Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности иммунитета у больных вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с ВЭБ-инфекцией при различной степени вирусной репликации
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Оглавление диссертации Жарова, Мария Алиевна :: 2003 :: Москва
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 .Вторичная иммунологическая недостаточность.
1.2.История открытия ВЭБ.
1.3 .Биология и генетика ВЭБ.
1.4.ВЭБ и иммунная система человека.
1.5 .ВЭБ-ассоциированные заболевания.
1 .б.Методы диагностики ВЭБ.
ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 .Характеристика обследованных пациентов.
2.2.Методы исследования.
2.3.Статистическая обработка результатов исследования.
ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 40 3.1 .Характеристика пациентов. 41 3.2.Характеристика параметров гуморального иммунитета. 41 3.3 .Характеристика содержания основных субпопуляций лимфоцитов. 56 3 ^.Характеристика системы интерферона.
ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. 78 4.1 .Особенности иммунитета у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД 78 4.2.Клинический пример. 95 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 98 ВЫВОДЫ 101 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 103 БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ - антиген AT - антитело
ВИД - вторичный иммунодефицит
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВПГ1,2 - вирус простого герпеса 1,2 типа
ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр
ГЭ/мл - геномных эквивалентов или копий в мл
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
ИД - иммунодефицит
ИЛ - интерлейкин
ИФА - иммуноферментный анализ
ИФН - интерферон
ЛФ - лимфоцит
МАТ - моноклональные антитела
ПТЛЗ - посттрансплатационное лимфопрофилеративное заболевание ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЭГ - полиэтиленгликоль
СПИД-синдром приобретенного иммунодефицита
ФГА - фитогемагглютинин
ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс
ЦМВ - цитомегаловирус
CD 16+ (NK) - натуральные киллерные клетки
CD4+ - Т-хелперы
CD5+ - Т-лимфоциты
CD72+ - В-лимфоциты
CD 8+ (ЦТЛ) - цитотоксичесикие лимфоциты
HLA-DR+ - антиген главного комплекса гистосовместимости класса II Ig A, Ig М, Ig G - иммуноглобулины А, М, G Ig G к БА - Ig G к бактериальным антигенам
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Жарова, Мария Алиевна, автореферат
Актуальность проблемы
Последние годы характеризуются наличием значительных отклонений от нормы в реагировании иммунной системы человека на факторы окружающей среды (Кетлинский С.А. и др., 1998). Наблюдается рост хронических инфекционно-воспалительных заболеваний, характеризующихся вялым, рецидивирующим течением, устойчивостью к адекватной этиотропной терапии, и как следствие отмечается рост числа больных имеющих вторичные нарушения иммунитета. Для этой категории больных герпесвирусные инфекции представляют особо серьезную проблему (Гранитов В.М., 2001; Хахалин J1.H., 1997). Среди многочисленного семейства герпесвирусов, к настоящему времени известно 8 представителей, способных вызвать заболевания у людей (Kieff Е. et al., 1996). Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) - один из них. Несмотря на то, что ВЭБ являясь лимфотропным вирусом, преимущественно поражает В-лимфоциты, стимулируя их пролиферацию, формирующиеся под действием вируса изменения затрагивают все звенья иммунной системы (Cohen J., 1999, 2003). В развитие функциональных разрушений иммунокомпетентных клеток при ВЭБ-инфекции вовлекаются разнообразные механизмы, взаимосвязь которых еще недостаточно раскрыта. В результате происходят процессы, способствующие с одной стороны самоподдержанию вируса, а с другой - возникновению в организме различных иммунопатологических состояний (Faulkner G. et al., 2000). На сегодняшний день основными моделями для изучения ВЭБ являются культуры клеток, больные с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями, больные инфицированные ВИЧ (Herrmann К. et al., 2003; МасКау К. et al., 2003; Triantos D. et al., 1997). При этом до настоящего момента остается неизученным вопрос о влиянии степени репликации ВЭБ на развитие вторичного иммунодефицита (ВИД). Представляется своевременным и актуальным изучение влияния степени репликации вируса Эпштейна-Барр на формирование вторичных иммунодефицитов. Знание причин, механизма развития повреждений иммунной защиты организма при ВЭБ-инфекции необходимы для своевременной диагностики, разработки и принятия эффективных мер для коррекции вторичных иммунодефицитов.
Цель исследования
Изучить особенности иммунитета у больных вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с ВЭБ-инфекцией при различной степени вирусной репликации с целью уточнения роли вируса Эпштейна-Барр в патогенезе ВИД.
Для выполнения поставленной цели решались следующие задачи:
Задачи исследования
1.Изучить степень репликации ВЭБ у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД и в контрольной группе практически здоровых лиц в слюне методом полимеразной цепной реакции.
2.Оценить состояние показателей гуморального иммунитета у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД при различной степени вирусной репликации и в контрольной группе практически здоровых лиц.
3.Изучить серологические маркеры репликации ВЭБ у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД при различной степени вирусной репликации и в контрольной группе практически здоровых лиц.
4.Изучить содержание основных субпопуляций лимфоцитов в периферической крови с помощью моноклональных антител у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД при различной степени вирусной репликации и в контрольной группе практически здоровых лиц.
5.Изучить состояние системы интерферона у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД при различной степени вирусной репликации и в контрольной группе практически здоровых лиц.
Научная новизна
Впервые было выявлено наличие низкой, средней и высокой степени репликации ВЭБ в слюне у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД. Впервые было показано, что с увеличением вирусной репликации ВЭБ у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД наблюдается увеличение выраженности изменений в различных звеньях иммунитета. Впервые была выявлена обратная корреляционная зависимость между степенью репликации ВЭБ и основными субпопуляциями лимфоцитов, ответственных за противовирусную защиту - цитотоксическими лимфоцитами (CD8+) и натуральными киллерными клетками (CD 16+).
Практическая значимость
Показана зависимость между степенью репликации ВЭБ и выраженностью изменений в различных звеньях иммунитета, что позволяет рекомендовать применение разработанной «полуколичественной» модификации метода ПЦР-диагностики ВЭБ у больных с ВИД для определения тактики проведения лечебных мероприятий. В процессе работы была показана возможность и целесообразность использования слюны в качестве клинического материала для определения степени репликации ВЭБ у больных с ВИД. Существенным для практического применения является неинвазивный метод забора этого клинического материала.
Апробация работы
Материалы диссертации были представлены на 5-ом Национальном конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ) (Москва, 2002г.), 4-ой Всероссийской научно-практической конференции "Генодиагностика инфекционных заболеваний" (Москва, 2002г.), Научно-практическом симпозиуме "Технологии генодиагностики в практическом здравоохранении" (Москва, 2002г.). Апробация диссертации состоялась на совместном заседании лаборатории клинической иммунологии и лаборатории молекулярной иммунологии НИИ ФХМ МЗ РФ 28.02.2003 г.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования используются в повседневной работе в Городской клинической больнице №7 г. Москвы, Городской клинической больнице №1 г. Краснодара, и учебном процессе при обучении ординаторов и аспирантов в лаборатории клинической иммунологии НИИ ФХМ МЗ РФ.
Структура и объем работы
Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности иммунитета у больных вторичным иммунодефицитом, ассоциированным с ВЭБ-инфекцией при различной степени вирусной репликации"
выводы
1. При изучении степени репликации ВЭБ в слюне у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД полуколичественным ПЦР-методом были выявлены пациенты с низкой, средней и высокой степенью вирусной репликации.
2. У больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД выявлено нарушение соотношения основных классов иммуноглобулинов, выражающееся в повышении содержания IgA и IgM с увеличением степени вирусной репликации по сравнению с контрольной группой; увеличении уровня общего IgG при возрастании вирусной репликации до средней степени и ее достоверного (р<0,05) снижения при дальнейшем возрастании степени вирусной репликации, что может быть связано с иммуносупресивным действием «значительного» количества ВЭБ на продукцию В-лимфоцитами IgG антител.
3. Выявлены сходные тенденции изменения содержания общего IgG в группах больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД при различной степени вирусной репликации с другими показателями гуморального иммунитета: содержанием ЦИК, титрами IgG к бактериальным антигенам, содержанием специфических IgG к позднему (EBNA) антигену ВЭБ, выражающиеся в их увеличении при возрастании вирусной репликации до средней степени и достоверном (р<0,05) снижении при дальнейшем возрастании степени вирусной репликации.
4. Установлено, что серологические маркеры - уровень содержания специфических антител класса IgM к капсидному антигену (VCA), класса IgG к раннему (ЕА) и позднему (EBNA) антигенам ВЭБ - достоверно не отражают наличие активной фазы инфекционного процесса у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД во всех изучаемых группах, для этого необходимо одновременное определение ДНК вируса «полуколичественным» методом ПЦР.
5. У больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД обнаружена недостаточность важнейших показателей Т-клеточного ответа на вирусную репликацию: отмечено снижение общих CD5+ Т-лимфоцитов во всех группах больных, снижение уровня Т-хелперов CD4+ у 50% больных с низкой и средней степенью вирусной репликации и у 28,6% больных с высокой степенью вирусной репликацией, снижение уровня цитотоксических лимфоцитов CD8+ у 18,7% больных с низкой, 28,6% со средней и у 53,8% больных с высокой степенью вирусной репликации (по сравнению с группой контроля р<0,05); снижение уровня натуральных киллеров CD 16+, HLA-DR+ лимфоцитов (активированных ИЛ-2), экспрессии молекул адгезии CDllb+ в ответ на увеличение степени вирусной репликации.
6. Выявлена достоверная обратная коррелятивная связь между степенью репликации ВЭБ и основными субпопуляциями лимфоцитов ответственными за противовирусную защиту: цитотоксическими лимфоцитами (CD8+), коэффициент ранговой корреляции 0,93 (р<0,01) и натуральными киллерными клетками (CD 16+), коэффициент ранговой корреляции 0,94 (р<0,05).
7. Выявлена недостаточность системы интерферона у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД, выражающаяся в снижении стимулированной продукция а-ИФН и стимулированной ФГА продукции у-ИФН более чем у 50% больных во всех изучаемых группах, и повышении уровня сывороточного ИФН у 84,6%) больных с низкой степенью вирусной репликации и только у 50% больных в группах со средней и высокой степенью вирусной репликации, по сравнению с группой контроля (р<0,05).
8. При изучении ассоциации между степенью репликации ВЭБ и показателями иммунитета у больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД выявлено, что при низкой степени репликации ВЭБ присутствуют признаки активации специфического и неспецифического противовирусного иммунитета; при средней степени репликации ВЭБ, состояние иммунитета можно определить как напряженное, и в определенной мере адекватное по ряду параметров противовирусной защиты; при высокой степени репликации ВЭБ отмечаются признаки выраженной дисфункции и недостаточности иммунитета, что свидетельствует о наличии выраженной иммуносупрессии у больных ВИД с высокой степенью репликации ВЭБ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
У больных с ВЭБ-ассоциированным ВИД для достоверной оценки фазы инфекционного процесса и назначения адекватной терапии, а так же контроля за ее эффективностью, кроме исследования уровня специфических антител необходимо проведение полуколичественного исследования наличия ДНК ВЭБ методом ПЦР в слюне.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Жарова, Мария Алиевна
1. Афанасьева Т.А., Белоусова Н.В., Кондратьева Т.Т. и др. Иммунный ответ к белку терминального повтора вируса Эпштейна-Барр у больных недифференцированным раком носоглоточного типа// Бюлл. "Экспер. микробиология и иммунология", М. 1995. № 3 - С. 311-314.
2. Афримзон Е.А., Слонимская Е.М., Ким И.Г. и др. Иммуноморфологическая характеристика опухолей и лимфоузлов при раке молочной железы // Экспериментальная и клиническая иммунология: Сборник трудов. Томск, 1995. - С. 103-108.
3. Белоусова А.К. Загадки гена опухолевого супрессора Р53 // Экспериментальная онкология. Издательство- 1996. № 18. - С. 197-207.
4. Белоусова Н.В., Поддубный Б.К., Унгиадзе Г.В. и др. Современная диагностика рака носоглотки // Современная онкология. 2000. - Т. 2. -№ 3. - С. 5-14.
5. Варшавер Н.Б. Гены-супрессоры злокачественности // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология 1996. - № 1. - С. 3-8.
6. Вотяков В.И., Коломиец А.Г. Патогенез и терапия персистентных вирусных инфекций, протекающих с синдромами иммунодефицитов // Клиническая медицина. М.: Медицина - 1992. - № 5. - С. 29-36.
7. Галактионов В.Г. Иммунология. М.: Изд-во МГУ им. М.В.Ломоносова, 1998. - 608 с.
8. Гранитов В.М. Герпесвирусная инфекция. М.: Медицинская книга-Н.Новгород: Издательство НГМА. 2001. - 82 с.
9. Гурцевич В.Э., Гацецкий С.А., Неред С.Н. и др. Обнаружение и характеристика опухолей желудка, ассоциированных с вирусом герпеса Эпштейна-Барр // Вестн. Российской Академии медицинских наук. 1999. - № 3. - С. 56-60.
10. Гурцевич В.Э., Плахов И.В., Корженкова М.Н. Гуморальный ответ на вирус Эпштейна-Барр при инфекционном мононуклеозе у детей и егодиагностическое значение // Гематология и трансфузиология. 1983. - № 2.- С. 35-38.
11. Дранкин Д.И., Заяц М.А. Эпидемиология инфекционного мононуклеоза // Журнал Медицинской Эпидемиологии и Иммунологии, 1982; 1:26-32 с.
12. Егорова О.Н., Балабанова P.M., Чувиров Г.Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. - 70(5). - С. 41-45.
13. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М., Медицина, 1996, 240 с.
14. Железникова Г.Ф. О механизме развития неспецифической иммуносупрессии при вирусных инфекциях // Журнал микробиологии. -1995.- №5.- С. 122-124.
15. Зырянов Б.Н., Коломиец JI.A., Тузиков С.А. Рак желудка: профилактика, ранняя диагностика, комбинированное лечение, реабилитация. Томск: изд-во Том. Ун-та, 1998. - 528 с.
16. Игнатьева Г.А. Иммунная система и патология // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1997. - №4. - С. 26-37.
17. Исаева Т.М., Подоплекин В.Д. Серологические маркеры вируса Эпштейна-Барр дополнительный критерий при формировании групп повышенного риска рака гортани и ротаноглотки // Экспериментальная онкология. Издательство - 1992.- №14. - С. 49-51.
18. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. Клиническая лабораторная диагностика. 1998. - №11, - С. 21-32.
19. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача // Иммунология. С. - Пб.: Гиппократ, 1998. - 156 с.
20. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета // Иммунология. -1995.-№3.-С. 30-44.
21. Клиническая иммунология и аллергология / Под ред. А.В.Караулова. -М.: Медицинское информационное агенство, 2002. 651 с.
22. Лебедев В.В. Супероксидные основы патогенеза и терапии иммунных расстройств. В книге: «Проблемы патогенеза и терапии иммунных расстройств» под редакцией В.В. Лебедева, Москва, 2002. Т. 1, С. 6-35.
23. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Синдром хронической усталости // Русский Медицинский Журнал. 1997. - №5(12). - С.756-762.
24. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Говорун В.М. и др. Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции // International Journal on Immunorehabilitation. 1999. -Vol. 2, -N.l. - C.102 - 111.
25. Медицинские стандарты (протоколы) диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и нарушениями иммунной системы. Под ред. Хаитова P.M. М.: Изд-во, 2000. с.
26. Методические рекомендации по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод полимеразной цепной реакции. ГК СЭН, 1995.- 52 с.
27. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. Л.: Наука, 1996. - 124 с.
28. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. Витебск, 2002. - 234 с.
29. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. М. -Витебский мединститут, 1996. - 282 с.
30. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинов В.И. Иммунология инфекционного процесса // М. 1994 - 305 с.
31. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. Инфекция вирусом Эпштейна-Барр / Инфекционные болезни // Руководство для врачей общей практики. -М.-С-Пб.- 1995. -С. 101-108.
32. Ройт А. Основы иммунологии: Пер.с англ. М. - 1991. - С. 197-218. 328с.
33. Тотолян А.А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний // Медицинская иммунология. 1999. -Т. 1. - № 1-2.-С. 75-108.
34. Федосеева В.Н., Порядин Г.В., Ковальчук Л.В. и др. Руководство по иммунологическим и аллергологическим методам в гигиенических исследованиях. М.: Промедэк, 1993. - 320 с.
35. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. С-Пб., 1998. - 110 с.
36. Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А. Иммунные комплексы и цитокины // Медицинская иммунология. 1999. - Т. 1. - № 1-2. - С. 27-36.
37. Хахалин Л.Н. Успехи и проблемы современной терапии герпесвирусной инфекций // Терапевтический архив. 1997. - № 11. - С. 81-86.
38. Ширинский B.C., Старостина Н.М., Сенникова Ю.А., Малышева О.А. Проблемы диагностики и классификации вторичных иммунодефицитов // Аллергология и иммунология, 2000, Т. 1. - №1, - С. 62-70.
39. Ширинский B.C. Вторичные имму но дефициты проблемы диагностики и лечения. Новосибирск. 1997. 111 с.
40. Шувалова Е.П., Белозеров Е.С. Инфекционные болезни на рубеже веков // Тез. докл. науч.-практ. конф. «Военно-медицинские аспекты ВИЧ-иннфекции». С-Пб. - 1999. - С. 82-84.
41. Щербак Л.Н., Новикова Е.В., Павлиш О.А. и др. "Молекулярно-биологический анализ вариантов гена LMP-1 вируса Эпштейна-Барр, персистирующих в тканях рака носоглотки (РНГ)" // ВИЧ/СПИД и родственные проблемы 1999; 3(1): 103-4.
42. Ющук Н.Д., Островский Н.Н., Туманова Р.Б. Инфекционный мононуклеоз. М., Медицина, 1995. - 31 с.
43. Ярилин А.А. Основы иммунологии. -М.: Медицина, 1999. 608 с.
44. Akhter S., Liu Н., Prabhu R. et al. Epstein-Barr virus and human hepatocellular carcinoma // J. Cancer Letters. 2003. - Vol.192 (1). - P. 49-57.
45. Annels N.E., Callan M.F., Tan L., Rickinson A.B. Changing patterns of dominant TCR usage with maturation of an EBV-specific cytotoxic T cell response // J. Immunol. 2000. - Vol. 165 (9). - P. 4831-4841.
46. Apolloni A., Sculley T.B. Detection of A-Type and B-Type Epstein-Barr Virus in Throat Washings and Lymphocytes // J. Virology. 1994. - Vol. 202. -No. 2.-P. 978-981.
47. Auwaerter P.G. Infectious mononucleosis in middle age // J. JAMA 1999. -Vol. 281(5).-P. 454-459.
48. Babcock G., Decker L., Volk M. Thorley-Lawson D. EBV persistence in memory B-cells in vivo // J. Immunity. 1998. - Vol. 9 - P. 395-404.
49. Babcock G.J., Hochberg D., Thorley-Lawson A.D. The expression pattern of Epstein-Barr virus latent genes in vivo is dependent upon the differentiation stage of the infected В cell // J. Immunity. 2000. - Vol. 13 (4). - P. 497-506.
50. Beaulieu A.D., Paquin R., Gosselin J. Epstein-Barr virus modulates de novo protein synthesis in human neutrophils // J. Blood. 1995. - Vol. 86 (7). - P. 2789-2798.
51. Bejarano M.T., Masucci M.G. Interleukin-10 abrogates the inhibition of Epstein-Barr virus-induced B-cell transformation by memory T-cell responses // J. Blood. 1998. - Vol. 92 (11). - P. 4256-4262.
52. Bergstrom T. Herpesviruses-a rationale for antiviral treatment in multiple sclerosis // J. Antiviral Research. 1999. - Vol. 41. - P. 1-19.
53. Blake N., Haigh Т., Shaka'a G. et al. The importance of exogenous antigen in priming the human CD8- T cell response: lessons from the EBV nuclear antigen EBNA1 // J. Immunol. 2000. - Vol. 165 (12). - P. 7078-7087.
54. Brander C., Walker B. Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses // J. Current Opinion in Microbiology. -2000.-Vol. 3.-P. 379-386.
55. Caldwell R.G., Wilson J.B., Anderson S.J., Longnecker R. Epstein-Barr virus LMP2A drives В cell development and survival in the absence of normal В cell receptor signals // J. Immunity. 1998. - Vol. 9. - P. 405-411.
56. Callan M.F.C., Steven N., Krausa P. et al. Large clonal expansions of CD8+ T cells in acute infectious mononucleosis // J. Nature Med. 1996. - Vol. 2. -P. 906-911.
57. Callan M.F.C., Tan L., Annels N., et al. Direct visualization of antigen-specific CD8+ T cells during the primary immune response to Epstein-Barr virus in vivo // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 187. - P. 1395-1402.
58. Chang M.S., Lee H.S., Kim H.S. et al. Epstein-Barr virus and microsatellite instability in gastric carcinogenesis // J. Pathology. 2003. - Vol. 199(4). - P. 447-452.
59. Chao Т., Wang Т., Lee W. Association between Epstein-Barr vims and Burkett's lymphoma in Taiwan // J. Cancer. 1997. - Vol. 80. - P. 121-128.
60. Cludts I., Farrell P.J. Multiple functions within the Epstein-Barr vims EBNA3A protein // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 1862-1869.
61. Cohen J. Epstein-Barr vims and the immune system: hide and seek // J.A.M.A. 1997. - Vol. 278. - P. 510-513.
62. Cohen J. The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // J. Current Opinion in Immunology. 1999. - Vol. 11. - P. 365370.
63. Cohen J. Epstein-Barr Virus Infection // The new England journal of medicine. 2000. - № 7 - Vol.343. - P. 481-492.
64. Cohen J.I. Benign and malignant Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative diseases // J. Seminars Hematology. 2003. - Vol. 40(2). -P.l16-123.
65. Cohen J.I., LekstromK. Epstein-Barr virus BARF1 protein is dispensable for B-cell transformation and inhibits alpha interferon secretion from mononuclear cells // J. Virol. 1999. - Vol. 73 (9). - P. 7627-7632.
66. Conley M.E., Chan M.A., Sigal N.H. In vitro regulation of IgA subclass production. III. Selective transformation oflgAl producing cells by Epstein-Barr virus // The Journal of Immunology. V. 138(5). - P. 1403-1407
67. Cooper A., Johannsen E., Maruo S. et al. EBNA3A Association with RBP-J« Down-Regulates c-myc and Epstein-Barr Virus-Transformed Lymphoblast Growth // J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 999-1010.
68. Davis J.E., Sutton V.R., Smyth M.J., Trapani J.A. Dependence of granzyme B-mediated cell death on a pathway regulated by Bcl-2 or its viral homolog, BHRF1 // J. Cell Death Differ. 2000. - Vol. 7 (10). - P. 973-983.
69. Dawson C.W., Dawson J., Jones R. et al. Functional differences between BHRF1, the Epstein-Barr virus-encoded Bcl2 homologue, and Bcl2 in human epithelial cells // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 9016-9024.
70. Devergne O., Hummel M., Koeppen H. et al. A novel interleukin-12 p40 related protein induced by latent Epstein-Barr virus infection in В lymphocytes //J. Virol. 1996.-Vol. 70.-P. 1143-1153.
71. Dolcetti R., Zancai P., Cariati R., Boiocchi M. In vitro effects of retinoids on the proliferation and differentiation features of Epstein-Barr virus-immortalised В lymphocytes // J. Leuk. Lymphoma. 1998. - Vol. 29. - P. 269-281.
72. Epstein M.A., Achong B.G., Barr Y.M. Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma // Lancet. 1964. - Vol. 1. - P. 702703.
73. Faulkner G., Krajewski A., Dorothy H., Crawford A. The inc and outs of EBV infection // Trends in Microbiology. 2000. - Vol. 8. - P. 185-189.
74. Fries K.L., Miller W.E., Raab-Traub N. Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 blocks p53-mediated apoptosis through the induction of the A20 gene // J. Virol. 1996. - Vol. 70. - P. 8653-8659.
75. Fujimoto H., Asaoka K., Imaizumi T. et al. Epstein-Barr vims infections of the central nervous system // J. Intern. Med. 2003. - Vol. 42(1). - P. 33-40.
76. Glaser S.L., Lin R.J., Stewart S.L., et al. Epstein-Barr virus-associated Hodgkin's disease: epidemiologic characteristics in international data // Int. J. Cancer. 1997. - Vol. 70. - P. 375-382.
77. Gottlieb S. Epstein-Barr virus may increase risk of multiple sclerosis // BMJ. -2003.- Vol. 326. -P.731.
78. Griffin В .E. Epstein-Barr virus (EBV) and human disease: f acts, opinions and problems // Mutation Research. 2000. - Vol. 462(2-3). - P. 395-405.
79. Hadden J.W. Immunopharmocology, immunomodulation and immunoterapy // J.A.M.A. 1997. - Vol. 258. - P. 3005-3010.
80. Harada S., Kieff E. Epstein-Barr virus nuclear protein LP stimulates EBNA-2 acidic domain-mediated transcriptional activation // J. Virol. 1997. - Vol. 71.-P. 6611-6618.
81. Henderson S ., Huen D., Rowe M. et al. Epstein-Barr virus-coded В HRF1 protein, a viral homolog of Bcl-2, protects human В cells from programmed cell death // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993. - Vol. 90. - P. 8479-8483.
82. Henle G., Henle W., Diehl V. Relation of Burkitt's tumor-associated herpes-type vims to infectious mononucleosis // Proc. Natl. Acad. Sci. 1968. - Vol. 59.-P. 94-101.
83. Herbst H., Foss H.D., Samol J. et al. Frequent expression of interleukin-10 by Epstein-Barr vims harboring tumor cells of Hodgkin's disease // J. Blood. -1996.-Vol. 87.-P. 2918-29.
84. Herrmann K., Niedobitek G. Epstein-Barr virus-associated carcinomas: facts and fiction // J. Pathol. 2003. - Vol. 199(2). - P. 140-145.
85. Heslop H.E., Ng C.Y.C., Li C. et al. Long-term restoration of immunity against Epstein-Barr vims infection by adoptive transfer of gene-modified vims-specific T lymphocytes // J. Nature Med. 1996. - Vol. 2. - P. 551-555.
86. Jabs J.W., Wagner J. H., Maurmann S., et al. Inhibition of macrophage inflammatory protein-la production by Epstein-Barr vims // Blood. 2002. -Vol. 99.-P. 1512-1516.
87. Jackman W.T., Mann K.A., Hoffmann H.J., Spaete R.R. Expression of Epstein-Barr virus gp350 as a single chain glycoprotein for EBV subunit vaccine // J. Vaccine. 1999. - Vol. 17. - P. 660-668.
88. Johannsen E., Koh E., Mosialos G. et al. Epstein-Barr virus nuclear protein 2 transactivation of the latent membrane protein 1 promoter is mediated by J kappa and PU.l // J. Virol. 1995. - Vol. 69. - P. 253-262.
89. Kanai K., Kuwabara S., Mori M. et al. Leukocytoclastic vasculitic neuropathy associated with chronic Epstein-Barr vims infection // Muscle Nerve. 2003. - Vol. 27(1). - P. 113-116.
90. Kanegane H., Nomura K., Miyawaki Т., Tosato G. Biological aspects of Epstein-Barr vims (EBV)-infected lymphocytes in chronic active EBV infection and associated malignancies // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002. -Vol. 44(3).-P. 239-249.
91. Khan G., Miyashita E.M., Yang B. et al. Is EBV persistence in vivo a model for В cell homeostasis? // Immunity. 1996. - Vol. 5. - P. 173-179.
92. Khanna R., Moss D.J., Burrows S.R. Vaccine strategies against Epstein-Barr virus-associated diseases: lessons from studies on cytotoxic T-cell-mediated immune regulation // J. Immunol. Rev. 1999. - Vol. 170. - P. 49-64.
93. Kieff E. Epstein-Barr virus and its replication. In: Fields B.N., Knipe D.M., Howley P.M., eds. Fields virology. 3rd ed. Vol. 2. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996.-P. 2343-2396.
94. Koide J., Takada K., Sugiura M. et al. Spontaneous establishment of an Epstein Barr infected fibroblast line from the synovial tissue of a rheumatoid arthritis patient // J. Virol. 1997. - Vol. 71. - P. 2478-2481.
95. L., Masucci M.G., Levitsky V. Effect of interleukine-7 on the in vitro development and maturation of monocyte derived human dendritic cells // Scand. J. Immunol. 2000. - Vol. 51. - P. 361-371.
96. MacKay K., Milicic A., Lee D. et al. Rheumatoid arthritis susceptibility and interleukin 10: a study of two ethnically diverse populations // Rheumatology. -2003.-Vol. 42.-P. 149-153.
97. Macsween K.F., Crawford D.H. Epstein-Barr virus-recent advances // Lancet Infections Disease. 2003. -Vol. 3(3). - P. 131-140.
98. Marshall W.L., Yim C., Gustafson E. et al. Epstein-Barr virus encodes a novel homolog of the Bcl2 oncogene that inhibits apoptosis and associates with Baxand Bak//J. Virol. 1999.-Vol. 73.-P. 5181-5185.
99. Martyn C.N., Cruddas M., Compston D.A. Symptomatic Epstein-Barr vims infection and multiple s clerosis // J. N eurol. N eurosurg. P sychiatr. 1993. -Vol. 56.-P. 167-168.
100. Matsuda M., Salazar F., Petersson M. et al. Interleukin 10 pretreatment protects target cells from tumor- and allo-specific cytotoxic T cells and downregulates HLA class I expression // J. Exp. Med. 1994. - Vol. 180. - P. 23712376.
101. Mauser A., Saito S., Appella E., Anderson C.W., Seaman W.T., Kenney S. The Epstein-Barr Virus Immediate-Early Protein BZLF1 Regulates p53 Function through Multiple Mechanisms // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 12503-12512.
102. McClain K.L., Leach C.T., Jenson H.B. et al. Association of Epstein-Barr virus with leiomyosarcomas in young people with AIDS // New Engl. J. Med. -1995.-Vol. 332.-P. 12-18.
103. McClain M.T., Rapp E.S., Harley J.B., James J.A. Infectious mononucleosis patients temporarily recognize a unique, cross-reactive epitope of Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 // J. Med Virology. 2003. - Vol. 70(2). - P. 253-257.
104. McColl S.R., Roberge C.J., Larochelle В., Gosselin J. EBV induces the production and release of IL-8 and macrophage inflammatory protein-1 alpha in human neutrophils // J. Immunol. 1997. - Vol. 159(12). - P. 6164-6168.
105. Miyashita E.M., Yang В., Babcock G.J., Thorley-Lawson D.A. Identification of the site of Epstein-Barr virus persistence in vivo as a resting В cell//J. Virol. 1997.-Vol. 71. - P. 4882-4891.
106. Miyashita E.M., Yang В., Lam K.M.C. et al. A novel form of Epstein-Barr virus latency in normal В cells in vivo // J. Cell. 1995. - Vol. 80. - P. 593601.
107. Moore K.W., O'Garra A., de Waal M.R. et al. Interleukin-10 // Annu. Rev. Immunol.- 1993.-Vol. 11.-P. 165-90.
108. Moser M., Murphy K.M. Dendritic cell regulation of TH1-TH2 development // J. Nat. Immunol. 2000. - Vol. 1 (3). - P. 199-205.
109. Mosialos G., Birkenbach M., Yalamanchili R. et al. The Epstein-Barr virus transforming protein LMP1 engages signaling proteins for the tumor necrosis factor receptor family // J. Cell. 1995. - Vol. 80. - P. 389-399.
110. Munch M., Moller-Larsen A., Christensen T. et al. B-lymphoblastoid cell lines from multiple sclerosis patients and a healthy control producing a putativenew human retrovirus and Epstein-Barr virus Mult. Scler. -журнал 1995. -Vol. l.-P. 78-81.
111. Munz C., Bickham K.L., Subklewe M. et al. Human CD4(+) T lymphocytes consistently respond to the latent Epstein-Barr virus // J. Natl. Acad. Sci. USA. -2000.-Vol. 94 (23).-P. 12616-12621.
112. Newkirk M.M., Watanabe-Duffy K.N. et al. Detection of cytomegalovirus, Epstein Barr virus and herpes virus 6 in patients with rheumatoid arthritis with or without Sjogren's syndrome // Br. J. Rheumatol. -1994. Vol. 33. - P. 1722.
113. Niedobitek G. Epstein-Barr vims infection in the pathogenesis of nasopharyngeal carcinoma // J. Mol. Pathol. 2000. - Vol. 53. - P. 248-254.
114. Niedobitek G., Agathanggelou A., Herbst H. et al. Epstein-Barr vims (EBV) infection in infectious mononucleosis: vims latency, replication and phenotype of EBV-infected cells // J. Pathol. 1997. - Vol. 182. - P. 151-159.
115. Pallesen G., Hamilton-Dutoit S.J., Zhou X. The association of Epstein-Barr vims (EBV) with T cell lymphoproliferations and Hodgkin's disease: two new developments in the EBV field // Adv. Cancer Res. 1993. - Vol. 62. - P. 179239.
116. Paya C.V., Fung J.J., Nalesnik M.A. et al. Epstein-Barr vims-induced posttransplant lymphoproliferative disorders // J. Transplantation. 1999. -Vol. 68.-P. 1517-1525.
117. Portis Т., Longnecker R. Epstein-Barr vims LMP2A interferes with global transcription factor regulation when expressed during B-lymphocyte development // J. Virol. 2003. - Vol. 77(1). - P. 105-114.
118. Rickinson A.B., Moss D.J. Human cytotoxic T lymphocyte responses to Epstein-Barr virus infection // Annu. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 15. - P. 405-431.
119. Roberge C.J., Larochelle В., Rola-Pleszczynski M., Gosselin J. Epstein-Barr virus induces GM-CSF synthesis by monocytes: effect on EBV-induced IL-1 and IL-1 receptor antagonist production in neutrophils // J. Virology. 1997. -Vol. 238 (2).-P. 344-352.
120. Rooney C.M., Smith C.A., Ng C.Y.C. et al. Use of gene-modified vims specific T lymphocytes to control Epstein-Barr vims related lymphoproliferation // J. Lancet. 1995. - Vol. 345. - P. 9-13.
121. Rooney C.M., Smith C.A., Ng C.Y.C. et al. Infusion of cytotoxic T cells for the prevention and treatment of Epstein-Barr vims-induced lymphoma in allogeneic transplant recipients // J. Blood. 1998. - Vol. 92. - P. 1549-1555.
122. Ruf I.K., Rhyne P.W., Yang H. et al. Epstein-Barr vims regulates c-MYC, apoptosis, and tumorigenicity in Burkitt lymphoma // J. Mol. Cell. Biol. 1999. -Vol. 19.-P. 1651-1660.
123. Salek-Ardakani S., Arrand J.R., Mackett M. Epstein-Barr Vims Encoded Interleukin-10 Inhibits HLA-Class I, ICAM-1, and B7 Expression on Human Monocytes: Implications for Immune Evasion by EBV. // J. Virol. 2002. - Vol. 304(2). - P. 342-51.
124. Savard M., Belanger C., Tardif M. et al. Infection of primary human monocytes by Epstein-Barr vims // J. Virol. 2000. - Vol.74 (6). - P. 26122619.
125. Scholle F., Bendt K.M., Raab-Traub N. Epstein-barr vims LMP2A transforms epithelial с ells, inhibits cell differentiation, and activates // Akt. J Virol. 2000. - Vol. 74 (10). - P. 681-89.
126. Shibata D., Weiss L.M., Hernandez A.M. et al. Epstein-Barr virus-associated non-Hodgkin's lymphoma in patients infected with the human immunodeficiency vims // J. Blood. 1993. - Vol. 81. - P. 2102-2109.
127. Sinclair A., Palmero I., Peters G., Farrell P.J. EBNA2 and EBNALP cooperate to cause GO to G1 transition during immortalization of resting human В lymphocytes by Epstein-Barr vims // J. EMBO. 1994. - Vol. 13. - P. 33213328.
128. Sinigaglia F., D'Ambrosio D., Panina-Bordignon P., Rogge L. Regulation of the IL-12/IL-12R axis: a critical step in T-helper cell differentiation and effector function // J. Immunol. Rev. 1999. - Vol. 170. - P. 65-72.
129. Straus S.E., Cohen J.I., Tosato G., Meier J. NIH conference: Epstein-Barr vims infections: biology, pathogenesis, and management // Ann. Intern. Med. -1993.-Vol. 118.-P. 45-58.
130. Tan L.C., Gudgeon N., Annels N.E. et al. A re-evaluation of the frequency of CD8+ T cells specific for EBV in healthy vims carriers // J. Immunol. -1999.-Vol. 162.-P. 1827-1835.
131. Thorley-Lawson D.A., Babcock G.J. A model for persistent infection with Epstein-Barr vims: the stealth vims of human В cells // Life Science. 1999. -Vol. 65.-P. 1433-1453.
132. Thorley-Lawson D.A., Miyashita E.M., Khan G. Epstein-Barr vims and the В cell: that's all it takes // Trends Microbiol. 1996. - Vol. 4. - P. 204-208.
133. Timms J .M., В ell A., F lavell J .R. et al. Target с ells о f Epstein-Barr-vims (EBV)-positive post-transplant lymphoproliferative disease: similarities to EBV-positive Hodgkin's lymphoma // Lancet. 2003. - Vol. 361(9353). - P. 217-223.
134. Triantos D., Porter S.R., Scully C., Teo C.G. Oral hairy leukoplakia: clinicopathologic features, pathogenesis, diagnosis, and clinical significance // J. Clin. Infect. Dis. 1997. - Vol. 25. - P. 1392-1396.
135. Uchida J., Yasui Т., Takaoka-Shichijo Y. et al. Mimicry of CD40 signals by Epstein-Barr virus LMP1 in B-lymphocyte responses // J. Science. 1999. -Vol. 286. -P. 300-303.
136. Walling D.M., Brown A.L., Etienne W. et al. Multiple Epstein-Barr Virus Infections in Healthy Individuals //J. Virology. 2003.- Vol.77. - P. 65466550.
137. White C.A., Cross S.M., Kurilla M.G. et al. Recruitment during infectious mononucleosis of CD3+ CD4+ CD8+ vims-specific cytotoxic T cells which recognise Epstein-Barr vims lytic antigen BHRF1 // J. Virology. 1996. - Vol. 219.-P. 489-492.
138. Wong M., Pagano J.S., Schiller J.T. et al. New Associations of Human Papillomavirus, Simian Vims 40, and Epstein-Barr Vims with Human Cancer // J. Natl. Cancer. Inst. 2002. - Vol. 94. - P. 1832-1836.
139. Yachie A., Kanegane H., Kasahara Y. Epstein-Barr virus-associated T-/natural killer cell lymphoproliferative diseases// Semin Hematology. 2003. -Vol. 40(2).-Vol. 124-132.
140. Yoshimoto Т., Nagase H., Yoneto T. et al. Interleukin-12 expression in В cells by transformation with Epstein-Barr virus//J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 252. - P. 556-560.