Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Особенности иммунного и гормонального статуса у женщин при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

На правах рукописи

КУТДУСОВА АЛИЯ МИНЗАГИТОВНА

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА У ЖЕНЩИН ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКЕ С ПОЧЕЧНЫМ СИНДРОМОМ

14.01.09 - инфекционные болезни

13......

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005061411 Москва-2013

005061411

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Мурзабаева Расима Тимерьяновна

Официальные оппоненты:

Беляева Наталья Михайловна Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» МЗ РФ, заведующая кафедрой инфекционных болезней

Ермак Татьяна Никифоровна доктор медицинских наук

ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Специализированный научно-исследовательский отдел эпидемиологии и профилактики СПИД, ведущий научный сотрудник

Ведущая организация - Федеральное бюджетное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет Дружбы народов» Министерства образования РФ.

Защита состоится « 21 » июня 2013 г. в 1230 часов на заседании диссертационного совета Д 208.114.01 в Федеральном бюджетном учреждении науки «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере зашиты прав потребителей и благополучия человека по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, За.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора по адресу: 111123, Москва, ул. Новогиреевская, За.

Автореферат разослан « мая 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Горелов Александр Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является одной из наиболее часто регистрируемых в Российской Федерации (РФ) природно-очаговых инфекций (Коробов Л.И. и др., 2007; Онищенко Г.Г., Ткаченко Е.А., 2006; Самонипа C.B., Малеев В.В., 2009).

Территория Республики Башкортостан (РБ) отличается высокой эпидемической активностью ГЛПС и является самым крупным очагом инфекции в РФ. Высокие показатели заболеваемости, преимущественное поражение лиц молодого и среднего возраста, значительная частота тяжелых форм болезни, случаи летальных исходов, отсутствие вакцинопрофилактики обусловливают высокую социальную и медицинскую значимость проблемы ГЛПС в РБ (Фазлыева P.M. и соавт., 1995: Валишин Д.А., 1999; Мурзабаева Р.Т., 2003; Магазов Р.Ш., 2006).

Патогенез различных вариантов течения ГЛПС неоднозначен и определяется в целом взаимодействием вируса и иммунной системы организма. Исследования, проведенные Е.С. Ефратовой (1998), Д.Х. Хунафиной (1995), В.Ф. Быстровским (1996), Д.А. Валишиным (1999), Мурзабаевой Р.Т. (2003) значительно раскрывают механизмы и особенности развития нарушений как клеточного, так и гуморального звена иммунного ответа, нейроэндокринной регуляции этих процессов при различных вариантах течения ГЛПС.

В то же время, анализ данных литературы указывает, что характер течения и исходы заболевания определяются взаимосвязанным участием иммунной и эндокринной систем в защите организма от инфекционных агентов (Хаитов P.M. и др., 2000, Зайнутдинова Г.Х. и др., 2004). Более того, немало исследований свидетельствуют о том, что пол пациента оказывает существенное влияние на иммунную реактивность организма (Klein S.L., 2004; Зайнутдинова Г.Х., 2004). Все популяции иммунокомпетентных клеток (ИКК) снабжены как специфическими рецепторами к факторам, реализующим иммунный ответ, так и рецепторами к множеству неспецифических факторов, в частности, к половым стероидным гормонам и нейропептидам, которые могут оказывать модулирующее влияние на функции субпопуляций лимфоцитов (Петров Р.В. 1985; Moras D., 1998: Falkenstein E.et al., 2000).

Данные литературы свидетельствуют, что у женщин как гуморальная, так и клеточная составляющие иммунного ответа более выражены, чем у мужчин, в том числе на экзогенные инвазивные факторы - инфекции, чужеродные агенты (Татарчук Т.Ф., Сольский Я. П., 2003).

Имеются единичные публикации по оценке иммунно - эндокринных взаимоотношений при инфекционных заболеваниях у лиц женского пола (Зайнутдинова Г.Х., 2004; Жамбурчинова А. Н., 2005; Klein S.L., 2004). При ГЛПС

характер течения заболевания у женщин в различные периоды жизни с учетом особенностей иммунного и гормонального статуса не изучался. Между тем, женщины болеют ГЛПС реже, чем лица мужского пола (Коробов Л.И. и др., 2007). Следует также отметить, что на территории РБ преимущественно циркулирует серотип вируса Пуумала, который определяет некоторые отличия клинических проявлений заболевания (Мустафина В.Х., 2011; Мухетдинова Г.А., 2012), и выявление региональных особенностей ГЛПС у женщин также актуально.

В связи с вышеизложенным, изучение функционального состояния иммунной и эндокринной систем у женщин в различные периоды жизни при ГЛПС в зависимости от степени тяжести и стадии болезни, определение их патогенетической роли является актуальной научной задачей.

Цель работы - установить клинико-патогенетическое значение изменений функционального состояния иммунной и гормональной систем у женщин репродуктивного и перименопаузалыюго периода при ГЛПС с целью разработки дополнительных критериев оценки степени тяжести и прогноза заболевания.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ клинического течения ГЛПС в зависимости от пола, а также у женщин фертильного и перименопаузального возраста с учетом степени тяжести и динамики болезни.

2. Исследовать состояние клеточного иммунитета (субпопуляции лимфоцитов - CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ и CD19+) у женщин в различные периоды жизни при ГЛПС в зависимости от степени тяжести и периода заболевания.

3. Определить уровень гормонов системы гипофиз - щитовидная железа, гипофиз - гонады, гипофиз и надпочечники при ГЛПС среднетяжелой и тяжелой форм у женщин фертильного и перименопаузального возраста.

4. Изучить взаимосвязи между характером клинического течения и показателями иммунной и гормональной систем у женщин репродуктивного и перименопаузалыюго периода при ГЛПС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Анализ динамики основных симптомов ГЛПС у больных в зависимости от пола, а также у женщин фертильного и перименопаузального возраста позволяет определить различия в клиническом течении заболевания.

2. Изменения показателей клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+ и CD19+ субпопуляций лимфоцитов) у женщин в различные периоды жизни при ГЛПС в целом характерны для «острой фазы» вирусной инфекции и определяются степенью тяжести и стадией заболевания. Достоверно низкие значения абсолютного числа CD8+, CD16+ и CD19+ - лимфоцитов в динамике болезни позволяют прогнозировать тяжелое течение ГЛПС у женщин перименопаузалыюго возраста.

4

3. Функциональное состояние системы гипофиз - щитовидная железа, гипофиз -гонады, гипофиз и надпочечники у женщин репродуктивного и перименопаузалыгого периода при ГЛПС определяет различия в адаптивно-компенсаторных реакциях организма на вирусную инфекцию в зависимости от возраста, степени тяжести и стадии заболевания.

4. Состояние иммунной и гормональной систем, степень нарушения баланса между ними определяют характер клинического течения ГЛПС у женщин фертильного и перименопаузального возраста.

Научная новизна работы

Выявлены отличия в клинических проявлениях ГЛПС у женщин по сравнению с мужчинами, которые заключались в более выраженной интоксикации, в меньшей частоте геморрагического синдрома и изменений со стороны почек.

Определены наиболее характерные особенности ГЛПС у пациенток репродуктивного периода: бурное развитие, большая частота специфических осложнений, более полная ранняя реконвалесценция, а также у женщин перименопаузального возраста - вялое течение с продолжительной лихорадкой, астенией, частыми бактериальными осложнениями и остаточными явлениями.

Установлена зависимость изменений в клеточном звене иммунитета от различных периодов жизни пациенток при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС. У женщин фертильного возраста в разгар болезни значительно повышается количество СШ+, СО!6+ лимфоцитов с восстановлением всех показателей в стадии выздоровления. У женщин перименопаузального возраста при тяжелом течении ГЛПС низкие уровни СБ8+, СС19н-клеток сохраняются до выписки из стационара.

Комплексное изучение функционального состояния эндокринной системы у женщин репродуктивного и перименопаузального возраста в разные периоды ГЛПС позволяет установить их патогенетическую значимость и взаимозависимость между исследуемыми гормонами и динамикой заболевания, также выявить дополнительные критерии для определения степени тяжести и прогноза болезни.

У женщин репродуктивного и перименопаузального периода при ГЛПС выявлены корреляционные взаимосвязи между уровнем С04СБ8+, С016+ -субпопуляций лимфоцитов, параметрами гипофизарно-гонадпой системы и характером клинического течения заболевания.

Практическая значимость работы

На основании комплексной оценки функционального состояния иммунной и гормональной систем у женщин фертильного и перименопаузального возраста в динамике ГЛПС определены дополнительные критерии оценки характера течения, степени тяжести и прогноза заболевания у женщин. Выявленные отличия клинического течения ГЛПС у пациенток в различные периоды жизни позволяют четко определить тактику ведения больных, как в остром периоде, так и в стадии

5

реабилитации, предупредить развитие осложнений и неблагоприятных исходов болезни. Предложена схема обследования женщин репродуктивного и перименопаузального периодов при поступлении в стационар с диагнозом: ГЛПС и в процессе диспансерного наблюдения в периоде поздней реконвалесценции.

Личный вклад: диссертант непосредственно участвовал в выполнении всех разделов работы (литературный обзор, сбор материала, лабораторные исследования, статистическая обработка и анализ полученных данных, написание статей и самой диссертации).

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены в виде докладов на конференциях молодых ученых Башкирского государственного медицинского университета (Уфа, 2010, 2011, 2012), на II, III, IV Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010, 2011, 2012), на II конгрессе Международного Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Астана, 2012).

Внедрение результатов в практику

Основные результаты исследований используются в учебном процессе при чтении лекций студентам, интернам, ординаторам, курсантам ИПО и ведении практических занятий на кафедре инфекционных болезней ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, в издании учебного пособия «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: клиника, диагностика и лечение» (Уфа, 2012) с грифом ГБОУ ВПО «Башгосмедуниверситет».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 175 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу и 14 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 201 источников (120 отечественных и 81 зарубежных).

Материалы и методы исследований

Проведено обследование 198 больных ГЛПС в возрасте от 18 до 55 лет, получивших лечение в инфекционной клинической больнице №4 г. Уфы с 2006 по 2009 годы. Для сравнительной характеристики клинического течения ГЛПС в зависимости от пола, пациенты были разделены на две группы: основную группу составили 148 женщин (74,7%), в группу сравнения вошли 50 мужчин (25,3%). Средний возраст женщин составил 39,08±1,3; у мужчин - 41,2±1,2 года.

Диагноз ГЛПС подтвержден у всех больных с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), отмечено диагностическое нарастание титра антител. Всем больным, помимо общеклинического обследования, проводили определение уровня креатинина и мочевины в крови, коагулограммы, электролитов и кислотно-щелочного состояния крови, анализ мочи по Зимницкому, по Нечипоренко, ультразвуковое исследование почек, электрокардиографию, консультацию гинеколога.

Для изучения особенностей ГЛПС у женщин в зависимости от разных периодов жизни обследуемые пациентки были разделены на 2 группы: 1-я группа -больные фертильного возраста, 2-ю группу составили женщины перименопаузального периода. Больные репродуктивного периода не принимали гормональные контрацептивы, а перименопаузального - не получали гормональной заместительной терапии половыми стероидами. В качестве контроля использовались гормональные и иммунные параметры практически здоровых женщин двух групп: 1-я группа (20 чел.) - лица фертильного возраста и 2-я (20 чел.) - женщины перименопаузального возраста.

Иммунофенотипирование субпопуляций лимфоцитов периферической крови (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+) у аншшзированных пациенток проводили непрямым иммунофлюоресцентным методом (НПО «СОРБЕНТ» НИИ иммунологии Минздрава России) с использованием моноклональных (МКА) антител серии LT (НИИ иммунологии МЗ РФ) и ICO (ВОНЦ РАМН): LT3 ICO-90(CD3), LT4, ICO-86 (CD4), LT8, ICO-31 (CD8), LTNK, ICO-I 16 (CD16), 3F3, ICO-19 (CD19). Подсчет проводился люминесцентным микроскопом ЛЮМАМ (ПО ЛОМО, г. Санкт-Петербург).

У женщин с ГЛПС при помощи стандартных коммерческих тест-наборов фирмы Immunotech (Чехия) методом иммуноферментного анализа определялось содержание в сыворотке крови следующих гормонов: тиреотропный гормон (ТТГ), кортизол, трийодтиронин (ТЗ), свободный тироксин (FT4), тестостерон, эстрадиол, лютеинизирующий гормон (ЛГ), пролактин, фоллитропин (ФСГ), прогестерон. Исследование иммунного и гормонального статуса у женщин проводилось в динамике: на 3-6 (олигоурический период), 9-11 (период полиурии) и 20-23 дни болезни (период выздоровления). У пациенток фертильного возраста уровни ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона в крови определялись в обе фазы (фолликулярную и лютеиновую) менструального цикла.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием пакета программ «Statistica 7,0». Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводился с помощью критерия Шапиро - Уилка. При нормальном распределении количественных данных использовали среднее значение и ошибку средней арифметической (М±т).

Сравнение групп по количественному признаку проводилось непараметрическим методом Манна-Уитни. В качестве описательной статистики

7

выборочного распределения количественных признаков указывались медиана (Ме) и интерквартильный размах [Р25-КР75]. Для сравнения частот бинарного признака использовались точный критерий Фишера и критерий (Реброва О.Ю., 2002). Для определения взаимосвязи между признаками проведен корреляционный анализ Пирсона (г) (Гареев Е.М., 2009). Различия между группами считали статистически значимыми при р<0,05 и высоко значимыми при р<0,01 и р<0,001.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Клинико - лабораторная характеристика обследованных больных ГЛПС

Нами проведена сравнительная характеристика клинических проявлений ГЛПС у 198 больных с учетом пола и степени тяжести заболевания. В основную группу включены 148 женщин вне зависимости от периода жизни. Группу сравнения составили 50 мужчин.

При легкой форме ГЛПС клинических различий в сравниваемых группах не было, поэтому мы определяли частоту основных симптомов при среднетяжелом и тяжелом течении болезни. При сравнительном анализе клинической картины ГЛПС в зависимости от пола, у женщин выявлены преобладание синдрома общей интоксикации (слабости, ломоты в теле, головных болей), меньшая частота и выраженность почечного и геморрагического синдромов. У мужчин статистически значимо чаще наблюдались геморрагическая энантема при среднетяжелой (р=0,003) и повторные носовые кровотечения при тяжелой форме болезни (р=0,05), и уровень азотемии как при среднетяжелом, так и тяжелом течении ГЛПС превышал показателей мочевины и креатинина в крови у женщин (р<0,05).

Далее проводилось изучение клинико-лабораторных проявлений ГЛПС у женщин с учетом различных периодов их жизни. Для этого исследуемые пациентки были разделены на две группы: 1-я группа (101 чел.) - женщины фертильного возраста и 2-я (47 чел.) - перименопаузального периода. Средний возраст женщин 1-й группы составил 33,7±0,9 лет, 2-й группы - 46±1,3 лет (р<0,05) (табл.1).

Таблица 1 - Распределение больных по полу и степени тяжести ГЛПС

Группы больных Всего Формы тяжести ГЛПС

Легкая Средней тяжести Тяжелая

Мужчины 50 10 25 15

Женщины всего 148 10 94 44

Женщины фертильного возраста 101 6 67 28

Женщины перименопаузального периода 47 4 27 16

Итого 198 20 119 59

Среди женщин фертилыгого возраста заболевание протекаю в легкой форме в 6 (5,9%), в среднетяжелой - в 67 (66,3%) и в тяжелой - в 28 (27,8%) случаях, у женщин перименопаузального возраста - в 4 (8,6%), в 27 (57,4%) и в 16 (34%) случаях, соответственно, при этом статистически значимых различий в зависимости от возраста больных и степени тяжести ГЛПС не выявлено (х2=4,63, р=0,099) (табл.1).

При легком течении болезни среди клинических различий в сравниваемых группах следует отметить у женщин перименопаузального возраста более продолжительную лихорадку до 8,5±0,3 против 6,1±0,3 дней в 1-й группе (р=0,001), частые головные боли (у 100%) и артериальную гипертензию (у 50%).

При среднетяжелой форме ГЛПС у пациенток фертилыюго возраста наблюдалась короткая лихорадка - 7,7±0,3 дней против 9,3±0,7 во 2-й группе, р=0,015. В начальном периоде болезни у женщин перименопаузального периода отмечались более выраженные симптомы интоксикации. Пациенток чаще беспокоили тошнота -в 37,0% случаев против 13,4% в 1-й группе (р=0,01), рвота - в 48,1% и 17,9% (р=0,004) и артериальная гипертензия - в 66,7% и 29,9%, соответственно (р=0,001).

В периоде олигоурии симптомы интоксикации нарастали. У пациенток перименопаузального возраста чаще наблюдалась рвота (р=0,004), боли в животе (р=0,002) и артериальная гипертензия (р=0,001). В то же время, у женщин обеих групп с одинаковой частотой и выраженностью отмечался почечный синдром, как продолжительность олигоурии, так и пиковые уровни креатинина (276 мкм/л), мочевины в крови (14,8 мм/л) не различались, р>0,05.

При тяжелой форме ГЛПС длительность лихорадки была сопоставимой в обеих группах и составила 8,5±1,4 суток. В периоде олигоурии в клинико-лабораторных показателях сравниваемых групп статистически значимых различий не выявлено. Так, у пациенток репродуктивного периода уровень мочевины достигал до 16,1±1,15мм/л, креатинина - 369,6±28,6 мкм/л, а перименопаузального периода - до 18,6±3,3 мм/л и 403,2±32,3 мкм/л, соответственно, р>0,05.

В стадии олигоурии усиливался геморрагический синдром, с наибольшей частотой наблюдалась петехиальная сыпь, чаще у женщин перименопаузального периода (у 85,1% больных 2-й и у 65,6% 1-й группы при среднетяжелой, р=0,062; и у 93,7% и 67,8% пациенток, соответственно, при тяжелой форме ГЛПС, р=0,06). Субсклеральные кровоизлияния также достоверно чаще регистрировались у женщин перименопаузального возраста как при среднетяжелом (р=0,034), так и при тяжелом течении заболевания (р=0,285). При среднетяжелой форме болезни у женщин репродуктивного периода значительно чаще выявлялась геморрагическая энантема (в 71,4% в 1-й и в 65% во 2-й группе, р=0,001).

В общем анализе крови уже в лихорадочном периоде в обеих группах определялась тромбоцитопения, степень выраженности которой зависела от тяжести течения болезни (р<0,01). При этом, у женщин фертилыюго возраста количество тромбоцитов было значительно меньше, чем у пациенток перименопаузального возраста, как при среднетяжелом, так и тяжелом течении болезни (р<0,05). У женщин

9

1-й группы со среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС выявлен более высокий лейкоцитоз в начальном и в олигоурическом периодах болезни (р<0,05). В периоде полиурии у пациенток перименопаузального периода развился значительный лейкоцитоз при среднетяжелом (р<0,01) и умеренный - при тяжелом течении заболевания (р>0,05).

В сравниваемых группах с одинаковой частотой регистрировалась протеинурия (от 0,003 до 16,5 г/л), микрогематурия (в 77,6% при среднетяжелом и 89,2% при тяжелом течении болезни в 1-й и у 85,1% и 93,7% во 2-й группе, соответственно).

В стадии полиурии почти у половины пациенток перименопаузального возраста регистрировалась артериальная гипертензия (р<0,05).

При тяжелой форме ГЛПС с достоверно большей частотой у женщин фертильного возраста регистрировались специфические осложнения болезни. Так, ИТШ развивался у 10,9% больных 1-й и у 2% женщин 2-й группы, р=0,04; ОПН и ДВС-синдром - в 5 (4,9%) и в 1 случае (2,1%), соответственно, р>0,05. Бактериальные осложнения в виде инфекций мочевыводящих путей чаще диагностировались у женщин перименопаузального периода, р=0,023.

К моменту выписки из стационара (19-26 дни болезни) с большей частотой у женщин перименопаузального возраста сохранялись остаточные явления в виде гипостенурии (44,7%, р=0,012), неустойчивого АД (23,4%, р=0,214), неприятных ощущений в области сердца (80,8%, р=0,002), приглушенности сердечных тонов (80,8%, р=0,0003), а также лейкоцитурии (61,7%, р=0,0007).

Таким образом, у женщин фертильного возраста регистрировалась короткая лихорадка (р<0,05), в начальном периоде ГЛПС большей интенсивности интоксикация, тромбоцитопения (р<0,01), чаще развивались ИТШ (р=0,04), ОПН (р>0,05), наступала более полная ранняя реконвалесценция. У женщин перименопаузального возраста отмечались длительная лихорадка (р<0,05), продолжительный астенический синдром, упорные головные боли, частое развитие артериальной гипертензии, бактериальных осложнений (р=0,023) и остаточных явлений (р=0,01) к выписке из стационара.

С целью изучения особенностей течения ГЛПС в зависимости от фазы менструального цикла нами проводился индивидуальный анализ клинических, лабораторных и гормональных показателей у 33 женщин репродуктивного периода.

У женщин фертильного возраста с началом болезни в лютеиновую фазу менструального цикла (9 пациенток) выявлена тенденция к более продолжительной лихорадке и интоксикации, более выраженному почечному синдрому, частому развитию бактериальных осложнений. У пациенток с началом ГЛПС в фолликулярную фазу преобладали среднетяжелые формы болезни (12 человек), а тяжелое течение болезни (6 женщин) сопровождалось высокой кратковременной лихорадкой, присоединением ТИШ.

Состояние клеточного иммунитета у женщин в различные периоды жизни при ГЛПС

Состояние клеточного иммунитета определялось у 57 пациенток в возрасте от 17 до 55 лет с ГЛПС. Женщины были разделены на две группы: 1-я группа (36 чел.) -больные репродуктивного периода, 2-я группа (21 чел.) - перименопаузального периода. Средний возраст женщин 1-й группы составил 32,2±0,8 года, 2-й группы -47,1±0,9 лет. Среди женщин фертильного возраста заболевание протекало в среднетяжелой форме у 20, в тяжелой - у16 человек, у женщин 2-й группы - в 11 и 10 случаях, соответственно. При сравнении субпопуляций лимфоцитов в двух группах контроля наблюдалось высокое содержание CD3+ -клеток (р=0,004), а также тенденция к превышению количества CD4+ и CD8+ - лимфоцитов у женщин 1-й группы контроля, а значения субпопуляции лимфоцитов CD19+ были сопоставимы. Эти результаты свидетельствуют, что у женщин репродуктивного периода выявлен более высокий уровень иммунокомпетентных клеток, чем в перименопаузалыюм периоде, и согласуются с данными литературы (Канина Н.В. и др., 2007; Татарчук Т.Ф., Сольский Я. П., 2003).

У женщин обеих групп со среднетяжелой формой ГЛПС в период олигоурии наблюдалось снижение абсолютного количества CD3+, CD4+ и CD19+- лимфоцитов (р<0,001), в то же время достоверное повышение уровня CD8+- клеток (р<0,05), а у женщин фертильного возраста - и СD16 ^-лимфоцитов, р<0,03). В фазу ранней реконвалесценции отмечались значительно превышающие норму значения CD3+ лимфоцитов в обеих группах, a CD4+, СП8^-клеток - только у женщин репродуктивного возраста (р<0,01), в то время как показатели CD19+ - субпопуляции в сравниваемых группах снизились до значений контрольных групп (р>0,05). Полученные результаты свидетельствуют об активном включении клеточных факторов иммунитета в противовирусную защиту при среднетяжелой форме ГЛПС у женщин сравниваемых групп, в более ранние сроки (CD16+) - у пациенток репродуктивного периода.

При тяжелой форме ГЛПС в показателях клеточного иммунитета у женщин наблюдались более выраженные изменения. В период разгара заболевания в обеих группах отмечалось статистически значимое уменьшение абсолютного числа CD3 , CD4+, С D19 ^-суб популяций лимфоцитов по сравнению с их показателями в контроле (р=0,001) и только у женщин 2-й группы и уровня CD8+-клеток (р=0,026). В стадиях полиурии и выздоровления количество CD3 -лимфоцитов превышало норму в сравниваемых группах (р<0,01 и р<0,05); уровень CD4+ - только у женщин 1-й группы в периоде полиурии (р=0,002) и реконвалесценции (р=0,001), а во 2-й группе содержание CD3+- , CD4+-KneroK достигло нормы, a CD8+ -клеток значительно отставало от значений группы контроля (р<0,05).

Уменьшение абсолютных величин CD3 , CD4 , CD 19 - лимфоцитов у пациенток со среднетяжелой и тяжелой формой ГЛПС в олигоурическом периоде в немалой степени связало с активной миграцией этих клеток в очаги повреждения и

11

воспаления, где в эти сроки болезни вирус фиксирован на рецепторах или находится внутри клеток (Земсков В. П., Чередеев А. Н., 1997; Cosgriff Т.М., 1991; Zheng F. et al-, 1996; Lee K.J. et al., 2002).

У женщин обеих групп при тяжелой форме ГЛПС значения CD19+ -лимфоцитов во все периоды болезни были достоверно ниже, чем в контрольных группах, за исключением женщин репродуктивного возраста, у которых полное восстановление абсолютного числа СП19+-клеток наступило к стадии выздоровления (р>0,05). У женщин 2-й группы более значительные нарушения в гуморальном звене иммунитета, по-видимому, связаны с ранней активацией и интенсивной выработкой специфических антител B-клетками с последующим их истощением, что подтверждается ранним появлением в крови плазматических клеток (Сиротин Б.3.,1994), а также снижением резервных возможностей иммунной системы с возрастом. B-лимфоциты участвуют и в антителозависимом киллерном эффекте (Хаитов P.M., 2000).

Полученные данные о динамике субпопуляционного состава лимфоцитов свидетельствуют, что у женщин фертильного возраста развивается более ранняя и выраженная клеточно-опосредованная иммунная реакция на данную вирусную инфекцию, чем у пациенток перименопаузального возраста, что подтверждается данными литературы (Klein S.L., Marson A.L. et al., (2002).

Состояние гормональной системы у женщин репродуктивного и перименопаузального периода при ГЛПС

Гормональный статус определялся у 62 лиц женского пола с диагнозом ГЛПС в возрасте от 17 до 55 лет. Женщины были разделены на две группы: 1-я группа (33 чел.) - больные репродуктивного периода, 2-ю группу (29 чел.) составили женщины перименопаузального периода. Средний возраст женщин 1-й группы составил 33,7±0,9 лет, 2-й группы - 46,2±1,3 лет (р<0,05). Среди женщин фертильного возраста заболевание в среднетяжелой форме протекало в 18, в тяжелой - в 15 случаях, у женщин перименопаузального возраста - в 15 и 14 случаях, соответственно.

У практически здоровых женщин 1-й группы выявлено высокое содержание тестостерона, пролактина, прогестерона и эстрадиола, чем у женщин перименопаузального периода (р<0,01). У лиц 2-й группы наблюдалось статистически значимое преобладание концентрации ФСГ и ЛГ в крови при сравнении с женщинами 1-й группы, как в фолликулярную (ф.ф.), так и в лютеиновую фазы (л.ф.) (р<0,001) менструального цикла Полученные данные свидетельствуют о развитии инволюции репродуктивной системы у женщин перименопаузального периода: значительное снижение уровня половых и компенсаторное (по принципу обратной связи) усиление продукции гонадотропных гормонов. Статистически значимых различий в концентрации в крови кортизола, FT4, ТЗ и ТТГ у женщин 1-й и 2-й групп контроля не было.

Нами выявлена зависимость нарушения тиреоидного статуса у женщин от степени тяжести ГЛПС. У пациенток 1-й группы со среднетяжелой формой ГЛПС в периоде олигоурии наблюдалось статистически значимое снижение содержания ТЗ и FT4 при сравнении с контрольными группами, р=0,0001 в обоих случаях. У женщин 2-й группы в фазу олигоурии также наблюдалось снижение значений ТЗ и FT4 при сравнении с соответствующей группой контроля, р=0,0001. Только к стадии реконвалесценции у женщин первой группы восстановился уровень лишь ТЗ (р=0,516), а во второй группе - FT4 (р=0,51).

У женщин обеих групп при тяжелом течении болезни наблюдалась аналогичная динамика изменений содержания ТЗ и FT4 в крови, однако к периоду выздоровления показатели гормонов оставались ниже контроля, как у женщин 1-й, так и 2-й групп (р=0,001). Возникающее гипотиреоидное состояние можно объяснить угнетением функции щитовидной железы на фоне инфекции (Быстровский Б.Ф., 1996; Валишин Д.А., 1999). Синдром «низкого Т3», развивающийся при тяжелых заболеваниях, нужно рассматривать как проявление адаптации (Bogicevic M., Ilic S., DjordjevicV. et al., 1993).

У пациенток сравниваемых групп в олигоурическом и полиурическом периодах ГЛПС среднетяжелой формы наблюдалось статистически значимое увеличение секреции ТТГ по отношению к контрольным группам (р=0,0001), а к периоду реконвалесценции нормализация его уровня как в первой (р=0,567), так и во второй группе пациенток (р=0,473).

При тяжелом течении заболевания во II (р=0,001 в обоих случаях) и III периодах болезни (р=0,001 и р=0,05, соответственно) выявлено статистически значимое повышение концентрации ТТГ у женщин обеих групп, однако к стадии реконвалесценции обнаруживалось снижение содержания гормона как в 1-й (р=0,003), так и во 2-й группе (р=0,001) по сравнению с контролем. Вероятно, увеличение ТТГ в разгар болезни связано с возникающим гипотиреозом по принципу «обратной связи», а также тем, что ТТГ является провоспалительным гормоном и стимулирует активацию иммунной системы.

При определении концентрации сывороточного кортизола у женщин обеих групп в фазу олигоурии, как при среднетяжелой, так и тяжелой формах болезни наблюдалось значительное повышение его значений по сравнению с контролем. Затем к периодам полиурии (р=0,0001) и реконвалесценции (р=0,001) при среднетяжелой форме ГЛПС данные показатели имели тенденцию к восстановлению, но оставались выше значений нормы. При тяжелой форме ГЛПС выявлены более высокие уровни кортизола, чем при среднетяжелой форме болезни. Развитие гиперкортизолемии можно объяснить адекватной реакцией коры надпочечников на внедрение вируса ГЛПС, что обеспечивает адаптационные механизмы в организме: стабилизацию гемодинамики, микроциркуляции, подавляя выраженный иммуновоспалительный процесс (Валишин Д.А., 1999; Кэтгайл В.М., Арки P.A., 2001; Старкова Н.Т., 2002).

При определении содержания ФСГ в сыворотке крови у женщин сравниваемых групп в стадии олигоурии среднетяжелой формы ГЛПС выявлено снижение уровня гормона у женщин фертильного возраста в ф.ф. (7,99 [7,23+8,69] мМЕ/мл против 9,16 [10,25+8,17] мМЕ/мл в контроле, р=0,001) и в л.ф. менструального цикла (4,5 [3,99+4,6] мМЕ/мл и 4,95 [4,58+5,86] мМЕ/мл в норме, р=0,004; и у пациенток второй группы (81,23 [79,88+86,78] мМЕ/мл против 106,06 [103,95+108,92] мМЕ/мл в контроле, р=0,0001). В фазу полиурии намечалась тенденция к восстановлению значений гормона. К периоду выздоровления у женщин 1-й группы показатели ФСГ достигли уровня групп контроля (р=0,825), у пациенток 2-й группы оставались низкими (р=0,002) (рис.1).

При определении содержания ЛГ в крови у женщин 1-й группы при среднетяжелой форме ГЛПС в стадии олигурии наблюдалась тенденция к повышению концентрации гормона (ф.ф.-Ме1=9,3 [8,4+10,9] мМЕ/мл; л.ф.-Ме1=9,04 [8,43+9,56] мМЕ/мл;) относительно контроля (ф.ф.-Ме=8,42 [7,95+9,35] мМЕ/мл; л.ф. Ме=8,97 [8,06+9,47] мМЕ/мл), при этом возрастание значений ЛГ было статистически значимым только в ф.ф. (р=0,046). В периоде полиурии отмечалось повышение показателей данного гормона в обе фазы менструального цикла (р<0,05), в стадии реконвалесценции - постепенное снижение их до уровня контроля.

У женщин 2-й группы со среднетяжелым течением ГЛПС в разгар болезни наблюдалось повышение значений ЛГ (р=0,05). В фазу полиурии содержание гормона в крови еще больше повышалось (р=0,001), а к периоду реконвалесценции постепенно снижалось до значений нормы (р=0,302).

При тяжелой форме заболевания у женщин как 1-й (р=0,001), так и 2-й (р=0,001) групп наблюдалось более выраженное повышение уровня ЛГ в крови с восстановлением к периоду реконвалесценции у женщин 1-й группы в л. ф, а в ф.ф. показатели оставались высокими (р=0,01), как и у женщин 2-й группы (р=0,01).

При изучении содержания эстрадиола в сыворотке крови у больных наблюдалась разнонаправленная тенденция. При среднетяжелом течении ГЛПС в период разгара у женщин 1-й группы в ф.ф. регистрировалось повышение показателей гормона (Ме]=90,1 [84,5+93,5] нг/мл) по сравнению с контролем (Ме=83,2 [78,9ч86,9] нг/мл), р=0,016; тогда как в л.ф. уровень эстрадиола (Ме]=145,5 [140,2+150,3] нг/мл) не отличался от значений нормы (Ме=143,25 [138,5+145,9] нг/мл), р=0,347. В периоде полиурии сохранялась повышенная концентрация гормона в крови, независимо от фазы менструального цикла (ф.ф. Ме,=111,8 [110,4+113,2] нг/мл; л.ф. Ме!=182,1 [179,67+185,8] нг/мл), р=0,001. К стадии выздоровления содержание эстрадиола снижалось до значений контроля (в л.ф. р=0,397, в ф.ф. р=0,825).

У женщин 2-й группы при среднетяжелой форме ГЛПС наблюдалась аналогичная динамика уровня гормона в крови: его значения были повышенными в олигоуричееком (р=0,01) и в полиурическом (р=0,001) периодах с восстановлением в стадии реконвалесценции (р=0,192).

При тяжелом течении заболевания у женщин обеих возрастных групп концентрация эстрадиола была низкой во II и III периодах (р=0,001) и достигла значений контроля только у женщин 2-й группы к периоду выздоровления (р=0,135).

При исследовании концентрации прогестерона у женщин фертильного возраста со среднетяжелой формой ГЛПС в период олигоурии, как в ф.ф., так и в л.ф. менструального цикла, выявлено повышение уровня гормона (ф.ф. Ме[=1,96 [1,78-2,27] нг/мл и 0,61 [0,28-0,92] иг/мл в контроле и л.ф. Ме,=!9,4 [16,9-20,7] иг/мл и 12,1 [9,6-17,01] нг/мл в норме, р=0,001. В стадии полиурии аналогичная динамика в содержании гормона у женщин 1-й группы в обе фазы цикла сохранялась. В периоде реконвалесцеиции показатели прогестерона значительно снизились (р=0,092).

У женщин перименопаузального возраста также выявлено повышение уровня прогестерона в разгар среднетяжелого течения болезни (Мб1=1,69 [1,4-2,04] нг/мл против нормы 0,43 [0,09-0,71] нг/мл; р=0,001) и в периоде полиурии (Ме,=0,68 [0,3-1,3] нг/мл; р=0,041), однако и в стадии выздоровления показатели сохранялись высокими (р=0,046).

При тяжелой форме ГЛПС в периоде олигоурии у женщин обеих групп наблюдалась та же тенденция. В стадии полиурии продукция гормона в сравниваемых группах постепенно снижалась, но оставалась существенно выше нормы, однако к периоду реконвалесцеиции концентрация прогестерона достигла в 1-й группе значений нормы, во 2-й группе стала ниже уровня контроля (р=0,01).

При определении содержания тестостерона в сыворотке крови выявлена тенденция к повышению уровня гормона в период олигоурии, как при среднетяжелом течении ГЛПС у женщин фертильного (Ме=2,5 [1,77-4,2] нм/л и 1,86 [1,57-2,0] нм/л в контроле; р=0,02) и перименопаузального возраста (Ме=2,03 [1,27-2,6] нм/л и 1,53 [1,38-1,71] нм/л в контроле; р=0,04), так и при тяжелой форме болезни (1-я группа Ме=3,5 [9,83-2,2] нм/л, р=0,01; 2-я группа Ме=2,63 [2,01-3,03] нм/л, р=0,01). В дальнейшем отмечалось постепенное приближение данных значений к показателям контрольных групп, но у пациенток 2-й группы и при тяжелом течении болезни у женщин обеих групп уровень тестостерона в стадии выздоровления значительно снижался и отставал от значений нормы.

Определение содержания пролактина в крови у исследованных женщин выявило высокую концентрацию гормона во все периоды заболевания (р=0,0001), как при среднетяжелой, так и тяжелой формах ГЛПС, и к выписке из стационара сохранялись повышенные значения пролактина как у пациенток 1-й, так и 2-й групп при среднетяжелом и тяжелом течении болезни (р=0,0001).

Нами выявлена низкая концентрация ФСГ и повышенные уровни ЛГ в крови у женщин фертильного и перименопаузального возраста при тяжелой форме ГЛПС, что вероятно, обусловлено функциональным истощением и повреждением аденогипофиза в результате стресса и нарушения кровоснабжения (Б1^аштс М., РеИс в., Сууо\ас в., 2008), приводящее к угнетению секреции гипофизарных гормонов и развитием

дисбаланса в нейроэндокринной регуляции в системе гипофиз - гонады (Сиротин Б.З., 1994; Старкова Н.Т., 2002; Makela S. et al, 2010).

Изменения содержания эстрадиола в крови у женщин в динамике болезни, по-видимому, связаны с непосредственным повреждающим воздействием вируса ГЛПС на гонады. В то же время, значительное повышение уровня эстрадиола у женщин фертильного возраста в ф.ф. и перименопаузального возраста при среднетяжелой форме ГЛПС в начале болезни свидетельствует об ответной реакции гонад и надпочечников против вирусной инфекции, что подтверждается данными литературы (Z.J. Sun et al., 1993).

Повышение концентрации прогестерона и тестостерона в крови в периоде разгара болезни, по-видимому, также связано с активацией надпочечников и ответной реакцией гонад на инфекцию (Кэттайл В.М., Арки P.A., 2001; Старкова H.H., 2002; Алешкин А.Н. и др., 2004; Seli Е., 2002; Hannah M.F. et al., 2002).

Усиление секреции пролактина происходит под действием многих биологически активных веществ и стрессоров (Серов В.Н., 2004; Мельниченко Г.А. и др., 2008). А при ГЛПС повышается содержание серотонина, эстрогенов, прогестерона, тестостерона, стрессором выступает сама инфекция, что и способствует гиперпролакгинемии (Сидельников Ю.Н., 1998; Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш., 2006).

Важно подчеркнуть, что колебания в содержании исследуемых гормонов у женщин сравниваемых групп в динамике болезни не выходили за пределы допустимых значений и отличались только от показателей групп контроля, а также не имели клинических проявлений эндокринной патологии.

Таким образом, выявленные сдвиги в гормональном статусе пациенток репродуктивного и перименопаузального периода в динамике ГЛПС имели умеренную выраженность без специфических клинических проявлений, и в целом носили компенсаторно - защитный характер и в стационарной стадии заболевания в специальной гормональной коррекции не нуждались.

На фоне проводимой комплексной терапии у женщин двух возрастных групп дисбаланс нейрогуморальной регуляции инфекционного процесса при среднетяжелой форме ГЛПС разрешается в периоде ранней реконвадесценции, а при тяжелом течении болезни, особенно у женщин перименопаузального возраста, сохраняется снижение функциональной активности и дисбаланс в гипофизарной и в гипофизарно -гонадной системе.

Анализ взаимосвязей между клиническими проявлениями, иммунными и гормональными параметрами у женщин при ГЛПС

Адекватный иммунный ответ обеспечивается определенным гормональным гомеостазом, и любые его изменения приводят к нарушениям нормальной иммунной реактивности (Татарчук Т.Ф., Сольский Я. П., 2003; Grossman С.J., 1994). В связи с

16

этим мы попытались определить наличие и характер взаимосвязей между показателями клеточного иммунитета и половых стероидов у женщин различных возрастных групп при ГЛПС.

При среднетяжелом течении ГЛПС у женщин фертильного возраста в ф. ф. цикла определялась прямая корреляционная связь в разгар болезни между содержанием эстрадиола и CD16+ - лимфоцитов (г=0,53), в периоде полиурии - с С08+-клетками (г=0,37), что, по-видимому, свидетельствует о ранней активации иммунной системы и гонад в ответ на инфекцию. При тяжелом течении ГЛПС между низким содержанием эстрадиола и CD8+- клеток прослеживалась обратная взаимосвязь у женщин 1-й группы в л. ф. в периоде полиурии (г= - 0,35), у пациенток 2-й группы в стадии реконвалесценции (г= - 0,33), что указывает на запоздалое включение иммунной системы в защиту на фоне угнетения продукции гормона.

У женщин репродуктивного возраста в л. ф. цикла и перименопаузального периода при среднетяжелом течении ГЛПС в периоде выздоровления выявлена прямая связь между уровнем прогестерона и CD4+(r=0,45) и CD8 "-клетками (г=0,41), а при тяжелой форме болезни - CD8+-лимфоцитами (г-0,37), что отражает активацию иммунной системы и гонад у данной группы пациенток.

При тяжелой форме ГЛПС в периоде полиурии у женщин перименопаузального периода между уровнем прогестерона и CD8 -лимфоцитов определилась обратная связь (г= -0,36), что, вероятно, свидетельствует об угнетении прогестероном ответной реакции иммунной системы.

У женщин перименопаузального периода при среднетяжелой форме ГЛПС в стадии реконвалесценции выявлена прямая корреляционная связь между содержанием тестостерона и CD4+ - лимфоцитов (г=0,71), а при тяжелом течении ГЛПС - между уровнем тестостерона и CD8+ - клеток (г=0,64), в стадии полиурии -обратная связь с С04+-лимфоцитами (г= -0,79). Можно думать, что прямые корреляции свидетельствуют о параллельной активации эндокринных и иммунных факторов защиты, а обратная связь - о наличии CD4+- клеточного иммунодефицита, обусловленного вирусной и возрастной иммуиосупрессией, и реципрокном увеличении продукции тестостерона яичниками и надпочечниками у женщин перименопаузального периода при ГЛПС.

Следует отметить, что между уровнем ЛГ и прогестерона, ФСГ и эстрадиола у исследуемых женщин при ГЛПС корреляционные связи не регистрировались.

Исходы ГЛПС у женщин в различные периоды жизни

У женщин перименопаузального возраста, перенесших тяжелую форму ГЛПС, к моменту выписки из стационара сохраняются низкие значения CD8+, CD 19 -лимфоцитов, гиперпролактинемия, сниженная концентрация ФСГ и эстрадиола, повышенная - ЛГ и прогестерона в крови, что свидетельствует о неполном восстановлении функционирования иммунной и эндокринной систем.

17

Все женщины, перенесшие ГЛПС, в периоде поздней реконвалесценции находились под диспансерным наблюдением, получали реабилитационную терапию, включавшую микроциркулянты, ангиопротекторы, витаминно-минеральные комплексы. Пациенткам после тяжелых форм заболевания, особенно перименопаузального возраста, и после антибиотикотерапии бактериальных осложнений (всего 30 женщин, из них 14 из 1-й и 16 из 2-й групп) назначалась иммунокоррегирующая терапия (амиксин, виферои по 1 млн МБ, циклоферон) в течение 3-4 недель.

При изучении катамнеза у 41 реконвалесцента ГЛПС (22 пациентки фертильного и 19 перименопаузального возраста) через 6 месяцев после перенесенного заболевания у 3 (13,6%) женщин из 1-й и у 4 (21,0%) из 2-й групп сохранялся астенический синдром. У пациенток перименопаузального возраста в 3 раза чаще выявлялась артериальная гипертензия. Изменения на ЭКГ в виде метаболических нарушений отмечались только у трех женщин 2-й группы (15,8%). У пациенток обеих групп, перенесших тяжелую форму ГЛПС, наблюдались проявления почечного синдрома в виде умеренной азотемии (уровень мочевины составил 9,2 ±1Д5 мм/л, креатинина - 112,53±3,2 мкм/л), гипоизостенурии (у двух женщин в 1-й группе и у трех во 2-й) и протеинурии (у 1 и у 4, соответственно). У 1 (4,5%) пациентки фертильного и у 4 (21,0%) женщин перименопаузального возраста регистрировался пиелонефрит. Дисменорея отмечалась у 3 женщин 1-й группы, из них две перенесли тяжелую форму болезни.

С целью определения функционального состояния иммунной системы у 22 реконвалесцентов ГЛПС из 1-й и у 19 - из 2-й групп через 6 месяцев диспансерного наблюдения определяли показателей иммунограмм, при этом в содержании субпопуляций лимфоцитов у пациенток в сравнении с контрольными группами статистически значимых отклонений не выявлено. При исследовании в эти же сроки концентрации пролактина, гонадотропных и гонадных гормонов в крови у женщин фертильного и перименопаузального возраста, перенесших ГЛПС, определены сопоставимые со значениями групп контроля показатели гормонов.

Полученные результаты позволяют заключить, что выявленные к моменту выписки из стационара отклонения в функционировании иммунной системы у женщин после тяжелых форм болезни, особенно перименопаузального возраста, на фоне комплексной реабилитационной терапии нормализуются в периоде поздней реконвалесценции. Дисбаланс в гипофизарно-гонадной системе, в секреции пролактина, кортизола у реконвалесцентов ГЛПС носит транзиторный, адаптивный характер, не требует гормональной коррекции и восстанавливается в процессе амбулаторного патогенетического долечивания.

Таким образом, выявленные изменения в функционировании иммунной и гормональной систем у женщин репродуктивного и перименопаузального периода при ГЛПС отражают характер клинического течения болезни и могут служить дополнительными критериями оценки степени тяжести и прогноза заболевания.

18

Выводы

1. Клинические проявления ГЛПС у женщин по сравнению с мужчинами характеризуются преобладанием общей интоксикации, меньшей частотой и выраженностью почечного и геморрагического синдромов.

2. У женщин фертильного возраста лихорадочный период ГЛПС короче (р<0,05), чаще развиваются инфекционно-токсический шок (р<0,05) и острая почечная недостаточность (р>0,05); более выражена тромбоцитопения (р<0,05), а у пациенток перименопаузального возраста - продолжительный астенический синдром, большая частота бактериальных осложнений и остаточных явлений (р<0,01).

3. У всех женщин со среднетяжелой формой ГЛПС в период олигоурии наблюдается снижение абсолютного количества СОЗ+, СЭ4+ и СП 19' - и повышение СГ)8+"- лимфоцитов (р< 0,05), у женщин фертильного возраста - значимое увеличение уровня СБ16+ - клеток (р<0,05) и восстановление до нормы содержания всех субпопуляций лимфоцитов в стадии выздоровления. При тяжелом течении болезни у пациенток перименопаузального возраста низкие значения С08" и С019'-лимфоцитов сохраняются до выписки из стационара.

4. У женщин обеих возрастных групп при ГЛПС в периоде олигоурии и полиурии выявляется компенсаторное увеличение продукции ТТГ в ответ на снижение концентрации ТЗ и РТ4 в сыворотке крови, при тяжелой форме заболевания низкие уровни тиреоидных гормонов сохраняются в периоде реконвалесценции. На всем протяжении заболевания регистрируется гиперпролактинемия и гиперкортизолемия.

5. У женщин обеих групп, как при среднетяжелом, так и тяжелом течении ГЛПС в стадии олигоурии и полиурии определялась низкая концентрация ФСГ и высокая -ЛГ, в периоде реконвалесценции только при тяжелой форме заболевания у пациенток 2-й группы сохраняются сниженные значения ФСГ и повышенные уровни ЛГ в крови.

6. У женщин репродуктивного и перименопаузального периода в динамике заболевания возрастает уровень эстрадиола, тестостерона и определяется высокая концентрация прогестерона в крови. В стадии реконвалесценции у женщин фертильного возраста параметры гормонов восстанавливаются до нормы, у пациенток 2-й группы с тяжелой формой ГЛПС показатели эстрадиола и тестостерона не достигают уровня контроля, только у женщин со среднетяжелым течением болезни сохраняется повышенная секреция прогестерона в крови.

7. У женщин фертильного возраста при среднетяжелой и тяжелой форме ГЛПС, у пациенток перименопаузального возраста только при среднетяжелой форме болезни в периоде полиурии между нарастающим содержанием эстрадиола, прогестерона и СБ4+, С1)8^- лимфоцитов определяется прямая корреляционная связь. У пациенток перименопаузального периода с тяжелым течением заболевания в стадии реконвалесценции между низким уровнем эстрадиола и нарастающим количеством СБ8+- клеток прослеживается обратная взаимосвязь.

Практические рекомендации

1. Для оценки степени тяжести ГЛПС у женщин репродуктивного и перименопаузалыюго периодов могут быть использованы показатели клеточного иммунитета, поскольку достоверное снижение CD3+, CD4+ и, особенно CD8 -лимфоцитов, в олигоурическом периоде свидетельствует о тяжелом течении заболевания.

2. Выявленные различия в клиническом течении ГЛПС у женщин фертильного и перименопаузалыюго возраста следует учитывать при определении тактики ведения пациенток с учетом возраста как в остром периоде болезни во время стационарного лечения, так и в процессе реабилитации после выписки из стационара.

3. Особенности клиники ГЛПС у женщин, связанные с преобладанием общей интоксикации, меньшей степенью выраженности почечного и геморрагического синдромов, продолжительной астенизацией, нередко отсутствием четкой цикличности в течение болезни, необходимо учитывать при диагностике и дифференциальной диагностике заболевания.

4. У женщин фертильного и перименопаузального возраста при тяжелом течении ГЛПС целесообразно определение уровня гонадотропных, половых гормонов и пролактина в сыворотке крови в динамике болезни для оценки характера течения и прогноза заболевания.

Список опубликованных работ:

1. Кутдусова A.M., Мурзабаева Р.Т., Сперанский В.В., Шайхмиева В.Ф. Клинико-лабораторная характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом у женщин различных возрастных групп // Актуальные вопросы инфекционной патологии: сборник научных трудов республиканской научно-практической конференции, посвященной 100-летию ИКБ № 4 г. Уфа. -Уфа, 2010. - С. 151-153.

2. Мурзабаева Р.Т., Сперанский В.В., Кутдусова A.M. Клинико-лабораторные особенности ГЛПС у женщин с сохраненным ритмом менструации и климактерического периода // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8, прил. 1: Материалы II Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. -С. 145-147.

3. Кутдусова A.M., Мурзабаева Р.Т., Шайхмиева В.Ф. Особенности иммунного статуса у женщин различных возрастных групп при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Актуальные вопросы инфекционных болезней в клинике. Стандарты диагностики и лечения: сборник научных трудов XV Российской научно-практической конференции, посвященной 75-летию кафедры инфекционных болезней. - Махачкала, 2010. - С. 121-123.

4. Мурзабаева Р.Т., Сперанский В.В., Кутдусова A.M. Клинико-лабораторные особенности геморрагической лихорадки с почечным синдромом у женщин с

сохраненным ритмом менструации и климактерического периода // Информационный Архив (медицина, биология, образование). - 2010. - Т. 4, № 2. - С. 145-147.

5. Мурзабаева Р.Т., Кутдусова A.M., Шахмиева В.Ф. Иммунный статус у женщин различных возрастных групп с геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9, прил. 1: Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - С. 254.

6. Кутдусова A.M., Мурзабаева Р.Т Особенности иммунного статуса у женщин различных возрастных групп при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Информационный Архив (медицина, биология, образование). — 2011. - Т. 5, № 4. -С. 29-33.

7. Кутдусова A.M., Мурзабаева Р.Т. Гормональные параметры у женщин различных возрастных групп при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Информационный Архив (медицина, биология, образование). -2011. - Т. 5, № 4. - С. 19-24.

8. Кутдусова A.M., Мурзабаева Р.Т. Особенности гормональной системы у женщин разных возрастных групп при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, прил. 1: Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - С. 213.

9. Кутдусова A.M., Мурзабаева Р.Т. Динамика гормонального статуса у женщин различных возрастных групп при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, № 2. - С. 271-277.

10. Кутдусова A.M. Клинико-иммунологическая характеристика геморрагической лихорадки с почечным синдромом у женщин различных возрастных групп // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, № З.-С. 669-673.

11. Кутдусова A.M. Гормональный статус у женщин фертилыюго возраста при геморрагической лихорадке с почечным синдромом II Медицинский вестник Башкортостана. - 2012. - Т. 7, № 4. - С. 44-47.

12. Мурзабаева Р.Т., Кутдусова A.M. Взаимосвязи между иммунной и эндокринной системами у женщин при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Инфекционные болезни. - 2013. - Т. И, прил. 1: Материалы V Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - С. 275-276.

Список сокращений

ГЛПС - геморрагическая лихорадка с почечным синдромом

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИТШ - инфекционно - токсический шок

РНИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценшга

ЛГ - лютеинизирующий гормон

л.ф. - лютеиновая фаза менструального цикла

ОПН - острая почечная недостаточность

ФСГ - фолликулостимулируюншй гормон (фоллитроиин)

ЛГ - лютеинизируюшнй гормон

ф.ф. - фолликулярная фаза менструального цикла

СО - СО-рецептор лимфоцита

Кутдусова Алия Минзагитовна

Особенности иммунного и гормонального статуса у женщин при геморрагической лихорадке с почечным синдромом

14.01.09 - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия № 0177 от 10.06.96 г. Отпечатано на ризографе с готового оригинал-макета, представленного авторами. Формат 60x84 '/16. Усл.-печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Заказ № 83.

450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России