - статинам) (Н{А®^АШ10Ш1»ДИЬН>1Й99). Выполне-

I библиотека }

ны первые исследования комплексного лечения больных острыми формами ИБС с применением антибиотиков. Доказано устранение инфицирования Chlamydia pneumoniae и активации моноцитов, улучшение клинического течения. По мнению G.I.N.Lip и D.G.Beevers «может настать день, когда обязательными компонентами терапии ...будут аспирин, ß-блокатор, ингибитор ангиотензинпревра-щающего фермента, статин, антиоксиданты и антибиотик!» (Lip G.Y.H., D.G.Beevers, 1997).

Таким образом, актуальность исследования определяется высокой частотой распространения синдрома нестабильной стенокардии, недостаточной изученностью патогенетических, диагностических и терапевтических аспектов данной проблемы, а также потенциальными возможностями решения вопросов лечения и реабилитации с позиций иммунологических подходов.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: повышение эффективности лечения острого коронарного синдрома (ОКС) путем совершенствования лечебных и реабилитационных подходов с учетом выявляемых нарушений иммунитета. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить активность маркеров системного воспаления, состояния различных параметров иммунной реактивности и неспецифической резистентности в динамике при ОКС.

2. Исследовать возможные взаимосвязи между показателями воспаления, иммунного статуса, состояния неспецифических адаптивных реакций.

3. Изучить влияние иммуномодуляторов и немедикаментозной иммунореабилита-ции на клиническое течение и исходы ОКС, лабораторные показатели воспаления, иммунный статус и динамику НАР.

4. Проанализировать отдаленные результаты применения различных схем терапии у больных ОКС.

5. Разработать критерии комплексной диагностики и прогноза течения ОКС, а также показания к иммунологической реабилитации больных этой категории.

Работа выполнена на клиническом материале Клинической медико-санитарной части ОАО «Новолипецкий металлургический комбинат» (главный врач профессор С.А.Афендулов) в 1997-2002 гг.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: клинический, инструментальные (ЭКГ, холтер-мониторирование, велоэргометрия, ЭхоКГ, коронарография), лабораторные (общий анализ крови, биохимические, иммунологические).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: установлены 3 основных типа иммунологического профиля у больных острым коронарным синдромом; дана оценка диагностической и прогностической ценности иммунологических тестов, характеризующих различные звенья иммунной системы при остром коронарном синдроме; показаны возможности применения иммуноактивных препаратов в комплексной терапии острых коронарных синдромов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ: выделены наиболее информативные диагностические и прогностические иммунологические критерии при остром коронарном синдроме; проведена апробация методики иммунореабилитационной терапии с включением интерферонов, индукторов интерферонов, а также препаратов антиоксидантного действия; сокращена частота развития случаев крупноочагового инфаркта миокарда и летального исхода в группе больных с острым коронарным синдромом при назначении апробированной методики комплексного лечения.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Включение в комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных ОКС иммунологических тестов (определение НАР-состояния, концентрации ЦИК) позволяет повысить эффективность диагностики и прогноза состояния пациентов.

2. Терапевтическая тактика при ОКС в качестве одного из основных критериев должна опираться на выявляемый тип иммунологического профиля больного.

3. Раннее назначение препаратов антиоксидантного действия (Олигогал) позволяет добиться более выраженной положительной динамики основной клинической симптоматики в остром периоде ОКС.

4. Дифференцированное назначение иммунеактивных схем лечения при ОКС улучшает прогноз последующего течения процесса.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4х глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя. Материалы диссертации изложены на 113 страницах машинописи, проиллюстрированы 35 таблицами, 14 рисунками, 3 клиническими примерами. Список литературы включает 246 источников.

Результаты работы представлены, на межрегиональной научной конференции «Терапия-2000» (г. Воронеж, 2000), симпозиуме «Инфекции и сердце» (г. С.Петербург, 2001), Всероссийской научной конференции «Клинические перспективы в инфектологии» (г.С.-Петербург, 2001). Основные результаты диссертации опубликованы в 7 печатных работах.

Работа апробирована на совместной межкафедральной научной конференции сотрудников кафедр госпитальной терапии, эндокринологии, поликлинического обучения, инфекционных болезней с эпидемиологией, гематологии и трансфузиологии ФПК и ППС, инфекционных болезней с клинической иммунологией ФПК и ППС ВГМА 9 декабря 2003 г.

ВНЕДРЕНИЕ.

Полученные в процессе работы новые научные данные используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии, инфекционных болезней с клинической иммунологией ФПК и ППС ВГМА, валеологии Липецкого государственного педагогического университета. Результаты исследований внедрены в лечебную практику КМСЧ ОАО «НЛМК», ООО «Медицинский комплекс», ряда лечебных учреждений Липецкой области.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 140 больных с нестабильной стенокардией (НС) и острым мелкоочаговым инфарктом миокарда (МОИМ), проходивших лечение в инфарктном отделении клинической медико-санитарной части ОАО «Новолипецкий металлургический комбинат» (г. Липецк) с 1997 по 2002 г. Все больные были разделены на 3 группы наблюдения, полу-

чавшие различное лечение. В первую группу вошли 80 больных, которым был назначен стандартный терапевтический комплекс. Во вторую группу вошли 33 пациента, которым в остром периоде был проведен курс дискретного плазмафереза и внутривенного лазерного облучения крови по клинико-лабораторным показаниям. В третью группу были включены 27 больных, дополнительно к традиционной терапии получавших по антиоксидантные комплексы (триовит, олигогал-Se) и индуктор интерферона ЦИКЛОФЕРОН в рекомендуемых возрастных дозировках. По распределению сопутствующих заболеваний, возрастной и половой структуре группы наблюдения были сопоставимы.

Распределение по полу и возрасту представлено в таблице 1. Частота отдельных клинических симптомов приведена в таблице 2 и на рисунке 1. Таблица К

Распределение больных ОКС по полу и возрасту.

МОИМ жен.

Частота отдельных клинических симптомов при ОКС.

НС

Возраст. муж. Жен.- всего - муж.

31-40 4 - 4 2

41-50 40 6 46 20

51-60 26 4 30 8;

61-70 14 6 20 8

Всего 84 16 100 38

Итоге

всего

2 6

20 - 66

8- 38

10 30

40 140

Таблица 2..

Симптомы >:

Количество больных

НС (п-100)

МОИМ (п-40)

абс. число % абс. число %

Перенесенный Q-ИМ в 40 40 9 22,5

анамнезе

Стенокардия de novo 24 24 24 60

Стенокардия crescendo 42 42 20 50

Стенокардия в покое 24 24 8 20

Неэффективность нитро- 26 26 10 25

глицерина i

Нарушение ритма 2 2: 7 17,5

Коллапс/Шок - - 6 15

ОЛЖН, отек легких • 4 4 10 25

Фибрилляция желудочков, 1 1 6 15

реанимация

Данные о выявлявшихся изменениях на ЭКГ представлены в таблице 3 и на рисунке 2. Таблица 3.

Изменения ЭКГ при ОКС

Количество больных с ОКС

ЭКГ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ

НС (п-100)

МОИМ (п-40)

абс. число % абс. число %

Депрессия сегмента ST 18 18 10 25

Инверсия зубца Т 20 20 24 60

Высокий "коронарный" зубец Т Элевация сегмента ST 6 6

26 26 8 20

Пароксизм мерцательной 1 1 1 2,5

аритмии

Наряду с общеклиническими и инструментальными методами исследований, рекомендованными стандартами диагностики и лечения острого коронарного синдрома, в работе использованы следующие методы исследования: биохимические (определение С-реактивного протеина, фибриногена, липидного спектра. крови), иммунологические (состояние неспецифических адаптивных реакций; фа-

гоцитоз; основные популяции и субпопуляции лимфоцитов; иммуноглобулины классов А, М, в; циркулирующие иммунные комплексы).

Полученные данные инструментальных исследований представлены в таблице 4, на рисунке 3.

Таблица 4.

Результаты инструментальных исследований при ОКС.

ДЛИННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЮ

Застой в МКК (Я°-1рафия гр. клетки)

Кардиомегалия (Я°-графия и Эхо-КГ)

Локальная асинергия (Эхо-КГ) ФВ ЛЖ менее 40% (Эхо-КГ) Стеноз КА 2-3 степени (данные КАГ)

Количество больных с ОКС

НС(п-ЮО)

МОИМ(п-40)

абс. число 6

14

30 6 8

%

6

14

30 6 8

абс. число 10

12 8 4

%

25

10

30 20 10

4

В ходе исследований установлено, что в остром периоде ОКС у большинства больных выявляются стереотипные сдвиги, характеризующиеся изменениями в

ЦИК и IgG, изменениях НАР и показателей системного воспаления. Однако при индивидуальном анализе выявляется неоднородность этих изменений как в группах наблюдения, так и у отдельных пациентов. В связи с этим был поставлен вопрос о выборе наиболее информативных тестов, которые позволили бы подойти к индивидуальному назначению средств иммунокорригирующей терапии.

Как показали исследования, фагоцитарный индекс не выходил за пределы нормы, недостоверно изменялся на протяжении всего срока наблюдения. В то же время фагоцитарное число в остром периоде достоверно повышалось.

Неспецифические адаптивные реакции острого периода преимущественно соответствовали категориям «стресс» и «переактивация» (табл.5, рис.4).

Таблица 5.

Состояние НАР у больных ОКС при поступлении.

Показатель состояния Больные ОКС Всего

НАР НС(п-ЮО) МОИМ(п-40) (п-140)

Стресс 40(40%) 23(57,5%) 63(45%)

Переактивация 26(26%) 12(30%) 38(27,1%)

Активация 12(12%) 2(5%) 14(10%)

Тренировка 22(22%) 4(10%) 26(18,6%)

Рисунок 4.

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ НАР-СОСТОЯНИЯ ОРГАНИЗМА У У БОЛЬНЫХ ОКС (п -1 4 0 )

НЕУСТОЙЧИВАЯ АКТИВАЦИЯ

НЕУСТОЙЧИВАЯ ТРЕНИРОВКА

УСТОЙЧИВАЯ ТРЕНИРОВКА

УСТОЙЧИВАЯ АКТИВАЦИЯ

СТРЕСС

■ Конец второй недели лечения □ При поступлении

0% 10% 20% 30% 40% 50% 50% 70% 60%

Концентрация ЦИК претерпевает обычные колебания, характерные для любых процессов, протекающих после антигенной стимуляции. В начальном периоде их уровень быстро повышается, выходя за пределы нормальных значений, затем снижается, возвращаясь к норме.

В ходе работы была предпринята попытка установить соответствие изменений отдельных параметров иммунограммы с другими показателями, традиционно используемыми в оценке состояния больных ОКС. С целью уточнения остроты патологического процесса определяли острофазовый С-реактивный белок (С-РБ), фибриноген. Их динамику оценивали параллельно с общим анализом крови.

Частота выявления маркеров системного воспаления у больных ОКС была приблизительно одинаковой независимо от клинической формы (НС или МОИМ). Различия отмечались по уровню выявляемых изменений, в частности по концентрации фибриногена.

В соответствии с классификацией А.М.Земскова и соавт. (Земсков A.M., 1988) больные ОКС были разделены на три группы: ФРИС 2 степени, ФРИС 3 степени (ИДС), ФРИС 3 степени (активация). Была также выведена формула иммунных расстройств для каждого типа нарушений.

Полученные данные позволяют представить выявляемые при остром коронарном синдроме типы ФРИС в следующих формулах: ФРИС 2 степени -

[T^-2,B(-"0(+^x<-2vrc(-3,NK<-2,rgA<+2,IgM,+,,IgG,+3)UMK,+"]

ФРИС 3 степени - ИДС -

[Т*'1 )В(+2)0(+3)Тх('1 )Тс<+1 )ЫК(+2,1§А(+1 )1§М(+3)1£0(+3)ЦИК(+|']; ФРИС 3 степени - активация -

[-1Ч-1)в(+2)0(+3)Тх(-.)Тс(-|^к,.1,1§А(+|)18М,+3)1ёС;,+3,цИК(+2,]_

При оценке причин, вызывающих отличия между различными патологическими выборками (или типами патологических иммунограмм) с применением F-критерия Фишера и Z-критерия Стьюдента, проводилась проверка гипотезы об их однородности. Осуществив оценку анормальности типа иммунограммы и, выполнив проверку гипотезы однородности выборок, рассчитывались характеристики (математическое ожидание, дисперсия). Для обнаружения соответствия закону распределения исследуемых величин были построены эмпирические функции распределения Fi(t). Построение функций осуществлялось в прямоугольной системе координат. Полученную гистограмму, используя методы сглаживания статистических рядов, выравнивали в кривую F(t), которую апроксимировали теоретической зависимостью FT(t). Проверка соответствия выбранного теоретического распределения FT(t) эмпирическому F(t) выполнялась на основании критериев согласия Колмогорова и Пирсона.

В ходе работы установлено, что в остром периоде изучавшихся клинических форм ИБС преобладающим типом нарушения иммунитета являлось хроническое аутоиммунное воспаление с повышением количества Т-супрессоров, В-лимфоцитов и уровня ЦИК со снижением Т-хелперов и NK-клеток. Наиболее значительный рост ЦИК отмечен в группе больных с выраженной иммунной перестройкой. При последующем наблюдении содержание ЦИК снижалось по мере клинического выздоровления.

Можно предположить, что динамика уровня ЦИК является, вероятно, отражением многогранного комплекса процесса иммунной перестройки организма. Данное положение подтверждается выявленной динамикой концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G, соотношения популяций и субпопуляций различных классов лимфоцитов, их функциональной активности в определенные сроки заболевания и динамики состояния неспецифического звена защиты. Образование

и элиминация ЦИК является физиологическим путем удаления из организма антигенов инфекционного возбудителя (наиболее вероятно при ИБС - Chlamydia pneumoniae), продуктов деструкции тканей и воспаления. В этом процессе важную роль транспортной системы выполняют клетки периферической крови, несущие CR1 - рецепторы. В качестве медиатора реакции связывания ЦИК с рецепторами выступает комплемент. Вместе с тем, существует мнение ряда авторов о том, что при активном образовании ЦИК высокая нагрузка на следующий этап элиминации - системы рецепторов системы ММФС - может повлечь блокирование этих рецепторов. Таким образом создается ситуация, когда интенсивное ком-плексообразование сопряжено с дефектами активации комплемента и транспортировки на клетках периферической крови, недостаточной активностью клеток системы ММФС. При этом в состав ЦИК включаются не только антигены возбудителя, но и продукты аутоиммунного повреждения тканей и антитела к ним.

При анализе иммунограммы для каждого типа иммунного профиля были рассчитаны ожидаемые показатели и коэффициенты диагностической ценности отдельных параметров. В последующем эти данные были апробированы в ходе лечения острого периода ОКС и диспансерного наблюдения больных. Вычисление коэффициента диагностической ценности проводили по формуле А.Д. Горелика и В. А. Скрипкина (1974): Kj=2(aVa22y(Ml-M2)2,

Результаты определения коэффициента диагностической ценности для исследовавшихся параметров иммунограммы приведены в таблице 6.

Наиболее низкие значения индекса Kj соответствовали наиболее выраженным отклонениям показателей от уровня нормы.

В соответствии с результатами иммунологического исследования при поступлении распределение больных НС и МОИМ в соответствии с выявленными типами иммунных нарушений произошло следующим образом (табл.7, рис.6).

На фоне применения экстракорпоральных методов терапии (плазмаферез, УФ-облучение крови) у больных ОКС к концу второй недели лечения не имелось достоверно выраженных различий клинико-лабораторных данных, за исключени-

Таблица 6.

Значение коэффициентов диагностической ценности различных показателей иммунограммы при ОКС.

Показатель ФРИС ФРИС ФРИС 3 степени

2 степени 3 степени (ИДС) (активация)

Лейкоциты " • 6,476254181 24,11327434 7,962985075

Лимфоциты 9092,81507 2900,05892 5243,35

Т-лимфоциты 51.93576535 267,368146 132,6694651

Т-хелперы 112,2347664 13021,41492 614,9849617

Т-супрессоры 1627,540555 63,71758527 1042,769006

Тх/Тс (ИН) 0,336183525 2,098360656 300,5047619

В-лимфоциты 210,2284773 629,8195668 370,8756215

МК-клетки 55,4735938 55,78463071 63,02651631

О-кпетки 2,006241135г 7,395761431 3,175753425

1д А 0,393989983 0,321782178 8,62875

|дм 0,745106862 0,133644237 0,601437815

1дС 1,781928758 0,815843455 0,804534884

Фагоцитоз % 50,68118919 1,594852753 18,42675768

Фагоцитарное число 5,960490798 8,875416667 9,5

(ФЧ)

ЦИК 10,48826087 13,93856529 45,94113403

Таблица 7.

Распределение больных ОКС в соответствии

с исходной иммунограммои.

'-"/■'; ГРУППА НС (%) МОИМ (%)

ФРИС 1 степени 24,39 34,48

ФРИС 2 степени 19,51 6,89

ФРИС 3 степени (ИДС) 12,19 24,13

ФРИС 3 степени (активация) 43,9 34,48

Рисунок 5.

Распределение больных ОКС в соответствии с исходной иммунограммой.

ВФИС1 степени

□ ФРИС 2 степени

■ ФРИС 3 стелери (НДС

□ ФРС 3 степени активация)

% %

НС МОИМ

ем показателей иммунограммы. Отмечена статистически недостоверная более быстрая динамика исчезновения клинического синдрома стенокардии в группе больных, получавших экстракорпоральное лечение. Достоверные различия с группой контроля отмечались по значениям индекса соотношения CD4/CD8 и количеству СD2-клеток. Концентрация иммуноглобулинов на фоне применения экстракорпоральных методов терапии колебалась незначительно (IgA, IgM), за исключением IgG. Последний показатель достоверно выше к моменту выписки, и приближался к уровню нормальных значений. Концентрация ЦИК достоверно снижалась у больных изучаемой группы.

После применения комплекса экстракорпоральных методов терапии по сравнению с группой традиционной терапии достоверно повышаются показатели фагоцитоза, сокращается количество пациентов с «негативными» категориями НАР.

Что касается биохимических критериев системного воспаления, острофазовых белков, то в большинстве случаев эти показатели нормализовались к моменту выписки в обеих группах наблюдения. Высказать суждение о преимуществах лечения с использованием ПА и УФОК на основании характеристик этого типа не представляется возможным.

При проведении медикаментозной иммунокорригирующей терапии по индивидуальным показаниям достоверные различия с группой контроля отсутствовали по всем изученным показателям. Это обстоятельство не противоречит основополагающим принципам проведения иммунокоррекции - профильность действия препаратов определяется исходными изменениями иммунограммы. Если принять за отправную точку инициацию иммунной реакции при ОКС с преобладанием шоковых механизмов с последующие быстрой динамикой снижения антигенной нагрузки, то независимо от применяемого набора иммунокорректоров прекращение антигенной стимуляции будет главным фактором саногенеза и иммуно-реабилитации.

Концентрация иммуноглобулинов в группе медикаментозной иммунокор-рекции 2 была подвержена достаточно выраженным индивидуальным колебани-

ям, но при этом достоверное повышение концентрации к моменту выписки отмечалось только по Значительные индивидуальные колебания отмечались также и по концентрации ЦИК. После применения медикаментозной иммунореаби-литационной терапии по сравнению с группой контроля также не отмечается достоверных изменений показателей фагоцитоза. Параллельно формируется тенденция к увеличению количества пациентов с «позитивными» категориями НАР.

Индивидуальный анализ исследований после комплексного лечения позволил выделить ряд больных с сохраняющимися патологическими отклонениями иммунограммы. В группе с исходно выявленным «аутоиммунным» синдромом (ФРИС 3 степени - активация) нормализация показателей после лечения произошла только у 3-х больных (10,7%), отмечена тенденция к улучшению у 15-и больных (53,6%), сохраняются исходные изменения у 9-и больных (32,1%), нарастают изменения у 1-го больного (3,6%). В группе с ФРИС 3 степени (ИДС) нормализация иммунограммы отмечена у 7-и больных (58,3%), значительное улучшение у 1-го больного (8,3%), переход в группу «аутоиммунного» синдрома отмечен у 4-х больных (33,3%). В группе больных с острым иммунным процессом нормализация отмечена у 6-и больных (60%), у 3-х больных (30%) отмечается переход в группу «аутоиммунного» синдрома, у 1-го больного (10%) сохраняются признаки острого процесса несмотря на проводимое лечение.

Таким образом, в динамике наблюдения выявлено не только сохранение ФРИС 3 степени (активация) после проведенного лечения у больных с исходными изменениями этого типа, но и формируются аналогичные изменения в группах больных с признаками ФРИС 3 степени (ИДС) и ФРИС 2 степени (по 1/3 из каждой группы). Данные о распределении больных в соответствии с изменениями иммунограммы до и после лечения представлены в таблице 8, на рисунке 6.

Включение в комплексную терапию больных с острым коронарным синдромом экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез, УФО крови), анти-оксидантов и индукторов интерферона позволяет добиться некоторой положительной динамики в восстановлении ряда измененных показателей иммунограм-мы в остром периоде. При этом изменения иммунограммы носят «мягкий» харак-

Таблица 8.

Динамика иммунограммы у больных ОКС в ходе лечения.

Больные ОКС (п-70) Тип иммунограммы- НС(п-41) МОИМ(п-29)

До после до после

ФРИС 1 степени 10 10 10 6

ФРИС 2 степени 8 - 2 1

ФРИС 3 степени (ИДС) 5-71

ФРИС 3 степени (активация) 18 21 10 11

Рисунок 6.

Распределение больных ОКС в группах наблюдения в соответствии с типами им-мунограммы до и после лечения.

ФРИС I степени » ФРИС 2 степени

ФРИС З степени (ИДС) ► ФРИС 3 степени (активация) -

МОИМ?

тер, демонстрируя скорее иммунореабилитацию, чем кардинальную иммунокоррекцию.

В то же время, в динамике наблюдения удалось выявить больных, которые нуждались в продолжении иммунокорригирующей терапии и динамическом наблюдении. Выделение трех основных групп нарушений иммунитета у больных, ОКС позволяет осуществить выбор специфической для каждой группы схемы иммунокоррекции. Статистически недостоверное укорочение сроков исчезновения синдрома стенокардии и ее эквивалентов при инструментальных исследованиях (варианты положительной ишемической пробы с физической нагрузкой, безболевая ишемия миокарда при холтеровском мониторировании ЭКГ) в группе больных, получавших комплексное лечение с учетом изменений иммунограммы в остром периоде ОКС, свидетельствуют о «раннем» противоишемическом эффекте

такой терапии. Этот эффект, вероятно, реализуется за счет стабилизации атеро-склеротической бляшки в результате снижения активности воспалительной реакции в ней и наиболее часто встречается в группе с ФРИС 3 степени (активация). Выраженные изменения содержания острофазовых показателей воспаления более характерны для ФРИС 2 степени и, в меньшей степени, для ФРИС 3 степени (ИДС), когда с большой вероятностью имеет место персистирование в организме антигена.

Как следует из приведенных результатов, определение иммунограммы представляет диагностический интерес при определении типа изменений, и соответственно — прогноза, а также в выборе иммуноактивных схем терапии. Прогностическая ценность иммуномониторинга значительно повышается при проведении исследования в динамике после проведенного стартового курса иммунокор-рекции.

В течение 12 месяцев диспансерного наблюдения всего повторно были госпитализированы 54,3% больных. По сравнению с клинической картиной при первой госпитализации отмечается нарастание тяжести состояния в группах наблюдения, особенно у больных, перенесших мелкоочаговый инфаркт миокарда. Выявлено увеличение числа случаев, резистентных к терапии нитроглицерином, протекающих с осложнениями (ОЛЖН, шок, фибрилляция желудочков).

Показаниями к госпитализации в периоде наблюдения служили повторные эпизоды развития ОКС или его осложнений (в т.ч. Q-инфаркта миокарда, аутоиммунные поражения). В ряде случаев больные госпитализировались несколько раз. Данные о повторной госпитализации в периоде наблюдения представлены в таблице 9. Клинические особенности острого коронарного синдрома при повторной госпитализации больных представлены в таблице 10.

Изменения иммунологических показателей у повторно госпитализированных больных ОКС соответствовали аналогичным у этих же больных, выявлявшимся при первой госпитализации. Анализ случаев повторной госпитализации в зависимости от данных иммунологического обследования в начале исследования показал, что в группе больных ФРИС 1 степени поступили 8 из 20 человек (40%),

Таблица 9.

Данные о повторной госпитализации больных ОКС в течение 12 месяцев наблюдения. ¿ . Группа контроля Группа наблюдения №1 Группа наблюдения №2 -

Щ 11-1 % I I 1 % I I I »

и -

„ее 2 - 2 3,1 1 1 2 16,7 1 . - 1 14,3

1-3 мес 8 1 9 28,1 3 - 3 25 2 - 2 28,6

3-6 мсс 12 3 15 46,9 3 1 4 33,3 2 1 3 42,9

6-12 мес 5 1 6 18,8 3 - 3 25 1 - 1 14,3

Всего 27 5 32 40 10 2 12 36,4 6 1 7 25,9

Таблица 10.

Частота некоторых клинических симптомов ОКС при повторной госпитализации ;

больных.

Симптомы ^ Количество больных >

НС (п-58) МОИМ (п-18)

абс. число % абс. число %

Стенокардия crescendo 36 62 12 67

Стенокардия в покое. 26 49 6 33

Неэффективность нитроглицерина 24 41 6 33

Нарушение ритма 3 5 5 28

Коллапс/Шок - -■ 6 33

ОЛЖН, отек легких . 5 9 8 44

Фибрилляция желудочков, реани- - 1 2 6 33

мация

из группы с ФРИС 3 степени (ИДС) - 4 из 12 (33,3%), ФРИС 3 степени (активация) - 16 из 28 (57,14%), ФРИС 2 степени - 6 из 10 (60%). В группе с нормограм-мой при повторной госпитализации летальные исходы зарегистрированы у 3 больных (15%), с признаками ФРИС 2 степени - у 2 (20%). Среди больных с ФРИС 3 степени (ИДС и активация) за время диспансерного наблюдения летальные исходы не зарегистрированы.

Состояние НАР в периоде диспансерного наблюдения соответствовало у большинства пациентов категориям «активация» и «тренировка». В случаях ухудшения клинического состояния больных указанный показатель смещался в негативный спектр. Распределение категорий НАР у повторно госпитализирован-

ных больных соответствовало аналогичному при первой госпитализации.

Как следует из приведенных результатов исследований, определявшиеся показатели иммунограммы колебались в пределах нормальных значений, не отличаясь достоверно во всех сроках наблюдения. Коэффициенты прогностической ценности показателей иммунограммы по большинству параметров были невысоки (табл. 11). Наибольшую информативность имели: показатели концентрации циркулирующих иммунных комплексов (при всех типах иммунограммы); общее количество лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов (ФРИС 2 степени); общее число лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов (ФРИС 3 степени - ИДС); общее число лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, индекс соотношения. Тх/Тс (ФРИС 3 степени - активация).

К сожалению у ряда пациентов не удалось добиться полноценной иммуно-реабилиации. Это относится к большинству больных (92%) с маркерами хронического аутоиммунного процесса, у некоторых из которых развились аутоиммунные заболевания, отмечалось прогрессирующее течение ИБС.

Таблица 11.

Значение коэффициентов прогностической ценности различных показателей иммунограммы при ОКС в периоде динамического наблюдения.

Показатель, < ФРИС 2 степени ФРИС 3 степени (ИДС) ФРИС 3 степени (активация) .

Лейкоциты (• 2,18184 8,32348 5,29058

Лимфоциты 8993,59022 1590,09729 332,35943

Т-лимфоциты " 21,34711 * " , 1272,16239 71,96136

Т-хелперы 41,37636 5093,42451 261,46254

Т-суп рессоры= '721,71285. / 21,15523 4104,60632

ТхЛс(ИН) 0,72318 1,93057 123,07153

В-лимфоциты << 112,24762 290,54156 125,76169

МК-клетки, 23,39862 18,43758 28,25618

О-клетки« 1,44156 3,97137 1,76322

1д А 0,09923 0,02727 3,27301

1дМ 0,41362 0,36438 0,04712

|д в 0,89853 0.18359 0,43826

Фагоцитоз % 18,81142 0,98254 7,27783

Фагоцитарное число (ФЧ) 2,09784 3,51678 4,57281

ЦИК 28,868^5 29,35939: 59,13027

Тем не менее, полученный клинический эффект свидетельствует о целесообразности широкого использования апробированных в работе критериев диагно-

стики вторичной иммунной недостаточности (формула расстройств иммунной системы и выделение трех типов иммунного процесса) у больных ОКС, а также об эффективности адаптированных для каждого типа иммунных нарушений способов иммунореабилитационного лечения.

Следует помнить и о широкой распространенности вторичной иммунной недостаточности. Причины, приводящие к ее развитию, весьма разнообразны. К ним относят острые бактериальные и вирусные инфекции, нарушения питания, потеря белка, расстройства обмена веществ и хронические болезни. Показательными являются данные A.M. Земскова и соавт. (А.М.Земсков с соавт., 1997), свидетельствующие о формировании обострения хронических заболеваний после перенесенных банальных ОРВИ. При этом ишемическая болезнь сердца дает обострения в 24,1% случаев.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что иммунологические механизмы играют весьма существенную роль в патогенезе атеросклероза в целом, и острого коронарного синдрома в частности. Неоднородность изменений иммунного профиля у больных диктует настоятельную необходимость проведения им-муномониторинга как в острой фазе процесса, так и в периоде диспансерного наблюдения. Включение в комплексные схемы лечения иммуноактивных методик коррекции позволяет улучшить отдаленные результаты терапии, сократить частоту ранних рецидивов ОКС, сократить трудопотери.

ВЫВОДЫ:

1. При остром коронарном синдроме (ОКС) формируется комплекс изменений иммунного профиля больных, соответствующий трем видам: ФРИС 2 степени, ФРИС 3 степени (иммунодефицитное состояние), ФРИС 3 степени (активация).

2. Степень изменений активности маркеров системного воспаления, характеристик иммунограммы и неспецифических адаптивных реакций определяется типом формулы расстройств иммунной системы.

3. Включение в комплексную терапию больных с острым коронарным синдро-

мом экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез, УФО крови), антиок-сидантов и индукторов интерферона позволяет добиться некоторой положительной динамики в восстановлении; ряда измененных показателей иммуно-граммы в остром периоде. При этом изменения иммунограммы носят «мягкий» характер, демонстрируя иммунореабилитацию.

4. В периоде диспансерного наблюдения наиболее часто повторная госпитализация отмечалась в группах больных с установленной формулой расстройств иммунной системы 3 степени (активация) (57,14%) и ФРИС 2 степени (60%). Летальные случаи зарегистрированы у 15% повторно госпитализированных больных с нормограммой и у 20% - с признаками ФРИС 2 степени. Среди больных с ФРИС 3 степени обоих типов за время диспансерного наблюдения летальные исходы не зарегистрированы.

5. Наиболее высокую прогностическую ценность в периоде диспансерного наблюдения в отношении развития рецидивов ОКС и аутоиммунной патологии имели: показатели концентрации циркулирующих иммунных комплексов (при всех типах иммунограммы); общее количество лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов (ФРИС 2 степени); общее число лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов (ФРИС 3 степени - ИДС); общее число лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, индекс соотношения Тх/Тс (ФРИС 3 степени - активация). Коэффициенты прогностической ценности показателей иммунограммы по большинству параметров были невысоки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В комплекс диагностического обследования больных ОКС в остром периоде целесообразно включение исследования иммунограммы: клеточное звено, гуморальное звено, неспецифическое звено с последующим определением формулы иммунных расстройств у больных, использованием коэффициентов прогностической ценности соответствующих показателей.

2. Лечебная тактика острого периода ОКС должна подвергаться коррекции в соответствии с выявляемыми формулами расстройств иммунной системы.

В остром периоде ОКС рекомендуются к применению экстракорпоральные методы лечения (плазмаферез, УФОК) при отсутствии клинических противопоказаний к проведению процедур.

Всем больным ОКС в периоде стационарного лечения и последующей реабилитации рекомендуется проведение терапии с использованием препаратов ан-тиоксидантного действия. Медикаментозная иммунокоррекция должна проводиться только на основании анализа индивидуальных формул расстройств иммунной системы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Бала М.А. Неспецифические адаптивные реакции у молодых мужчин с острым коронарным синдромом /МАБала, Д.В.Павлюкевич //Терапия-2000: Материалы межрегион, науч.- практ. конф.с международ.г участием,- Воронеж, 2000.-С.66-68.

2. Павлюкевич Д.В. Первые результаты эхокардиографического изучения особенностей гемодинамики малого круга кровообращения при остром Q-инфаркте у больных с сопутствующей легочной гипертензией /Д.В.Павлюкевич, М.А.Бала //Терапия-2000: Материалы межрегион, науч.-практ. конф. с международ, участием.- Воронеж, 2000,- С.68-70.

3. Бала М.А. Инфекция Chlamidia pneumoniae у больных нестабильной стенокардией /М.А.Бала, Д.В.Павлюкевич //Клинические перспективы в инфектологии: Материалы Всерос. науч, конф. к: 125-летию Н.К.Розенберга, 105-летию каф. инфекц. болезней ВМА.- СПб., 2001.- С.147-148.

4. Павлюкевич Д.В. Место иммуномодуляторов в лечении больных нестабильной стенокардией /Д.В.Павлюкевич, М.А.Бала //Клинические перспективы в инфектологии: Материалы Всерос. науч. конф. к 125-летию Н.К.Розенберга, 105-летию каф. инфекц. болезней ВМА.- СПб., 2001.- С.148.

5. Павлюкевич Д.В. Инфекционные агенты как события-триггеры при нестабильной стенокардии /Д.В.Павлюкевич, М.А.Бала //Современные аспекты пато-

4.

генеза и лечения артериальных гипертензий: Тез. докл. симпозиума «Инфекции и сердце».- СПб., 2001.- С.31-32.

6. Бала М.А. Иммунореабилитация больных с острым коронарным синдромом /МАБала, Д.В.Павлюкевич //Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий: Тез. докл. симпозиума «Инфекции и сердце».-СПб., 2001.-С.32-33.

7. Павлюкевич Д.В. Неспецифические адаптивные реакции у больных нестабильной стенокардией /Д.В.Павлюкевич, МАБала //Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий: Тез. докл. симпозиума «Инфекции и сердце».- СПб., 2001.- С.33-34.

Подписано в печать 15.01.2004 г. Формат 60x84/16. Объем 1,0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 412114 Типография ЛОТ ОАО «НЛМК»

»- ?5 58

Актуальность исследования определяется высокой частотой распространения синдрома нестабильной стенокардии, недостаточной изученностью патогенетических, диагностических и терапевтических аспектов данной проблемы, а также потенциальными возможностями решения вопросов лечения и реабилитации с позиций иммунологических подходов.

В настоящее время термином нестабильная стенокардия (НС) обозначают ряд угрожающих клинических состояний, критерии которых не всегда позволяют разграничить их между стабильной стенокардией и некоторыми вариантами острого инфаркта миокарда (ИМ). Синдром НС рассматривается как период обострения ишемической болезни сердца (острый коронарный синдром - ОКС), характеризующийся значительно возросшей вероятностью развития крупноочагового инфаркта миокарда, который выражается в количественном и, прежде всего, качественном изменении приступов стенокардии (147,148). В описательном термине НС присутствует только одна характеристика состояния -стенокардия. Главным в синдроме НС является повышенная вероятность развития крупноочагового ИМ. Основным диагностическим критерием является не устранение признаков ишемии миокарда (болевой и безболевой) или ее эпизодов, а влияние на «твердую конечную точку» -число развивающихся крупноочаговых ИМ (6,24).

Морфологическим субстратом НС, согласно современным представлениям, является пристеночный тромб в зоне поврежденной атеро-склеротической бляшки. Характеристика тромбоза меняется во времени. Наиболее важной детерминантой повреждения бляшки считают активность воспалительного процесса в ней (150,160). Предполагают, что состав, структура и состояние (склонность к разрыву) атеросклеротиче-ских бляшек в коронарных артериях регулируются продуктами секреторной дегрануляции лейкоцитов (113). Способность фагоцитов к экскреции матриксразрушающих ферментов, повреждающих покрышку атеросклеротических бляшек, прокоагулянтных и фибринолитических субстанций определяет их важную роль в формировании осложненных бляшек с прогрессирующим тромбозом и развитии крупноочагового ИМ (36,130,166).

Описана взаимосвязь острых коронарных синдромов с дислипи-демией (9,38,104), количеством лейкоцитов в крови (75). Однако механизмы инициации и прогрессирования коронарного атеросклероза и в настоящее время во многом остаются неясными. В последнее десятилетие получены данные о значении в атерогенезе не только нарушений липидного обмена, но и воспалительных реакций (51,70). Результаты исследований свидетельствуют о наличии как системного воспаления (повышенное содержание в периферическом кровотоке циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), С-реактивного белка, фибриногена, активированных лейкоцитов), так и местного (активированные негранулярные лейкоциты, ЦИК, компоненты комплемента, ^в) воспаления в коронарных артериях (118). Полагают, что активность воспалительных реакций в бляшках соотносится с наличием в них окисленных модифицированных липопротеинов (27,226,229).

К основным холестеринтранспортным клеткам крови относят полиморфно-ядерные лейкоциты (22). Нейтрофилы способны к адгезии и миграции на эндотелии, секреции лейкотриенов, изменяющих тонус и проницаемость сосуда, экскреции протеолитических ферментов и активных форм кислорода, повреждающих сосудистую стенку (58,132). Результаты исследований структурно-функциональных и функционально-метаболических свойств лейкоцитов показывают их диагностическую и прогностическую значимость у больных с острыми формами ИБС и ИМ. Лейкоцитоз более 13х ю7л ассоциируется с повышенной частотой госпитальных осложнений, а при уровне 6.5-7.7x109/л и выше - с увеличенной частотой отдаленных осложнений (71,113,127).

В течение последних лет ведется активный поиск инфекционного агента, возможно ответственного за инициацию воспаления в атеро-склеротической бляшке. Имеются данные о роли хронической бактериальной (Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori) и вирусной (цитоме-галовирус, вирус простого герпеса) инфекции. Ведущим «кандидатом» на сегодняшний день является Chlamydia pneumoniae. Инфицирование коронарных артерий бывает первичным или вторичным. Также Chlamydia pneumoniae приписывается способность запускать цепь реакций, ведущих к образованию протромботических факторов, в частности тканевого фактора. Воспаленная покрышка атеросклеротической бляшки чрезвычайно предрасположена к тромбообразованию, а циркулирующие моноциты, содержащие в себе Chlamydia, являются прокоагулянт-ными клетками (158,191).

В настоящее время среди препаратов, улучшающих прогноз у больных НС, предпочтение отдается дезагрегантам и гиполипидемиче-ским препаратам (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы - статинам). По мнению W.Roberts, «статины для атеросклероза - то же, чем был пенициллин для инфекционных больных». Полагают, что их высокая клиническая эффективность связана со стабилизирующим влиянием на «ранимые» атеросклеротические бляшки, причем среди механизмов действия важное место отводят подавлению воспалительной реакции в бляшках (35,90).

Новым направлением в лечении НС является применение антибиотиков. Выполнены первые исследования комплексного лечения больных острыми формами ИБС с применением антибиотиков. Доказано устранение инфицирования Chlamydia pneumoniae и активации моноцитов, улучшение клинического течения (169,172). По мнению G.I.N.Lip и D.G.Beevers «может настать день, когда обязательными компонентами терапии .будут аспирин, ß-блокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, статин, антиоксиданты и антибиотик!» (192).

Работа выполнена в соответствии с научными направлениями Воронежской государственной медицинской академии им.Н.Н.Бурденко, кафедры инфекционных болезней с клинической иммунологией, гастроэнтерологией и лечебным питанием ФПК и ППС.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: повышение эффективности лечения нестабильной стенокардии путем совершенствования лечебных и реабилитационных подходов с учетом выявляемых нарушений иммунитета.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить активность маркеров системного воспаления, состояния различных параметров иммунной реактивности и неспецифической резистентности в динамике при нестабильной стенокардии.

2. Исследовать возможные взаимосвязи между показателями воспаления, иммунного статуса, состояния неспецифических адаптивных реакций и липидного спектра крови.

3. Изучить влияние иммуномодуляторов и немедикаментозной имму-нореабилитации на клиническое течение и исходы НС, лабораторные показатели воспаления, иммунный статус и динамику НАР.

4. Проанализировать отдаленные результаты применения различных схем терапии у больных НС.

5. Разработать критерии комплексной диагностики и прогноза течения

НС, а также показания к иммунологической реабилитации больных этой категории.

Работа выполнена на клиническом материале Клинической медико-санитарной части ОАО «Новолипецкий металлургический комбинат» (главный врач профессор С.А.Афендулов) в 1997-2002 гг.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ: клинический, инструментальные (ЭКГ, холтер-мониторирование, велоэргометрия, ЭхоКГ, коронарография), лабораторные (общий анализ крови, биохимические, иммунологические).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: установлены 3 основных типа иммунологического профиля у больных нестабильной стенокардией; дана оценка диагностической и прогностической ценности иммунологических тестов, характеризующих различные звенья иммунной системы при нестабильной стенокардии; показаны возможности применения иммуноактивных препаратов в комплексной терапии нестабильной стенокардии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ:

- выделены наиболее информативные диагностические и прогностические иммунологические критерии при синдроме нестабильной стенокардии;

- проведена апробация методики иммунореабилитационной терапии с включением интерферонов, индукторов интерферонов, а также препаратов антиоксидантного действия;

- сокращена частота развития случаев крупноочагового инфаркта миокарда и летального исхода в группе больных с синдромом нестабильной стенокардии при назначении апробированной методики комплексного лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение в комплексное клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных нестабильной стенокардией иммунологических тестов (определение НАР-состояния, концентрации ЦИК) позволяет повысить эффективность диагностики и прогноза состояния пациентов.

2. Терапевтическая тактика при нестабильной стенокардии в качестве одного из основных критериев должна опираться на выявляемый тип иммунологического профиля больного.

3. Раннее назначение препаратов антиоксидантного действия (Олигогал) позволяет добиться более выраженной положительной динамики основной клинической симптоматики в остром периоде НС.

4. Дифференцированное назначение иммуноактивных схем лечения при нестабильной стенокардии улучшает прогноз последующего течения процесса.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4х глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя. Материалы диссертации проиллюстрированы 35 таблицами, 14 рисунками, 3 клиническими примерами.

ВЫВОДЫ:

1. При нестабильной стенокардии формируется комплекс изменений иммунного профиля больных, соответствующий трем видам: ФРИС 2 степени, ФРИС 3 степени (иммунодефицитное состояние), ФРИС 3 степени (активация).

2. Степень изменений активности маркеров системного воспаления, характеристик иммунограммы, неспецифических адаптивных реакций не коррелирует с показателями липидного спектра крови и определяется типом формулы расстройств иммунной системы.

3. Включение в комплексную терапию больных с острым коронарным синдромом экстракорпоральных методов лечения (плазмафе-рез, УФО крови), антиоксидантов и индукторов интерферона позволяет добиться некоторой положительной динамики в восстановлении ряда измененных показателей иммунограммы в остром периоде. При этом изменения иммунограммы носят «мягкий» характер, демонстрируя иммунореабилитацию.

4. В периоде диспансерного наблюдения наиболее часто повторная госпитализация отмечалась в группах больных с установленной формулой расстройств иммунной системы 3 степени (активация) (57,14%) и ФРИС 2 степени (60%). Летальные случаи зарегистрированы у 15% повторно госпитализированных больных с нормо-граммой и у 20% - с признаками ФРИС 2 степени. Среди больных с ФРИС 3 степени обоих типов за время диспансерного наблюдения летальные исходы не зарегистрированы.

5. Наиболее высокую прогностическую ценность в периоде диспансерного наблюдения в отношении развития рецидивов ОКС и аутоиммунной патологии имели: показатели концентрации циркулирующих иммунных комплексов (при всех типах иммунограммы); общее количество лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов

ФРИС 2 степени); общее число лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов (ФРИС 3 степени - ИДС); общее число лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, индекс соотношения Тх/Тс (ФРИС 3 степени - активация). Коэффициенты прогностической ценности показателей иммунограммы по большинству параметров были невысоки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Клинико-иммунологическое исследование, результаты которого изложены в данной работе, имело своей целью повышение эффективности существующих методов лечения нестабильной стенокардии путем совершенствования лечебных и реабилитационных подходов с учетом выявляемых нарушений иммунитета.

В ходе работы ставились следующие задачи: 1) оценить активность маркеров системного воспаления, состояния различных параметров иммунной реактивности и неспецифической резистентности в динамике при нестабильной стенокардии; 2) исследовать возможные взаимосвязи между показателями воспаления, иммунного статуса, состояния неспецифических адаптивных реакций и липидного спектра крови; 3) изучить влияние иммуномодуляторов и немедикаментозной иммунореабилитации на клиническое течение и исходы НС, лабораторные показатели воспаления, иммунный статус и динамику НАР; 4) проанализировать отдаленные результаты применения различных схем терапии у больных НС; 5) разработать критерии комплексной диагностики и прогноза течения НС, а также показания к иммунологической реабилитации больных этой категории.

Работа выполнена на клиническом материале Клинической медико-санитарной части ОАО «Новолипецкий металлургический комбинат» (главный врач профессор С.А.Афендулов) в 1997-2002 гг.

Под наблюдением находились 140 больных нестабильной стенокардией (НС) и острым мелкоочаговым инфарктом миокарда (МОИМ), проходивших лечение в инфарктном отделении клинической медико-санитарной части ОАО «Новолипецкий металлургический комбинат» (г. Липецк) с 1997 по 2002 г. Все больные были разделены на 3 группы наблюдения, получавшие различное лечение. В первую группу вошли 80 больных, которым был назначен стандартный терапевтический комплекс. Во вторую группу вошли 33 пациента, которым в остром периоде был проведен курс дискретного плазмафереза и внутривенного лазерного облучения крови по клинико-лабораторным показаниям. В третью группу были включены 27 больных, дополнительно к традиционной терапии получавших по антиоксидантные комплексы (триовит, олигогал-8е) и индуктор интерферона ЦИКЛО-ФЕРОН в рекомендуемых возрастных дозировках. По распределению сопутствующих заболеваний, возрастной и половой структуре группы наблюдения были сопоставимы.

Наряду с общеклиническими и инструментальными методами исследования для характеристики иммунного статуса больных использовался ряд лабораторных тестов, включавший определение уровня ЦИК, определение уровня иммуноглобулинов А, М, в, состояние неспецифических адаптивных реакций организма, ряда клеточных показателей иммунитета и тестов, характеризующих функциональное состояние клеточного звена иммунной защиты.

В ходе исследований установлено, что в остром периоде ОКС у большинства больных выявляются стереотипные сдвиги, характеризующиеся изменениями в основных субпопуляциях лимфоцитов, скоротечном повышении концентрации ЦИК и ^О, изменениях НАР и показателей системного воспаления. Однако при индивидуальном анализе выявляется неоднородность этих изменений как в группах наблюдения, так и у отдельных пациентов. В связи с этим был поставлен вопрос о выборе наиболее информативных тестов, которые позволили бы подойти к индивидуальному назначению средств иммунокорреги-рующей терапии.

В соответствии с классификацией А.М.Земскова и соавт. (44) больные ОКС были разделены на три группы: ФРИС 2 степени, ФРИС 3 степени (ИДС), ФРИС 3 степени (активация). Была также выведена формула иммунных расстройств для каждого типа нарушений.

В ходе работы установлено, что в остром периоде изучавшихся клинических форм ИБС преобладающим типом нарушения иммунитета являлось хроническое аутоиммунное воспаление с повышением количества Т-супрессоров, B-лимфоцитов и уровня ЦИК со снижением Т-хелперов и NK-клеток. Наиболее значительный рост ЦИК отмечен в группе больных с выраженной иммунной перестройкой. При последующем наблюдении содержание ЦИК снижалось по мере клинического выздоровления.

Можно предположить, что динамика уровня ЦИК является, вероятно, отражением многогранного комплекса процесса иммунной перестройки организма. Данное положение подтверждается выявленной динамикой концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G, соотношения популяций и субпопуляций различных классов лимфоцитов, их функциональной активности в определенные сроки заболевания и динамики состояния неспецифического звена защиты. Образование и элиминация ЦИК является физиологическим путем удаления из организма антигенов инфекционного возбудителя (наиболее вероятно при ИБС - Chlamydia pneumoniae), продуктов деструкции тканей и воспаления. В этом процессе важную роль транспортной системы выполняют клетки периферической крови, несущие CR1 — рецепторы. В качестве медиатора реакции связывания ЦИК с рецепторами выступает комплемент (58). Вместе с тем, существует мнение ряда авторов (57, 244) о том, что при активном образовании ЦИК высокая нагрузка на следующий этап элиминации - системы рецепторов системы ММФС - может повлечь блокирование этих рецепторов. Таким образом создается ситуация, когда интенсивное комплексообра-зование сопряжено с дефектами активации комплемента и транспортировки на клетках периферической крови, недостаточной активностью клеток системы ММФС. При этом в состав ЦИК включаются не только антигены возбудителя, но и продукты аутоиммунного повреждения тканей и антитела к ним.

При анализе иммунограммы для каждого типа иммунного профиля были рассчитаны ожидаемые показатели и коэффициенты диагностической ценности отдельных параметров. В последующем эти данные были апробированы в ходе лечения острого периода ОКС и диспансерного наблюдения больных.

На фоне применения экстракорпоральных методов терапии (плазмаферез, УФ-облучение крови) у больных ОКС к концу второй недели лечения не имелось достоверно выраженных различий клини-ко-лабораторных данных, за исключением показателей иммунограммы. Отмечена статистически недостоверная более быстрая динамика исчезновения клинического синдрома стенокардии в группе больных, получавших экстракорпоральное лечение. Достоверные различия с группой контроля отмечались по значениям индекса соотношения CD4/CD8 и количеству С02-клеток. Концентрация иммуноглобулинов на фоне применения экстракорпоральных методов терапии колебалась незначительно (IgA, IgM), за исключением IgG. Последний показатель достоверно выше к моменту выписки, и приближался к уровню нормальных значений. Концентрация ЦИК достоверно снижалась у больных изучаемой группы.

После применения комплекса экстракорпоральных методов терапии по сравнению с группой традиционной терапии достоверно повышаются показатели фагоцитоза, сокращается количество пациентов с «негативными» категориями НАР.

Что касается биохимических критериев системного воспаления, острофазовых белков, то в большинстве случаев эти показатели нормализовались к моменту выписки в обеих группах наблюдения. Высказать суждение о преимуществах лечения с использованием ПА и УФОК на основании характеристик этого типа не представляется возможным.

При проведении медикаментозной иммунокорригирующей терапии по индивидуальным показаниям достоверные различия с группой контроля отсутствовали по всем изученным показателям. Это обстоятельство не противоречит основополагающим принципам проведения иммунокоррекции - профильность действия препаратов определяется исходными изменениями иммунограммы. Если принять за отправную точку инициацию иммунной реакции при ОКС с преобладанием шоковых механизмов с последующие быстрой динамикой снижения антигенной нагрузки, то независимо от применяемого набора иммунокорректоров прекращение антигенной стимуляции будет главным фактором саногенеза и иммунореабилитации.

Концентрация иммуноглобулинов в группе медикаментозной иммунокоррекции 2 была подвержена достаточно выраженным индивидуальным колебаниям, но при этом достоверное повышение концентрации к моменту выписки отмечалось только по IgG. Значительные индивидуальные колебания отмечались также и по концентрации ЦИК. После применения медикаментозной иммунореабилитационной терапии по сравнению с группой контроля также не отмечается достоверных изменений показателей фагоцитоза. Параллельно формируется тенденция к увеличению количества пациентов с «позитивными» категориями НАР.

Индивидуальный анализ исследований после комплексного лечения позволил выделить ряд больных с сохраняющимися патологическими отклонениями иммунограммы. В группе с исходно выявленным «аутоиммунным» синдромом (ФРИС 3 степени - активация) нормализация показателей после лечения произошла только у 3-х больных (10,7%), отмечена тенденция к улучшению у 15-и больных (53,6%), сохраняются исходные изменения у 9-и больных (32,1%), нарастают изменения у 1-го больного (3,6%). В группе с ФРИС 3 степени (ИДС) нормализация иммунограммы отмечена у 7-и больных (58,3%), значительное улучшение у 1-го больного (8,3%о), переход в группу «аутоиммунного» синдрома отмечен у 4-х больных (33,3%). В группе больных с острым иммунным процессом нормализация отмечена у 6-и больных (60%), у 3-х больных (30%) отмечается переход в группу «аутоиммунного» синдрома, у 1-го больного (10%) сохраняются признаки острого процесса несмотря на проводимое лечение.

Таким образом, в динамике наблюдения выявлено не только сохранение ФРИС 3 степени (активация) после проведенного лечения у больных с исходными изменениями этого типа, но и формируются аналогичные изменения в группах больных с признаками ФРИС 3 степени (ИДС) и ФРИС 2 степени (по 1/3 из каждой группы).

Включение в комплексную терапию больных с острым коронарным синдромом экстракорпоральных методов лечения (плазмафе-рез, УФО крови), антиоксидантов и индукторов интерферона позволяет добиться некоторой положительной динамики в восстановлении ряда измененных показателей иммунограммы в остром периоде. При этом изменения иммунограммы носят «мягкий» характер, демонстрируя скорее иммунореабилитацию, чем кардинальную иммунокоррек-цию.

В то же время, в динамике наблюдения удалось выявить больных, которые нуждались в продолжении иммунокорригирующей терапии и динамическом наблюдении. Выделение трех основных групп нарушений иммунитета у больных ОКС позволяет осуществить выбор специфической для каждой группы схемы иммунокоррекции. Статистически недостоверное укорочение сроков исчезновения синдрома стенокардии и ее эквивалентов при инструментальных исследованиях (варианты положительной ишемической пробы с физической нагрузкой, безболевая ишемия миокарда при холтеровском мониторирова-нии ЭКГ) в группе больных, получавших комплексное лечение с учетом изменений иммунограммы в остром периоде ОКС, свидетельствуют о «раннем» противоишемическом эффекте такой терапии. Этот эффект, вероятно, реализуется за счет стабилизации атеросклеротиче-ской бляшки в результате снижения активности воспалительной реакции в ней и наиболее часто встречается в группе с ФРИС 3 степени (активация). Выраженные изменения содержания острофазовых показателей воспаления более характерны для ФРИС 2 степени и, в меньшей степени, для ФРИС 3 степени (ИДС), когда с большой вероятностью имеет место персистирование в организме антигена (в том числе - живого активного возбудителя, например — Chlamydia pneumoniae).

Как следует из приведенных результатов, определение иммунограммы представляет диагностический интерес при определении типа изменений, и соответственно - прогноза, а также в выборе имму-ноактивных схем терапии. Прогностическая ценность иммуномонито-ринга значительно повышается при проведении исследования в динамике после проведенного стартового курса иммунокоррекции.

В течение 12 месяцев диспансерного наблюдения всего повторно были госпитализированы 54,3% больных. По сравнению с клинической картиной при первой госпитализации отмечается нарастание тяжести состояния в группах наблюдения, особенно у больных, перенесших мелкоочаговый инфаркт миокарда. Выявлено увеличение числа случаев, резистентных к терапии нитроглицерином, протекающих с осложенениями (ОЛЖН, шок, фибрилляция желудочков).

Изменения иммунологических показателей у повторно госпитализированных больных ОКС соответствовали аналогичным у этих же больных, выявлявшимся при первой госпитализации. Анализ случаев повторной госпитализации в зависимости от данных иммунологического обследования в начале исследования показал, что в группе больных с ФРИС 1 степени поступили 8 из 20 человек (40%), из группы с ФРИС 3 степени (ИДС) - 4 из 12 (33,3%), ФРИС 3 степени (Активация) - 16 из 28 (57,14%), ФРИС 2 степени - 6 из 10 (60%). В группе с нормограммой при повторной госпитализации летальные исходы зарегистрированы у 3 больных (15%), с признаками ФРИС 2 степени — у 2 (20%). Среди больных с ФРИС 3 степени (ИДС и активация) за время диспансерного наблюдения летальные исходы не зарегистрированы.

Состояние НАР в периоде диспансерного наблюдения соответствовало у большинства пациентов категориям «активация» и «тренировка». В случаях ухудшения клинического состояния больных указанный показатель смещался в негативный спектр. Распределение категорий НАР у повторно госпитализированных больных соответствовало аналогичному при первой госпитализации.

Как следует из приведенных результатов исследований, определявшиеся показатели иммунограммы колебались в пределах нормальных значений, не отличаясь достоверно во всех сроках наблюдения. Коэффициенты прогностической ценности показателей иммунограммы по большинству параметров были невысоки. Наибольшую информативность имели: показатели концентрации циркулирующих иммунных комплексов (при всех типах иммунограммы); общее количество лимфоцитов, Т-супрессоров, В-лимфоцитов (ФРИС 2 степени); общее число лимфоцитов, Т-лимфоцитов, Т-хелперов (ФРИС 3 степени -ИДС); общее число лимфоцитов, Т-хелперов, Т-супрессоров, индекс соотношения Тх/Тс (ФРИС 3 степени - активация).

К сожалению у ряда пациентов не удалось добиться полноценной иммунореабилиации. Это относится к большинству больных (92%) с маркерами хронического аутоиммунного процесса, у некоторых из которых развились аутоиммунные заболевания, отмечалось прогрессирующее течение ИБС.

Тем не менее, полученный клинический эффект свидетельствует о целесообразности широкого использования апробированных в работе критериев диагностики вторичной иммунной недостаточности (формула расстройств иммунной системы и выделение трех типов иммунного процесса) у больных ОКС, а также об эффективности адаптированных для каждого типа иммунных нарушений способов иммунореабилитационного лечения.

С учетом полученных данных представляется возможным представить схему иммунопатогенеза атеросклероза следующим образом (рис.14).

Процесс развития атеросклеротической бляшки от момента дисфункции эндотелия до формирования осложненной бляшки и ее диссекции с клиническими проявлениями острого коронарного синдрома в свете современных представлений связан с вирусным и бактериальным инфицированием, нарушением иммунологической реактивности. На первых этапах процесс ассоциируется с вирусной инфекцией и формированием эндотелиальной дисфункции, когда повреждение эндотелия носит характер морфологической изоляции вируса с формированием клеточных лимфоцитарно-макрофагальных инфильтратов. Большая роль отводится репаративным процессам, регуляция которых осуществляется цитокинами и тромбоцитарным фактором роста. На последующих этапах течения медленной вирусной инфекции фиксация эфиров холестерина не обеспечивает инактивации вируса, и дальнейшее отложение холестерина становится патогенным фактором. Формирование и рост атеросклеротической бляшки продолжается длительное время, возрастающую роль в процессе ате-рогенеза приобретают нарушения иммунологической реактивности.

Отложение холестерина, содержащегося в модифицированных окислением ЛПНП и циркулирующих иммунных комплексах ЛГШП-^О, связано с иммунокомплексным повреждением эндотелия при активном участии цитокинов.

Рисунок 14. Иммунопатогенез атеросклероза.

Хроническая антигенная стимуляция, инфекция

Генетические и гормональные факторы, характер питания

ПОРАЖЕНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ (ДИСФУНКЦИЯ)

--->• ИЛ-1

ТЧ\Ф [ Проли- \ ферация

Пристеночный ТРОМБ гл/мыш клеток

ТРФ

АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

Условные обозначения на рисунке: -»ч -последовательность развития основных событий при развитии атеросклероза с участием иммунологических механизмов;

-► -активирующее влияние цитокинов на клетки в иммунологических реакциях;

ИЛ-1" - цитокины, влияющие на данные клетки; "Антитела" - ключевые иммунологические процессы; Мф - макрофаг; ЭК - эндотелиальная клетка; Т-5 - Т-клетки-регуляторы; Т-6 - Т-клетки-эффекторы; В - B-лимфоциты; М/Н - моноци-ты/нейтрофилы; Тг - тромбоциты; ЛП - липопротеиды; ИЛ-1,2 - интерлейкин-1 и 2; ТФР - тромбоцитарный фактор роста; ИФ - интерферон; ПОЛ - перекисное окисление липидов, индуцируемое супероксидными радикалами при активации нейтрофилов; С6-С9 - комплекс, атакующий мембраны; С5а - компонент комплемента.

На следующем этапе "осложненной" бляшки пусковым механизмом разрыва ее покрышки, характеризующим переход в стадию осложнений с клиническими проявлениями, является воспалительная реакция в ней при вероятном участии бактериальных агентов, в первую очередь Chlamydia pneumoniae, с уменьшением секреции эндотелийре-лаксирующего фактора (N0) клетками эндотелия и запуска коагуляци-онного каскада. Последовательность иммунологических реакций, происходящих в процессе атерогенеза, представлена на рис.14.

Следует помнить и о широкой распространенности вторичной иммунной недостаточности. Причины, приводящие к ее развитию, весьма разнообразны. К ним относят острые бактериальные и вирусные инфекции, нарушения питания, потеря белка, расстройства обмена веществ и хронические болезни. Показательными являются данные А.М. Земскова и соавт. (47), свидетельствующие о формировании обострения хронических заболеваний после перенесенных банальных ОРВИ. При этом ишемическая болезнь сердца дает обострения в 24,1 % случаев.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что иммунологические механизмы играют весьма существенную роль в патогенезе атеросклероза в целом, и острого коронарного синдрома в частности. Неоднородность изменений иммунного профиля у больных диктует настоятельную необходимость проведения иммуномониторинга как в острой фазе процесса, так и в периоде диспансерного наблюдения. Включение в комплексные схемы лечения иммуноактивных методик коррекции позволяет улучшить отдаленные результаты терапии, сократить частоту ранних рецидивов ОКС, сократить трудопотери.