Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности иммунного статуса у больных с разными клиническими формами ишемической болезни сердца и эффективность их коррекции

?ГЙ ОД ^ 7 Ф&В 1997

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО - ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ їм. АКАД. М.Д.СТРАЖЕСКА

На правах рукопису

КОВАЛЬ Олена Акіїїдішівка

ОСОБЛИВОСТІ ІМУННОГО СТАТУСУ ХВОРИХ З РІЗНИМИ КЛІНІЧНИМИ ФОРМАМИ ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ЇХ КОРЕКЦІЇ.

14.01.11 - Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Київ - 1996

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії

Науковий консультант - член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Г.В.ДЗЯК

Офіційні опоненти : член-кореспондент АН України і РАМН, академік АМН України, доктор медичних наук, професор

О.В. КОРКУШКО

академік АН України, доктор медичних наук, професор

О.О.МОИБЕНКО

доктор медичних наук, професор Л.С.МХІТАРЯН

Провідна установа - Національний медичний Університет ім. О.О.Богомольця

Захист дисертації відбудеться ....1997 року на засіданні

Спеціалізованої ради Д.01.22.01 зі спеціальності 14.01.11 “Кардіологія" при Українському науково-дослідному інституті кардіології ім.акад. М.Д.Сіражеска (252151, м. Київ, вул. Народ-ного ополчення,5) о 10 годині.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Українського науково- дослідного інституту кардіологи ім.акад. М.Д.Стражеска.

Автореферат розісланий .жУ.я&Л.. 1996 р.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук

І.Е. МАЛИНОВСЬКА

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

актуальність ПРОБЛЕМИ. Атеросклероз та ішемічна хвороба серця залишаються основною причиною смертності населення розвинутих країн, незважаючи на значне зниження захворюваності та числа ускладнень внаслідок широкомасштабної первинної та вторинної профілактики за допомогою лілідознижуючої дієто- та фармакотерапії. Проте відсутність однозначного зв’язку між клінічною тяжкістю та стабільністю перебігу АС та ІХС, достатньо частий перебіг захворювання без характерних змін ліпідограми зробили необхідним пошук та доказ доповнюючих ліпідну концепцію гіпотез атерогенезу та прогресування ІХС [Нагорнев В.А., 1991; Davies М.,

1992]. Сучасні теорії намагаються з’єднати в єдиний патогенетичний механізм ліпідні, імунологічні, нейро - ендокринні, генетичні та інші фактори [ Климов А.Н., 1990; Liao F. et al., 1994; Schwartz C. et al., 1993] і вказують на те, що питання про природу АС як захворювання ще далеко до розв’язання [Frostegard J., 1993].

Отримані за допомогою нових сучасних імуногістохімічних методів численні дані про наявність в атеромах не тільки МЦ, але й різних ЛЦ субпопуляцій [ Hansson G. et al., 1988-1993], а також НФ, і суттєвість функціонального стану цих клітин [Frostegard J. et al., 1992; Stemme S. et al., 1992] для всіх етапів формування та розвитку типових АС уражень судин і навіть розриву бляшок з виникненням гострих коронарних синдромів [Libby P.,1995] зробили доцільним вивчення можливої ролі запалювальних процесів та лейкоцитарної активації в розвитку і прогресуванні АС та ІХС.

Залежність багатьох з патофізіологічних процесів, ключова роль яких в прогресуванні АС та поглибленні ішемії міокарду вважається доведенною, а саме : окислювальної модіфікації ЛПНЩ супероксид аніоном [Parthsarathy S. et al.,1992], проліферації глад-ком’язових клітин [Hansson G. et al.,1992], агрегації тромбоцитів та

підвищення коагуляційного потенціалу крові [Люсов В.А. с соавт.,

1993], активації і ушкодження ендотеліальних клітин [Xu Q., 1994], прискорення процесів рестенозу, реперфузійного пошкодження тканин [Blakely М. et аі., 1994], а також практично кожного нападу ішемії міокарду [Ndon J. et al., 1992] від складу та ступеня активації основних лейкоцитарних популяцій визнається більшістю дослідників.

Проте, незважаючи на чісленні роботи, присвячені аналізу змісту і активації лейкоцитів in situ та багатий експериментальний досвід, вивчення цих процесів на периферії обмежується вузьким колом робіт [Biasucri L. et al., 1995; Muscari A. et al., 1994; De Servi S. et al., 1994].

До цього часу не проводилося комплексне вивчення змісту та функціональної активності в периферійному кровообігу основних лейкоцитарних популяцій : ЛЦ, НФ, МЦ в динаміці АС і ІХС, і нір а- та межлейкоцитарних причин змін їх реактивності, впливу на ці процеси метаболічних показників, їх ролі в прогресуванні та дестабілізації ІХС.

На тлі відносно непогано вивченого метаболізму ЛТВ4 МЦ [Глушко Л.В., 1992], взаємозміни продукції ЛТВ4 обома фаго-

цитуючими популяціями та обумовлюючі її фактори раніш не розглядались.

По сю пору не оцінені зміст та функції основних лейкоцитарних популяцій у осіб з ФР АС та ІХС, а також імуномодулючий вплив окремих ФР, що дало б нові можливості щодо формування груп ризику, планування та здійснення засобів профілактики.

Враховуючи недоведеність впливу змісту та функціонального стану основних лейкоцитарних популяцій на периферії на загальну активність перебігу патологічного процесу, незважаючи на наявність достатьньої кількості експериментальних робіт, які

з

свідчать про вплив антагоністів кальцію, бета - блокаторів, флавоноїдів, а також пробуколу на клітинні фактори атерогенезу і дестабілізації ІХС, їх здібності модулювати зміст та функції лейкоцитів ні в клінічних, ні в експериментальних умовах комплексно не розглядались.

Вирішення цих питаннь на сучасному науково - методичному рівні, на ранніх та пізніх етапах атерогенезу, у хворих з різними клінічними формами ІХС, з апробацією ефективності впливу фітотерапевтичних і медикаментозних засобів корекції с актуальним, має непересічне теоретичне та практичне значення.

МЕТА ТА ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ. Метою дослідження був розгляд закономірностей змісту та функціонального стану в периферійному кровообігу основних лейкоцитарних популяцій : ЛЦ, МЦ, НФ на різних етапах атерогенезу, характеру і тяжкості перебігу ІХС, виявлення причин змінення лейкоцитарної реактивності, значущості цих факторів в прогресуванні АС, дестабілізації ІХС і розробка на цій основі засобів лікування та профілактики даних за-хворюваннь.

Для досягнення цієї мети були поставлені такі задачі:

1. Вивчити особливості змісту і функціонального стану основних лейкоцитарних популяцій у осіб з факторами ризику АС та ІХС, а також різними клінічними формами ІХС, розглянути характер імуномодулюючого впливу окремих факторів ризику.

2. Охарактеризувати типи імунологічного статусу, притаманні різним клінічним формам патологічних процесів, їх стабільному і нестабільному перебігу.

3. Встановити індивідуальне прогностичне значення різних типів імунограми і з допомогою математичного моделювання процесу виділити мінімум показників, необхідний для визначення подальшого стабільного або нестабільного перебігу захворювання.

4. Визначити інтра-, міжклітинні та основні метаболічні фактори змінення лейкоцитарної реактивності в динаміці атерогенезу та ІХС.

5. На підставі отриманих результатів оцінити ефективність терапії антагоністами кальцію, бета - блокаторами, фенбутолом (пробуколом), кверцетином, а також терапії з використанням пектинів і флавоноїдів для корекції лейкоцитарної реактивності.

НА УКОВА НОВИЗНА. Вперше проведено комплексне вивчення особливостей змісту та функціонального стану в периферійному кровообігу основних лейкоцитарних популяцій і відмічена сполученість важкості і характеру перебігу ІХС з процесами лейкоцитарної активації, виникаючими вже у осіб з ФР АС і ІХС, які посилюються при розвитку клінічно маніфестного захворювання.

Виявлена та описана імуномодулююча дія окремих ФР в процесі атерогенезу, звернута увага на значення рівня тригліцеридів, апопротеіну В, січової кислоти в підтримці активації і переактивації лейкоцитів.

Охарактеризовані особливості імунологічного статусу при стабільному та нестабільному перебігу ІХС. Пріоритетними є дані, щодо домінування при стабільному перебігу захворювання підвищенного синтезу ЛТВ4 НФ на фоні високого рівня продукції стимульованими та нестимульованими фагоцитами супероксид аніону ; наявності недостатнього енергетичного забезпечення та фагоцитарної активності клітин при стимуляції, які супроводжуються домінуванням синтезу ЛТВ4 МЦ поряд зі зниженням його загального рівня, а також значним накопиченням ЦІК, збагачених ліпідами, при дестабілізації процесу.

Відмічена відсутність облігатної залежності між характером імунної відповіді і наявністю у пацієнта в цей час ФР, або тієї чи іншої клінічної форми ІХС. На підставах вивчення імунограм хво-

рих виділено 5 їх основних типів, відображуючих 3 якісно різних типа імунологічної відповіді: активації, переактивації і супресії.

Встановлено індивідуальне прогностичне значення типа іму-нограми хворого для визначення подальшого перебігу захворювання. Показано несприятливе прогностичне значення переак-тиваційного та супресивного типів імунограми і відносно сприятливе нормального та переходного типів.

На підставах всебічного клінічного, біохімічного і імунологічного обстеження вперше проведено математичне моделювання патологічного процесу з використанням співвідношення бінарної толерантності і об’єктивно доведена значущість імунологічних показників, характеризуючих зміст лейкоцитів та їх активації в індивідуальному прогнозі подальшого стабільного або нестабільного перебігу захворювання.

Виділені основні фактори, визначаючі лейкоцитарну активацію на внутрішньоклітинному рівні та встановлено пріоритетний вплив на неї інтралейкоцитарного накопичення ліпідів та їх високого вмісту в ЦІК в порівнянні з окремими показниками стандартної ліпідограми.

Вперше досліджені особливості міжпопуляційної кооперації периферійних лейкоцитів в атерогенезі і знайден активуючий вплив на ЛЦ підвищенного синтезу ЛТВ4 НФ і МЦ, який веде, в свою чергу, до подальшого посилення продукції ЛТВ4 і супероксид аніону фагоцитами під впливом виділяючогося активованими ЛЦ інтерлейкіну - 2, з утворенням порочного імунологічного кола прогресування патологічного процесу.

Враховуючи патогенетично значущу імуномодулюючу дію ЛТВ4 в процесі атерогенезу та поглибленні ішемії міокарду при ІХС, вперше всебічно розглянуто інтра-, міжлейкоцитарні і ос-

новні метаболічні фактори, диференційно впливаючі на його синтез МЦ і НФ.

Встановлена лейкоактивуюча дія помірної гіперінсулінемії в динаміці ІХС, обумовлена посиленням ретенції їми ліпідів, а також сприятлива дія на процеси лейкоцитарної активації і супутню дис-глобулінемію підвищення змісту кортизолу в плазмі хворих.

Визначено спектр змін балансу мікроелементів, підгримуючих негативні особливості динаміки імунного статусу у хворих з ІХС.

На підставах результатів вперше проведеної комплексної клінічної і експериментальної апробації антагонистів кальію, бета -блокаторів, фенбутолу (пробуколу), кверцетину і дієтотерапії пектинами та флавоноїдами по їх дії на функціональні характеристики і зміст лейкоцитарних популяцій запропоновані дієтичні і медикаментозні засоби впливу на лейкоцитарну активацію в динаміці ате-рогенезу і ІХС. Показано, що дана дієто-, і особливо фармакотерапія, знижує вміст ліпідів в клітинах і ЦІК, зменшуя тим самим атерогенність плазми хворих, нормалізує високий вихідний рівень лейкоцитарної активації, продукцію ЛТВ4 і суперохсид аніону, по-силючи фагоцитарну активність клітин, що супроводжується чіткою позитивною клінічною динамікою, незважаючи на часту відсутність значного поліпшення ліпідограми хворих.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ.йоведена і запропонована можливість індівідуальної оцінки в клінічних умовах ряду клітинних факторів атерогенезу і прогресування ІХС.

Апробіровано та рекомендовано нові імунологічні тести і засоби адекватної оцінки функціональної активності клітин стосовно до собливостей атерогенезу (активація клітин ЦІК, збагачених ліпідами, визначення типу імунограми).

Описані в роботі зміни показників функціональної активності лейкоцитів, динаміка типів імунограм з’являються вже на

ранніх етапах атерогенезу, диференційовано посигаоться окремими факторами ризику і тому можуть бути використані дня виявлення та формування груп ризику, індивідуалізації ризику захворювання, планування та здійснення ефективної профілактики.

На підставах результатів клінічної апробації запропоновані медикаментозні і дієтичні засоби лікування атеросклерозу і ІХС з принципово новим напрямком й подальшим контролем ефективності впливу - на рад клітинних факторів атерогенезу і прогресування ІХС, з можливістю ікдівідуального підбору терапії, виходячи з особливостей первинних імунограм хворих та виявленого для кожного препарату характерного спектру імуномодулюючої дії.

ОСНОВНІ ПОЛОЖЕННЯ. ШО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ.

1. Виникнення і розвиток атеросклерозу та ІХС сполучені з процесами активації і динаміки субпопуляційного змісту основних лейкоцитарних популяцій периферійного кровообігу: ЛЦ, НФ, МЦ, які диференційовано посилюються окремими факторами ризику, особливо рівнем трипгіцеридів, апопротеіну В, січової кислоти плазми крові.

2. Стабільний і нестабільний перебіг ІХС характеризуються

певними змінами лейкоцитарної реактивності : високим

постійним рівнем функціональної активності всіх лейкоцитарних популяцій з домінуванням нейтрофілів серед фагоцитів при стабільному перебігу захворювання ; втратою фагоцитами, на тлі домінування функціональної активності моноцитів, можливостей адекватного реагування на додаткову стимуляцію, накопиченням збагачених ліпідами ЦІК в плазмі крові при дестабілізації процесу.

3.Особам зФРАС, ІХС та з різними клінічними формами ІХС притаманні 3 основних типа імунної відповіді : активації, переактивації та супресії, які витікають з особливостей імунограм

хворих. При цьому немає облігатної залежності між характером імунної відповіді та окремими клінічними формами ІХС.

4. Тип імунограми хворого має значення для визначення подальшого стабільного або нестабільного перебігу захворювання, яке може бути індивідуально прогнозовано з використанням математично доведеного мінімуму показників, описуючих зміст і активацію периферійних лейкоцитів.

5. Лейкоцитарна активація в динаміці атерогенезу і перебігу ІХС підтримується внутрішньоклітинним накопиченням ліпідів, їх високим рівнем в ЦІК, а також супутньою гіперінсулінемією і зміною балансу мікроелементів.

6.В процесі виникнення і розвитку атеросклерозу та ІХС формується порочне імунологічне коло, підгримуюче подальше прогресування патологічного процесу : з одного боку - це активація лімфоцитів підвищеним рівнем продукції ЛТВ4 усіма фагоцитами, а з другого - подальше посилення фагоцитами під впливом інтерлейкіну -2 продукції супероксид аніону та синтезу ЛТВ4.

7. Антиатерогенний вплив, зі стійким позитивним клінічним ефектом, може мати терапія, яка супроводжується нормалізацією активації і субпопуляційного змісту лейкоцитів, вмісту ліпідів в клітинах та ЦІК з відсутністю значної позитивної динаміки загальної ліпідоірами.

ВПРОВАДЖЕННЯ РЕЗУЛЬ ТА ГІВ ДОСЛІДЖЕННЯ.

Результати та основні положення роботи використовуються:

в роботі кардіологічних відділень лікарень Дніпропетровська та Запоріжжя, кардіологічному центрі Дніпропетровська, кар-

діологічному санаторії Донецької області, Харківському інституті післядигшомної освіти, Українському НДІ терапії.

АПРОБАЦІЯ РОБОТИ. Результати проведених досліджень доповідалися на І та II конференціях експертів з питань атеросклерозу під егідою ВКНЦ (Іваново, І990-199Ірр.), IV з’їзді кардіологів України (Дніпропетровськ, 1993р.), республіканських наукових конференціях Українського інституту терапії (Харків, 1993 -1994 pp.), XVI Європейському конгресі по алергології та клінічній імунології (Мадрид, 1995), III міжнародній робочій нараді з сучасних проблем атеросклерозу (Монте - Карло, 1995), 5-ій сесії Академії Медичних Наук України "Атеросклероз і його ускладнення (ішемічна хвороба серця і мозку)” (Київ, 1995), наукових нарадах кардіологічного відділення клініки Croix Rousse і гематолого

- імунологічного відділеня клініки Lyon Sude (Ліон, 1996), засіданнях обласних товариств терапевтів та кардіологів Дніпропетровська (1992 -1995р.). У 1993 роботу “Оцінка важкості перебігу ІХС, прогресування атеросклерозу з врахуванням змісту, функціональної активності основних лейкоцитарних популяцій” було удостоєно премії Українського товариства кардіологів.

ПУБЛІКАЦІЇ.По темі дисертації опубліковано 44 роботи,з них 12 за кордоном, оформлено 2 авторських свідоцтва, 1 патент (Росія).

ДЕКЛАРАЦІЯ ОСОБИСТОГО ВНЕСКУ В РОЗРОБКУ НАУКОВИХ ПОЛОЖЕНЬ ДИСЕРТАЦІЇ. ЩО ВИНОСЯТЬСЯ НА ЗАХИСТ

Обстежено 303 чоловіки, з них 238 з різними клінічними формами ІХС, що знаходилися на стаціонарному та амбулаторному лікуванні в залізнодорожній лікарні, обласному кардіологічному диспансері м. Дніпропетровська, кардіологічному санаторію м. Слов’янськ Донецької області, а також 65 осіб з ФР АС і ІХС,

відібраних з 312 обстежених працівників промислових підприємств м. Дніпропетровська.

Протягом госпітального періоду хворим, та під час обстеження особам з ФР проведені навантажувальні тести, ехокардіографія.

Проведено комплексне імунологічне обстеження хворих за допомогою розробки та запровадження модифікованого непрямого імунопероксидазного засобу визначення клітинних рецепторів мо-ноклональними антитілами, імуноферменгного визначення лей-котріену В4, активації фагоцитів ЦІК, збагачених холестерином, експрес - флюориметричного визначення ліпідів в окремих лейкоцитарних популяціях та ЦІК.

Розроблено підбор препаратів та здійснено курси антиате-рогенної фіто- і фармакотерапії.

Зроблена підготовка первинних даних для обробки ПЕОМ, первинна статистична обробка, кореляційний, регресивний аналіз результатів на ПЕОМ.

СТРУКТУРА І ОБСЯГ ЛИСЕРТАШЇ.

Дисертація складається із вступу, 6 глав, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури. Робота викладена на 346 сторінках машинописного тексту. Ілюстрована 58 таблицями і 16 малюнками. Бібліографічний покажчик включає 774 джерел (173 вітчизняних і 601 іноземних).

aMIQI.P.QÆPJJi

КЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ХВОРИХ І МЕТОДИ ОБСТЕЖЕННЯ.

Обстежено 303 чоловіки, з них 65 чоловік з ФР АС і ІХС (не менше 2-х) і 238 з різними клінічними формами ІХС з пересічним віком 51,9 + 2,1 роки і давністю перебігу ІХС в цілому більш, чим 5 років (51,2%). 67% осіб обстежено 2-кратно і 26% осіб 3-кратно про-

тягом 2,5 років як в умовах природного перебігу захворювання ( відсутність корекції ФР і постійної фармакотерапії), так і в динаміці курсів фіто- та фармакотерапії. Було виключено хворих з тяжкими порушеннями ритму і недостатністю кровообігу (НІІб-ИІ), хронічними захворюваннями внутрішніх органів. Відсутність недо-статньості кровообігу відмічена у 48,8%, НІІа - в 3,3%. І ф.кл. СН встановлено у 47 осіб, II ф.кл. - у 61 чоловіка, III ф.кл. - у 52 осіб, IV ф.кл. - у 9 чоловік. Серед хворих з нестабільною СН (24 чол.) у 12 відмічена вперше виникша СН і у 12 прогресуюча СН. Серед 45 хворих з гострим інфарктом міокарду ( в періоді рубцювання) в 62% зареєстровано крупновогнищевий інфаркт. Для поглибленого аналізу хворих було розподілено на клінічні групи : ФР, нетяжкий стабільний перебіг захворювання (СН 1-ІІф.кл.), тяжкий стабільний перебіг захворювання (СН III-IV ф.кл.), нестабільний перебіг ( нестабільна СН), тяжкий нестабільний перебіг захворювання (гострий інфаркт міокарду), що виправдано для імунологічного аналізу перебігу захворювання. Тільки в 8,3% не було змін ліпідограми ; дисліпідемія На типу зареєстрована у 164 (54,1%) хворих, ІІЬ - у 88 (29,0%), IV тип відмічено у 18 (5,9%) хворих і гіпоальфадисліпідемія мала місце у 17 осіб. Обстежені відрізнялися дуже високим рівнем розповсюдженності паління ( ніколи не палило тільки 19,5%). Артеріальна гіпертензія відмічена у 54,1 % (164 чол.), але тяжкий перебіг з ускладненнями був лише у 17 осіб (5,6%). Підвищений (>30,0) індекс Кеттле відмічено в 27,5% випадків (83 особи). Вміст січової кислоти в плазмі крові був вірогідно підвищен у всіх групах з ІХС, з максимумом у хворих з гострим інфарктом міокарду. Серед обстежених зловживання алкоголю (> 200г абсолютного алкоголю на тиждень) зареєстровано в 28,2% випадків (85 осіб), а не вживало алкоголь лише 33 чоловіки (11,0%). Проведена у 24 хворих ( 16 з нестабільною і 8 з СН III-IV

флот.) коронарографія виявила переважне ураження різних частин лівої передньої міжшлуночкової артерії, з наявністю у ряді випадків (тільки у хворих з нестабільною СН) оклюзії її гілок. Незважаючи на тяжку ураженість судин рівень холестерину в цій групі був низьким (229,7 + 7,7 мг/дл) і меншим, ніж у групі хворих зі стабільною СН (260,2 + 9,5 мг/дл).

Клінічні методи обстеження включали також анкету Rose та анкету по профілактиці основних неіфекційних хвороб ( Українського НДЇ терапії). Проводився контроль АТ, ЕКГ, велоергометрія ( велоергометр Siemens - Elema), ехокардіографія ( Аскон - 2) згідно стандартним протоколам. Коронарографія проводилася на базі кафедри госпітальної хірургії 1 Дніпропетровської медичної академії за методом Judkins (1967).

Показники обміну ліпідів включали визначення рівня загального холестерину (ЗХ), тригліцеридів (ТГ) та хгіпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) ферментативним методом на авто-аналізаторі “Corona” (Швеція) наборами “Boehringers Manheim” (ФРН). Вміст в плазмі апопротеінів А1 і В проводився за допомогою твердофазного ІФА. Вміст січової кислоти плазми визначався стандартним методом з розрахуванням показників контрольної групи. Визначення рівня гормонів в плазмі проводилося за допомогою стандартних наборів НДІ радіології Бїларусі. Вміст мікроелементів в волоссі хворих проводився атомно-абсорбційним спектрометром (за допомогою д.м.н. А. Л .Черняева, Інститут морфології людини, Москва).

Лейкоцити (ЛЦ, НФ) виділяли стандартними методами, МЦ виділяли no Recalde (1984). Розеткоутворююча здібність клітин визначалася стандартними методами, для загальної її оцінки у ЛЦ і НФ використано показник індекса навантаження імунної системи по Лебедеву (1990) - спонтаний і індуктований. Зміст субпопуляцій і

експресія рецепторів активації клітин виявлялися МКАТ серії ІКО (ВОНЦ, Росія) непрямим імунопероксидазним методом.

В фагоцитуючих популяціях, окремо для НФ і МЦ, були визначені продукція лейкотрієну В4 твердофазним ІФА (Amersham, RPN 223), НСТ - тести (Park), ФГ латексу (за Потаповою, 1977) -спонтані та індуктовані. Для стимуляції клітин (в індуктованих тестах) використовувалися ЦІК, збагачені холестерином, отримані за методом Тертова з співавт. (1989) як найбільш атерогенні.

Серед показників, характерізуючих гуморальну імунну відповідь, визначалися рівень імуноглобулінів А, М, G ( Mancini, 1964), титр комплементу ( по показнику СН50), рівень загальних ЦІК (Hascova, 1978), вміст фібронектину в плазмі крові ( стандартні набори для ІФА російського виробництва).

Був розроблен та вихористан засіб експрес - флюоримет-ричного визначення загальних ліпідів в окремих лейкоцитарних популяціях та ЦІК (лічильник клітин Picoscal,Угорщина ; фліо-ориметр Zond - 2, Росія, ліпофільний зонд 4- діметил -4 діф-торметилсульфоїлбензил - іденацетофенон).

В експериментах in vitro використані лейкотрієн В4 і кон’ю-гати лейкотрієну В4 з пероксидазою (Amersham), рекомбінантний інтерлейкін - 2 та ліпополісахарид ( BioMark, USA - Ukraine), офіцінальні препарати верапамілу, обзідану, кверцетину, інсуліну, преднізолону, тіроксіну.

Статистична обробка матеріалів, кореляційний і регресивний аналіз були проведені на ПЕОМ IBM PC/AT 486 за допомогою пакету програм “Statgraph”. Математичне моделювання проведено в співробітництві з кафедрою прикладної математики Дніпропетровського транспортного університету (кер. проф. А.А.Босов) з використанням співвідношення бінарної толерантності в задачах структурного моделювання з пошуком раціональної моделі.

ОДЕРЖАНІ РЕЗУЛЬТАТИ.

Вивчення розеткоутворкяочої функції ЛЦ і НФ виявило її вірогідне (р<0,05) зниження у всіх клінічних групах, максимально у хворих з інфарктом міокарду. Індекс навантаження імунної системи послідовно знижався від осіб з ФР (1,32 +• 0,2) до хворих з нестабільною СН (1,0 + 0,2). Його ріст вище контролю у хворих з тяжкою СН (3,0 + 0,3) і гострим інфарктом міокарду (3,5 + 0,4) може розглядатися як зрив в активації і супутньості окремих ланок клітинної імунної відповіді. Дослідження субпопуляційного змісту та експресії РЦ активації встановило чітку тенденцію їх зростання вже починаючі з осіб з ФР : зростання експресії аі (р<0,05), про-іредієнтне зростання експресії С025, починаючи з 30,7% (ФР) до 40,7% у хворих з інфарктом міокарду. СС38 вірогідно частіше в порівнянні з контролем (19,6 + 1,3) ексиресували усі клінічні групи з максимумом у хворих з тяжкою СН (40,0%). Експресія НЬА Оїі і С071 (що вперше досліджена нами) були найбільші у хворих з інфарктом міокард}' (40,0 + 2,5% ; 32,0 +■ 2,7% - N 20,9 + 1,4%). Нами також вперше зареєстровано підвищення кількості натуральних кілерів вже починаючі з осіб з ФР (42,9%), яке зберігається і далі у хворих з тяжким перебігом ІХС (СН ИІ-ІУ ф.кл., нестабільна СН, гострий інфаркт міокарду - біля 42,0%). Субпопуляційний зміст ЛЦ характеризувався одночасним зростанням експресії Т і В детермінант, а також СВ4+ і СБ8+ клітин з випереджаючим зростанням супресорів-цитотоксиків. Це закономірно супроводжувалося вірогідним (р<0,05) зменшенням тигру комплементу в усіх клінічних групах з максимальним його споживанням у хворих з нестабільною СН і супутнім вірогідним (р<0,05) зростанням рівня загальних ЦІК і вмісту в них ліпідів (від 17,2 + 2,3 мг/ до у осіб з ФР до 33,5 + 6,1 мг/дл при нестабільній СН; N - 3,0 +0,3 мг/дл), що відображає значне зростання загальної атерогенності плазми при

нестабільному перебігу захворювання. У всіх клінічних групах також. зафіксовано вірогідне поступове зменшення вмісту фібро-нектину в плазмі згідно функціональному классу СН ( від 202,2 +

11,4 - ФР до 158,4 + 6,7 при СН IV ф.кл. ; N 279,7 + 7,3 мкг/мл). Мінімальний вміст фібронектину (124,3 + 7,8 мкг/мл) і найбільший рівень (20,75 + 1,0 г/л) відмічено у хворих з нестабільною СН.

Вивчення функцій фагоцитів виявило вірогідний ріст показників НСТ-тесту НФ у всіх групах, крім нестабільної СН, а НСТ-тесту МЦ тільки в групах ФР і інфаркту міокарду. Показники ііадуктованого НСТ-тесту НФ були вищі за контрольні в усіх групах і коливалися від 21,5 до 31,4% при контрольних значеннях 15,1%. Показники індуктоваиого НСТ-тесту МЦ, а також фагоцитарної активності НФ і МЦ не продемонстрували якоїсь закономірності в залежності від конкретної клінічної форми ІХС. Було відмічено тільки помірне підвищення поглинання атерогенних ЦІК НФ на ранніх етапах атерогенезу (ФР, СН І-ІІф.кл. - 75,5%, N

- 70,1+0,9%) з втратою цієї здібності з ростом тяжкості перебігу ІХС. Вперше нами знайдена подібна тенденція і в МЦ популяції ( 78,6 +1,5% відповідно до N -70,2 + 1,6%).

Виходячи з особливостей імуномодулюючої дії окремих ФР, було поглиблено вивчено вплив рівня січової кислоти, паління і зловживання алкоголю на зміст і функціональний стан лейкоцитів у обстежених. Згідно літературним рекомендаціям за мінімальний рівень січової кислоти було прийнято 0,130 ммоль/л, а максимальний >0,300 ммоль/л. В групу курців було включено осіб, споживавших пачку або більше сигарет впродовж останніх 5 років, а зловживавших алкоголем - споживавших більше 200 г абсолютного алкоголю на тиждень. Порівняльний аналіз було проведено з особами, які не палили і не вживали алкоголь.

Високий рівень січової кислоти приводив до вірогідного (р <0,05) зниження розеткоутворюючих властивостей НФ і ЛЦ - спон-таних і індуктованих атерогенними ЦІК, зростання експресії аі, CD5, CD 16, CD4, CD71 і особливо HLA DR, підвищення рівня продукції супероксцд аніону НФ і фагоцитозу МЦ, активованому ЦІК.

Паління також негативно впливало на розеткоутворюючу здібність НФ (р<0,05), зменшувало експресію CD5, CD38 (р< 0,05), підвищуючи рівень CD8 та CD45R клітин (р<0,05), але не приводило до суттєвого зростання продукції супероксид аніону, хоча значно зменшувало фагоцитарну активність як НФ, так і МЦ (р<0,05).

Зловживання алкоголю невірогідно знижувало розеткоутао-рюючі здібності клітин, вірогідно (р<0,05) зменшувало кількість Т-ЛЦ, з помірним супресивним впливом на експресію активаційних РЦ - CD25, CD38, аі і стимулюючим щодо індукторів-супресорів (CD45R+), вірогідно (р<0,05) зменшувало синтез супероксид аніону НФ і МЦ, а також їх фагоцитарну активність, супроводжувалося накопиченням ЦІК в плазмі крові.

Патогенетично невиправдана відсутність реакції фагоцитарної системи на наявність і тяжкість перебігу АС, ІХС поряд з маятникоподібним коливанням процесів активації ЛЦ та їх субпопу-ляційного змісту в залежності від клінічної форми ІХС, вказали на доцільність індивідуального аналізу імунограм хворих з виявленням можливих типів змін їх окремих компонентів, не зв’язаних облі-гатно з тією чи іншою клінічною формою ІХС, яку на цей час має хворий. Подібний анализ ІГ, який проводився по 3-х основних напрямках : зміст і активація ЛЦ субпопуляцій ; функціонування окремих фагоцитарних популяцій ; характер гуморальної імунної відповіді ; дозволив виділити 5 основних типів ІГ у обстежених (табл. 1-3) : нормальний, перехідний, активаційний, переакти-

надійний та супресивний. Розподілення хворих по типах ІГ встановило. що тільки у 33 осіб (10,9%) зміни не можуть бути віднесені ні к якому типу.

НОРМАЛЬНИЙ ТИП ІГ : тенденція до посилення продукції супероксид аніону МЦ і НФ популяціями, яка супроводжується помірною активацією спонтаного і індуктованого ЦІК ФГ-зу. Вірогідне (р<0,05) посилення експресії РЦ активації ЛЦ : а І, СШ6, С025, СБ38 без зміненій співвідношень субпопуляцій хелперів-індукторів і супресорів-цитотоксиків. Вірогідне (р<0,05) зростання вмісту ІдА.в загальних ЦІК, в тому числі багатих на ліпіди, зростання споживання комплементу.

ПЕРЕХІДНИЙ ТИП ІГ: вірогідне в порівнянні з контролем (р<0,01) і нормальним типом ІГ (р<0,05) збільшення продукції супероксид аніону в НСТсп та НСТінд тестах обома популяціями фагоцитів з поверненням активності ФГ к значенням контрольної групи. Помірне зниження рівня експресії РЦ активації ЛЦ (аі, С038, СОІб, СИ25, НЬА БК.), яке зостається проте декілька вище контрольних значень, зі збільшенням відносного вмісту Т-супресорів-цитотоксиків. Вірогідно більший в порівнянні з контролем (р<0,01) вміст ^А, О і М (р<0,05) з подальшим незначним ростом вмісту загальних і збагачених ліпідами ЦІК.

АКТИВАЦІЙНИЙ ТИП ІГ: продовжується посилення синтезу НФ, і особливо МЦ, супероксид аніону під впливом атерогенних ЦІК зі збереженням резерву активації ФГ обома популяціями. Максимальний рівень активації ЛЦ субпопуляцій поряд з найбільшою частотою визначення Т і В детемінант, високим рівнем натуральних кілерів, супресорів-цитотоксиків та їх індукторів (С045ІІ+), найбільший вміст \% класів А і О зі збереженням високого рівня загальних і збагачених ліпідами ЦІК.

Вміст і функціональний стан субпопуляцій в залежності від типу імунограми.

Тип імунограми N Вид експресованого рецептору, % Ліпіди

аі НЬАОЙ СМ8 СОП СО 25 С05 СЗУ22 сок Сї)8 шш С045й стт пг/кл

1. Контрольна 32 28,2 +1,4 19,4 ±1,2 26,7 ±1,3 13,2 ±1,6 20,0 ±1.2 55,5 ±1,4 22,4 ±1,6 26,0 +1,6 21,2 ±1,3 37,В ±1,8 21,7 ±1,7 1,85 ±0,1 78,3 ±3,2

2. Нормальний во 41,5 +2,4* 20,6 ±1,7 38,0 ±1,5 17,9 ±1,4 31,2 ±1,9 58,9 ±1,9 25,7 ±0,9 36,3 ±1,6 22,8 ±1,2 37,1 ±1,7 20,1 ±1,6 1,70 ±0,1 141,7 ±8,4*

3. Перехідний 135 30,1 ±1,3 26,4 ±1,6 32,8 ±1,4 24,8 ±1,1 25,9 ±1,1 51,9 ±1,6 *-4.5 25,3 ±1,1 31,8 ±1,4 21,9 ±0,9 31,9 ±1,3 23,1 +1,8 1,60 ±0,1 91,6 ±5,3

4. Активаційний 115 53,6 ±1,6* *-3,6 35,1 ±1,5* 46.8 +1,2* 27,6 ±1,3 38,0 ±1,7* *-3,6 52,9 ±1,6* 26,5 ±1,1 44,0 ±1,3* *-3,6 33,7 ±1,1* 42,7 ±1,4 *-4 20,4 ±1,4 1,80 ±0,1 127,5 ±7,5*

5 Переактива-ційний 115 50,9 ±1,8* *-3 30,4 ±1,3* 48,6 ±1,1* *-3 31,9 ±1,2* *-6 37,2 ±1,9 68,1 ±1,9* 26,5 ±1,1 39,3 ±1,3* 40,7 ±1.5* *-2,3 45,4 ±1,5* 22,4 ±1,4 1,50 ±0,1 111,2 ±5,7

6. Сулресивний ЗО 39,4 ±2,1 *-4 22,4 ±1,5 33,1 ±1,5 11,4 ±1,4 25,6 ±2,0 53,3 ±2,2 24,1 ±2,0 31,6 ±2,3 30,9 ±2,5 34,5 ±2,1 29,6 ±1,3* 1,30 ±0,1* 61,1 ±4,6 *-2

Примітка: * - р < 0,05 в порівнянні з контролем і між типами імунограми.

Функціональний стан фагоцітів в залежності від типу імунограми.

ТИП N Нейтрофіли, % Моноцити, % ЛІПІди а пз/кл

ІМУНОГРАМИ НСТсп. НСТШ ФГ сп. ФГіяі НСТсп. НСТіні ФГ ся ФГіяд НФ мц

1. Контрольна 32 12.1+1,5 15.1±1,3 62.5±1,5 70.1±0,9 15.1+1,2 25.1±1,4 65.1±1,7 70.2±1,6 42.2±2,0 64.6±3,8

2. Нормальний 80 14,3±1,2 19,7±1,5 67,5+1,9 75,3+1,3 16,7±1,4 21,5+1,7 68,7±1,5 75,4±1,5 109,9±4,1* 103,2±4,8*

3. Псрзхідиий 135 24,5±1,5 *-2,6 31,5±1,4 *-2,6 59,8+1,3 69,5±1,0 26,3±1,1 31,6±1,0 64,5±1,2 69,7±1,3 111,7±6,5* 108,4±5,5* *-6

4. Активаційний 115 22,6+1,4 * *-6 38,4 ±1,9** *-2,6 61,9 ±1,6 69,5 +1,2 29,2 ±1,7* 44,3 ±1,5* *-2,6 62,5 ±1,2 69,9 ±1,2 100,1 ±7,2* 91,0 ±6,9*

б.Гїореактиза- цііінкй 115 31,5 ±1,6** *-2,6 22,6 +1,5 64,5 ±1,5 62,2 ±1,4 37,1 ±1,5** *-2,6 27,3 ±1,5 67,9 ±1,9 64,0 ±1,6* 98,5 ±4,4* 109,2 ±8,5* *-6

6. Супргс.тнт'і 30 10,5 ±1,6 18,8 ±1,1 44,7 ±2,0** *-2-5 51,8 ±1,6** *-2-5 17,6 ±1,4 20,6 ±1,7 38,1 ±1,7** *-2-5 44,7 ±1,4** *-2-5 122,4 ±9,7* *-2-5 60,8 ±6,6 *-3,5

Примітка : * - р < 0,05 а порівнянні з контрольною групою і між типами імунограм.

Таблиця 3.

Стан гуморальної імунної відповіді в залежності від типу імунограми обстеженних.

Тип Число Імуноглобуліни, (г/л) СН50 ЦІК Ліпіди ЦІК

імунограми осіб А м О од. од. мг/дл

1. Контрольна 32 1,92 0,92 10,12 49,2 3,50 3,0

±0,16 ±0,08 ±0,09 ±1,6 ±0,07 ±0,3

2. Нормальний 80 2,52 0,87 14,15 32,3* 7,00* 21,3*

І1ІВІІД1ІВ1№8ІВІ111ІИІІ ±0,18 ±0,09 ±0,73 ±1,4 ±0,08 ±1,9

3. Перехідний 135 2,93* 1,24* 14,61 33,0* 8,70* 30,3*

|І||И1И|1І1;ИІИ(И|ИІ!ЇИ ±0,22 ±0,11 ±0,91 ±1,1 ±0,10 ±1,2

4. Активаційний 115 3,09* 1,27* 15,62* 32,4* 8,70* 30,0*

ІМ1ИИМІД111111ІІ ±0,15 ±0,09 ±0,83 ±0,9 ±0,10 ±1,4

5. Переактивацій- 115 2,83* 1,12 15,33* 32,6* 7,00* 25,3*

ний ±0,18 ±0,08 ±0,92 ±0,9 ±0,10 ±1,4

6. Сулрвсивннй ЗО 2,56 1,26* 13,01 32,3* 8,00* 19,2*

РІ' ■ :■ ■■■■ ■ ■ ■ . ■ ■■ ±0,35 ±0,16 ±0,90 ±1,4 ±0,10 ±1,3

Примітка : * - р < 0,05 в порівнянні з контролем.

ПЕРЕАКТИВАШЙНИЙ ТИП ІГ : характеризується якісним зміненням стану і фунціональних резервів фагоцитарної системи -поряд з максимальним рівнем продукції супероксид аніону обома популяціями в спокої спостерігається вірогідне (р<0,05) її падіння при додатковій стимуляції клітин збагачених ХС ЦІК’ами. Аналогічна, але менш виражена тенденція простежується при розгляді рівней спонтаного і індуктованого ФГ НФ і МЦ. ЛЦ популяція у цих хворих містить максимальні відносні кількості Т і В ЛЦ, Т-супресорів-цитотоксиків (в аболютному в місті і по відношенню до Т-хелперів-індукторів). Зберігається також активація гуморальної імунної відповіді (рівень IgA і IgG) з незначним зниженням вмісту ЦІК (можливо за рахунок їх фіксації на РЦ ендотелію та імбібіції їми судинної стінки).

СУПРЕСИВНИЙ ТИП ІГ : відмічається падіння реакційної здібності всієї фагоцитарної системи як в відношенні утворення супероксид аніону в умовах спокою і стимуляції in vitro, так і різким послабленням активності ФГ, особливо в МЦ популяції. Стан ЛЦ характеризується найбільшим придільним вмістом Т-супресорів-цитотоксиків, зниженням рівня експресії РЦ активації і Т-клітинних маркерів при збереженні високого вмісту В-клітин. Функціональна активність останніх декілька зменшується, про що свідчить зменшення вмісту IgA і IgG, проте рівень загальних ЦІК залишається високим, а рівень багатих ліпідами ЦІК незначно зменшується.

Вивчення показників обміну ліпідів в залежності від типу ІГ встановило, що рівень ЗХС, ХСЛПВЩ, ХСЛПНЩ не мають зв’язку з його характером. Спостерігалася тенденція до зростання рівня ХС ЛПДНЩ і ТГ у хворих з переактиваційним і супресивним типами (вірогідна по відношенню до нормального типу - р<0,05). При переактиваційному типі відмічено і максимальний вміст апоВ в плазмі хворих (1,2 + 0,09 мг/мл).

Зіставлення частоти різних типів ІГ і характеру клінічної картини захворювання, ефективності курсів антиангінальної і антиате-рогенної терапії встановили, що більшість хворих з нормальним типом (58 чол. - 72,5%) склали обстежені з ФР і хворі зі СН І-ІІ ф.кл. (21чол. -26,3%). Перехідний тип було відмічено переважно у хворих зі СН І-ІІ ф.кл. (35 чол. - 33,3%) та у хворих з тяжкою та нестабільною СН (49 чол. - 46,7%) при ефективності курса терапії. Активаційний тип ІГ зустрічався у 1/3 хворих зі СН І-ІІ флш. (55 осіб), у 21% (16 осіб) хворих зі СН ІІІ-ІУ ф.кл., у 7 чол. (29,2%) хворих з нестабільною СН і гострим інфарктом міокарду (11 чол. -24,5%). Переактиваційний тип змін був притаманний в переважній більшості випадків хворим з нестабільною СН (13 чол. - 54%) і хворим з гострим інфарктом міокарду (34 чол.) і більшій частині хворих з тяжкою СН (49 осіб - 65,3%). При сприятливому перебігу захворювання і достатньо стійкому ефекті терапії (зменшення нападів СН до 50% та більше за тиждень, зменшення приблизно на 1/3 потреби в нітратах, стабілізація гемодинаміки) даний тип змін переходив в активаційний (68,2%), перехідний (21,9%) і навіть нормальний (10,1%). Супресивний тип зустрічався відносно рідко (біля 8% ІГ) і був притаманний особам з тяжкою стабільною СН, рідше при СН І-ІІ ф.кл. Як правило він був стійким і зберігався, незважаючи на сприятливий ефект терапії. При динамічних спостереженнях відмічена його трансформація в перехідний тип (22,4%), або зникнення типових змін ІГ (10,5%). Це дало нам підстави віднести до “сприятливих” типів імунної реакції організму на патологічний процес нормальний та перехідний типи, а супресивний і переактиваційний - до “несприятливих”. Активаційний тип ІГ згідно динамічним спостереженням займав між ними проміжне положення і не давав змоги однозначної трактовки знайдених результатів.

Кореляційний та регресивний аналізи встановили, що при різних типах ІГ рівень ЛЦ активації визначається перед усім вмістом загальних ліпідів в клітинах (г -0,56 -0,69), а також рівнями апоВ, апоАІ і ТГ ( г - -0,56 -0,65 для ТГ; г+0,3 для апоВ, г -0,5 -0,6 для апоАІ) і тільки при супресивному типі має місце також суттєва залежність від стану НФ (г+0,69 - +0,84) і МЦ популяції ( г -0,63- -

0,65). Кореляційний аналіз також встановив, що активаційні процеси переважно зв’язані з Т-субпопуляцією клітин (г - +0,53-0,73) при всіх типах ІГ. Вміст сугіресорів-цитотоксиків був пов’язаний з рівнем експресії РЦ активації ( з аі г+0,71 і СБ25 г+0,51), що свідчить про активний функціональний стан клітин при несприятливих переактиваційному і супресивних типах. Рівень хелперів -індукторів був пов’язаний з внутрішньоклітинним накопиченням ліпідів (г+0,64). Число В-клітин було позитивно пов’язано з вмістом супресорів-цитотоксиків (г+0,57-0,60).

Спонтана продукція супероксид аніону НФ була пов’язана з рівнем супутньої активації ЛЦ (г+0,55), а моноцитарна - з рівнем ліпідів в плазмі крові (г +0,45 для ЗХС, +0,65 для ТГ). Індуктована ЦІК продукція супероксид аніону НФ була пов’язана з накопиченням ліпідів в клітинах (г+0,60), а також характером обміну ТГ (г+0,68 і г+0,79 залежно від типу імунограми). Моноцитарна продукція теж залежала від внутрішньоклітинного накопичення ліпідів (г +0,54-+0,66). Фагоцитарна активність НФ залежала від супутньої активації ЛЦ (г +0,52-+0,84 для С025,а1) і показників ліпідограми (г +0,62 з апоАІ, г -+0,6 для апоВ, г -+0,56 з ЗХС). З ліпідними показниками була пов’язана тільки індуктована ЦІК фагоцитарна активність МЦ (г -+0,5- +0,56 для апоВ), спонтана залежала від рівня супутньої ЛЦ активації (г -+0,53 з аі) і титру комплементу (г -+0,56-+0,73). Результати множинного регресивного аналізу підтвердили значущість внутрішньоклітинного накоїш-

чення ліпідів, рівня апоВ і ТГ для вираженості активації клітин у всіх популяціях (ЛЦ, НФ, МЦ). Ці результати по-новому висвітлюють роль апопротеіна В і рівня ТГ в патогенезі атеросклерозу, оскільки раніш ці показники вивчалися тільки стосовно до порушення обміну ліпідів.

Пріоритетними є дані щодо порівняльного вивчення лейкот-рієнсинтетазної активності НФ і МЦ при становленні патологічного процесу у осіб з ФР і різними клінічними формами ІХС, оскільки раніш докладно вивчалися лише функції окремих фагоцитарних популяцій. Вперше знайдено, що в нормі при загальному низькому рівні продукції ЛТВ4 (10,9 +1,2 НФ і 6,2 0,7 пг/10 6 кл МЦ) переважае його синтез НФ популяцією, який змінюється у осіб з ФР вірогідним зростанням його синтезу обома популяціями (р<0,01) зі збереженням лідуючої позиції НФ (18,9 + 1,1 НФ і 12,1 + 0,8 пг/10 6 кл МЦ). Далі, у хворих стабільною СН це співвідношення зберігається, але на більш високому рівні (для СН І-ІІ ф.кл. 26,3 пг/10 6 кл НФ та 20,8 пг/10 6 кл МЦ ; СН III-IV ф.кл. 38,6 пг/10 6 кл НФ і

27,2 пг/10 6 кл для МЦ). У хворих з дестабілізацією ІХС чиниться якісна трансформація рівня синтезу ЛТВ4 in vitro : поряд зі зниженням його продукції усіма фагоцитами переважає його у гворення МЦ (29,0 + 0,9 пг/10 6 кл НФ і 37,0 + 0,7 пг/10 6 кл МЦ). При зіставленні типів ІГ хворих і рівня продукції ЛТВ4 відмічено переважання його синтезу НФ хворих з нормальним і перехідним типами, відсутність чіткого переважання у хворих з активаційним і су-пресивним типами і зміщення рівноваги на користь МЦ синтезу при переактиваційному типі. Ці результати прояснюють механізм внеску окремих фагоцитарних популяцій в загальний рівень ЛТВ4 в крові хворих ІХС.

Докладний порівняльний і кореляційний аналіз індивідуальних показників продукції ЛТВ4 окремими фагоцитарними по-

пуляціями з внутрішньоклітинними, міжлейкоцитарними характеристиками і загальними метаболічними факторами дозволив виділити з них основні, пов’язані з синтезом JITB4 окремо МЦ і НФ. Спільними факторами, сприяючими посиленню синтезу J1B4 НФ і МЦ, є високий рівень “дихального вибуху”, який підтримується супутньою фагоцитарною популяцією (чи то МЦ, чи то НФ) та зниження вмісту кортизолу в плазмі. Слід відмітити відсутність тісних взаємозв’язків між рівнем синтезу ЛВ4 фагоцитами і показниками вмісту ліпідів в плазмі крові (крім рівня ліпідів в ЦІК) та вплив на нього переважно внутрішньоклітинного вмісту ліпідів. До спільних факторів, пов’язаних з низькою лейкотрієнсинтетазною активністю фагоцитів, відносяться зменшення продукції супероксид аніону одночасно обома популяціями (НФ і МЦ), помірне накопичення ліпідів в ЦІК та високий вміст кортизолу в плазмі. Аналіз відрізняючихся факторів вказав на переважну спроможність НФ к продукції ЛТВ4 в умовах більш фізіологічного низького рівня накопичення ліпідів в усіх лейкоцитарних популяціях, супутньої активації ЛЦ популяції (високий рівень РУЛ, CD16+, низький CD8+), низького вмісту січової кислоти в плазмі крові. З другого боку, посилена продукція ЛТВ4 МЦ виявлялася в умовах значного накопичення ліпідів в клітинах, зростання продукції їми спонтаної та індуктованої ЦІК супероксид аніону. Одночасно спостерігалося супутнє “виснаження” енергетичного метаболізму НФ (переактивацій-ний тип ІГ), дисбаланс функціональної активності ЛЦ і НФ (зменшення рівня РУЛ та РУН при високому рівні CD 16+), а також значний “атерогенний потенціал” крові хворих : зростання вмісту апоВ зі зниженням апоАІ, високий вміст загальних ліпідів в ЦІК та січової кислоти (р<0,05 в порівнянні з контролем для всіх показників).

В результаті серії експериментів in vitro вперше встановлена наявність прямого активного дозозалежного зв’язування ЛТВ4 (з

максимумом при концентрації J1TB4 2,5 нмоль/л) ЛЦ хворих (з 2030% до 70-80%) з подальшою активацією процесу активного розет-коутворення (ріст ЕаРУК від 4-7% до 17-20%). Також пріоритетними є дані, що у хворих з АС, ІХС при дозах ЛТВ4, зіставлених з його нормальною продукцією фагоцитами (біля 0,04 нг/мл), чиниться помірне зменшення експресії РЦ активації ЛЦ (аі -від 40% до 32%, CD16+ від 28,2 до 20,1% і CD4+ від 30,3 до 27,2%). Зі зростанням дози ЛТВ4 до 0,4 нг/мл, яка знаходиться в діапазоні реальної продукції ЛТВ4 фагоцитами хворих ІХС in vivo, помірна супресивна дія переростас в виразну активаційну (експресія аі - 54,0 + 1,5%; CD16+ - 32,1 + 1,8% ; CD4+ - 44,5 + 1,7%). Також вперше встановлена здібність рекомбінантного інтерлейкіну - 2 в фізіологічному діапазоні концентрацій ( 250-500 МЕ/мл) вірогідно (р<0,05) посилювати продукцію супероксид аніону НФ ( від 14,2 до 34,4%) і МЦ ( від 11,6 до 27,2%) та фагоцитарну активність МЦ хворих ( від 64,2 до 88,0%).

Результати дослідження показали, що процеси лейкоцитарної активації і особливості міжпопуляційної кооперації в динаміці ате-рогенезу, прогресування ІХС більшою мірою визначаються особливостями внутрішньоклітинного обміну ліпідів та їх накопиченням в ЦІК, ніж показниками загальної ліпідограми.

Ще в хворих з нормальною ліпідограмою відмічено вірогідне (р<0,01) зростання вмісту ліпідів в клітинах з перерозподілешшм максимуму їх рівня між популяціями (N : ЛЦ 78,3 +3,2; НФ - 42,2 + 2,8; МЦ - 64,6 + 3,8 пг/кл проти 91,6 (ЛЦ), 125,3 (НФ) і 109,4 пг/кл (МЦ) в цієї групи хворих). Цс пояснює наявність лейкоцитарної активації вже на ранніх стадіях патологічного процесу (СН І-ІІ ф.кл., ФР). Поміж загальних показників обміну ліпідів найбільш взаємопов’язаними з лейкоцитарною реактивністю і рівнем внутрішньоклітинних ліпідів був рівень ТГ (г біля -0,45). Накопичення

ліпідів в лейкоцитах, переважно в фагоцитах (до 97,4 + 8,1 пг/кл в НФ і до 95,2 + 9,2 пг/кл в МЦ) при стабільних формах ІХС змінювалося зниженням їх споживання з одночасним ростом в ЦІК і відповідно атерогенності плазми за рахунок пригнічення енергетичного обміну і фагоцитозу в клітинах при дестабілізації ІХС ( нестабільна СН - інфаркт міокарду : 83,5 - 75,5 пг/кл (НФ) і 89,3 -73,8 пг/кл для МЦ). Але найбільш чітко тенденції накопичення ліпідів лейкоцитами можливо було простежити в залежності від типу ІГ хворих (табл.1-2). Відмічено, що вже при нормальному типі ІГ йде бурхливе накопичення ліпідів усіма клітинами, переважно фагоцитами. Це накопичення продовжується при перехідному, активаційному і переактиваційному типах, змінюючись значним падінням рівня інтралейкоцитарних ліпідів при супресивному типі в МЦ і декілька менш в ЛЦ зі збереженням їх рівня в НФ. Відповідно накопиченню ліпідів в фагоцитах зростає їх рівень в ЦІК (табл.З). При активаційному і переактиваційних типах ІГ максимальне накопичення ліпідів в ЛЦ сполучається з найбільшою експресіїю РЦ активації. Низький рівень ліпідів в МЦ хворих з супресивішм типом, очевидно, обумовлен їх мінімальною фагоцитарною активністю та вичерпанням енергетичних резервів.

Як виходить з результатів кореляційного та регресивного аналізів, поміж показників, суттєво пов’язаних зі ступенем накопичення ліпідів в МЦ слід відмітити рівень апоВ (г - +0,55-+0,89), а також рівень ФГ НФ (г - -0,47-0,50). Вміст ліпідів в НФ більш по-в’язан з супутньою ЛЦ активацією (г з СБ25 від -0,34 до +0,72 в залежності від типу ІГ) і накопиченням ліпідів в ЛЦ і МЦ. Фактори, пов’язані з накопиченням ліпідів в ЛЦ найбільш варіабельні в залежності від типу ІГ, але також пов’язані з активаційними процесами в клітинах (г 0,56-0,69 з а І і С025+). Слід відмітити активну імуномодулюючу роль рівня січової кислоти, пов’язану з ступенем

накопичення ліпідів в клітинах при несприятливих активаційному і переактиваційному типах ІГ (г-+0,65-+0,71). Рівень вмісту ліпідів в ЦІК і відповідно їх атерогенність згідно даним регресивного аналізу визначався при більшості типів ІГ ступенем ЛЦ активації (експресія CD16, CD25), а також рівнем індуктованого ЦІК ФГ МЦ і НФ.

Математичне моделювання патологічного процесу дало змогу індивідуального прогнозування подальшого перебігу захворювання, довівши зв’язок окремих класів імунологічних показників і клінічної картини захворювання, а також виявивши з ймовірністю помилки р <0,01 мінімум показників, необхідних для прогнозу. Сукупність цих показників : РУНсп, індекс навантаження імунної системи (за Лебедевым) індуктований ЦІК, СН50, НСТ НФсп, ФГ МЦ інд, експресія ЛЦ аі, CD16, CD8 РЦ вказує на необхідність участі всіх 3-х основних лейкоцитарних популяцій в розвитку подальшого напрямку патологічного процесу, з декілька переважним впливом НФ та ЛЦ.

В процесі дослідження впливу інсуліну, кортизолу, тіроксіну і балансу мікроелементів встановлена їх активна роль в модуляції змісту та функціональної активності лейкоцитарних популяцій. Визначено вірогідне підвищення вмісту кортизолу і інсуліну в плазмі хворих (787,5 + 48,3 нмоль/л і 11,6 + 1,2 мкМЕ/мл при нормі відповідно 432,6 + 49,7 нмоль/л та 6,7 + 0,8 мкМЕ/мл) поряд зі зниженням вмісту тіроксіну ( 81,2 + 5,1 при нормі 112,0 + 3,1 нмоль/л). Підвищенй рівень інсуліну був пов’язан зі зростанням рівня апоВ (г -+0,50) та низьким апоАІ (г -0,30), високою продукцією супероксид аніону фагоцитами (г -+0,22 -+0,28), в основі якої лежало зростання споживання ліпідів клітинами (г -+0,17,+0,23 для ЛЦ і НФ), а також їх накопичення в ЦІК (г -+0,34). В спробах in vitro знайдена здібність інсуліну в концентраціях, зіставимих з помірною

гіперінсулінемією у хворих in vivo, стимулювати експресію активаційних РЦ ЛЦ (CD38, CD25, HLA DR). Імуномодулюючий вплив тіроксіну, будучи різноманітним по характеру : стимуляція ЛЦ активації (особливо в умовах in vitro), уповільнення накопичення ліпідів в лейкоцитах та ЦІК ( г -0,20 для ЛЦ, -0,25 для МЦ та -0,49 для ЦІК), зменшення вмісту імуноглобулінів і апоВ (г -0,34 з IgG і -

0,60 з апоВ), не мог бути значним in vivo за умов його низького вмісту в плазмі крові хворих. Ефекти кортізолу були сприятливі за характером імуномодулюючої дії: зменшення ЛЦ активації (г від -

0,21 до-0,41), вмісту ліпідів в ЛЦ (г-0,20) і НФ ( г 0,31), негативний зв’язок з рівнем IgG (г -0,33).

Вміст мікроелементів (А1, В, Cu, Fe, К, Mg, Mo, Mn, Na, Р, Ni, Pb, Si, Ті, Zn, Cd) було визначено у хворих зі стабільною СН I-IV ф.кл. і знайдено вірогідне (р<0,05) зниження вмісту Cu, К, Fe в сполученні з тенденцією к підвищенню пересічного рівня Mg, В, Si та значним зростанням вмісту Na, Zn, Al, Са, Р. Найбільш тісні зв’язки з широким спектром імунологічних показників виявили Мп, Fe, Zn, Ni, Cu, хоча для всіх елементів зареєстрована наявність зв’язків з окремими показниками ІГ. Виходячи з абсолютного вмісту елементів в волоссі, особливостей їх взаємозв’язків з показниками імунної відповіді, к найбільш патогенетично вагомим слід віднести динаміку рівней Mn, Cu, Zn, К, Са, А1. Тому посилення експресії al, CD 16, CD8 РЦ можливо зв’язати також зі зменшенням вмісту Mn, Fe і Cu (г -0,40-0,90) та накопиченням Al, Na, В, Са, Р (г

- +0,34-+0,60). Зростання вмісту натуральних кілерів, ЛЦ активація також залежні від вмісту Zn (г+0,60) і зменшення рівня Cu (г -

0,90). Позитивний зв’язок з рівнем супресорів-цитотоксиків мали рівні Ni, Mg, Si (r +0,48 -+0,62). Вміст хелперів-індукторів виявився помірно пов’язаним з вмістом Ni і К (г +0,40), а В-клітин - з Ni, Al, Са, Si ( г від +0,43 до +0,57). Зниження вмісту Mn, Fe, Cu, К

зо

та зростання вмісту Са супроводжувалися значною продукцією супероксид аніону фагоцитами (ріст НСТ-тесту в обох популяціях). Накопичення 2п та Са поряд зі зниженням вмісту К в певній мірі обумовило падіння активності ФГ, що, з другого боку, урівноважувалося низьким вмістом їїе і значним - Бі.

В напрямку пошуку засобів впливу на лейкоцитарний фактор атерогенезу була звернута увага та розглянута дія ряду фіто-і фар-макопрспаратів, здібних корегувати патофізіологічні процеси, які лежать в основі знайдених порушень лейкоцитарної реактивності, та вперше комплексно оцінена їх імуномодулююча дія у осіб з ФР і різними клінічними формами ІХС.

Фітотерапія проводилася не менш, чим місяць 3 групам чоловіків (65 осіб з ФР АС, ІХС, 19 зі СН І-ІІ флсл.) за допомогою напою “Лісова казка” (виробництво ВІЛОР, Москва) - 35 чол., 600 мл на добу (1-а група); яблучних паст (виробництва Молдови), збагачених пектином, (20 осіб, 200 г на добу) - 2 група ; плодами унабі (2угур1ш8ііциЬа) - 29 чол., 200 г на добу (3-я група). Напой “Лісова казка” є екстрактом 12 лікарських рослин, багатих на флавоноїди (400-700 мг%). Плоди унабі дуже багаті на пектин (сухий залишок 48,5%), вітамін С (біля 775 мг%, 90% з яких вільна кислота) і кверцетин та катехіни (335-1190 мг%).

Це лікування мало певну гіполідемічну дію : ЗХС знизився вірогідно (р<0,05) під впливом яблучних паст, а ХС ЛПНЩ в усіх З групах - на 15,6%, 21,4%, 16,8% відповідно; рівень ТГ знизився після прийому яблучних паст та плодів унабі (2,3 групи) відповідно на 12% і 20,4%. Крім цього, фітотерапія викликала позитивні імунологічні зміни : нормализувалася первісно підвищена експресія аі РЦ в 1-й і 2-й групах (38,8+1,9% і 24,0+2,2%, р<0,05; 41,2+1,9% і 32,6+1,8%, р<0,05), а також СО 16+ клітин в 3-й (34,3+1,5% і 25,5+1,6%, р<0,05). Значно зросла фагоцитарна ак-

тивність МЦ та НФ (р<0,05 для НФ в 1,3 групах і р<0,05 для МЦ в

1,2 групах), стабілізувався їх енергетичний обмін (р<0,05 в 1,3 групах для НФ та р<0,05 в 2,3 групах для МЦ). Спостерігалося вірогідне (р<0,05) зниження рівня ЦІК ( від 8,63 до 3,53 од.опт.щ. в 1-й групі і від 7,67 до 3,62 в 2-й групі) та накопичення в них ліпідів : в 2-й - з 28,5+2,7 мг/дл до 18,5+2,9 мг/дл і 3-й - з 28,5+2,5 мг/дл до 16,3+2,0 иг/дл (р<0,05), а також вірогідне зниження рівню в усіх групах. Поряд з цим відмічено зростання рівня апоАІ. Використання унабі (3 група) поряд з позитивною дінамікою ліпідограми викликало зниження вмісту загальних ліпідів в клітинах : в ЛЦ ( з 77,0+2,2 пг/кл до 51,8+4,2 пг/кл); НФ (59,7+5,5 і 42,8+5,7 пг/кл); МЦ (59,3+6,9 і 39,5+4,4 пг/кл) - вірогідне для ЛЦ і МЦ (р<0,05). Аналогічний позитивний вплив фітотерапії спостерігався і у хворих в реабілітаційному періоді інфаркту міокарду.

Були проведені місячні курси лікування хворих зі СН І-ІІІ флот, антагоністами кальцію (20 чол.), неселективними (10 чол. -анапрілін біля 120 мг/добу) і селективними (10 чол.- корданум, 150 мг/добу) бета-блокаторами, кверцетином (0,16 г/добу) та фенбуто-лом (пробуколом - 0,5 і 1,0 г/добу протягом 3-х місяців), результати впливу яких на зміст, функціональну активність клітин,та гуморальну імунну відповідь представлені в табл. 4-6.

Використання в місячних курсах антагоністів кальцію (ве-рапамілу - від 240 мг/добу, ніфедіпіну - від 80 мг/добу) ефективно знижувало вміст загальних ліпідів в фагоцитарних популяціях : МЦ (р<0,01) і НФ (р<0,05) та підвищувало в ЛЦ, що притаманно нормальному їх розподіленню між популяціями. Це стало основою для зменшення високого вихідного рівня ЛЦ активації (табл.4) -нормализувалися експресія ЕаРУК, аі, НЬА ОИ, СВ25, С038 РЦ (р<0,05). Крім цього, препарати суттєво і вірогідно (р<0,05) знизили

продукцію супероксид аніону НФ та МЦ при стимуляції атероген-ними ЦІК з одночасним зростанням активності фагоцитозу. Після лікування вірогідно зменшився синтез НФ і особливо МЦ ЛТВ4. Зміни клітинної імунної відповіді супроводжувалися нормалізацією гуморальної зі зниженням (р<0,05) вмісту в ЦІК загальних ліпідів і атерогенного потенціалу плазми хворих (табл.6). При цьому не спостерігалося позитивних змін в обміну ліпідів.

Незважаючи на значну гіполіпідемічну дію курсу терапії фенбутолом, максимальна позитивна динаміка вмісту ліпідів виявлена в їх вмісті в клітинах, з найбільшою чутливістю МЦ популяції (р<0,01 для ЛЦ і НФ та р<0,001 для МЦ). Препарат не викликав імуносупресивної дії, проте при його прийомі спостерігалася нормалізація експресії активаційних РЦ ЛЦ - СБ38 і особливо СОЇ6 (табл.4). Фенбутол також активно модулював функції фагоцитів (табл.5): зменшував спонтану продукцію супероксид аніону обома популяціями, одночасно стимулюя “дихальний вибух” МЦ, індуктований ЦІК, активучи спонтану фагоцитарну активність всіх клітин. Вперше визначений рівень синтезу ЛТВ4 окремими фагоцитарними популяціями в процесі терапії фенбутолом встановив зниження його продукції МЦ по-пуляціїю і деяке посилення НФ, що призвело к нормалізації співвідношення синтезу ЛТВ4 окремими популяціями, але на більш високому рівні, ніж в контрольній групі. Позитивні зміни зафіксовані і при динамічному вивченні гуморальної імунної відповіді в процесі лікування: зростання СН50, зменшення вмісту ЦІК зі значним падінням вмісту в них загальних ліпідів (р<0,05). Слід відмітити, що імуномодулюючий ефект лікування був однаковий по силі як при добовій дозі 0,5г, так і 1,0г.

При відсутньості гіполігадемічної дії терапія кверцетином приводила до вірогідного зменшення вмісту ліпідів (р<0,05) в

Вплив препаратів на субпопуляційний зміст і функціональний стан ЛЦ обстежених.

Препарат Рівень експресії рецептору в %

ЕаЯОС 1а С025 СОЗЗ С071 нииж С016 СЭ5 С022 СР4 СБЗ

АНТАГСНІСТ КАЛЬЦІЮ 32,9 ±1,5 46.9 ±2,0 43,4 ±1,3 41,7 ± 1,1 34,8 ±1,4 35,5 ±1,1 44,0 ±1,8 60,0 ±2,1 25,4 ±1,8 42,7 ±1,3 21,2 ±1,3

пійПй пїкуаанкя шшш ШІШйї 20,2 шшш. штт ШЇШ? 30,1 ШІ 27,0 :: ІШІІ їшжтш ±1.0 : 33,2 61,5 ± 1,4 : 25,6 шш 44,0 «Іш 24,0 *1.3

АИАП&ІЛ1Н 24,0 ±2,1 47,9 ±1,4 36,0 ±1,8 48,1 ±1.4 32,3 ±0,8 31,6 ±1,8 40,4 ±1,4 63,2 ±1,8 24,3 ±1,3 36,2 ±0,9 28,4 ±1,3

після лікування 30Д ІІШі 48,7 ШШШШ 38,7 5ІІЩІ штт. ±1,0* $шшт ±0,8 шштш ІШШІ: 42.4 іШ 51,5 шііі тщіт ШтШ 34,8 шЩш 21,2 Ь 1,3

КОРДАНУ11 18,4 ±1,8 47,2 ±1,9 35,0 ±1,7 42,1 ±1,6 34,0 ±1,2 32,0 ±1,4 44,1 ±1.3 бій ±1,7 23,8 ±1,4 37,8 ± 1,6 25,1 ±1,4

після лікування ; і: 19,2 . шЩш 38.0 іІІШ ЗОЛ ШШШт 34,1 шшш 30,3 ІШШ іІШІІ 40,2 в ШШШІ : 22,9 ШтШ 31,4 249 ±16

ПРОВУКОЛ 19,5 ±1.9 49.0 ±1,3 37,0 ±2,2 56,0 ±1,7 33,0 ±1,2 34,0 ±1,7 45,0 ±1,6 62,3 ±1,9 28,0 ±2,0 36,0 ±1,3 31,0 ±1,3

лістлікуваиня :щшщж аш 52,0 1ІІШІ 36,0 ШШі 48,0 ±1,Г 28,0 Шшщж 'ШтЩШ. 32,0 ±1,4’ 62,0 іШШ 28,0 шШШш 41,0 шш 25.0 ±1,2*

КВЕРЦЕТИН 14,7 ±1.2 50,1 ±1,6 34,0 ±1,3 48,5 ±1,7 35,0 ±1.1 36,0 ±1,4 38,5 ±1,7 58,8 ±1,7 23,4 ±1.7 31,6 ±1,4 20,3 ±1,5

після лікуеання 18 0 ± 1,4' 40,0 ІШШі шшш ± 1,2* 41.4 ±1,5 31,5 ±1.2 зі,9 : ±1,0 41,4 і 1.5 60,6 ШШі 24,0 і 1,6 35,7 ±1,4 20,6 ±І,$

Характер впливу препаратів на функціональний стан фагоцитів обстежених.

Препарат Н С Т сп. Н С Т инд. Ф Г сп. Ф Г инд. ЛТВ4, пг/10 6 кп

НФ МЦ НФ МФ НФ МЦ НФ МЦ НФ МЦ

АНТАГОНІСТ КАЛЬЦІЮ 23,3 ±1,0 24,6 ±1,5 40,2 ±1,4 51,9 ± 1,2 54,3 ±1,3 56,0 ±1,4 62,6 ±1,6 65,4 + 1,4 27,8 ±0,6 22,5 ±0,5

після лікувення !1§|§і|! 26,3 ±2,0 28,2 ±1,3 36,7 ±1,2 55,1 ±1,8 55,4 ±1,3 67,0 ±1,3 68,4 ± 1,4 16,2±0,4* 10^0,4*

АНАПРІЛІН 24,0+1,2 28,0 ±1,8 29,1 ±1,7 30,1 ±1,4 56,3 ±1,9 60,1 ±1,8 63,0 ±1,7 66,2 ±1,5 27,0 ±0,6 19,9 ±0,5

після лікування 38,0*1,1* 42,0±1,2* 42,2 ±1*6 29,2 ±1,2 52,1 ±1,7 57,4 ± 1,9 61,0 ±1,8 38,0±0,5* 29,5±0,б*

КОРДАНУМ 23,0 ±1,4 26,2 ±1,3 27,6 ±1,5 32,1 ±1,4 57,2 ±1,8 62,1 ±1,9 60,0 ±1,7 65,4 ±1,4 28,7 ±0,7 23,1 ± 0,6

після лікування 24.0 і 1,2 20,2 ±1,3 30,1 = 1,4 34,3 ±1,6 64,8 ±1,6 69,8 ±1,3 67,8 ± 1,4 74,5 ± 1,5 25,0 з: 0,4 21,4 ±0,5

ПРОБУКОЛ 26,0 ± 2,1 33,0 ±1,4 27,0 ±1,7 27,0 ±1,3 64,0 ±1,8 62,1 ±1,9 60,0 ±1,2 72,2 + 1,4 29,3 + 0,4 27,7 ±0,4

після лікування 24,0 ±2,0 25,4 ±1,6* 42,0± 1,6* 34 2 = 1,5 79,1*1,9* 72,4 ±1,3 80,0 ±1,6 32,3 ±0,4 22,5 ±0,5

КВЕРЦЕТИН 30,8 ±1,1 30,3 ±1,8 27,3 ±1,6 36,5 ± 2,0 50,7 ±2,4 58,2 ±2,1 62,1 ±2,7 66,1 ±2,4 26,3 ± 0,7 19,8 ±0,8

після лікування 21,8± 1,4* 27,1 ±1,7 31,0±1,0 44,0 ±1,9 62,5 ± 2,3 64,0 ±2,0 66,5 і. 2,5 72,3 ±2,1 17,2± 0,6* 8,1 ±0,8*

Примітка : * - р < 0,05 до і після лікування

■ьс

Таблиця 6.

Вплив курсу фармакотерапії на основні показники гуморальної імунної відповіді.

Препарат СН50 Рівень імуноглобулінів, г/л ЦІК

ум. од. ІдА ІдМ Ідв загальні, од. ліпіди, мг/дл

АНТАГОНІСТ КАЛЬЦІЮ 30,7 ±1,7 3,7 ±0,3 1,5 ±0,1 17,9 ±0,2 7,3 ± 0,8 29,0 ± 0,6

після лікування 43,0 ±1,9« ііішші 14,8 ±0,3- 3,9 ± 0,7* 11,5 ±0,5*

АНАПРІЛІН 29,9 ±1,5 2,7 ±0,3 1,5 ±0,1 16,1 ±0,4 8,9 ±0,4 25,3 ±0,4

після лікування ІШ1111І! іііііііі 1,4 ±0,1 15,9 ±0,5 9,4 ±0,3 22,0 ±0,7

ПРОБУКОЛ 31,1 ±1,4 2,5 ±0,2 1,1 ±0,1 15,6 ±0,7 8,6 ±0,3 30,8 ± 0,8

після лікування 38,6 + 1,1* 2,7 ±0,1 1,4 ±0,1* 15,4 ±0,6 6,7 ±0,4* 12,7 ±0,4*

КВЕРЦЕТИН 29,2 ± 0,5 2,5 ±0,1 1,1 ±0,1 14,8 ±1,0 9,0 ±0,6 31,0 ± 0,7

після лікування 34,6 ± 0,4 ;у,: . ;ХуХ;. 2,6 ±0,4 11,8 + 0,9* 3,0 ±0,7» 16,9 ±0,6*

Примітка : * - р < 0,05 до і після лікування

МЦ популяції з незначним зниженням в НФ і підвищенням в ЛЦ. Вплив препарату на синтез фагоцитами ЛТВ4 виявив більшу чутливість до нього МЦ популяції, де його продукція після лікування зменшилася на 59,1% в порівнянні з 24,7% в НФ. Модуляція інших функцій клітин також була різною: більш виразно знизилася продукція супероксид аніону НФ, при одночасному рості МЦ його індуктованою ЦІК продукції. Вплив кверцетину на зміст і функціональну активність ЛЦ субпопуляцій залежав від вихідного рівня. Нормалізуючий ефект терапії проявився переважно в відношенні до вмісту CD 16+ і CD8+ ЛЦ, а також значному зменшенні експресії CD25+. Це супроводжувалося зменшенням дис-і лобулінемії, вмісту загальних ЦІК і рівня в них ліпідів (табл.6).

Терапія неселективними бета-блокаторами приводила к помірному зростанню ЗХС і ХС ЛПНЩ поряд з вірогідним накопиченням ліпідів в обох фагоцитарних популяціях (для НФр<0,01, для МЦ р<0,05). Це, очевидно, сприяло посиленню синтезу ЛТВ4 фагоцитами з супутнім зростанням продукції їми супероксид аніону, яке спостерігалося після лікування анапріліном. Одночасно препарат стимулював ЛЦ активацію (табл.4): експресію CD38, і декілька менш CD25 і CD 16 РЦ. При відсутності негативного впливу на показники гуморальної імунної відповіді, після курсу лікування зберігався високий рівень ЦІК і вміст в них ліпідів, що свідчить на користь збереження плазмою хворих її атерогенних властивостей. Терапія селективними бета-блокаторами сприяла зменшенню ЛЦ активації ( нормалізація рівня аі РЦ) з тенденцієїю до зниження продукції супероксид аніону фагоцитами на тлі достатньо високої фагоцитарної активності. Вплива корданума на продукцію клітинами ЛТВ4 не відмічено.

Дослідження in vitro підтвердили сприятливу дію кверцетину на синтез фагоцитами ЛТВ4 і продукцію супероксид аніону. Ана-

логічний, але більш суттєвий вплив виявили антагоністи кальцію, стимулюя одночасно фагоцитарну активність НФ і МЦ. Анапрілін чинив різке посилення “дихального вибуху” НФ та МЦ. Він також стимулював експресію ЛЦ РЦ активації, в протилежність антагоністам кальцію, дія яких носила супресивний характер зі зменшенням експресії РЦ активації і зростанням відносного вмісту су-пресорів-цитотоксиків (008+) та їх індукторів (С045И.+).

ВИСНОВКИ.

1. Перебіг атеросклерозу та ІХС, починаючи з осіб з ФР, супроводжується прогредієнтною зміною змісту і функціонального стану основних лейкоцитарних популяцій периферійної крові -ЛЦ, НФ, МЦ з переважанням процесів клітинної активації, основними рисами якої є підвищена експресія ЛЦ рецепторів активації, зростання продукції фагоцитами супероксид аніону та ЛТВ4, які супровуджуються гіпокомплементемією, дисглобулінешєю, підвищенням рівня ЦІК.

2. Такі чинники, як інтенсивність паління, споживання алкоголю і рівень січовою кислоти плазми виявляють лейкомодулюючу дію в процесі атерогенезу. Підвищений рівень січової кислоти сприяє експресії активаційних рецепторів ЛЦ, продукції супероксид аніону НФ та ЛТВ4 МЦ, росту рівня ЦІК і І§0. Інтенсивність паління та споживання алкоголю негативно пов’язані з фагоцитарною активністю НФ і МЦ та позитивно з високим рівнем ЦІК.

3. Стабільний перебіг атеросклерозу, ІХС характеризується помірним рівнем ЛЦ активації, підвищенням продукції супероксид аніону фагоцитами в спокої і при додатковій стимуляції атероген-ними ЦІК, зростанням синтезу ЛТВ4 як НФ, так і МЦ, з переважанням НФ. Нестабільний перебіг ІХС відрізняє максимальний рівень ЛЦ активації, падіння продукції супероксид аніону і активності фагоцитозу при додатковій стимуляції клітин атерогенними

ЦІК на тлі їх вихідно високого рівня, а також переважання синтезу ЛТВ4 МЦ; високий вміст багатих ліпідами ЦІК.

4. Характер імунної відповіді не має облігатної залежності від клінічної форми ІХС, чи ФР, які має на цей час хворий. Для її визначення необхідно виявлення типу імунограми : сукупності взаємозмін змісту, стану активації, функціональної активності ЛЦ, МЦ, НФ. Хворим в динаміці атерогенезу і ІХС притаманні 3 якісно різних типа імунологічного реагування : активація різного ступеня виразності (нормальний, перехідний, активаційний типи ІГ), пе-рсактивація (переактиваційний тип ІГ). супресія (супресивний тип ІГ).

5. Тип імунограми хворого має індивідуальне прогностичне значення для визначення подальшого перебігу захворювання і оцінки ефективності терапії. Нормальний, перехідний типи ІГ, які характеризуються помірною активацією лейкоцитарних популяцій зі збереженням їх функціональних резервів, можливо оцінити як прогностично сприятливі. Переактиваційний тип, візрізняючийся значною вихідною активацією усіх популяцій та викривленним різким зниженням клітинної реактивності при нанесенні додаткових стимулів in vitro, а також супресивний тип, який супроводжується різким пригнобленням лейкоцитарної активності у спокої та за умов додаткової стимуляції, слід розглядати як прогностично несприятливі.

6. На підставі результатів математичного моделювання вихідний імунологічний статус хворого має значення в визначенні стабільності або нестабільності подальшого перебігу атеросклерозу та ІХС. Його вірогідне (з помилкою р < 0,01) прогнозування можливо при включенні слідуючого мінімального набору імунологічних даних : експресії ЛЦ рецепторів al, CD16, CD8;

рівня РУНсп, ІНіїщ, НСТ МЦінд ( або НСТ НФсп), ФГ НФсп (або ФГ МЦінд), СН50.

7. Основою зміненої клітинної реактивності є інтралейкоцитарне накопичення ліпідів і перерозподілення максимуму їх змісту на користь фагоцитів, особливо при На типі дисліпі-демії, позитивно взаемосполучене з рівнями апоВ і січової кислоти плазми крові, же починається вже у осіб з ФР та посилюється паралельно зростанню функціонального класу стенокардії зі зниженням здібності до ретенції ліпідів при дестабілізації процесу і високому рівні тригліцеридів в плазмі крові.

8. Процеси клітинної активації в динаміці атерогенезу і ІХС є також результатом міжпопуляційної кооперації лейкоцитів. Син-тезуємий в підвищених кількостях фагоцитами ЛТВ4 активно зв’язується з ЛЦ, з їх послідуючою дозозалежною активацією і зростанням експресії рецепторів - аі, СОІб, посиленням активного ро-зеткоутворення. Активовані ЛЦ, в свою чергу, через виділення інтерлейкіну - 2, значно посилюють продукцію супероксид аніону обома фагоцитуючими популяціями, що підтримує високий рівень синтезу ЛТВ4.

9. Підвищенна продукція НФ ЛТВ4 чиниться за умов низького іитралейкоцитарного накопичення ліпідів і низького рівня січової кислоти в плазмі крові, але при супутній активації ЛЦ субпопу-ляцій. Напроти, підвищення синтезу ЛТВ4 МЦ чиниться при значній ретенції ліпідів в лейкоцитах, на тлі виснаження енергетичного метаболізму НФ і високого загальнометаболічного “атерогенного потенціалу” : підвищенного рівня апоВ, січової кислоти, ліпідвміщуючих ЦІК поряд з падінням вмісту апоАІ.

10. Помірна гіперінсулінемія в динаміці перебігу атеросклерозу і ІХС викликає посилення продукції супероксвд аніону фагоцитами, споживання їми ліпідів, стимулює експресію ЛЦ рецепторів акти-

вації, сприяє підвищенню рівня апоВ плазми крові. Цей вплив ослаблюється за умов супутнього підвищення вмісту кортизолу, який перешкоджає накопиченню ліпідів в лейкоцитах, зменшує дисглобулінемію і ЛЦ активацію.

1 і. Порушення змісту і функціонального стану ЛЦ, НФ, МЦ у хворих з атеросклерозом, ІХС підтримуються також змінами балансу мікроелементів : підвищенним вмістом 2хі, Са, А1, Иа і зниженим

- Мп, Ре, Со.

12. Дієтотерапія у осіб з ФР і клінічно маніфестною ІХС, заснована на використанні фітопрепаратів з великою кількістю пектинів та флавоноїдів, знижує вміст ліпідів в лейкоцитах і ЦІК, зменшуя атерогенність плазми, сприяє нормалізації змісту і функціональної активності НФ, МЦ, ЛЦ, а в ряді випадків оп-тимізує показники ліпідограми.

13. Антагоністи кальцію, фенбутол, кверцетин, володія індивідуальними особливостями імуномодулюючої дії, здібні вірогідно знижувати експресію ЛЦ рецепторів активації, нормалізувати їх субпопуляційний зміст, диференційовано зменшувати продукцію супероксид аніону, ЛТВ4 МЦ і НФ, стимулюя їх фагоцитарну активність, поліпшувати внутрішньолейкоцитарний метаболізм ліпідів зі зменшенням іх накопичення ; знижувати атероген-ний потенціал плазми, нормалізуючи вміст імуноглобулінів, ЦІК, значно зменшуючи в останніх вміст ліпідів. Ці зміни закономірно спостерігаються у хворих з позитивним клінічним ефектом терапії і не супроводжуються облігатною динамікою ліпідограми.

14. Неселективний бета - блокатор анапрілін посилює активацію основних лейкоцитарних популяцій, накопичення в них ліпідів зі збереженням їх високого рівня в ЦІК і в плазмі крові, не притаманне селективному бета - блокатору кордануму. Вказанні

властивості неселективних бета - блокаторів свідчать на користь їх проатерогенної дії на клітинні механізми патологічного процесу.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.

1. Для визначення характеру імунологічної відповіді з прогностичною ціллю, а також для призначення адекватної ін-дівідуальної терапії у хворих з різними клінічними формами ІХС раціональним є встановлення типу імунограми, який включає особливості змісту і характер експресії активаційних рецепторів ЛЦ ; продукцію супероксид аніону і фагоцитарну активність НФ та МЦ в умовах спокою і стимуляції, а також рівень синтезу ЛТВ4 фагоцитами і його розподілення поміж популяціями НФ і МЦ ; вміст імуноглобулінів класів А, М, G, загальну активність комплементу, рівень загальних ЦІК і вміст в них ліпідів.

2. Визначення типу імунограми з прогностичними і терапевтичними цілями пропонується застосовувати і у чоловіків з ФР атеросклерозу та ІХС, оскільки вже на цьому етапі спостерігаються характерні зміни імунологічного статусу організму, підлягаючі подальшій корекції з включенням і імунологічного мониторінгу.

3. У хворих з ФР атеросклерозу та ІХС і клінічно маніфестним захворюванням в якості адекватного стимулятору фагоцитів при визначенні їх функціональних резервів і синтезу біологічно активних сполучень (ЛТВ4 та ін.) in vitro раціональним є застосування ЦІК, збагачених ліпідами, враховуючи їх високу ате-рогенність.

4. Експрес - флюориметричне визначення вмісту загальних ліпідів в окремих лейкоцитарних популяціях і ЦІК є простим і чутливим методом характеристики внутрішньолейкоцитарного обміну і загальної атерогенності плазми хворих в динаміці атероге-незу і рекомендується до широкого застосування з диагностичними

цілями і для контролю ефективності терапії у хворих з атеросклерозом та ІХС.

5. Для індивідуального прогнозу подальшого перебігу атеросклерозу, ІХС (стабільне, нестабільне) пропонується включати поряд з клінічними, біохімічними показниками ряд імунологічних : рівень експресії ЛЦ al, CD16, CD8 РЦ, а також РУНсп, ІНінд, НСТ НФсп, ФГ МЦінд і СН50 (або РУНсп, ІНінд, НСТ МЦівд, ФГ ИФсп і СН50).

6. Для дієтичної корекції у хворих з атеросклерозом, ІХС і у осіб з ФР слід ширше застосовувати фітопрепарати, багаті пектинами і флавоноїдами. Ці препарати можливо вважати засобами тривалої базисної дієтотерапії і профілактики атеросклерозу.

7. Плоди унабі в якості дієтотерапії найбільш раціонально застосовувати у осіб з ФР і хворих ІХС с супутньою артеріальною гіпертензією і в сполученні з додатковим прийомом кверцетину для забезпечення масимальної лікувальної та профілактичної дії.

8. Препарати групи блокаторів кальцієвих каналів, кверцетин і фенбутол рекомендуються включати обов’язковим компонентом комплексної терапії захворюваннь, в основі яких лежить атеросклероз, поєднуя їх при необхідності з іншими препаратами, нормалізуючими обмін ліпідів, і дієтотерапію.

9. При виборі фармакопрепарату поряд з клініко -біохімічними слід керуватися імунологічними даними щодо індивідуальних особливостей змісту і функціонального стану основних лейкоцитарних популяцій для найбільш повної реалізації його позитивної імунорегулюючої дії.

10. Курсовий прийом бета - блокаторів доцільно поєднувати з одночасним застосуванням в терапії або антагоністів кальцію, або кверцетину, або фенбутолу ( в залежності від індивідуального

клінічного випадку) з ціллю нейтралізації негативних імуномо-дулючих властивостей цих препаратів в атерогенезі.

11. Для поглибленого аналізу ефекту терапії рекомендується ширше використовувати поряд з ліпідограиою динамічну оцінку особливостей змісту і функціонального стану основних лейкоцитарних популяцій, накопичення в них і в ЦІК загальних ліпідів.

Авторські свідоцтва та патенти.

1. Способ лечения гипертонической болезни. A.C. N 5028439. Патент Росийской федерации N2051701 от 10.01.1996./ Со-авт. Дзяк Г.В., Зорин А.Н., Колесникова Л Д.

2. Способ лечения ишемической болезни сердца. Заявка N5042851/14 (023985), положительное решение от 13.05.1994 г./ Со-авт. Дзяк Г.В., Зорин А.Н., Васильева Л.И.

ПЕРЕЛІК РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.

1. Функциональное состояние сердца при нестабильной стенокардии. // Гипертоническая болетпт,, атеросклероз и коронарная недостаточность.: Респ. межвед. сб.- Киев : Здо-ров’я.-1986.- С.111-116. Соавт. Дзяк Г.В.

2. Функциональное состояние основных лейкоцитарных по-пуляций и некоторые механизмы иммуномодулирующего действия антагонистов кальция у больных ишемической болезнью сердца. // Гипертоническая болезнь, атеросклероз и коронаная недостаточность. Респ. межвед. сб.- К.: Здоров’я, 1992.- вып.24.-С.ЗЗ-38. Соавт. Дзяк Г.В.

3. Разработка подходов к оценке эффективности терапии атеросклероза и ишемической болезни сердца с учетом ее иммуномодулирующего действия. // В кн.: Новое в профилактике, диагностике и лечении основных заболеваний сердечно-сосудистой си-стемы.-Харьков,1993.-С.218-224. Соавт. Дзяк Г.В.

4. Лейкоциты в патогенезе атеросклероза и ишемической болезни сердца. // Украинск. кардиол. журн. - 1994. - N2.-C.5-10. Соавт. Дзяк Г.В.

5. Типы иммунограмм у больных с различными клиническими формами ишемической болезни сердца и их индивидуальное прогностическое значение. // Украинск. кардиол. журн.-1994.-N 5-6.-С.56-61.

6. Значение изменений иммунологического статуса в определении характера течения атеросклероза и ИБС. // Журнал АМН Украины.- 1996,- т.2, N2.-C.317-334. Соавт. Дзяк Г.В.

7. Сравнительное изучение иммуномодулирующего действия и терапевтической эффективности препаратов у больных сте-

но-кардией. // Украинск. кардиол. журн.-1996.-Ш.-С.13-17. Соавт. Дзяк Г.В.

8. Вивчення вмісту ряду гормонів плазми крові в динаміці атерогенезу та визначення характеру впливу гормонального статусу на зміст та функціональний стан лейкоцитів. // Медичні перспек-тиви.-1996.-Ы 1.-С.62-65.

9. Некоторые механизмы иммуномодулирующего действия ан-тагонистов кальция на функциональное состояние лейкоцитов у больных с ишемической болезнью сердца. // I съезд кардиоло-гов Казахстана.: Тез. докл.,Т.Н.- Алма - Ата,1991.-С.137. Соавт. Дзяк Г.В.

10. Эффективность использования отечественных фруктовых паст, обогащенных пектином, у больных с острым инфарктом миокарда в условиях кардиологического санатория. // I съезд кардиологов Казахстана.: Тез. докл.д.Ш.- Алма - Ата, 1991.-С.144. Соавт. Дзяк Г.В.

11. О возможной роли лейкоцитарной активации в патогенезе безболевой ишемии миокарда. // Ишемическая болезнь сердца :

синдром X. Динамический коронарный стеноз. Безболевая ишемия миокарда. Тез. докл. симпозиума.-Томск,1992.-С.92. Соавт. Дзяк Г.В.

12. Ефективність використання нових фізіотерапевтичних методів в лікуванні гіпертоніної хвороби. // XIII з’їзд терапевтів України : Тез. доп.- Тернопіль,1992.-С.31 - 32. Співавт. Дзяк Г.В., Колеснікова Л.Д.

13. Перспективи використання нових методів фітотерапії в лікуванні атеросклерозу та гіпертонічної хвороби. // XIII з’їзд терапевтів України : Тез. доп.- Тернопіль, 1992.-С.43. Співавт. <1>ризк>к II.І.

14. Результаты клинического применения кверцетина и кверцетиносодержащих фитопрепаратов в терапии больных с ИБС. // Актуальные вопросы клинической медицины.-Днепропет-ровск,1993.-С.94 - 96. Соавт. Фризюк Н.И., Степанов С.М.

15. Изучение механико - прочностных свойств миокарда левого желудочка и стенок аорты в динамике терапии у больных атеросклерозом и ишемической болезнью сердца. // Актуальные вопросы клинической медицины.-Днепропетровск,1993.- С.108 - 110. Соавт. Шостак Л.В., Логинов С.В.

16. Перспективы применения кверцетина и кверцетиносодержащих фитопрепаратов в терапии атеросклероза, ИБС. // Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов: Тез. докл.- Харьков,1993.-С.24. Соавт. Дзяк Г.В., Синько Л.Т., Фризюк Н.И.

17. Результаты применения в клинике нового гиполипидеми-чсского препарата фенбутол.// Новое в клинической фармаколо-гии

и фармакотерапии заболеваний внутренних органов:Тез. докл.-Харьков,1993.-С.28. Соавт. Тананова Г.В.,Степанов С.М.

18. Оцінка важкості перебігу ІХС, прогресування атеросклерозу з врахуванням змісту та функціонального стану основних лейкоцитарних популяцій. // IV з’їзд кардіологів України : Тез. доп,-Київ,1993.-С.І0. Співавт. Дзяк Г.В.

19. Содержание микроэлементов и функциональное состояние лейкоцитарных популяций у больных ИБС. // Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения атеросклероза и ишемической болезни сердца : Тез. докл.- Харьков, 1994.-С. 104. Соавт. Черняев A.JI.

20. Характер и значимость взаимоизменений иммунологической реактивности, липидного обмена, тяжести и характера течения ИБС по результатам динамических исследований. // Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения атероскле-роза и ишемической болезни сердца : Тез. докл.-Харь-ков,1994.-С.65-66. Соавт. Дзяк Г.В.

21. Особенности иммунного статуса у больных с прогрессирующей стенокардией напряжения. // Украинск. кардиол. журн.-

1994.-N4.- С.30

22. Иследование взаимосвязи между иммуномодулирующим действием препаратов и эффективностью фармакотерапии атеросклероза, ИБС. // Актуальные вопросы внутренней медицины, медицинской этики и образования. Материалы симпозиума, посвященного 150-летию кафедры факультетской терапии Украинско-го государственного медицинского университета.-Киев, 1994.-С.62.

23. Immunological status peculiarities in patients with risk factors and CAD, their connection with character of disease course. // Int. J. Immunorehabilitation.-1994.-N10, SuppI.I.-P.93

24. Эффективность применения фитопрепаратов в первичной профилактике атеросклероза, ИБС. И Актуальные вопросы патогенеза, диагностики и лечения атеросклероза и ишемической болезни сердца : Тез. докл.- Харьков, 1994.-С. 103. Соавт. Лакиза Т.В.

25. Особенности иммунологического статуса больных различных возрастных групп. // II національний конгрес геронто-логів і геріатрів України : Тез. доп.- Київ,1994.-С.318.

26. Характер и распостраненность поражения коронарных артерий, особенности иммунного статуса у мужчин с быстропрогрессирующим течением ИБС. // Ангиологическая диагностика и эндоваскулярное лечение различных форм ИБС. Материалы симпо-зиума.-Томск,1994.-С.25-26. Соавт. Локшин С.Л.

27. Immunological aspects of atherosclerosis and CAD during their rise, course and progression. //1. A. G. Europe region clinical section congress.-Florence, June 16 - 19,1994.

28. Влияние фармакотерапии на функции основных лейко-ци-тарных популяций и продукцию фосфолипидных производных мембран у больных с атеросклерозом и ИБС. // Проблемы мембранной патологии в медицине.-Днепропетровск,1995.-С.27 -28. Со-авт. Дзяк Г.В.

29. Продукция лейкотриена В4 и его влияние на функциональное состояние лимфоцитов, течение заболевания у больных с атеросклерозом, ИБС. // Проблемы мембранной патологии в меди-

I (ине.- Днепропетровск, 1995.-С. 119-120.

30. Взаимосвязь между содержанием общих липидов в клетках и функциональным состоянием основных лейкоцитарных популяций у больных атеросклерозом, ИБС. // Проблемы мембранной патологии в медицине.-Днепропетровск,1995.-С.120-121.

31. The leukocyte composition and functions peculiarities in atherosclerosis course and effectiveness of their drug correction. // XVI European congress of allergology and clinical immunology.-Madrid,1995.-Abstr.N P-1065. // Eur. J. allergy & clin. immunol.-1995.-vol.50, N26.-P.434.

32. Результаты изучения сравнительной эффективности ряда

фитои фармакопрепаратов для первичной и вторичной профилактики атеросклероза и ИБС. // Фундаментальные и клинические аспекты современной реабилитации : Тездокл.-Полта-ва, 1995.-

С.37-38.

33. Особенности иммуномодулирующего действия ряда пре-иа-ратов у больных с атеросклерозом, ИБС. // II конгресс кардиологов центральной Азии : Тез. докл.-Алматы,1995.-С. 123.

34. Leukocytes lipid content: its connection with their functional state and atherosclerosis and CAD course. // Kardiologia Polska.-

1995.-vol.XLIH, Suppl.I.-P.96.

35. Mechanical and firm properties of the aorta and left ventricular myocardium during longterm therapy of atherosclerosis and CAD. // 1-st int. symposium on arterial wall thickening.-Paris, 6-8 July, 1995,- Abstr. N B3.

36. Natural fruit supplements utilisation in the primary and

secondary CAD prevention. II 7-th European nutrition conference “

Over- andundemutrition”.-Vienna, 1995.-Abstr. N W36. Coauth. Dzyak G.V.

37. Main leukocyte populations functional state and inteipopulation cooperation in atherosclerosis and CAD course. // New trends in atherosclerosis, vascular diseases and cardiovascular therary. 3-rd int. Joint Workshop.-Monte - Carlo, 5-8 July, 1995.-Abstr. N56.

38. Immunograms subtypes in patients with coronary atherosclerosis and CAD and their prognostic value. // Int. symposium on clin. immunol.-San - Francisco, 20-23 July, 1995,-Abstr. N 328.

39. Comparative investigation of immunomodulating action and ther apeutical effectiveness of the drugs in men with angina pectoris. // 8-th annual meeting of Mediterranean association of cardiology & cardiosurgery.-Cyprus, 1995,-Abstr. N TX/520.

40. Mathematical modelling of the atherosclerosis and CAD course using immunological data. // XV int. congress of cardiology.-Santiago de Chile, 6-9 December, 1995.-Abstr. N 0460. Coauth. Bosov A., Mukhina N.. Holosha V.

41. Mathematical approaches to the individual prognosis of atherosclerosis and CAD further course using immunological data.

II XXIII int. congress of intern. medicine.-Manila, 1-6 February, 1996.-Abstr. N 279-1. Coauth. Bosov A., Mukhina N., Holosha V.

42. Immunomodulating action of probucol in comparison with its hypolipidaemic action and total clinical therapy effectiveness. // 6th int. symposium on cardiovasc. pharmacother.-Sidney, 26-29 February, 1996.-Abstr.N 273.

43. Результаты применения водного раствора полтавского бишофита в комплексной терапии больных с ИБС. // Полтавский бишофит в клин, медицине: Тез. докл.-Полтава, 1996.-С.10. Соавт. Дзяк Г.В., Зорин А.Н.

44. Изучение связи уровня мочевой кислоты плазмы крови и особенностей иммунологического статуса у мужчин с атеросклерозом, ИБС. // Актуальні проблеми внутрішньої патології та післядипломної підготовки лікарів терапевтів : Тез. доп.-Кнїв,

І996.-С.161-162.

Коваль Е.А. Особенности иммунного статуса у больных с разными клиническими формами ишемической болезни сердца к эффективность их коррекции. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.11.-Кардиология. Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровск, 1996 г.

Защищается 44 научных работы, содержащие результаты исследований 517 иммунограмм 238 больных с ИБС и 65 с факторами риска. Проведено изучение состава я функционального состояния лейкоцитарных популяций и отмечена сопряженность течения ИБС с процессами лейкоцитарной активации, описано иммуномодулирующее влияние факторов риска . Выделено 5 типов нммунохрамм, отражающих 3 различных типа иммунного ответа : активации, переахтиващш и супрессии , установлено их прогностическое значение и минимум показателей для определения дальнейшего стабильного либо нестабильного течения ИБС, а также основные факторы, изменяющие лейкоцитарную реактивность, в том числе внутриклеточное накопление липидов, гиперпродукция лейкотриена В4, динамика уровня ряда гормонов и микроэлементов. На основании клинической и экспериментальной апробации антагонистов кальция, бета-блокаторов, фенбутола, кверцетина и диетотерапии пектинами и флавоноидами по их действию на функциональные характеристик» и состав лейкоцитов предложены индавидуализированные способы воздействия на лейкоцитарную активацию.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, лейкоцити, зміст,

функціональний стан, фітотерапія, фармакотерапія.

Koval Б. The immune status peculiarities in patients with different clinical forms of coronary heart disease and effectiveness of their correction. Thesis for the medical sciences doctor degree in speciality 14.01.11 - Cardiology. Dnepropetrovsk state medical academy, Dnepropetrovsk, 1996.

44 scientific works are defended, containing^ the results of 517 immunograms investigations of 238 patients with CAD and 65 with its risk factors. The examination of the periiferal leukocytes main populations composition and functions was carried out and accompaniment of the CAD course with leukocyte activation was noticed, immunomodulating action of the risk factors was described. 5 types of immunograms, reflectings 3 types of the immune status: activation, superactivation and supression were distinguished; was established their prognostic value and the index minimum need to determine further stable or unstable CAD course, and also the main factors, changings the leukocyte reactivity, including intracellular lipids retention, leukotriene B4 hyperproduction, dynamics of some hormones and trace elements levels. On the base of the clinical and experimental aprobation of the calcium antagonists, beta - blockers, probucol, quercetin and dietetic therapy rich in fiber and flavonoids according to their action on leukocytes functional state and composition the individual methods of the action on leukocyte activation were proposed.

СПИСОК СКОРОЧЕНЬ.

AC - атфосклероз шю - апопротеін

ЗХС - загальний рівень холестерину

ЕаРУК - активні розеткоутворюючі клітини

ІГ - імунограма

ІХС - ішемічна хвороба серця

ІН - індекс навантаження імунної системи

ЛПВЩ - лілопротеіди високої щільності

ЛПНЩ - ліпопротеіди низької щільності

ЛТВ4 - лейкоірієн В4

ЛЦ - лімфоцити

МЦ - моноцити

НСТсп, інд - показник НСТ-тесту спонтаний.індуктоваїшй НФ - нейтрофіли

РУЛ - розеткоутворюті лімфоцити РУН - розегкоутворючі нейтрофіли РЦ - рецептори

CD - кластер диференціації (CD4- хєппери-індуктори,

CDS Т- клітини, CD22- В-клітинн, CD8 - супресори-цитотоксики, CD16 -натуральні кіл ери, CD25 - РЦ до інтерігейкіну 2, CD38 - активовані ЛЦ, CD71 - РЦ до трансферту, CD45R - індуктори супресорів).

СН - стенокардія ТГ - тригліцериди

ФГспДнд -рівень фагоцитозу спонтаного та індуктованого ЦІК- циркулюючі імунні