Автореферат и диссертация по медицине (14.00.28) на тему:Особенности иммунного статуса больных туберкулезом легких и его роль в диагностике, прогнозировании течения и иммунокоррекции терапии

2 2 ДПР ДОБ

На правах рукописи

КНОРЙНГ Беа*риса Ефимовна

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ И ЕГО РОЛЬ В ДИАГНОСТИКЕ, ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТЕЧЕНИЯ И ИММУНОКОРРЕКЦИИ ТЕРАПИЯ

14.00.28 - фтизиатрия

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации иа соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 1996 .

Работа выполнена в Санкт-Петербургском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ

Научные консультанты: доктор медицинских; наук, профессор А.Б.Васильев члек-корреспонденг РДМН, профессор В.И.Литвинов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор З.И.Костина доктор медицинских наук, профессор И.С.Фрейдлин доктор медицинских наук, профессор Л.А.Галицкий

Ведущее учреждение - Государственный научный центр пульмонологии МЗМП РФ.

Защита диссертации состоится " " 1996 г. в часов

на заседании специализированного совета Д 084.36.01 при Санкт-Петербургском . научно-исследовательском институте фтизиопульмо-1/слогяи Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ по адресу: 193130, Санкт-Петербург, Лиговский проспект,дом 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского научно-исследовательского института фтизиопульмоноло-гии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ.

Автореферат разослан " " 1996 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

доктор медицинских наук, профессор З.Н.Беллендир

э

Актуальность проблемы.

Данные литературы указывают нз многообразие .факторов, имеющих существенное значение в развитии туберкулеза. К этим факторам, наряду с инфицированием микоОактериями туберкулеза, относятся генетические особенности отдельных индивидуумов, предрасполагающей к развитию заболевания, сложный и многообразный иммунный ответ а виде антител и/или клеточного иммунитета, развитие аутоиммунных и других иммунопатологических реакций, на фоне которых протекает инфекционный процесс (Авербах М.М., 1980, 1905; Хоменко А.Г.,1388).

В связи с разнообразием нарушений кмунитета при различных формах туберкулеза первоочередной проблемой клинической иммунологии на современном этапе является разработка новых подходов, позволяющих оценить функционирование иммунной системы на .разных стадиях болезни (Чорнупенко Е.Ф., Когосова Л.С., 1981; Авербах М.М., Литвинов В.И., 1989). Однако во всех исследованиях в основном констатируются факты нарушений отдельных звеньев иммунной системы и не затрагиваются вопросы интегральной оценки Т- и В-звсньов. Оценка характера тшутшх нарушений на разных стадиях развития' болезни играет важную роль для понимания механизмов гагмунопаталогии, прогнозирования течения туберкулеза и разработки основных методов иммунотерапии (В.Я.Гергерт, 1964; Васильев А.В. с соавт.,1992,1993; Р.П.Селицкая, 1993; Литвинов В.И. с соавт.,1994; Каи^апп З.Н.Е., 1990). Вместе с тем, роль и характер взаимодействия указанных процессов при туберкулезе легких изучены недостаточно.■ До настоящего времени сохраняются противоречия в трактовке клинической значимости и роли п патогенеза заболевания конкретных изыононий в разных звеньях иммунитета. Нет единого мнения о патогенетическом значении выявления проти в олегоч пых аутоантител у больных туберкулезом. Серьезного внимания заслуживает вопрос о правильной интерпретации выраженности специфических реакций иммунитета и. антигенемии. В литературе очень мало дашЕах об участии цитокинов в развитии воспаления и иммунодефицитного, состояния при туберкулезе Противоречивы результаты многих исследований, посвященных изучению роли генотипа при туберкулезе (Авербах* М.М. с соавт., 1985; Хоменко А.Г., 1990; Довгалгок И.О., 1993; К.А.Сох et а1.,1988). Вопрос о наличии ассоциативных связей генов Н1А с состоянием 1-й В-системы при туберкулезе изучен недостаточно.

Одним из основных направлений клинической иммунологии по-прежнему остаются вопросы иммунодиагностики заболеваний легких и иымунокоррекции при этой патологии. В настоящее время во фтизиопульмонологической практике широко применяются иммунологические методы, оказывающие существенную помощь - в дифференциальной диагностике туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких (Авербах II.М., 1S80; Литвинов В.И., Черноусова Л.Н.,1991; Адамович В.Н., 1992; и др.). Привлечение методов математического моделирования упрощает, автоматизирует процедуру иммунодиагностики, увеличивает ее возможности, позволяя выявить наиболее информативные диагностические признаки (Петров Р. В., Лебедев К. А., 1984). Вместе с тем, до настоящего времени современные методы математического анализа, включая электронно-вычислительную технику, для иммунодиагностики туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких не использовались.

Накопленные к настоящему времени данные свидетельствуют о том, что туберкулез часто протекает на фоне различных нарушений иммунитета, в ряде случаев требующих коррекции (Александрова А.Е.,1987; Васильев А.В., 1987; ХоменкоИ.С., 1993; Крылов В.А., 1994; Lenzini L. et al., 1981; Ch. Chang et al., 1993). Однако, несмотря на наличие многочисленных исследований в этой области, ряд вопросов остается нерешенным. Так, окончательно не выяснен механизм действия специфической иммунотерапии на течение туберкулезного процесса. Разнообразие Цетодов получения препаратов тимуса обусловливает различия в их иммуномодулирующей активности и требует сравнительного изучения их действия. Разработка четких иммунологических критериев выбора метода иммунокоррогируххцвй «терапии ысекет существенно повысить ео эффективность.

Изложенное явилось основанием проведения настоящей работы.

Цель исследования:

Установить наиболее характерные иммунологические сдвиги при туберкулезе легких и разработать способ интегральной оценки иммунного статуса больных для диагностики, прогнозирования течения и иммунокоррекции терапии туберкулеза.

Задачи исследования:

1. Выявить взаимосвязи комплекса реакций иммунитета, включающего определение клеточных, гуморальных факторов, уровня цитокинов, специфической антигенемии с клинической и

морфологической характеристикой туберкулезного процесса; оценить

их роль в патохнгнсэе заболевания в условиях клиники и эксперимента.

2. Разработать интегральный метод оцонни состояния иммунной системы.

3. Установить характер распределения антигенов 1!ЬЛ у больных разными формами туберкулеза легких и их взаимосвязи с особенностями иммунного ответа.

4. Выделить наиболее информативный для дифференциальной диагностики комплекс реакций иммунитета.

5. Раярабстать диагностические таблицы и метод компьютерное; иммунодиагностики для дифференциальной диагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких на основе многофакторного анализа показателей иммунитета.

6. Оценить эффективность иммуномодулирующего дейстьия различных препаратов (туберкулин, продигиозан, пропер-мил, мс-цитозин, этимизол, леоаыизел, тгмалин, тактисин) при туберкулезе.

7. Разработать критерии выбора метода иммунокоррегкрукпюй терапии и дать " иммунологическое обоснование включении иммунорроктороа в комплексную терапию больных.

Научная новизна исследования: ...

Разработан новый метод интегральной оценки функционирошишя. отдельных звеньез иммунитета, заключающийся в выделении форм иммунного ответа на основе преобладания у больного клеточных или. гуморальных реакций иммунитета по данньм РБТЛ с ФГЛ и ППД и уровню 1дЛ и противотуберкулезных антител. Показано, что выделенные сочетания четырех иммунологических параметров отличаются более высокой информативностью, характеризуя особенности иммулолааюгонеза заболевания. Выделены

иммунологические критерии направленности процесса с учотом тканевых реакций в очаге поражения. Показана воомотность обнаружения циркулирующих в крови больных туберкулезных антигенов в реакции торможения непрямой гемагглютинации. Предложен нопьгй метод статистической обработки показателей уровня продукции цитокинов, основанный на использовании логарифмов исследуемых величин. Впервые показано, что повышенная продукция ФИО-« у больных туберкулезом связана с активацией клеточного' ы-ема иммунитета, а повышенная продукция ИЛ-1Р - с активацией гуморального ответа. Наиболее отчетливо взаимосвязь цитокинов с иммунологическими показателями выявлена при индукции клочок туберкулином.

Получешл новые данггыв о взаимосвязи выраженности факторов клеточного и гуморального иммунитета при туберкулезе с антигенами системы ЯА ; установлено, что восприимчивость к туберкулезу ассоциируется с наличием в феиоянпэ антигена С\12, в то время как особенности течения процесса связаны о другими НЬА-антигенами.

Впервые при легочной патологии показана взаимосвязь иммунологических сдвигов с формой поражения (б рентгенологическом отображении).Впервые в основу системы дифференциальной диагностики заболеваний легких с применением современных методов математического моделирования в качестве определяющих показателей были заложены параметры иммунитета. Разработаны система диагностических таблиц и компьютерная программа для иммунодиагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких. Впервые изучены причины расхождения клинических и иммунологических диагнозов к а основании иммуно-морфологических сопоставлашгй. Показана клинико-диагносяичоская значимость одновременного определения противотуберкулезных антител не только в сыворотке крови, но и е патологическом материале, "адекватном характеру заболевания" (на примере больных туберкулезным менингитом).

Разработаны иммунологические показания для

целенаправленного выбора метода кнмуномодулирующей терапии, в том числе впервые определены критерии выбора одного из гормонов тимуса (гималина или тактивина) на основании особенностей иммунного статуса каждого больного.

Практическая значимость работы:

Выявлены закономерности изменений в иммунном статусе больных туберкулезом легких при различных вариантах развития болезни. Показано, что решающее значение в развитии патологического процесса имеет преобладание клеточных или гуморальных факторов иммунного ответа. Обоснован принцип комплексного обследования иммунной системы человека по отдельны:.! ее звеньям. Разработан простой и информативный метод интегральной оценки функционирования иммунной системы, адекватно отражающей характер патологических изменений в легких.

Носители антигенов НЬЯ А9, В40, В41 могут быть включены в группу риска осложненного течения туберкулеза.

Разработанные методы компьютерной и табличной

иммунодиагностики способствуют совершенствованию дифференциальной диагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких,

позволяют своевременно установить активность процесса, сократить сроки обследования больных,

Охарактеризовано дейстпие различных имиунотропных

препаратов, уточнены показания для их применения. Выделены препараты с наиболее выраженным иммунологическим действием (тималин, тактивин, левамкзол, этимизол, туберкулин). и разработаны рекомендации для выбора оптимзльного метода иммунотерапии на основании исходного уровня иммунологических параметров каждого Вольного.

Основные положения, вяиосимые на защиту:

1. Полноценная оценка различных звеньев иммунной систе> м базируется на комплексном подходе при использовании адекватных методов обследования. При атом первостепенное . значение приобретает установление функциональных параметров Г- и В-звньев иммунитета. Предложенный метод интегральной оценки фушяжогтройашм иммунной системы, основанный на учете преобладания клеточных или гуморальных факторов иммунитета, отличается высокой информативностью и может быть использован как дли характеристики иммунологической перестройки организма, так и для оценки особенностей течения процесса, его прогноза, и своевременной коррекции лечения.

2. Продукция ФНО-а находится в прямой связи с клеточными факторами иммунитета, a HJI-lj} - с гуморальными. Синтез цитокинов отчетливее коррелирует . с выраженностью иммунологических показателей при индукции клеток туберкулином, а с клиническими показателями - при индукции клеток продигиозаном,

3. Отмечена прямая зависимость между распространенностьк? туберкулезного процесса , тяжестью заболевания, неблагоприятным течением и снижением показателей клеточного иммунитета. Недостаточность гуморального иммунитета при неизмененных или малоизмепенных показателях клеточного иммунитета более характерна для ограниченных форм туберкулеза с преобладанием продуктивной тканевой реакции. При окссудативном типо воспаления повышение показателей клеточного иммунитета соответствует благоприятному течению заболевания. При продуктивного типе воспаления в!:лючение в иммунный ответ .гуморальных факторов иммунитета сопровождается клиническим улучшением.

4. Генетические механизмы при туберкулезе имеют существенное значение. Заболевание губеркулезо.ч ассоциируется с наличием в фенотипе антиген C.j2 . Неблагоприятное точение процесса, его тяжесть ассоциируются с антигенами HLA - А9, All,

В14,В40, В41. Определенные гены комплекса 1ША влияют на течение туберкулезного процесса путем регуляции силы иммунного ответа. Так, у больных ' с выраженными показателями клеточного и гуморального ответа на туберкулин повышена частота встречаемости антигенов ВХЗ и Си2; а у больных , с высокой функциональной активностью Т-клеток - частота встречаемости А10, В7, Сы2; при высокой продукции 1дА, 1дб, 1дМ преобладают соответственно - В41, См4; В8; В7, В14.

5.Диагностическая значимость иммунологических показателей у больных в случаях .затрудненной дифференциальной диагностики тесно связана с рентгенологической формой поражения. Каждому рентгенологическому синдрому соответствует отдельный комплекс наиболее информативных критериев иммунодиагностики туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких. Разработанные с привлечением математического моделирования новые методы табличной и. компьютерной иммунодиагностики являются высокоинформативными дополнительхгыми критериями для дифференциальной диагностики туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких. Преимуществом этих систем является быстрая реализация системного подхода при проведении многофакторного анализа данных иммунограммы больного и при обосновании "иммунологического диагноза"

6. Примененные методы иммунотерапии оказывают нормализующее действие на показатели иммунитета параллельно с улучшением клинико-рентгенологической картины заболевания, способствуя усилению слабого иммунного ответа и ослаблению чрезмерно сильного. Действие иммунокоррекюров наиболее эффективно при условии их целенаправленного назначения исходя из иммунного статуса каждого больного. Наиболее выраженной икмунорегулирующей активность» обладают препараты тимуса, левамиоол,туберкулин, ЭТИМИЗОЛ-

Внедрение результатов в практику:

Результаты исследования в разные годы использованы в практической деятельности иммунологических лабораторий Новгородского ОПТД, Пензенского 011ТД, Городского территориального объединения "Фтизиатрия" Санкт-Петербурга, Березовского РПТД Ханты-Мансийского автономного округа, детского санатория "Петродворец", санатория "Выборг", кафедры фтизиопульмонологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, кафедры . фтизиатрии и 'пульмонологии Военно-медицинской Академии.

Основные результаты работы нашли отражение в 5 методических рекомендациях: "Серологические методы диагностики туберкулеза" (1976), "Применение патогенетических средств гоа^унотрошгого действия в комплексной терапии туберкулеза легких" (1986), "Диагностика ограниченных форм ч'уберкулева легких" (1991), "Профилактика заболеваемости туберкулезом взрослого и детского населения в крупных городах (по дапнкм Ленинграда)" (1981), "Лечение больных (туберкулезом легких в условиях Крайнего Севера" (1933); "Инструкции по табличной дифференциальной иммунодиагностика заболеваний легких" (1986, ЛКИИФ), "Инструкции по методике определения !Ш-10 и ФНО-ос в сыворотке крови больных туберкулезом легких" (1994, СПб).

Публикации и апробация работа.

По теме диссертации опубликовано 65 иаучгаж работ в центральных журналах, монографии, материалах .съездов, симпозиумов и научных конференций. Утверждено и внедрено чор.сз систему БРИЗ 5 рационализаторских предложений, иосвяшонных усовершенствованию методов иммунологического анализа. Изданы 5 • методических рекомендаций.• Основные результаты исследований доложены на I съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992); на 1 Всемирном конгрессе по иммунереабилитании (Сочи, 1994); на I и II Всесоюзных конференциях по иммунологии туберкулеза (Санкт-Петербург, 1976; Львов, 1983)I на 1 съезде иммунологов и аллергологов Азербайджана (Баку, 1992) ; на 9, 10, 11,* 12 Всесоюзных съездах фтизиатров (Кишинев, 1979; Харьков, 1986; Салют- Петербург, 1992; Саратов, 1994); на .4, 5 Всероссийских съездах фтизиатров (Ростов на Дону, 1974; Москва, 1990); на 2, 3 и 4 съездах фтизиатров Узбекистана, Молдовы и Казахстана (Ташкент, 1938; Кишинев, 1991; Алма-Ата, 1992); на 1 Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990); на 4 и 5 национальных конгрессах по болезням органов ' дыхания (Москва, 1994, 1995); на конференциях по диагностике заболеваний легких (Ленинград, 1990; Москва, 1992) .

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя и приложения. Диссертация изложена на 377 страницах машинописного текста, иллюстрирована 81 таблицей и 16 рисунками. Список использованной литературы вклвчаст 395 источников: 266 отечественных и 129 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РЯБОТЫ

Материал и методы исследования.

Исследование выполнено на клиническом и экспериментальном материале. Клинический раздел работы выполнен при обследовании Сольных туберкулезом и иеспецифическиии заболеваниями легких, находившихся на лечении в СПб НИИ фтизиопульмонологии в период с 1970 по-1994 г.г.

Работа состояла из 3-х крупных разделов:

- изучение факторов клеточного и гуморального иммунитета при туберкулезе и разработка способов их интегральной оценки;

- совершенствование методов иммунодиагностики туберкулеза и других заболеваний легких;

разработка иммунологических показаний к применению юлмунотропнцх препаратов.

Изучение механизмов иммунитета при туберкулезе выполнено при обследовании 2119 Сольных различными формами туберкулеза органов дыхания. В их числе первичный туберкулез (первичный комплекс и туберкулез внутригрудкых лимфоузлов) определялся у 337 больных, очаговый - у 417, диссеминированкый - у 294, иифияьтративный - у 550, кавернозный - у 73, фиброзно-каверноэкый - у 211, туберкулома - у 160, экссудативный плеврит - у 24, туберкулезным менингит - у 53. Были выделены две группы больных: в 1-й группе в процессе лечения наблюдалась выраженная положительная динамика, во 2-й - замедленная инволюция процесса или отсутствие динамики. Возраст обследованных больных колебался от 15 до 73 лет ( лиц до 19 лет - 703, от 20 лет к старше - 1416, из них старше 60 лет - 103). Иммунологические показатели определялись при поступлении больного в клинику и в течение всего 'курса лечения с интервалом в 1 месяц. Контрольная группа включала 393 больных пневмонией, 65 - бронхиальной астмой, 164 - раком легкого и 255 здоровых лиц. Экспериментальная часть работы включала иммунологическое обследование 18 кроликов, зараженных М.туберкулеза.

Изучение диагностической ценности ' показателей иммунитета в клинике фтизиатрии выполнено при обследовании 1258 больных дифференциально-диагностического отделения СПб НИИФ. Среди них было 455 боль них туберкулезом легких, 394 - раком легкого, 311 -пневмонией, 31 - сарксидозом, у 67 больных туберкулез легких

сочетался с пневмонией. В этоы раздело для построения диагностических таблиц использованы методы математического анализа. Составлен комплекс компьютерных программ для дифференциальной диагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких. В основу статистического анализа были положены методы дисперсионного анализа, анализа таблиц сопряжо.'гиосг'И» кластерного анализа.

Зличниа различных методов иммунотерапии на иммунный статус изучено в клинике при . динамическом обследовании 516 больных различными фермами впервые выявленного туберкулеза легких и в эксперимента при динамическом обследовании 15 кроликов с моделью диссеминмрозапного туберкулеза. В комплекс иммунсторапевтическлх мероприятий вогплк методы лечения туберкулином, тюшлином, тактившюм, левамизояом, продигиозаном, пропер-милом, мецнтозином, эткмизолом. .

Для всесторонней оценки состояния иммунологической реактивности больных был использован набор методов, хараг:теризуюч'лх специфический (клеточный и гуморальный) иммунитет; количество и функциональная активность Т~ и В-лимфоцитов, действие иитохпнов; леспекифическуи резистентность, распределен;« антигенов НЬА-комплвкса, выраженность анткгенемии. В разных разделах работы был использован (в соответствии с' конкретными задаче!« и периодом их выполнения) разный набор методов.

Все болыше сбслэдояшш с помощью комплекса общепринятых клннико-рентгеиологкческих и лабораторных методов. Оценка формы и степени активности туберкулеза проводилась на основе критериев, разработанных в СПбНШФ.

Обработка материалов исследования проводилась методом вариационной статисгики с вычислением критерия достоверности Стькщента и с использованием критерия %г .

Результаты исследований.

Первостелокиоа значение з механизмах защиты при туберкулезе принадлежит факторам клеточного иммуииэота. Изучение состояния Т-системы иммунитета включало в себя: определение количества Т-лимфоцивов (Е-РОК), их функциональней активности (РБТЛ на ФГА) и выраженности специфического клеточного ответа (РВТЛ на ППД) .

Результаты проведенного исследования показали наличие существенных изменений в иммунном статусе больных, проявляющихся в основном дефицитом Т-клетог (у 65,5% больных), угнетением их функциональной активности (у 78,0%) и повышенными показателями

.150 -1-1-1-1-1-1-1-—1-

РБТг «Т-т»*ф. >}А РГК

р;т4> (а о рп I

Ри.с.1 .Вырбигнноета №мяюпогу1че;ких показателей больных туберкулезом летах

специфического клеточного ответа (у 50,5%), Нарастанию выраженности патологических изменений в легких соответствовало снижение функциональных показателей клеточного иммунитета (рис.1) Высоким пролиферативкый ответ на ФГА и ПОД достоверно чаще зарегистрирован у лиц с ограниченны;-«-! процессами, при продуктивном типе воспаления, без деструктивны;: изменений и бацилловыцеления, недлительно волеягщюс. При этом отмечено, что защитная роль' клеточного иммунитета при продуктивных процессах в большинстве случаев проявляется при показателях РБТЛ на ПГЩ от 3,0% до 10,0%. Более высокие значения РБТЛ (>10,0%) при тяжелых деструктивных процессах, возможно, указывают на разбалансирование механизмов иммунитета и патологическое действие ПЧЗТ.

Четкие изменения показателей клеточного иммунитета выявлены и при сопоставлении с тенденциями развития процесса. До начала лечения высокие функциональная активность Г-клеток и специфический клеточный ответ чаще встречались у больных с последующей благоприятной ' динамикой процесса (соответственно 55,3% и 21,5% против 40,0% и 7,7% при отрицательной динамике). В процессе лечения у 80,0% Сольных наблюдалось изменение РБТЛ. Характер динамики специфического блаетообразования в значительной мере зависел от его исходных показателей. Снижение значений РБТЛ

с ППД при высоких исходных показателях или подъем при низких в 91,0% случаев свидетельствовал о Олагоприятной динамике заболевания; сохранение числа блзстов па одном уровне или их постоянное отсутствие - о тергтидпем течения процесса (п 40,0% случаев против 9,у больных с эффективной терапией).

Полученные данные указывав на существенную роль факторов клеточного иммунитета в патогенезе туберкулеза.

Оценка В-звона- системы иммунитета включала в себя: определение сывороточных иммуноглобулинов кла'ссов А, О, М (Мапс1п1 е! а1,1965), подсчет комплементарных (ЕАС-РОК) рс-зеткообразующих клеток (СГошЗа! М. еЬ а!., 1972), определение противотуберкулезных знтиге.л (ЛТЛТ) в РНГЛ, РПК и РГЛ, в собственной модификации и проттолегочных аутоантитол по Худоиелу.

Е результате проведенного исследования установлено, что более, чем у трети больных активны/, туберкулезом отмечалось повышенное содержание В-лимфоцитсв, дисбаланс иммуноглобулинов, а выраженная продукция ПТАГ различного характера имела место у 80,0% Сольных.

Выявлена четкая взаимосвязь показателей состояния системы В-клеток с остротой процесса, характером и тихссчыэ течения. Нарастанию вырагекности патологических изменений а легких соответствовало повышение активации В-лимфоцитоп (рис.1). Вольный с высокой степенью ак плакости туберкулеза, с распространенными процессами, наличием деструктивных изменений, бактериоввделением, хроническим течением характеризуются и более высокими показателями гуморального иммунитета в сравнении с лицами с менее выраженными клиническими проявлениями заболевания. ■ Это заключается в шпсрлродухцяи ПГАТ . по датам РПК и РГЛ, повывенки урогшя 1д(? и особенно значительном увеличении продукция ХдА. В содержании В-лимфоцитов (по дашпдм ЕАС-РОК) выявлена лишь тенденция к их пошдпенкгс.

В указанных: условиях выработка ПТАГ, 1дА и 1дС связана не с высокой реактивностью организма, а с сильным антигенным раздражением. Очевидно, интенсивность продукции

ксмплеменссвяэывпгзэдх и гемоляеирукщих антител, идауноглсбулиноо А и С косвенно отражает выраженность экссудативного воспаления, деструкции и степени дмссеминации. Придаем преобладание комплементсвязывакядах ПТА? в еолышнетве случаев (60,0%) указывает на прогрессиручгдукз диссеминацню процесса, гемолизинов -на преимуяееввонно экссудативкьй характер тканевой реакции.

Снижение показателей гуморального ответа у данной группы больных свидетельствует об уменьшении величины антигенного раздражения и стихании воспалительных изменений специфического характера.

При ограниченных, относительно изолированных поражениях легких и преобладании продуктивного характера воспаления гуморальный ответ выражен слабо или умеренно, ПТАТ либо отсутствуют, либо определяются в пределах пограничных титров. При этом гемагглютинины определяются достоверно часе, чем при экссудативных процессах. Содержание 1дА, 1дС, число В-ликфоцитов в большинстве случаев на превыпало нормы. При Олагоприятном течении заболевания преимущественно клеточный характер

противотуберкулезного иммунитета на определенных этапах дополняется гуморальным звеном, что способствует благоприятному течению заболевания. Зто находит свое отражение в нарастании уровня иммуноглобулинов А и С и ПТАТ (в основном за счет гемагглютининов и в коньией степени за счет гемолизинов и комплементсвязывающих антител).

Нарастание ПТАТ у значительной части больных в период улучшения указывает на их участие в механизме загциты. Высокое содержание ПТАТ, 1дА и и В-лимфоцитов при прогрессировать!

процесса указывает на массивное антигенное раздражение.

Параллельное определение ПТАТ и иммуноглобулинов в сыворотке крови и патологическом материале, адекватном характеру процесса (в бронхоальвеолярной жидкости), с одной стороны подтвердило данные литературы о взаимосвязи реакций местного и системного иммунитета (Король О.П.,1983). С другой стороны, на примере больных туберкулезным менингитом, показана клиническая значимость одновременного исследования сыворотки крови и спинномозговой жидкости для оценки характера течения процесса.

Отмеченные изменения в выработке иммуноглобулинов, ПТАТ различного характера, количества В-клеток и их взаимосвязь с характером, остротой, тяжестью течения заболевания

свидетельствуют о их патогенетическом значении при туберкулезе легких. При этом показана неодинаковая патогенетическая роль ПТАТ различного характера в течении туберкулеза.

Из всех изученных факторов гуморального иммунитета наиболее четко отражают изменения в характере заболевания показатели синтеза ПТАТ (особенно по данным РПК) и показатели' продукции 1дА.

Противолегочные аутоантитела при обследовании больных различными формами активного туберкулеза легких до начала лечения обнаружены в 24,0% случаев. С наибольшей частотой противолегочные

аутоантитела определялись у больных туберкулезом в период прогрессирующей инфильтрации ткани легкого и еа распада (от 25,0% случаев при фиброэно-кавернозном до 38,7% при инфильтративисм туберкулезе), а-также у больних с наличием крупных осумковэнних очагов казсоза с расплавлением (в 56,5% случаев).

Результаты исследования показывают, что наличие противолегочных аугоаптитол свидетельствует О поступлении в кровь избыточного количества "денатурализованного" легочного антигена. В одних случаях это происходит при обширной деструкции тканей, в других - при бурном рассасывании инфильтрзтиапых изменений. У большинства Сольных аутоантитела выступают в роли "индифферентных" свидетелей образования избытка

"денатурализованной" легочной ткани. Только з некоторых- случаях при низкой специфической реактивности организма и высокой степени аутосенсибилизации, процесс может принимать иммунопатологический характер, что приводит к прогрессировашпо заболевания и образованию новых полостей распада. Наиболее "благоприятной ситуацией" для возникновения подобных изменений является инфиль -тратив ный туберкулез легких, активное течение туберкулезного процесса с преобладанием экссудативных реакций в ткани легкого и наличием крупных 'казеозно-некротических изменений.

Изучение состояния.естественной резистентности организма на основании определения титра комплемента показало, что при первичном обследовании больных наиболее низкое его содержание наблюдалось у лиц с тяжелыми формами фиброзно-кавернозного и диссекинирсванного туберкулеза легких (38,8 у.е. против 65,0 у.е. при других фермах туберкулеза); наиболее высокое - у больных с ограниченными формами ауберкулэза. У ,лиц с положительной клиншсо-рептгенологической динамикой при поступлении выявлен более высокой уровень комплемента, чем у пациентов с последующей замедленной инволюцией специфических изменений ( 63,5 у.а. против 49,8 у.о.) .

В процессе лечения по мерэ исчезновения симптомов заболевания исходно повышенный уровень комплемента в крови в большинстве случаев (71,4%) снижался. При отсутствии клииико-рентгенологической динамики достоверных сдвигов в содержании комплемента в крови болымх не наблюдалось (в 77,0% случаев). Длительное сохранение концентрации комплемента на одном уровне (преимущественно низком) или в ряде случаев постепенное его нарастание на фоне отсутствия синтеза ПТАТ на всех сроках

наблюдения в 95,5% случаев соответствует замедленной динамике процесса.

Циркулирующие в крови больных антигены ыикобактерий обнаружены с помощью РТНГА у 55,41 больных активным ¡туберкулезом легких, а у здоровых лиц в 8,6% случаев, что позволяв® использовать данный тест во фтизиатрической практике. Частота обнаружения антигена находится в обратной зависимости от выявления ПГАГ. Наиболее часто специфический антиген определялся при инфильтративном. туберкулезе в фазе'обострения (65,0% случаев против 10,0% в фазе уплотнения). При благоприятном течении заболевания наблюдалось падение содержания антигена в крови с полным его исчезновением к концу лечения. При вяло текущем процессе имело место сохранение антигена примерно ка одном уровне в течение всего периода наблюдения.

Сопоставление концентрации анхигена с характером накопления ПТАТ и противолегочных аутоантител в динамике показало, что наиболее неблагоприятны:-.! в клиническом отношении является сочетание высокого уровня антигена со слабым продуцированием ПТАТ (и нарастанием противолегочньк антител); напротив, падение концентрации антигена па фоне высокой выработки ПТАТ является свидетельством благоприятной клиняко-ренугенолoi"kческой динамики заболевания.

Для выявления роли CHO-G и ИП-1|3 в "течении туберкулезного процесса я характере иммунного ответа изучена спонтанная . и стимулированная in vitro продукция 4>Н0-а и ИЛ-1 (5 моионуклеарами периферической крови больных туберкулезом, а также' уровень данных цитокинов в сыворотке. Показано, что продукция цитокинов различна в зависимости от формы заболевания. Белее выраженная продукция. ИП-ip и ФНО-а в супернатантах клеток, стимулированных ЛПС, Соответствовала большей выраженности клинических проявлений заболевания (распространенности, Деструкции, Оактериовыделению).

При индукции мононуклеаров ППД и ФГА отмечена прямая взаимосвязь продукции ИЛ-1р с выраженностью гуморального иммунитета, а ФНО-а - с выраженностью клеточных факторов иммунитета (рис.2).

Наиболее отчетливо взаимосвязь продукции цитокинов с выраженностью клинических показателей обнаруживается при стимуляции клеток ЛПС, а с иммунологическими показателями - при стимуляции моноцитов ППД.' Овмечашшо факты по-видимому связаны с тем, что ЛПС оказывает индуцирующее действие , главны.! образом, на макрофаги, тогда как ППД и ФГА - на Т-лимфоциты, являющиеся основным звеном противотуберкулезного иммунитета.

"На В ьсо*".« пс*^ л* и»»<п<"?»7Я,СИ02

Продрал ФНО-<*

И •

N

н

Ли.

1

Рий.г.С^'^ааса'бД» 'ухууви^' Ч-НО- нИЛ-1 б игу.'вма ст»»«у/>»1*ч ичвж»'ПНЛ "I

Р6ТГ РЕГф !«А СЙО.

Полученные в работе данные свидетельствуют о ■ важной роли изученных цитокинов в рсгулягвш иммунитета при туберкулезе легких.

Таким образом, преимущественная недостаточность факторов клеточного иммунитета характерна для тяжелых, прогрессирутсчид, длительно текучих, с выраженным экссудативнын компонентом форм туберкулеза. По-видимому, а этих случаях недостаточность Т-клона приводит к относительной толерантности организма к возбудителю и является одной из причин диесекинации процесса. При зтом высокое антигенное раздраженно приводят к: чрезмерной активации В-лимфоцитсв с последувяей гиперпродукцией ПТАТ, 1дА и 1дС. Закономерным у этих лиц являемся снижение уровня комплемента, обусловленное снижением реактивности их оргапизкз и недостаточной выработкой компонентов комплемента или его потреблением циркулирующими ии/.ун!1!л/и комплексами. В этих условиях, при низкой специфической реактивности организма, присоединение аутоиммунного компонента (противолегочные аутоантитела) также может способствовать прогрессированию заболевания. В ряде случаев у таких больных обнаруживается циркулирующий в кроаи туберкулезный антиген.

Преимущественная недостаточность факторов гуморального иммунитета в сочетании с выраженными показателями клеточного в основном характерна для отграниченных: форм туберкулеза с

преобладанием продуктивной тканевой реакции и в ряде случаев с торпидной динамикой. При этом выявлена отчетливая обратная зависимость уровня ПТАТ и интенсивности специфического клеточного ответа.

Стабильность изменений в течение . длительного времени указывает на неблагоприятное развитие заболевания. Нормализация показателей иммунитета, в процессе лечения соответствовала уменьшению патологических изменений в легких.

Наличие выраженной корреляции показателей иммунитета с клиническими и морфологическими характеристикам!! процесса свидетельствует о патогенетической значимости нарушений иммунитета при туберкулезе легких. Установлена неоднозначная роль ПТАТ различного характера в патогенезе туберкулеза.

В ходе исследования показано, что из всех изученных в работе тестов, характеризующих иммунитет, наибольв;ей клинической значимостью обладают показатели функционального состояния Т- и В-лимфоцитов (РБТЛ с ППД И ФГА, уровень ПТАТ и 1дА).

Нами разработан ковш! метод интегральной оценки функционирования иммунной системы, основанный на учете указанных параметров. На основа преобладания у больных клеточных или гуморальных факторов иммунитета по показателям специфического иммунного ответа (СИО) выделено 4 формы СИО; по показателям общего состояния Т- и В-клеток выделено 4 варианта иммунного ответа (И.О.), табл.1.

Сопоставление форм СИО .с клиническими и морфологическими данпьЕ.ш показало, что выделенные формы согласуются с характером течения процесса.

1-я форма СИО (отсутствие специфического иммунного ответа или его слабая выраженность) в основном соответствовала острому туберкулезному процессу или изолированным малоактивным изменениям, что объясняется угнетением реактивности в первом случае и низким уровнем антигенного раздражения ~ во втором. Такая форма СИО длительно сохраняется у больных. с торпидным течением процесса.

2-я форма СИО (преобладание гуморального ответа над клеточным) чаще определяется у больных с активными и прогрессирующими изменениями в легких. Ведущим морфологическим признаком у этих вольных является не распад , а очаговое обсеменение вокруг полости. При этом, 2-я форма СИО с одной стороны свидетельствует об активности процесса, а с другой -

Таблица ' 1

Комплексная одгкяа пскааателей гз-з-сухп^ата

Форм» спег^фотаспого икиуяпого оизеса (СКО) при: ягуберкухезе яегяих

- Фор«ы СИО ПТАТ FBTJl с ППД

1 С-> (->

2 ( + ) (-)

3 (-) ( + >

4 ( + ) /

Заркаптк иммунного ожаета (sí.о.) по урозн» 1дЛ к РБГЛ а ФГА пря тубар^у.т^йа легкзег

Варианты и.о. . igA РБТЛ с ФГА

1 Í-) (">

2 < + > - (-)

3 (-) <*)

4 ( + ) {*> 1

характеризуя способность организма к иммунному ответу, при умеренно выраженном антителообразовакии, отражает благоприятную направленность процесса. Вместе с тем длительная гиперпродукция ПХАТ без клеточного ответа указывает на неблагоприятную динамику заболевания.

3-я форма СИО (преобладание клеточного ответа над гуморальным) свидетельствует о наличии относительно изолированных туберкулезных поражений в легких «типа очагового туберкулеза, туберкулом, а также изолированной каверны. Активность процесса у этих больных значительно меньше, чем у лиц со 2-й формой СКО. Вместе с тем, возможность быстрой положительной динамики у больных этой группы сомнительна. Эта форма скорее характерна для вяло текущих продуктивных процессов с фиброзными изменениями в легких.

4-я форма СИО (выраженные показатели и клеточного и гуморального ответа) характерна для больных с различными формами туберкулеза в ■ фазе инфильтрации (за исключением диссеминированного) ■ и с деструктивными изменениями в фазе стабилизации процесса и обычно соответствует наиболее благоприятной динамике заболевания.

Учет обааго состояния 1- и В-клеток по выпаленным 4-м вариантам И.О. наряду с анализом форм СИО показал, что такая оценка иммунного статуса обладает более высокой информативностью по сравнению с отдельными показателями, адекватно отражая характер процесса и (тенденции его развития.

Так, 1-й вариант И.О. (низкий или нормальный уровень 1дА и низкий ответ на ФГА) более характерен для ограниченных форм туберкулеза, чаце с отсутствием клинического эффекта.

2-й вариант И.О. (высокий уровень 1дА при низком ответе на на ФГА) и 2-я форма СИО соответствуют наиболее тяжелым распространенным формам туберкулеза в экссудативиой фазе воспаления.

3-й вариант И.О. (низкий млн нормальный уровень ХдА и выраженный пролиферативный ответ на ФГА) и 3-я форма СИО -свидетельствуют о тенденции к отграничению патологического процесса и преобладании продуктивного типа воспаления.

4-й вариант И.О . (высокий уровень ХдА и выраженный ответ на ФГА) - преобладает, у болышх с диссеминированиым и фиброзно-кавернозным туберкулезом, обычно соответствует ^благоприятной динамике процесса.

Возможность 'прогнозировании точения процесса на основании выделенных форм иммунного ответа рассмотрена на 2-х . группах Сольных инфильтратипньм туберкулезом, четко различающихся по динамике» заболевания. Среди пациентов с преимущественно зкссудатпвным типом воспаления, сопровождающимся недостаточностью Т-систекы и гиперфункцией В-системы, положительный клинический эффект определяется выраженностью клеточного ответа (3-я и 4-я фор'.-ы СИО и 3-й и 4-й варианты И.О. ).

При обратной ситуации, формировании ■ ПЧЗТ и возникновении очагов поражения продуктивного характера, эффективность защиты осязана с включением в иммунный ответ гуморальных факторов, уменьшением выраженности ГМЗТ и ео раеруаивйяьиой роли (2 и 4 формы СИО и 4-й вариант и.о.).

Kai: при зкссудатиаяом, так и при продуктивном характере измененшЧ в легких наличие сдаоаремснно вкраженньк показателей клеточного и гуморального ответа по данным РВТЛ_ на ОГА и уровню IgA (4 форма СИО и 4 вариант И.О.) соответствует положительным клинико-рспэгснолагическим сдвигам.

Выявление у больного преимущественно гуморального или клеточного отвата (на ссноЬа шдслсиных париантоа сочетаний иммунологических параметров) позволяет прогнозировать развитие заболевания и репить вопрос о целесообразности усиления или подавления тех или иных иммунологических реа2ч*ций. При этом, очевидно, что трактовка изменений в показателях иммунитета, оценка их прогностической ^значимости должна проводиться индивидуально с учетом особекностэй характера процесса.

Дпя выявления роли антмгеноа локусоп А,В, С комплекса HLA в течении туберкулеза и в интенсивности иммунного ответа изучено распределение антигенов гнсябсовисстимости у больных туберкулезом легких в зависимости от характера процесса "и выраженности иммунологических параметров. ' '

Результаты иммуиононетическсго исследования показали, что заболеваемость туберкулезом в значительной мере ассоциируется с наличием в фенотипе антигена Cw2 (RR<=3,73) и снижением частоты антигена А10 (RR^6,0%). В то яиэ время характер течения процесса связан с другими ША-антигенгми. При тяжелых распространенных процессах и преобладании »кссудативного компонента достоверно чаще определяются антигены АО, B4Ö (42,0%, 17,4% против 25,9%, 9,12% в контроле); более ограниченные изменения в легких продуктивного характера ассоциированы с наличием в фенотипе антигенов Б8 и отсутствием CV3 (25,0% и 0% против 15,0% и 19,0% в

контроле); маркерами неблагоприятного течения туберкулеза чаще являются антигены А9, All, Б14, В40, В<51, а отсутствие антигена В14 и наличие антигенов В17, В27, А28 и Cw2 в большей мере определяет положительный клинический эффект.

Сопоставление особенностей распределения лейкоцитарных антигенов с показателями иммунитета позволило отметить взаимосвязь выраженности иммунного ответа с фенотипом больного по комплексу HLA. Так, представительство антигена Cv/2 ассоциируется с выраженным синтезом ПТАГ без клеточного ответа на ППД, а носительство антигена В8 чаще ассоциируется с возможностью развития специфического клеточного ответа без гуморального. Высокий процент Т-клеток ассоциируется с антигенами A3 и В21; выраженная функциональная активность Т-лиифоцитов - с антигенами А10, В7, Cw2. Усиленный синтез IgA ассоциирован с антигенами В41 и Cw4, IgG- с антигенами ВЗ, a igM- с антигенами В7, В14.

Полученные данные указывают на возможность воздействия генов комплекса I!LA на течение туберкулеза путем регуляции силы иммунного ответа.

На основании результатов иммунологических исследований у больных с затрудненной дифференциальной диагностикой нами выделены критерии иммунодиагностики туберкулеза и.сходных с ним по клинико-рентгенологическим симптомам заболеваний легких.

Установлено, что наличие 12ТАГ, независимо от выраженности факторов клеточного иммунитета, - является одним из наиболее характерных признаков туберкулеза (86,5%). При отсутствии специфических анФияел отличительным признаком, характерным для большинства больных туберкулезом, язлялись показатели клеточного иммунитета (сниженное число Т-лимфоцитоз у 33,7% Сольных при сохраненной их функциональной активности), а также сниженный уровень комплемента (у 72,8%). Показатели специфического клеточного ответа (РБТЛ с ППД) самостоятельного диагностического значения не имели, отрицательные значения встречались у каждого пятого Сольного туберкулезом, а положительные у каждого третьего больного с нетуберкулезной патологией в легких. Вместе с тем, отмечено, что для туберкулеза Солее характерны слабые и умеренно выраженные значения РБТЛ на ПГЩ (от 3,1 до 5,9%).Резко выраженный ответ лимфоцитов на ППД чаще встречался при нетуберкулезных заболеваниях легких.

Для больных раком легкого наиболее характерный оказалось отсутствие Г1ТАТ, высокий уровень комплемента, сочетающиеся со сниженной функциональной активностью лимфоцитов, как с

отрицательными, так и с положительньми показателями РБТЛ на ПОД, а также с высоким уровнем 1дА и низким 1дМ.

Для большинства больных острой пневмонией -наряду с отсутстписм ПТЛТ характерны отрицательные или слабо вкражеш&зэ показатели РБТЛ с ГИД, снижение, функциональной активности Т-лкг.^оци'1'ов при сохранении их нормального количества, повышение числа В~клеток и Урогзцл 1дЛ.

У болькык с сочетанной патологией й легких - туберкулез и острая пневмония - особенность» иммунного статуса является угнетение фуикцибнальяой и специфической активности Т-лимфоцитов и наличие ПТАГ

Для Сольных: сзсковдозем характерным является резкое. снижение специфического клэгочпэм ответа и числа Т~лимфоцитов.

Последующий углубленный анзлиэ наруйений иммунитета у больных с затрудненной дифференциальной диагностикой показал необходимость учета фор!сл поражения п рентгенологическом отображении. Установлено, что вджлей форме поражения в легких при том или ином засслазанки соотвотстпуот комплекс определенных нарушений в ккыукнем статусе больных.

Больнко тубаркулеасм с' ограниченными изменениями в легких {округлое образование, ограниченный инфильтрат) харахтериэуются--3-й формой СИО, невысокой пыраОсшсой ПТА?/ положительным ответом лимфоцитов на ППД в пределах ¡значений от 3,1 до 12,0% Оластов, снижением числа Т-лкмфоштов и коеьшениен числа В-лммфоцитов, сохранением функциональной активности и В-гаеток и тенденцией к лимфоцитозу, каноциггозу,. ш.ючкеядорному сдвигу при нормальном содержании лейкоцитов к СОЭ.

Больные нсзгуСеркулеэиьми заОоляиаиияхи легких (рак, пневмония) с рвн-ггенологичоской'формой поражения я влдё округлого образования или ограниченного '.»фильтрата отличаются наличием отрицательных или "гиларартическик" (>13,01) показателей клеточной туберкулиновой сенсибилизации, 1"й формы СИО»при раке легкого -угнетением функциональной активности Т-клето*; и более высоким, чем при туберкулезе содержанием 1дА, 1д5. Со стороны лойкогр21&с»1 у больных раком в отличие о® туберкулеза отмочался лейкоцитоз, нейирофнлез без сдвига плево, высокая СОЭ.

По мере увеличения распространенности процесса (обдирный Инфильтрат,диссеминация) у больных активным туберкулезом значительно нарастает уровень НТАТ, но одновременно снижаются показатели специфического кле-гочного ответа вплоть до отрицательных, преобладает 2-я форма СИО. При этом отмечается

угнетение пролиферативного огвеаа на ФГД, снижение числа Е-РОК, повышение числа лейкоцитов, палочколдерный сдвиг, лимфспекия, нейтрофшшя, увеличение СОЭ.

Особенностью больных пневмонией и раком при наличии у них обширного инфильтрата или диссеминации является отсутствие у большинства из них ПТАГ, отрицательные Или выраженные (>6,0%) показатели PBIJ1 с ППД, 1 и 3 формы, СКО. Число и функциональная активность Т-клеток при раке снижены, а у большинства больных пневмонией не изменены. Уровень IgA у больных раком значительно повыиен, а концентрация IgM' существенно ниже, чем у больных туберкулезом. По данным лейкогракмы - у Сольных раком отмечается более выраженный палочкоодервый • сдвиг, высокая СОЭ; - у Вольных пневмонией - лимфоцитов и высокая СОЭ.

Очевидно,, что ведущее значение для диагностики туберкулеза среди больНьк с огранкчекншя формами поражения приобретают показатели ¡щеточного иммунитета, уровень иммуноглобулинов и данныз лейкограМйи; среди Оолы&га. с распространенными формами заболевания бблес инфоршшвкъми являются показатели специфического гуиърального иммунитета е комплексе с показателями состояния Т~ и В=Сйе®аьШ к.-Ь-Г/кигоФг и клинического анализа кропи.

Наряду с эФШ покаааио, что чраамсрио высокие показатели РБТЛ на ППД (>13,0%) не только т офра&ают степень специфической сенсибилизации у больных туберкулезом, но могут служить признаком нетуберкулезной патологии в легких.

Разработка высокоэффективных сисясм Иммунодиагностики туберкулеза и неспецифичаских заболеваний легких проводилась на базе применения современных . математических методов анализа, включающих диагностические таблицы и дискримияаитный анализ с применением ЭВМ.

Для построения диагностических таблиц избран метод последовательной процедуры распознавания Вальда (Е.В.Гублер, 1978).

Таблицы строились для распознавания 7 видов' патологий легких: туберкулеза, пневмонии, сочетания туберкулеза и пневмонии, рака, саркоидоза,/ доброкачественных образований и прочих заболеваний. Сопоставление групп больных проводилось по 24 признакам, включающим комплекс иммунологических показателей и рентгенологическую форму процесса.

Оценка информативности результатов табличной

иммунодиагностики показала, что процент правильных ответов при дифференциальной диагностике "туберкулез - кетуверкулезная

патология" соответствует 87,6%. Расхождение клинического и иммунологического диагноза среди больны:: туберкулезом имело место в 16,0% наблюдений, преимудаетоонно при поражений* ограниченной протяженности. -У Сольных с отсутствием специфических антител правильная иммунодиагностика оказалась возможней в 68,0% случаев (табл.2).

При уточнении этиологии нотуберкулазного процесса совпадение клинического и иммунологического диагноза имело место у 63,6% больных. Наибольшая частом расхождений иммунологического и клинического диагноза (в 32,4% слу-saea) отмечалась у больных раком бронха , среди которых преобладали прогрессирующие формы с метастазами. В больгпшетве случяса этим больным ошибочно был поставлен диагноз пнеемонии (в 20(В% случаев). При пневмонии существенное влияние на частому расхождений диагноза оказывала степень остроты процесса. Наийолеа частые ошибочные заключения по иммунологическим АМИГ,ы обмечались при затихзкйих и малоактивных пневмониях (сосмояетвокпо 28,1 и 40,0%). При острой пневмонии правильный иммунологический диагноз был установлен п . 01,8% наблюдений.

Проверошше на обзмрцем клиническом ' материала данные подтвердили . достаточную информативность метода табличной иммунодиагностики • при 'Дифференциации туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний легких и возможность его игпользования для дифференциальной диагностики заболеваний легких. ПреимуазйсФво табличной систем определяется объективной оценкой диагностической значимости {Иммунологических признаков, а также простотой ее использования в практических учреждениях.

Дальнейшее еоьераэнствованло иммунодиагностики невозмс-кно без применения методов математического моделирования с помощью ЭВМ. С зтой целью йсследойапа возможность составления комплекса программ для ЭВМ на Оазе югмунограмм Соляных с различной легочной патологией» требующей дифференциальной диагностики. Для анализа данных Сь-л включен весь объем иммунологических показателей, используеиых в лаборатории, а также возраст больного и рентгенологическая форма поражения легкого.

В основу статистического анализа были положены ' методы дисперсионного анализа, анализа таблиц сопряженности, кластерного анализа. Модели были построены с помодыа логистической регрессии. Реализованы 6 моделей дифференциальной иммунодиагностики между туберкулезом, пневмонией, раком и саркоидозом, а также модели для определения степени активности туберкулеза и пневмонии.

Сопоставление результатов компьютерной иммунодиагностики с диагнозами бальных основной группы (641 человек) и контрольной (154 человека) показал о достаточно высокую информативность, метода. Процент правильных ответов в различных альтернативных группах колебался от 70,0% до 98,0%.

Для объективизации результатов исследования при разграничении . трех и . более заболеваний легких построен диагностический алгоритм для получения "итогового" экспертного заключения, указывающего на .степень вероятности того или иного заболевания. Суть метода заключается в реализации правила Байеса о суммировании вероятностей при всех возможных вариантах ответов. Результативность итогового .алгоритма оказалась ниже парных моделей (от 60,0% правильных ответов при пневмонии до 73,3% при туберкулезе и 80,0% при раке) .• Во всех случаях применения "итоговой" модели иммунодиагностики наименьшая ее эффективность отмечена у больных пневмонией, одновременно частота гипердиагностики пневмоний была наибольшей (40,0% против 15,0& случаев гипердиагностики туберкулеза). Указанное обстоятельство может быть связано с частым наличием "сопутствующего воспаления" у больных туберкулезом и раком и многообразием воспалительных реакций. • .

Разработанная на ЭВМ программа иммунодиагностики является первым опытом компьютерного анализа иммунограмм для дифференциальной диагностики туберкулеза, пневмонии и рака и требует дальнейшего совершенствования. В то же время принципиальная возможность быстрой интегральной оценки иммунологических показателей и принятия достоверного решения об их соответствии определенной патологии с помощью . ЭВМ свидетельствует о целесообразности "использования обеих разработанных программ. Преимуществом разработанной системы является быстрая и объективная реализация системного подхода в оценке иммунного статуса больного.

Анализ причин "ошибочной* иммунодиагностики, выполненный на основе шшуноморфологических сопоставлений, показал, что в ее основе, как правило, лежит сопутствующее основной патологии неспецифическое воспаление. Результаты иммунодиагностики в этих случаях согласуются с данными морфологического исследования.

Другим важным аспектом клинической иммунологии туберкулеза являются вопросы, связанные с иммунотерапией. Целесообразность иммунотерапии предопределяется иммунологическим статусом организма больного. В работе изучено влияние различных методов

иммунотерапии на иммунный статус Сольных туберкулезом, возможность коррекции иммунитета при их применении и разработаны показания для включения эти;: препаратов в комплексную терапию больных.

В число мммунотерапевтических мероприятий вопли методы специфической иммунотерапии - туберкулином и неспецифической -продигиозапом, пропер-милом, мецитозинсм, левамизолом, этимизолом, тималкиом и тактивином. Изучение влияния на

состояние иммунитета больных туберкулезом ряла иммунокорректорсв показало, что действие препаратов неоднозначно и позволило выделить препараты наиболее эффективного действия.

Туберкулинотерапия проводилась у 43 больных различными формами впервые выявленного туберкулеза легких с прекмупесгвешю продуктивны-* типом тканевой реакции и неэффективной противотуберкулезной терапией. Туберкулин вводили в нарастакщих дозах различиями способами: внутривенно, по методу Мирзолна Э.З. и методом электрофореза. Наблюдения о динамике показали, что туберкулин оказывал отчетливое стиыулкругацее действие- на выработку противотуберкулезных антител независимо от их исходного уровня, снижал интенсивность специфического клеточного ответа, способстзуя приобретению больными 2-й формы СИО. Одновременно отмечалось коррелирующее влияние туберкулинотерапии на факторы клеточного иьмунитста. На ее Фоне число и функциональная активность Т-клеток быстро нормализовались. Наряду с отим происходила нормализация абсолютного содержания лимфоцитез в крови, В-лимфоцитов, снижение уровня 1дА, нарастание синтеза 1дй и ГдМ, снижение числа лейкоцитов а крови. При этом отмечена отчетливая корреляция в нарастания ПТАТ и иммуноглобулинов классов С и М. Продуцирование ксмплементсвязьшающих антител больие керрелирозало с синтезом ХдС, а гемагглкюинирующих - с 1дМ. Очевидно введение туберкулина способствует появлению высокого уровня циркулирукщих ГдМ и 1дС, включающих блокирующие НТЛТ, способствующие нейтрализации мйкобактериалькых антигенов и закищаюцие клерки организма от повреждения (Сохин Д. Л., Чернушенко Е.Ф., 1934). Степень выраженности указанных сдвигов в значительной мере зависела от метода введения туберкулина и была наибольшей при внутривенном введении. При введении туберкулина подкожно и методом электрофореза интенсивность указанных изменений была значительно ниже, а у части больных, эффект десенсибилизации не достигался. В этих случаях ПЧЗТ или оставалась на том же уровне, или усиливалась. Очевидно, при

избыточной туберкулиновой аллергии целесообразно назначение туберкулина по такой схеме и в тех дозировках, в которых достигается специфическая десенсибилизация (Авербах K.M. с соавт.,1976). Больным со слабой или умеренной реакцией на туберкулин, низкими исходными показателями РБТЛ с ППД, показан стимулирующий вариант специфической иммунотерапии (Крылов В.А. с соавт.,1994). .

Продигиозан (бактериальный липополисахарид) применен в комплексном лечении у 43 больных туберкулезом. Анализ Показателей клеточного и гуморального, иммунитета, проведенный в динамике, свидетельствовал об отсутствии существенных различий в опытной и контрольной группах больных до лечения и об отсутствии выраженных изменений под влиянием лечения продигиозансм.

Пропер-мил (препарат из дрожжевого комплекса) и мецитозин (производное -пиримидина) применены соответственно у 45 и 19 впервые выявенных ' больных туберкулезом легких. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии какого-либо стимулирующего воздействия этих препаратов на изученные' показатели иммунитета.

Левамизол (производное юшдавола) применен у 54 больных с различными формами туберкулеза легких. Анализ динамики показателей иммунитета при лечении лезамизолом показал, что препарат оказывает стимулирующее действие на специфический клеточный ответ, ке влияя на факторы гуморального иммунитета и способствует переходу первоначально 1-й формы СИО в 4-и и 3-ю. На общую функциональную активность лимфоцитов терапия лёвамизолом судественного влияния не оказывала. Действие левамизола отмечено уже через 1 месяц от начала лечения и наиболее выражено спустя 1-2 месяца после окончания курса лечения.

Тималин (гормон тимуса) применен у ,64 больных туберкулезом легких. Терапия хималином оказывала стимулирующее действие на специфический иммунный ответ, осо5енно при его исходном угнетении. Препарат стимулировал специфическое

антителообразование, достоверно усиливая синтез

комплементсвязывающих антител, а также специфический клеточный ответ, способствуя приобретению сольными . 4-й формы СИО. Одновременно выявлено стимулирующео действие тималина на количество и функциональную активность Т-клаток. Наряду с этим тималин оказывал регулирующее действие „на содержание B-клеток и. нормализовал выработку IgA и IgM и комплементарную активность сыворотки, а также повышал исходно сниженное число лимфоцитов и

лейкоцитов крови - способствовал нормализации их содержании. Эффективность действия тималина достигает максимума через 2 месяца и удсрхиваетсл на этом уровне п течение б месяцев.

Тактивин (гормон тимуса) применен у 39 больных с различными формами туберкулеза легких. Анализ иммунологических данных показал, что тактивин не оказывал стойкого влияния на иктснсииность специфического гуморального ответа, достоверно стимулируя специфический клеточный ответ при его исхояпс.м угнетении, способствуя приобретению больными 3 формы СИО. На Т-сисвеку иммунитета в ранние сроки он оказывал выраженное сткмулируюдае и нормализующее действие, восстанавливая и нормализуя число Т- и аЗ-клеток и ярояифератизпу» активность лгофсштеов на ранних сроках после применения. На число•В-кдеток •гакгйпин не влияя, но оказывал, выраженное регуляторное воздействие на их функциональную активность, быстро восстанавливая и нормализуя синтез иммулотообулииоп классоэ А,3,М 0акозрено«:ио препарат регулировал уровень лимфоцитов и лейкоцитов а крови. Наиболее выраженной регу.ш«рукдая роль тзктипкна оказалась при обследовании больных через 1 месяц лечения» Действие тахтивнна сохранялась в течение 2-х месяцев наблюдения»

Эгмлиод (из группы антмфеинов) был применен у 51 больного с разяичныя-и формами туберкулеза легких. Лечение больных зтиьмзолм! призояило к нарасвакию показателей гуморального и клеточного иммунитета при сниженных: исходны?; данных и уменьшению при высоких исходны.-: показателях. Наиболее выраженным это действие было при внутривенном введении препарата. При отом отгашзоя способствовал приобретен;«)' большими 4-й формы СИО. Имкунотропное действие этимизола очевидно мотно связать, с одной стороны, с ого способность» активировать различные структуры головного мозга, при раздражении которых проявляется йыражелное влияние на реактивность оргакисма ( Бсродккн в:с. с соавт.,1982; ЗаСолотных Н.В.,1985), а с другой, - с его выраженным противовоспалительным аффектом, торможением синтеза медиаторов воспаления, лиыфокинов, угнетением Т-нффекгороп ГЗТ.

Иммунологические сдвиги, выявленные на фене и>~лутютропиьк !лэтодов лечения, регистрировались параллельно с благоприятной клинико-рентгенологической дииаиикой.

Изучение влияния на состояние имиунктвзз больных Туберкулезом ряда кммунокорректоров позволило Быделиа'ь препараты наиболее эффективного действия, а именно: тимаяин, тактивин, левамизол, этимизол и туберкулин. При этом действие препаратов

неоднозначно. Эффективность иммунотерапии зависит от правильной оценки исходного состояния иммунитета больного, характера и выраженности патологических изменений и, а соответствии с этим, целенаправленного выбора необходимого препарата и схемы его назначения. ' Результа1ы исследования позволили обосновать рекомендации для выбора метода иммунокоррекдаи, исходя из иммунологических показателей больных (кабл.2).

Тималиц, тактивин, лезамизол наиболее эффективны на фоне иммунодефицитного состояния, при этом критерием выбора одного из препаратов может служить выраженность факторов специфического гуморального ответа. Отсутствие противотуберкулезных антител, сочетающееся с угнетением специфического клеточного ответа, выраженные изменения в содержании В-лимфодатов, высокий уровень 1дД являются показаниями для назначения яималина. Снижение клеточных факторов иммунитета при наличии высокого синтеза ПТАТ, выраженные изменения в содержании иммуноглобулинов классов А, С, М при отсутствии изменений в количестве В-лимфоцитоа, являются показанием для назначения тацтивина. Угнетение специфического клеточного ответа, высокий уровень противотуберкулезных антител, сочетающиеся со сниженным содержанием Т-лимфоцитсв, являются показанием для назначению левамизола. Туберкулинотерапия дает наиболее выраженный эффект у больных туберкулезом легких с высокой специфической , сенсибилизацией, ' низким

антителообраэованием, патологически измененнда содержанием Т- и В-клеток и угнетением функциональной активности Т-лимфоцитов, повышенным синтезом 1дА._Наиболее отчетливое десенсибилизирующее действие оказывает внутривенное введение туберкулина. Введение туберкулина подкожно и методой электрофореза могут быть использованы также для усиления клеточного отве-та у больных с низкими показателями ПЧЗГ.

Таким образом, результаты исследования позволили представить иммунологическое обоснование включения изученных препаратов в комплексную терапию больных туберкулезом легких и разработать рекомендации для отбора больных при выборе метода иммунотерапии, исходя из их иммунного статуса.

На основании выполненных исследований установлены основные иммунологические параметры, характерные для разных форм и фаз легочного туберкулеза, соответствующие определенной направленности процесса. Выделены формы специфического иммунного ответа и общего состояния системы Т- и В-клеток, показана их

Таблица 2

Обоснование выбора хлеюда иъвд/нотерапии

Иммунологические показатели Выраженность показателей Иммунокоррогирукхциз препараты

Тималин Т-аетиш» Лосамиэол Туберкулии Этимизол

Специфический клеточный отвот Снижен или отсутствует + ф + м ф

Выражен - » Ф ф

Специфический гуморальный отеэт Снижен или отсутствует Ф и я ф 1'

Вырежвн и ф . Ф ее ф

Т«система Угнетение и диг-фуккция Т-клоток Ф ф ф Ф

В - система Измененноесодвр жанкз В-клоток Ф и ф

Нарушение синтеза 1дА,1дС,1дМ ф ф ф

Примечание: ( + ) - наличие показаний для кьгмукотерапип?

( - ).- отсутствие показаний для иммунотерапии.

клиническая и прогностическая значимость и возможность их использования как для характеристики иммунологической перестройки организма, так и для своевременной коррекции лечения. Результаты выполненных исследований позволили разработать и внедрись в практику обследования больных туберкулезом легких новые высокоинформативные системы иммунодиагностики туберкулеза и неспецифических заболеваний легких. Изучено действие различных иммуномодуяяторов на разные звенья иммунитета. Выделены препараты наиболее активного иммунокоррегирукяцего действия, уточнены показания к их применению, разработаны рекомендации для выбора метода иммунотерапии,. исходя из иммунологических показателей больных. На основании всего вышеизложенного можно заключить, что комплексная оценка различных звеньев иммунной системы имеет решающее значение для диагностики, прогноза, заболеваний легких и иммунокоррегирующей терапии.

ВЫВОДЫ

1. Преобладание клеточных или гуморальных факторов иммунного ответа определяет тенденции развития патологического процесса при туберкулезе. Преимущественная недостаточность факторов клеточного иммунитета характерна ' для тяжелых, прогрессирующих форм туберкулеза с выраженным экссудативным компонентом. Преимущественная недостаточность факторов гуморального иммунитета в основном характерна для отграниченных форм туберкулеза с преобладанием продуктивной тканевой реакции.

2. Сочетание чрезмерно высокой продукции противотуберкулезных и/и ли противолегочнхлх антител, повышенного синтеза 1дА и сниженного уровня комплемента, антигенемии на фоне угнетения клеточных механизмов иммунитета и стабильность этих изменений указывает на неблагоприятное развитие болезни. Высокие показатели специфического клеточного иммунитета при умеренных гуморального, их нормализация в последующие сроки наблюдения, отсутствие нарушений со стороны'других показателей Ти В-системы иммунитета и неспецифической резистентности организма

свидетельствуют о благоприятном течении заболевания.

3. Установлена взаимосвязь уровней ФНО-а и НЯ-1Р с клиническими и иммунологическими показателями (специфический гуморальный и клеточный ответ, число Т-клеток и их функциональная активность, уровень 1дД), что свидетельствует о существенной роли этих цитокинов, в кммунопатогенезе туберкулеза. Продукции ИЛ-1Р

выше у больных туберкулезом с преобладанием гуморального типа иммунного ответа, а продукция <ШО-а - с преобладанием клеточного типа иммунного ответа.

4. Разработан новый метод интегральной оценки функционирования иммунной системы больных туберкулезом легких. На основе преобладания клеточных или гуморальных фактороа иммунитета выделены формы иммунного отпета (специфического — 4 формы СИО и "общего" - -5 варианта И.О.), отличаказиеся от отдельно взятка параметров иммунитета более высокой информативностью - адекватно отражающие характер процесса и тенденции его развития.

5. Прогностическая значимость выделенных форм, иммунного ответа зависит в значительной степени от характера тканевой реакции в очаго поражения. При преобладали!! экссудативного типа воспаления увеличение показателей Т-клеточного звена иммунитета в процессе лечения сопровождается клиническим улучшением. При преимущественно продуктивном характере поражения и наличии ШЗТ волочение в иммунный ответ умеренно выраженных гуморальных факторов приводит к уменьшению патологической роли ПЧЗТ.

6. Заболевание туберкулезом в значительней мере (КЕ-Э,7) ассоциируется с наличием ■ в фенотипе антигена Си2. Неблагоприятное течение процесса, его тяжесть ассоциируются с антигенами 1ПА- А9, АН, В14, В40,В41.

Выраженность иммунного ответа в определенной мере связана с наличием а фенотипе тех или иных антигенов НЬА. Выраженный одновременно специфический клеточный и гуморальный отзет ассоциируется с антигенами В13 и С>/2; высокое содержание Т-клеток

- с антигенами АЗ, В21; вырат.енная функциональная активность. Т-лимфоцитов - с антигенами А10, В7, 0;2; увеличение синтеза 1СА

- с антигеном СьМ; ГдС - с антигеном В8; 1дМ - с антигенами В7, В14.

7. Еыделены критерии иммунодиагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний для каждого рентгенологического синдрома. При ограниченных процессах в легких наиболее информативными ¡п плане диагностики) являются показатели -клеточного иммунитета (РБГЛ с ПДЦ и ОГА), а также - уровень иммуноглобулинов. А, С и данные лейкограммы. По мере увеличения распространенности процесса, независимо от этиологии заболевания, факторы клеточного иммунитета достоверно снижаются. Ведущее значение для диагностики туберкулеза в этом случае приобретают показатели специфического гуморального иммунитета. Чрезмерно

высокий клеточный ответ на туберкулин может служить признаком рака или пневмоиии.

8.Создан комплекс математика-статистических моделей дифференциальной диагностики туберкулеза, пневмонии, рака, саркоидоза и определения степени активности воспалительного процесса. Предлагаемые способы (табличной и компьютерной иммунодиагностики' обладают достаточно высокой информативностью и могут оказать существенную помоаь при затрудненной диагностике. Преимуществом этих методов является быстрая реализация системного подхода при оценке иммунного статуса Сольного, объективизация заключения с применением машинных. алгоритмов.

9. Наиболее частой причиной расхождения иммунологического диагноза с клиническим является низкая степень активности патологического процесса в■ легких (туберкулеза, пневмонии) или сопутствующее основному заболеванию (туберкулезу, раку) "носпси.ифическое" воспаление. №шуксщс>:№ч©шв;й диагноз и втом случае согласуется с результате.-^; морфологического исследования, свидетельствующего о сочетании основного заболевания с сопутствующим воспалением.

20.Наиболее выраженное иммуномодулирующее действие оказывают тималин, тактивин, левамизол,туберкулин, втиыизол. Препараты тимуса и левамизол наиболее эффективны при исходно сниженных показателях клеточного иммунитета. При этом отсутствие противотуберкулезных антител является показанием для назначения тималина, а при выраженном антителообразованми целесообразно назначение «гактивина или леваниэола. ТуОеркулинотерапия дает наиболее выраженный эффект у Сольных с высокой специфической клеточной сенсибилизацией, низким уровнем противотуберкулезных антител. При лечении этимиэолом происходит повышение низкого иммунного ответа и ослабление чрезмерно сильного.

Практические рекомендации.

1. Для характеристики состояния иммунитета больных туберкулезом, течения процесса, прогноза заболевания к- контроля эффективности проводимой терапии рекомендуется использовать разработанный метод интегральной оценки функционирования иммунной системы.

2. Разработанные методы компьютерной и табличной иммунодиагностики рекомендуемся использовать для дифференциальной диагностики туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких в качестве дополнительных диагностических методов,

характеризухяцихсл быстротой выполнения, объективностью учета и высокой информативностью.

3. Назначение иммунстротшх препаратов слодуот проводить по индивидуальным показаниям в зависимости от исходного уровня иммунологических параметров.

4. Выбор Метода -иммуномодулирукщей терапии целесообразно проводить на основании предложенных показаний к применению различных препаратов иммунотропного действия.

5. Больных ~ носителей антигенов А9, В40, В41, в сп.тои с установленной у них возможностью более тяжелого течения процесса, рекомендуется выделять в отдельную группу риска, трейукщую особого внимания при проведении лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Походзэй И.В., Кноринг Б.Е., Логарейчик ü.M. Серологические методы диагностики туберкулеза // Пробл. туЗ.-1971.- N6.- С.£1-64.

2.Кноринг1 Б.Е.,Чужова Н-М.Использование реакции потребления комплемента в модификации А.А.Иванова для определения циркулирую пих противотуберкулезных антител //Пробл.туб.-1973.- IP1 .-С.74-77.

3.Кноринг Б.Е., Лукьянова И.А. Исследование продуцирования протиполегочкых аутоангител в клинике туберкулеза // Пробл. туб.-> 1974. - »4. - С.39-42.

4.Кноринг В.Е., Оттен Т.Ф. Ранняя диагностика активного туберкулеза с помощью выявления в кропи больных специфического антигена // Пробл.туб. -1975. - »11. -С.13-16.

5.Кноринг Б.Е. Модификация реакции гемолиза для определения противотуберкулезных антител ff Лабор.дело. - 1975. - i?7.~ С. 446.

6.Тертерян Э.А. ,Астрова Е.А., Кноринг E.S.* и др. Значение некоторых лабораторных тестов в определении активности процесса м дифференциальной диагностике туберкулеаа у детей и подростков // 4 Всерос.съезд фтизиатров: Труды.-Ростов-на-Дону,1975.-С.387-389.

7.Кноринг Б.Е. Исследование продуцирования противолегочных аутоантктел при легочной патологии в клинике и эксперименте ff Проблемы пульмонологии. - ВНКИП. - Л., 1975. - Вып.5. - С.38-43.

8.Авербах М.М.,Чернушенко Е.Ф.»Литвинов В.П.,Кноринг Б.Е., Когосова Л.С.,Гергерт В.Я.,Ильина И.Л. Кпикико-иммунологические исследования при туберкулезе // В кн. Иммунология и иммунопатология туберкулеза. - И., 197G. - С. 177-205.

9.Киоринг 6. Е., Оттен Г. О,, Чужова U.M. Клин и ко - иммунологические параллели при туберкулезе легких // Материалы 1 Всерос. конф. по иммунологии туберкулеза. - МНИИТ. -М.,1976- -С. 80-В2.

Ю.Кноринг Б.Е. Использование модифицированной реакции гемолиза в клинике, туберкулеза // Актуальные. вопросы лабораторной диагностики туберкулеза. - М.,1976. - С.91-96.

11-Кноринг Б.Е.,Эавилин Г.И.,Раскина Э.С. и др. К оценке значений реакций непрямой' гемагглютинации и потребления комплемента // Актуальные вопросы лабораторной диагностики.-М., 1976. - С. 86-91.

12.Кноринг В.Е. Диагностическое значение серологический проб в клинике туберкулеза // Актуальные вопросы лабораторной диагностики. - М., 1976. - С.83-86.

13.Кпоринг Б.Е., Таланова А.Г., Липп О.Н. Иммунологические показатели у подростков с гиперергическими пробами на туберкулин II Теория и практика серологической диагностики туберкулеза. -МНИИТ., 1S77. - С.56-60.

Н.Кнормнг Б.Е., Войтова Д.И., Таланова А.Г. Изучение взаимозависимости между уровнем циркулирующих в крови противолегочных и противотуберкулезных антител в динамике заболевания У/ Теория и практика серологической диагностики туберкулеза. - МНИИТ. - М., 1977. - С. 31-36.

15.Ккоринг Б.Е. Серологические методы диагностики туберкулеза // Методические рекомендации МЗ РСФСР.-Л.,1976.- 25с.

16.Кноринг Б.Е. »Оттен Т.4>. ,Чужова Н.М.Значение комплексного иммунологического исследования для диагностики и характеристики течения туберкулезного процесса //Современные вопросы эпидемиологии и выявления туберкулеза. - М., 1977. - С.158-160.

17. Кноринг В. Е., Оттен Т.4>. Значение серологических исследований для диагностики и характеристики течения туберкулезного процесса // Пробл. туб. - 1978. - №5. - С.26-31.

18.Кноринг Б.Е.,Чужова Н.М. Показатели бласттрансформации лимфоцитов ■ в клинике туберкулеза и их взаимосвязь с кожно-туберкулиновыми пробами и синтезом специфических антител // Пробл. туб. - 1979. - »4. - С.31-37.

19.Кноринг Б.Е., Чуйкова il-M., Оттен Т.Ф. и др. Формы специфического иммунного отиега у больных туберкулезом и их взаимосвязь с характером туберкулезного процесса I/ 9 Всес. съезд фтизиатров: Тез. докл. - Кишинев, 1979.- С.143-144.

20.Кноринг Б.Е., Чужова Н.М., Оттен Т.Ф., Раскина Э.С. // Формы специфического ответа у больных туберкулезом легких и их

взаимосвязь с морфологической характеристикой процесса // Пробл. туб. - 1980. »4. - С.47-51.

21.Котлярова Т. В.,СаПаова С. И., Трофимова Н. 0., Кноринг Б.Е. Серологические исследования с туберкулезным антигеном при увеитах // МРЖ. - 1980. - р.8. - 1Р5. - публ.447.

22.Келеберда К.Я.,Худякова Р.В.,Гергерт В.Я.,Мигдалович Е.М Кноринг Б.Е. и др. Роль туберкулинотерапии а лечении туберкулоза легких // Материалы 5 Всерос. съезда фтизиатров.-М.,1980.-С.94-98

23.Васильев A.B., Кноринг Б.Е. Коррекция иммунного статуса больных • туберкулезом современными методами патогенетической терапии // Лечение больных туберкулезом легких. -Jl., 1903.-С.7-11.

24.Кноринг Б.Е.,Сабуренкова Е.П.»Сахарова М.Я. и др. Роль иммунологических показателей в диагностике и дифференциальной диагностике туберкулеза и сходных с ним заболеваний //Иммунология и иммуногенетика туберкулеза.-ЦНИИГ. -М., 1903. - 37 вып.-С.56-59.

25.Васильев А.В.,Маковская Г.N.,Гинзбург З.И.,Шондерова Р.И Абрамссн Е.З.,Кноринг Б.Е. Лечение больных туберкулезом легких в условиях Крайнего Севера // Методические рекомендации МЗ РСФСР.-Л.,1983.-44с.

26.Кноринг Б.Е.,Александрова А. S.,Сахарова И.Я. и др. Влияние различных методов иммунотерапии на иммунологический статус больных туберкулезом легких //Пробл.туб.-1984.-!?1 .-С.21-26

27.Кноринг Б.Е.,Сабуренкова Е.П.,Сахарова И.Я. и др. Значение иммунологических показателей при диагностике туберкулеза и неспецифических заболеваний легких// Пробл.губ.-1985.-92.-С.48-52

28.Кноринг Б.Е. Стандартизированный высокочувствительный вариант реакции потребления комплемента для выявления противотуберкулезных антител // Пробл.туб.- 1986, -!?6. - С.58-61.

29.Кноринг Б.Е.,Сабуренкова Е.П., Сахарова И.Я. Применение вычислительных методов анализа в иммунодиагностике туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких // Дифференциальная диагностика туберкулеза органов дыхания. - И., 1986. - С.94-99.

30.Васильев Л.В., Александрова А.Е., Кноринг Б.Е. и др. Применение . патогенетических средств кммунотропиого действия в комплексной терапии туберкулеза легких // Методические рекомендации МЗ РСФСР. - Л., 1986. - 11 с.

31.Кноринг Б.Е., Сабуренкова Е.П., Ариоль Б.Я. Результаты применения табличной иммунодиагностики туберкулеза и неспецифических заболеваний легких // Иммунологические и биохимические основы реактивности при туберкулезе. - И., 1988. - С.15-19.

32.Кноринг Б.Е-, Васильев Л.В., Сахарова И.Я. и др. Иммунологические критерии применения препаратов тимуса и туберкулинотерапии в комплексной терапии больных туберкулезом

// Пробл. туб. - 1988. - Ю. - С.27-31.

33.Кноринг Б.Е., Сахарова И.Я., Мачкова H.A. Влияние иммунохимиотерапии на иммунный статус Сольных туберкулезом легких // Патогенетическая терапия легочного л внелегочного туберкулеза. - М., 1987.-С.46-50.

34.Фейгин И.И.,Сабуренкова Е.П.,1'яургиева О.Х.,Кноринг Б.Е. Значение радионуклидных исследований в дифференциальной диагностике легочных инфильтратов//Пробл.туб.-1989.-&12.-К>Д-18159

35-Кноринг Б.Е., Сабуренкова Е.П. Информативность диагностических таблиц для распознавания туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких // Пробл. туО.- 1990. - №12. - С.57-60.

36.Фейгин N.M., Сабуренкова Е.П., Кноринг Б.Е. ТуСаркулез и острая пневмония //1 Всес. конгресс по болезням органов дыхания! Тез. докл. - Киев, 1990. - С.

37.Сабуренкова Е.П., Фейгин М.И., Криштафович- A.A., Гяургиева О.Х., Колешко Л.Е., Кноринг Б.Е., Смирнова Л.А. Диагностика ограниченных форы туберкулеза легких // Методические рекомендации ИЗ РС<ЮР. - Л., 1991, - 33 с.

38.Кноринг Б.Е., Павлова М.В., Иванова Л.А. Влияние туберку линотерапии на .иммунологические показатели подростков, больных туберкулезом легких // Пробл. туО. - 1991. -»12. - С.31-35.

39.Кноринг Б.Е., Сабуренкова Е.П., Фейгин М.И. Значение различных сочетаний иммунологических признаков для дифференциальной диагностики заболеваний легких // Пробл.туб. -1991. - №7. - С. 53-57.

40.Кноринг Б.Е., Сабуренкова Е.П., Фейгин М.И. и др. Иммунный статус больных туберкулезом легких с пневмонией // Пробл. туб. - 19S2. - »7-8. - С.50-53.

41.Кноринг Б.Е., Корнатова H.A., Митина О.Ф. Серологические исследования крсви и ликвора у больных туберкулезом мозговых оболочек /7 Пробл. туб. - 1991. - "»10. - С.67-69.

42.Кноринг Б.Е.,Сабуренкова Е.П.,Сергеев С.Т.,Ушаков А.Ю. Компьютерная иммунодиагностика при ааболеваниях легких // Пробл. туб. - 1991. - »8. - С.9-12.

43.Греймер М.С.,фейгин М.И.,Сабуренкова Е.П..Кноринг Б.Е. Туберкулез и пневмония // Пробл. туб.- 1991. - Ю. - С.27-30.

44.Фейгин М.И., Кноринг Б.Е., Ариэль Б.М. Рентгено-иммуиологические сопоставления при диагностике легочных инфильтратов//Всстник рентгенологии и радиологии.-1992.-В1.-С.61.

45.Фейгмн М.И., Гяургиева О.Х., Кича М.П., Кноринг Б.Е. Предоперационное обследование больных раком и другими заболеваниями легких // Проблемы торакальной хирургии.-СПб.,

1991. - С. 29-30.

46.<5ейгин М.И.»- Кноринг S.E. Новая схема дифференциальной диагностики инфильтратов и солитарш« полостей легких //Диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внелег'очных локализаций.- СПб., 1991. - С. 9-14.

47.Кноринг Б.Е., Козлова H.A. Табличная иммунодиагностика заболеваний легких и ее морфологическая оценка // Диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза легких и внелегочных локализаций. - СПб.. 1991. - С. 57-59.

40.Кноринг Б.Е. Эффективность компьютерной иммунодиагностики при дифференциации туберкулеза и сходных с ним заболеваний легких // 1 съезд иммунологов России: Тез.докл. - Новосибирск,

1992. - С.214.

49.Фейгин М.И.,Гяургиева О.Х.,Кноринг Б.Е.и др. Современные принципы диагностики полостных образований легких // Прсбл. туб.-1992. - № 7-8. - С. 50-53.

50.Кноринг Б.Е., Фейгкн М.И. О соответствии форм специфического иммунного ответа характеру туберкулезных изменений в легких // Пробл. туб. - 1993. - ff 4. - С. 21-24.

51.Кноринг Б.Е., Ариэль Б.И. Тубёркулинозая сенсибилизация у больных раком легкого и ее трактовка П Вопросы онкологии.. -1994. - № 7-12. - С. 288-293.

52.Кноринг Б.Е., Сахарова И.Я. Особенности иммунного статуса больных с заболеваниями легких и их значение для прогнозирования процесса // 12 съезд фтизиатров: Сб. резюме. - Саратов, 1994. - С. 279-280.

54.Кноринг Б.Е., Трофимов М.А., Логинова Г.П. Особенности иммунного статуса больных с распространенными формами деструктивного туберкулеза легких //Туберкулез как объект научных исследований. - СПб., 1994. - т.2. - С. 92-96.

55.Кноринг Б.Е. Иммунолгические исследования и пути их использования для диагностики и лечения туберкулеза легких // Пробл. туб. - 1994. - № 4. -" С.25-27.

56.Knoring B.C., Sakharova I.V. Foras of immune response in Lung Tuberculosis // International Journal on Immunorechabili-tation. - 1994/ - suppl. - » 1. - P.172.

57.Кноринг Б.E., Рыбалко В.В., Сахароза И.Я.. Кича М.Г. Иммунологические критерии дифференциальной диагностики заболеваний легких // Пробл. туб. — 1994.- 6. - С.38-42.

58.Кноринг Б.Е. Иммунологическое обоснование современных методов иммунотерапии на модели ту0еркулеза//Матер. Всерос. симп. "Проблемы иммунологии в отоларингологии".-СПб.,1994.-С. 107-109.

59.Кноринг Б.Е. Оценка иымуннсго статуса Сольных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания // Пробл. туб. - 1995. - » 1. - С. 18-21.

60.Кноринг Б.Е.,Беркос А.С.»Сахарова И.Я. Распределение антигенов гистосовместимоаги у больных «туберкулезом легких в зависимости от характера течения заболевания и особенностей иммунного ответа // Пробл. туб. - 1995. -№ 2. - С. 16-20.

61.Кноринг Б.Е. Коррекция нарушений иммунитета у больных туберкулезом легких//5 национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 1995. - С. 326.

62.Кноринг Б.Е.,Рыбалко В.В.»Сахарова И.Я. Иммунологические критерии дифференциальной диагностики заболеваний легких //5 национальный конгресс* по болезням органов дыхания.- М., 1995.-С.210.

63.Кноринг Б.Е. Особенности иммунного статуса как основа для прогноза заболеваний легких //Пробл.туб.-1996.-1? 1.- С.15-17.

64.Кноринг Б.Е.,Ариэль Б.М. Оценка клинической значимости туберкулиновой сенсибилизации у больных раком легкого//Пробл.туб. -1996.-5? 2.- С.26-30.

65.Репин D.M., Елькип A.B., Кноринг Б.Е., Трофимов М.А. Значение иммунологического тестирования больных в хирургии туберкулеза легких//Пробл.туб.-1996.-1? 2.-С.20-21.

ТипСГРДФМ/? и, tit* A. H. К^мЛа.

. 4S4. 5". зе. -r^p.doo^.