Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности функций почек и их гормональной регуляции при сахарном диабете 1-го типа на фоне водной и водно-солевых нагрузочных проб

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

ВИНШУ НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИЙ ПОЧЕК И ИХ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА НА ФОНЕ ВОДНОЙ И ВОДНО-СОЛЕВЫХ НАГРУЗОЧНЫХ ПРОБ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию и Муниципальном учреждении здравоохранения Городской клинической больнице № 1 г. Новосибирска

Научные руководители:

Доктор биологических наук, профессор, заслуженныйдеятель науки РФ

Айзман

Роман Игоревич

Доктор медицинских наук, профессор

Галенок

Валерий Александрович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Зыков

Альберт Андреевич

Доктор медицинских наук, профессор

Руяткина

Людмила Александровна

Ведущая организация:

Государственное учреждение Научный центр клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, г. Новосибирск

Защита состоится «_» июня 2005 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии (630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.062.04, доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет (СД) - одно из самых распространенных эндокринных заболеваний, является острой медико-социальной проблемой. В Российской Федерации, по данным обращаемости, насчитывается более 2 млн больных СД, из которых около 300 тыс страдает инсулинозависи-мой формой (Балаболкин М.И., 2000). По данным регистра городского диабе-тологического центра г. Новосибирска на 31.12.04 на учете состояло 20447 больных СД, из них 1365 человек - пациенты с 1 типом диабета (6,7%), в т. ч. 259 детей и подростков до 17 лет включительно.

В связи с ростом заболеваемости, с каждым годом также увеличивается и число больных, имеющих тяжелые сосудистые осложнения, вызывающие раннюю инвалидизацию и смертность. Каждые 10-15 лет число больных СД удваивается. По прогнозам специалистов ВОЗ (2000), к 2030 г. каждый 15-20-й житель планеты будет болеть СД. Наибольшую угрозу для жизни больных представляет диабетическое поражение почек - диабетическая нефропатия (ДН), которая развивается уже через 10-15 лет от начала СД и быстро приводит к развитию хронической почечной недостаточности (ХПН) (Диабетическая нефропатия..., 1996; Балаболкин М.И., 2000; Сивоус Г.И. с соавт., 2003; Schwenger V. et в1., 2001). ХПН встречается среди пациентов с диабетом в 20 раз чаще, чем среди населения в целом (Шестакова М.В. с соавт., 2003). Актуальность проблемы ДН и ХПН подтверждается прогрессивным ростом числа больных СД в структуре первичной заболеваемости: у 30-50% больных СД 1 типа в итоге развивается ХПН (Дедов И.И. с соавт., 2000), повышением потребности в заместительной терапии диализом и увеличением денежных затрат на лечение (Дуничева О.В. с соавт., 2003).

В последние годы стало известно, что уже после манифестации диабета в почках обнаруживаются структурно-функциональные изменения, не улавливаемые рутинными методами диагностики. Это означает, что скрытый доклинический период болезни, уже имеющий свой морфологический эквивалент, долгое время остается вне поля зрения клиницистов (Башарова Н.Г. с соавт., 1994). Низкие показатели диагностики ДН в доклинической стадии связаны с недостаточными знаниями патогенеза развития ангиопатий при СД в целом, и нефропатии в частности. До сих пор мало известно как нарушается экскреция и реабсорбция ионов натрия и калия, азота мочевины и креатинина. Важную роль играют почки в сохранении водно-солевого гомеостаза, однако изменения водно-солевого обмена при СД и осложняющей его нефропатии до настоящего времени изучены недостаточно. Неясно также, какую роль в прогрессировании ДН играют эндокринно-метаболические изменения, сопровождающие СД, изменения в системе регуляции артериального давления (АД), гормональные сдвиги и т. д.

Отсюда возникает актуальная задача - как можно более ранняя диагностика ДН и проведение адекватной патогенетической терапии этого осложнения, поскольку появились лекарственные препараты, способные патогенетически воздействовать на процессы развития и прогрессирования осложнений, а в ряде случаев подвергнуть их обратному развитию (Дедов И.И. с соавт., 2001; Шестакова М.В. с соавт., 2001 и др.).

Представляется необходимым оценить функции почки и ее реакции на неадекватные условия внутренней среды, когда она еще не поражена явным патологическим процессом, т.е. когда нет общепринятых признаков ДН. Необходимо также оценить взаимосвязи между водовыделительной и ионовыдели-тельной функциями почек, регуляцией водно-солевого обмена в условиях нагрузочных проб в этот период заболевания.

Цель исследования: изучить функции почек и их гормональную регуляцию у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с помощью 1%-водной и водно-солевых нагрузочных проб.

Задачи исследования:

1. Изучить почечные реакции у больных сахарным диабетом 1 типа в ответ на применение:

а) 1%-водной нагрузки;

б) водно-калиевой нагрузки;

в) водно-натриевой нагрузки.

2. Оценить уровни гормонов в крови (кортизол, альдостерон, АКТГ, ТТГ, Т3, Т4, паратгормон, кальцитонин, С-пептид) у больных сахарным диабетом 1 типа в условиях избыточного поступления в организм воды, калия и натрия.

3. Установить корреляционные связи между гормональными изменениями и почечными функциями в условиях нагрузочных тестов.

Научная новизна. С помощью функциональных нагрузочных проб (1 % -водной, водно-калиевой и водно-яатриевой) впервые получены доказательства нарушения гидроуретической и ионоуретической функции почек у больных СД 1 типа. Показана зависимость выраженности изменении от вида нагрузки и от клинической стадии почечных осложнений у этих больных. Впервые установлено, что у больных СД 1 типа без клинико-лабораторных признаков поражения почек отмечается превышенный по сравнению с контролем гидро- и ионо-урез в ответ на нагрузки. Однако в динамике реакции проявляется монотонность и более длительный латентный период достижения максимальных изменений основных показателей почечных функций.

В группе больных СД 1 типа без признаков ДН показано неадекватное повышение уровней ТТГ и альдостерона на водную нагрузку. Реакция на водно-калиевую пробу у этих же больных характеризуется, напротив, отсутствием ответа ТТГ, но избыточным повышением уровня альдостерона. При водно-натриевой нагрузке выявляется дисгормональная реакция со стороны ТТГ -значительное повышение его концентрации в ответ на нагрузку, а также недостаточное снижение альдостерона и избыточное снижение титра кортизола. В группе больных с ДН наблюдаются противоположные изменения: избыточное снижение альдостерона и недостаточное снижение кортизола. У больных с ДН почечные реакции на водно-солевые нагрузки характеризуются меньшей эффективностью в экскреции воды, ионов, креатинина и мочевины и снижением основных почечных процессов - клубочковой фильтрации и канальцевой реаб-сорбции.

Выявлено ослабление корреляционных связей между основными показателями ионоуретической функции почек и контринсулярными гормонами в динамике развития диабетической нефропатии, что свидетельствует о нарушении гормональной регуляции почечных функций при специфическом поражении почек.

Практическая значимость. В работе получено обоснование для применения с диагностической целью функциональных нагрузочных 1%-водной и водно-солевых проб у больных СД для обнаружения ранних признаков диабетического поражения почек.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение любой из нагрузочных проб позволяет выявить отклонения почечных функций от контрольных показателей у больных СД 1 типа в зависимости от длительности заболевания.

Основные положения, выносимые на защиту-

1. Самыми ранними изменениями на доклинической стадии диабетической нефропатии, кроме общепринятых критериев, являются нарушения гидро-уретической и ионоуретической функций почек, обнаруживаемые с помощью функциональных нагрузочных водно-солевых проб.

2. У больных сахарным диабетом 1 типа уже в доклинической стадии поражения почек наблюдается нарушение гормональной регуляции почечных функций. В динамике развития диабетической нефропатии отмечается ослабление корреляционных связей между изменениями концентраций контринсуляр-ных гормонов и экскрецией ионов почками.

Внедрение результатов исследования- Материалы диссертации, ее выводы и практические рекомендации внедрены в работу МУЗ ГКБ № 1 (далее ГКБ № 1) г. Новосибирска при комплексном исследовании больных СД 1 типа и включены в учебные программы кафедры внутренних болезней педиатрического факультета и кафедры патологической физиологии НГМА (имеются акты внедрения).

Публикации и апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы современной медицины» (2001, 2002), ежегодных научных конференциях студентов и молодых ученых НГМА «Авиценна» (20012005), НГПУ (2001), XXXVIII Congress ofthe European Renal Association «European Dialysis and Transplant Association» (Austria, 2001), Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002), региональной научно-практической конференции «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология» (Томск, 2002), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы» (Санкт-Петербург, 2003), Международном конгрессе «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003), III Всероссийском диабетологическом Конгрессе (Москва, 2004). По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ. Апробация диссертации состоялась на заседании проблемной комиссии «Функциональные основы гомео-стаза» в НГМА.

Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», 2-х глав собственных результатов исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 12 таблицами. Список литературы включает 110 отечественных и 149 иностранных источника.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. Для решения поставленных в работе задач было обследовано 53 пациента с СД 1 типа, госпитализированных в эндокринологическое отделение ГКБ № 1 г. Новосибирска в период с 2000 по 2004 годы. Все пациенты были мужского пола. Средний возраст составил 2б,79±1510 лет (от 17 до 45 лет). Длительность СД варьировала от 1 мес. до 23 лет (в среднем 7,96±0,69 лет). Все пациенты получали заместительную терапию человеческими инсулинами по интенсифицированной схеме (Балаболкин М.И., 1994).

С целью верификации диагноза, определения степени тяжести заболевания и распределения больных в статистически однородные группы, все пациенты подвергались клиническому и лабораторному обследованию, включающему сбор жалоб, анамнеза, физикальные методы исследования, общеклинические анализы крови, мочи, биохимические показатели (общий белок, общий билирубин, липидные характеристики, мочевина и креатинин). У всех больных исследовался гликемический и глюкозурический профиль, проводилось определение ацетонурии, пробы Нечипоренко и Реберга-Тареева. Для уточнения степени компенсации углеводного обмена определялся уровень гликозилированного гемоглобина (Hb Ale). Кроме того, проводились реовазография сосудов конечностей, ультразвуковое исследование внутренних органов и щитовидной железы. Изучалось состояние глазного дна, при необходимости привлекались другие специалисты. ДН оценивалась на основании морфофункциональной классификации Mogensen C.E. (1983).

В зависимости от длительности заболевания, уровня компенсации СД, определенного по уровню Hb Ale, и функционального состояния почек было выделено 3 группы пациентов (табл. 1).

Группа 1. Пациенты с СД 1 типа с небольшой длительностью заболевания без клинических и лабораторных признаков ДН в стадии субкомпенсации углеводного обмена. Данная группа состояла из 10 больных, средний возраст которых составил 28,50±2,89 лет с продолжительностью заболевания 2,48±0,61 года. У всех пациентов этой группы не было изменений функционального состояния почек. В 100% случаев зафиксирована нормоальбуминурия (табл. 1).

Группа 2. Пациенты с СД 1 типа с небольшой длительностью заболевания без клинических и лабораторных признаков ДН в стадии декомпенсации углеводного обмена. В группу включено 15 пациентов, средний возраст которых составил 23,73±1,64 года, со средней продолжительностью заболевания Концентрация мочевины и креатинина в крови не отличались от нормы. У всех пациентов отмечалась нормоальбуминурия (табл. 1).

Группа 3. Больные с СД 1 типа в стадии декомпенсации с наличием ДН. В группу включено 28 пациентов, средний возраст которых составил 27,82±1,27 лет, с длительностью заболевания 10,60±0,81 года. У 6 пациентов (21,4%) была выявлена ДН на стадии гиперфильтрации [II ст. (Mogensen C.E., 1983)], у 7 пациентов (25%) выявлена ДН на стадии МАУ [III ст. (Mogensen C.E., 1983)], у 15 пациентов (53,6%) найдена ПУ легкой степени [IV ст. (Mogensen C.E., 1983)]. 15 человек (53,6%) страдали артериальной гипертензией (табл. 1).

Сравнительная характеристика показателей углеводного обмена и функционального состояния почек у больных разных групп (М±пО

Группы

Показатели

1-я группа (п=10)

2-я группа (п=15)

3-я группа (п=28)

Контрольная группа (п=10)

Средний возраст, лет

28,50*2,89

23,73*1,64

27,82*1,27

18,53*0,34

Длительность болезни, лет

2,48±0,61

1,48±0,36

10,60*0,81*

Суточная доза инсулина, ЕД

38,20*5,41

34,20*1,70

51,70±2,12*

Среднесуточный уровень гликемии при поступлении, ммоль/л

6,57*0,62

9,71*0,64*

8,30*0,48*

3,7*0,16

Среднесуточный уровень гликемии при выписке, ммоль/л

6,01*0,49

6,85±0,39

7,20*0,39

Hb Ale при поступлении, %

7,20*0,11

9,69* 0,35*

8,55*0Д1*

АД

мм рт. ст.

116,00±2,67

117,00*2,17

134,12*6,45*

диастолич

78,90*1,30

75,67*1,28

84,22*2,37*

115,67*2,33

74,67*1,72

Креатинин крови, ммоль/л

0,08*0,001

0,07*0,002

0,10*0,03

0,07*0,002

СКФ, мл/мин

101,55*3,09

100,68*3,39

122,9*10,41*

Каналь девая реабсорбция, %

98,24*0,19

98,38*0,15

98,50*0,20

МАУ, мг/сут

20,01*1,58

18,68*1,26

384,00*23,00*

ПУ, г/л

0,01*0,001

0,01*0,001

0,40*0,16*

Примечание.

* - достоверные отличия от показателей пациентов 1-й группы, Р<0,05

Контрольную группу составили 10 человек мужского пола в возрасте 18,5±0,34 лет без СД или любых других нарушений углеводного обмена и почечной патологии.

Для оценки функционального состояния почек на различных; стадиях ДН с различной продолжительностью и уровнем компенсации заболевания всем больным были проведены функциональные нагрузочные водно-солевые пробы - 1%-водная (10мл/кг кипяченой воды, охлажденной до комнатной температуры), водно-калиевая (КС1 50 мг/кг) и водно-натриевая (NaCl 100 мг/кг) (Рябов СИ. с соавт., 1979; Тернер А.Я., Юдаев И.Ю., 1980; Айзман Р.И., 1981, 1984; Рябов СИ., Наточин Ю.В., 1997). Величина нагрузки соответствовала суточному приему этих солей. Нагрузочные пробы проводились с интервалом минимум в 3 дня. Во время проведения функциональных нагрузочных проб ограничивалось употребление дополнительной жидкости. В начале каждой пробы в течение часа собиралась фоновая проба мочи. Затем давалась 1%-водная нагрузка. При проведении водно-солевых нагрузок еще через час пациенты получали солевые растворы в указанных выше дозировках. Больные наблюдались в течение 4 часов. Каждые 30 мин проводился забор мочи. Также исследовалась плазма крови до и после нагрузок.

Методы исследования. Микроальбуминурия определялась с помощью турбидиметрического метода при 340 нм набором фирмы Roche. Метод основан на образовании преципитата человеческого альбумина со специфической антисывороткой.

Стандартная проба Реберга-Тареева основывается на определении клиренса эндогенного креатинина и позволяет оценить основные функции почки -скорость клубочковой фильтрации (СКФ) и величину канальцевой реабсорбции.

Уровень Hb Ale определялся на приборах СОВ AS INTEGRA (Roche). Для этого измерялся общий гемоглобин в гемолизате бесцианидным колориметрическим методом. Hb Ale измеряли турбидиметрически на приборах СОВ AS INTEGRA с помощью моноклональных антител, присоединенных к частицам латекса. Конечный результат выражался в процентах и вычислялся из соотношения Hb Ale/гемоглобин.

Содержание гормонов - АКТГ, кортизола, альдостерона, ТТГ, Т3, Т4, С-пептида, паратгормона и кальцитонина - в плазме крови определялось методами радиоиммуного или твердофазного иммуноферментного анализа при помощи наборов фирм Immunotech (Чехия), Diagnostic System Laboratories Inc (США), CIS bio international (Франция) и «ТироидИФА-тироксин-01» (Россия).

В пробах мочи и плазмы определялись СКФ (по клиренсу эндогенного креатинина), осмолярность (методом криоскопии), концентрации натрия и калия (методом пламенной фотометрии), уровень креатинина и мочевины (методом фотоколориметрии). Парциальные функции почек рассчитывались по общепринятым формулам (Наточин Ю.В., 1973).

Методы статистического анализа. Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с помощью набора программ STATISTIKA (версия 6.0). Определялись базовые параметры: среднее арифметическое (М), ошибка среднего (м). Различия считались достоверными при Р<0,05. Оценка значимости различий двух средних арифметических проводилась по непараметрическому критерию Манн-Уитни, а также с помощью непараметрических критериев знаков Вилкоксона. Также проводился корреляционный анализ, при этом достоверность корреляционных связей оценена как минимум при Р<0,05. Коэффициент корреляции обозначали г и проверяли непараметрическим критерием Спирмена. Рисунки выполнены на основе анализируемой базы данных с помощью приложений Microsoft Excel и STATISTIKA (версия 6.0).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Функции почек у больных сахарным диабетом 1 типа при проведении 1% - водной нагрузки

1.1. Показатели гидроуретической функции почек. Фоновая скорость мочеотделения (V) у больных СД без ДН была ниже таковой в контрольной группе на 27,5% (Р<0,05). После водной нагрузки V возрастала у больных без ДН в 5,91 раза, у больных СД с ДН (3-я группа) в 4,02 раза, а в контрольной группе в 4,16 раза. При этом средние показатели V у больных 3-й группы не достигали контрольных значений и были ниже на 13,7% (табл. 2).

Фунищя почек до и после 1%-водной нагрузки у больных СД без ДН (1-я и 2-я группы) и с ДН (3-я группа) (М±ш)

Группы Показатели^\ 1-я и 2-я группы1 (n=25) 3-я группа (n-28) Контрольная группа (n=10)

V 1 0,74±0,04* 0,91±0,03* 1,02±0,04

2 4,37±0,24 3,66±0,13*s 4,24±0,14

Uosm/Posm 1 3,01 ±0,18 2,99±0,18 3,35±0ДГ'

2 1,69±0,09 2,00±0,10*" 1,63±0,10

СКФ 1 79,89±l,95* 100,02±2^0** 128,33±3,5S

2 142,98±7,95 129,68±8,29 146,49±8,55

UNsxV 1 145,21±14,63* 165,66±17,10* 226,81±12,30

2 506,694=22,12* 497,89±24,13* 380,79±24,15

Uk*V 1 63,14±6,33* 68,57±6,42* 97,75±9,38

2 17U2±6,37* 179,84±6,38* 132,82±6,29

UCr*V 1 114,52±4,15* 143,30±3,06*" 229,70±8,26

2 217,69*10,15* 181,05±17,09 176,37±12,26

UUrxV 1 1366,32±137,02* 1855,48±140,59** 3092,34±149,42

2 46S5,65±137,02* 3942,54±160,59*ff 3019,81±149,42

EFjja 1 1,08±0,04 1,24±0,14 1,05±0,03

2 2,40±0,09* 2,65±0,12* 1,94±0,13

EFK 1 18,03±1,04* 15,50±0,80* 12,56±0,72

2 24,99±1,03* 28Д8±0,78* 19,84±0,78

EFur 1 43,91±3,35 45,62±3,83 • 49,56±2,84

2 71,55±1,51* 64,59*1,90* 54,86±1,60

Примечание.

1 - фоновые показатели;

2 - средние показатели за 4 часа наблюдения;

* - достоверные отличия показателей от контроля, Р<0,05;

* - достоверные отличия показателей у больных СД с ДН от соответствующих показателей у больных СД без ДН, Р<0,05

Фоновая СКФ в группах больных была ниже, чем в контроле (1-я и 2-я группы на 37,8%, 3-я группа на 22,1% соответственно), но после водной нагрузки она возрастала, при этом у пациентов 1-й и 2-й групп СКФ не отличалась от контрольных значений, а в 3-й группе была ниже показателей контроля на 11,5% (табл. 2). Прирост СКФ за период наблюдения у больных без ДН составил 79%, у больных с ДН 30%, в контрольной группе лишь 14% (Р<0,05).

Фоновые значения концентрационного показателя (Цсвт/Розт) достоверно не отличались от контрольных. Увеличение V после водной нагрузки сопровождалось достоверным снижением Цсвт/Рсвт в направлении контрольная группа < группа больных СД без клинически выраженной ДН < больные с ДН, что свидетельствовало о сохранности функции разведения (табл. 2).

1.2. Показатели ионоуретической функции почек. Отмечалось значительное снижение фоновой экскреции натрия (ии»х\0 (на 36% у больных 1-й и 2-й групп и на 27% у больных с ДН) и калия (Ц^У) (на 35,4% и 30% соответствен-

1 В связи с отсутствием достоверных отличий между паднеитами 1 и 2 групп, включая признаки ДН, при проведения данной пробы, группы объединены

но). Фоновые величины экскретируемой фракции натрия (EFNa) достоверно не отличались от контроля. Фоновые показатели экскретируемой фракции калия (EFK) были увеличены в 1-й и 2-й группах на 43,6% и в 3-й группе на 23,4% по сравнению с контролем (Р<0,05; табл. 2).

Во время водной нагрузки у всех больных СД и^хУ была выше контроля (на 33,1% _у больных 1-й и 2-й групп и на 30,8% в среднем у больных 3-й группы) и икхУ (на 29% у больных 1-й и 2-й групп и на 35,4% в среднем у 3-й группы) (Р<0,05). EFNa более всего возрастала по сравнению с фоновыми значениями в группе пациентов без ДН (1-я и 2-я группы) (в 2,22 раза), у больных с ДН (3-я группа) - в 2,14 раза; EFK больше всего возрастала в 3-й группе в 1,82 раза, в этой же группе наблюдались наибольшие отличия от контроля (на 42,5% выше) (табл. 2).

Еще более значительное снижение фоновых показателей экскреции было отмечено по отношению к креатинину (исгх V) и мочевине (иигх V) у всех пациентов с СД. После водной нагрузки исгхУ и йигхУ у больных резко возрастала и даже становилась более высокой, чем в контроле. Так, у пациентов 1-й и 2-й групп ио-хУ увеличивалась на 90%, у больных 3-й группы - на 2 6 йи^х^в е -личивалась в 3,4 раза и 2,1 раза соответственно. В контрольной группе наблюдалось снижение исгхУ на 23,2%, уровень 11игхУ практически не изменился (Р<0,05; табл. 2).

Фоновые значения ЕРиг достоверно не различались, при этом на фоне проведения водной пробы в 1-й и 2-й группах пациентов ЕРиг возрастала в 1,63 раза, у пациентов 3-й группы увеличивалось в 1,42 раза, при этом показатели в контрольной группе практически не изменялись (Р<0,05).

Таким образом, наибольшие изменения практических всех основных показателей почечных функций в ответ на водную нагрузку наблюдались в группе пациентов без ДН, что, вероятно, свидетельствует о наличии большего функционального резерва в отличие от больных с ДН. В то же время реакции на нагрузку избыточны, неадекватны (по сравнению с контрольной группой), что может означать наличие уже на этой стадии каких-либо структурно-функциональных изменений в почках.

Результаты анализа динамики диуреза, экскреции электролитов и мочевины представлены на рисунке 1 (а, б, в, г). Видно, что наибольшая V после водной нагрузки в контрольной группе приходилась на 60 мин, а в группах больных СД - на 90 мин с постепенным снижением к 4-му часу (рис. 1а). При этом отмечался более монотонный тип кривой у пациентов с СД, что свидетельствует о замедленной, отсроченной реакции в ответ на водную нагрузку. В то же время к 240-й минуте у больных СД наблюдался более высокий уровень V, не достигающий уровня фоновых значений.

Таким образом, наблюдалась закономерная динамика - отсроченное достижение максимальных значений, более монотонная реакция на нагрузку - по всем основным показателям почечных функций [экскреция мочевины, Ыа+ и К+ (рис. 1 б-г)].

2.1. Показатели гидроуретической функции почек. Фоновые значения V у больных несколько отличались от показателей в контрольной группе, причем изменения в группах больных были разнонаправленными: у больных СД без ДН фоновая V была ниже на 24,5%, чем у здоровых, а у больных с ДН на 35,1% выше, чем в контрольной группе. После водно-калиевой нагрузки у больных 1-й и 2-й групп наблюдалось повышение V в 5,18 раза, а у больных 3-й группы - в 3,17 раза (Р<0,05). В контроле наблюдалось повышение V после водно-калиевой нагрузки в 2,99 раза (табл. 3).

Фоновый ис^т/Розш достоверно не различался, а после нагрузки снизился во всех группах, но в разной степени: на 20% в контроле, на 32% в среднем у всех больных СД (табл. 3). Фоновая СКФ была достоверно ниже у больных, по сравнению с контролем, в среднем на 17,3%. После водно-калиевой нагрузки она повышалась на 33,8% в 1-й и 2-й группах больных, на 51,5% в 3-й группе (Р<0,05) и лишь на 10,9% в контроле.

2.2. Показатели ионоуретической функции почек. Фоновые показатели ина*^ у больных 1-й и 2-й групп не отличалась от показателей в контрольной группе, в то время как ЦкахУ у больных 3-й группы была выше на 55,3% (табл. 3). После нагрузки выделение №+ было разнонаправленным в группах: у пациентов 1-й и 2-й групп оно возрастало в 5 раз, у больных 3-й группы в 2,11 раз. В контрольной группе и^У увеличивалось в 2,5 р а Ук^'У' у больных 1-й и 2-й групп до нагрузки была на 40,7% ниже, чем в контроле, при этом показатели 3-Й группы не отличались от контрольных. После нагрузки икхУ возрастала более всего в 1-й и 2-й группах - в 6,1 раза (Р<0,05).

Функция почек до и после водно-калиевой нагрузки у больных СД без ДН (1-я и 2-я группы) и с ДН (3-я группа)

Группы

Показатели

1-я и 2-я группы2 (п=25)

(М±ш)

3-я группа Контрольная группа

(п=28) (п=10)

1,27*0,07*'

0,71 ±0,03*

0,94±0,03

3,68*0,31*

4,02*0,48*

2,81*0,22

иоэт/Розгл

3,33*0,15

2,78*0,14

3,05*0,12

2,18*0,03*

1,96*0,03*

2,44*0,05

СКФ

103,11*3,13*

100,14*3,66*

137,92*3,65

151,69*5,05*''

122,90*4,65

136,35±3,44

124,81±9,66

228,36*17,28*

147,09*11,21

628,09*8,37*

480,76*17,23*

83,23*6,33*

367,05*7,76

икхУ

48,33*3,34*

81,47±6,11

296,61*11,15*

307,81*4,24*

326,11*8,31

ийху

150,94*1,34*

142,48*9,54*

178,22*11,23

189,93*5,63

203,08*4,42*

192,02*3,49

2059,39±122,28

1834,13*109,22

2285,49*134,56

4843,98*198,94*

4657,39*174,77*

3477,58*191,03

ЕРма

0,93*0,06

1,76*0,09*

0,84*0,04

3,15*0,11*

2,59*0,30*

18,56*1,08**"

1,73*0,08

ЕРк

9,06*0,57

10,98±0,98

46,20*1,93

49,98*1,12

47,74*2,31

ЕРц,

50,87*4,12

46,18±3,01

43,83*3,27

77,75*2,94«

84,56*1,25*

61,96*3,23

Примечание.

1 - фоновые показатели;

2 - средние показатели за 4 часа наблюдения;

* - достоверное отличие показателей от контроля, Р<0,05;

* - достоверное отличие показателей у больных с ДН от соответствующих показателей у больных СД без ДН, Р<0,05

Фоновые показатели ЕРка и ЕРк больных СД без ДН достоверно не отличались от контроля, у больных 3-й группы были в среднем в 1,9 раза выше, чем контроле (Р<0,05; табл. 3). После водно-калиевой нагрузки ЕРна и ЕРк возрастали во всех группах, но больше в группе больных без ДН.

Фоновая исгхУ, особенно у больных с ДН, была ниже, чем в контроле (в среднем на 17,7%), а после водно-калиевой нагрузки 11сгхУ у всех пациентов с СД увеличивалась в 1,3-1,4 раза (в контрольной группе в 1,1 раза). У всех больных СД не было обнаружено достоверных изменений фоновых концентраций иигх V по сравнению с контролем. После нагрузки в контроле она повышалась в 1,5 раза, у больных СД - в среднем в 2,4-2,5 раза (Р<0,05; табл. 3). Фоновые значения EFur достоверно не различались с контролем, а после нагрузки возрастали более всего у пациентов с ДН (3-я группа - в 1,8 раза; Р<0,05).

1В связи с отсутствием достоверных отлкчиЯ между пациентами 1 я 2 групп, включая признаки ДН, прн проведении

данной пробы, группы объединены.

Таким образом, после водно-калиевой нагрузки основные показатели экскреции воды, ионов и продуктов азотистого метаболизма возрастали во всех группах, но значительнее в группе больных без ДН. Выделение натрия было разнонаправленным в группах: у пациентов без ДН оно значительно возрастало, напротив, у больных СД с ДН несколько снижалось. При этом наблюдался неселективный почечный ответ: на введение калия существенно увеличивалось выделение ионов натрия.

Эти данные по водно-калиевой нагрузке значительно отличаются от результатов, полученных при применении 1%-водной нагрузки, где направленность изменений величины экскретируемых фракций электролитов и мочевины была противоположной. Кроме того, более отчетливо проявились различия в почечном ответе по сравнению с контролем, что делает эту пробу функционально более значимой для оценки степени нарушения почечных функций при СД.

Динамика изменений почечных показателей при водно-калиевой нагрузке показала, что у больных СД достижение максимальных значений показателей почечных функций отставало от контрольных на 30-90 мин, что особенно проявлялось у больных с ДН (рис. 2а), т.е. наблюдалась инертная реакция и увеличение латентного периода в ответ на водно-калиевую пробу так же, как и при проведении водной нагрузки.

а - V, мл/(минх1,73м2) б - и^хУ, мкМ/(минх],73м2)

в - Ии-хУ, (1Г^%*т1)/(минх 1,73м2) г - ик*У, мкЩминх 1,73м2)

Примечание. * - достоверные отличия показателей от контроля, Р<0,05 Рис. 2. Динамика изменений почечных функций на фоне водно-калиевой нагрузки

Динамика СКФ и концентрационного показателя у больных СД в целом соответствовала динамике контрольной группы, хотя сами показатели несколько отличались по величине: у больных отмечалось небольшое повышение СКФ и некоторое снижение концентрационного показателя, при этом к 240 мин они не достигали фоновых значений, в отличие от группы контроля.

Выраженные отличия как по времени достижения максимума, так и по величине показателей были зарегистрированы у больных относительно скорости экскреции натрия и мочевины (рис. 2 б-в): на графиках показано отставание в достижении максимума (на 30-90мин) и значительное превышение величины показателей, по сравнению с контролем. Динамика экскреции калия не отличалась от контроля (рис. 2г).

3. Функции почек у больных сахарным диабетом 1 типа при водно-натриевой нагрузке

3.1. Показатели гидроуретическоп функции почек. Фоновые значения V отличались у больных 2-й группы на 29,79% от показателей контроля. После водно-натриевой нагрузки в 1-й группе наблюдалось повышение V на 66,47%, во 2-й группе - на 41,62%, а у больных с ДН (3-я группа) на 40,46% в сравнении с контролем (Р<0,05). Сравнивая с фоновыми показателями, в 1-й группе изменения были максимальными - увеличение в 2,94 раза, в контрольной группе минимальными - в 1,84 раза (табл. 4).

Таблица 4

Функция почек до и после водно-натриевой нагрузки у больных СД без ДН (1-я и 2-я группы) и с ДН (3-я группа) (М±т)

Группы Показатель^ 1-я группа (п=Ю) 2-я группа (п=15) 3-я группа <п=28) Контрольная группа (п=Ю)

V 1 0,98*0,13 1,22*0,09* 1,09*0,17 0,94*0,15

2 2,88*0,20* 2,45*0,17* 2,43*0,05*' 1,73*0,08

ЦскпУРозп 1 3,57*0,17 2,83*0,13 2,69*0,23* 2,81*0,37

2 2,45*0,06 2,55*0,02 2,54*0,02 2,70*0,04

СКФ 1 126,37*12,77 115,34*8,32 154,80*13,17" 113,91*17,19

2 119,10*0,87* 170,59*5,50 142,13*0,85*' 174,01*1,32

1 174,61*14,67 270,91*26,90* 188,16*27,70* 173,41*21,24

2 426,14*2,19* 483,48*6,41* 435,01*3,53*" 302,74*4,54

ик*у 1 70,38*11,53 90,27*10,55 88,79*12,10 83,04*14,01

2 130,44*2,38 175,85*7,97* 110,05*3,75*" 131,79*2,41

ис,*у 1 176,74*17,48 160,49*9,62 156,41*13,58 149,34*11,70

2 159,68*1,19* 230,13*8,56* 185,53*1,10*" 170,97*0,98

1 2599,96*235,67 2509,80*262,41 1581,82*214,75*' 2546,96*364,34

2 2803,76*6,81* 4079,05*36,34* 2273,29*31,20*' 2746,10*7,68

ЕИц. 1 1,04*0,07 1,27*0,15* 0,93*0,16" 1,07*0,15

2 2,49*0,03* 2,18*0,04* 2,30*0,03*" 1,54*0,03

ЕРК 1 12,75*1,52 16,71*1,59 13,91*1,16 14,72*1,25

2 22,44*0,11* 22,67*0,16* 17,59*0,15" 14,80*1,70

ЕРиг 1 42,24*2,98 54,00*3,50 41,14*5,72 43,54*5,76

2 50,23*0,35* 54,28*0,39* 46,59*0,32*" 37,54*0,21

Примечание.

1 - фоновые показатели;

2 - средние значения за 4 часа наблюдения;

* - достоверные отличия показателей от контроля, Р<0,05;

* - достоверные отличия показателей у больных с ДН от соответствующих показателей у больных СД без ДН, Р<0,05

Фоновый иовт/Ровт достоверно отличался лишь у больных 1-й группы (на 27,05%), а после водно-натриевой нагрузки не различался с показателями контрольной группы. После водно-натриевой нагрузки СКФ снижалась на 31,56% в 1-й группе больных, в 3-й группе уменьшалась на 18,32% (Р<0,05).

3.2. Показатели ионоуретической функции почек. Фоновые показатели имахУ у больных 1-й группы не отличались от показателей в контрольной группе, в то время как выделение № у больных 2-й группы было выше на 56,23%. После натриевой нагрузки экскреция Ыа+ была выше, чем в контроле (максимально во 2-й группе - на 59,70%). Сравнивая с фоновыми значениями, наибольшие изменения инахУ происходили в 1-й группе - э к с кр ецЫав о з -растала в 2,44 раза против 1,74 раза в контрольной группе (табл. 4).

после нагрузки возрастала во 2-й группе больных на 33,43%, у больных 3-й группы на 16,50%, в 1-й группе не отличалась от контрольных значений. Не было обнаружено достоверных изменений фоновых показателей в группах больных СД по сравнению с контролем. Величина до нагрузки у больных 2-й группы была в среднем на 46,73% выше, чем в контроле. Фоновые показатели ЕРма больных 1-й и 3-й групп достоверно не отличались от контрольных. После водно-натриевой нагрузки ЕРц, возрастала во всех группах в среднем на 50,88%, но больше в 1-й группе больных (на 61,69%), по сравнению с контролем. Натриевая нагрузка вызывала увеличение ЕБК ВО всех группах в среднем на 41,22%, но особенно во 2-й группе (на 53,18%), т. е. наблюдался неселективный ответ почки - превышенный калийурез на введение натрия.

Фоновая иСгхУ достоверно не отличалась от контрольных значений, а после водно-натриевой нагрузки увеличилась на 34,60% во 2-й группе по сравнению с контролем. Нагрузка не вызывала значимых изменений иигхУ в контрольной группе и в 1-й группе больных. Во 2-й группе иигхУ возрастала на 48,54%, а в 3-й группе больных уменьшалась на 17,22%. Фоновые концентрации достоверно не различались в сравнении с контролем, после нагрузки возрастали более всего у пациентов 2-й группы (на 44,59%; табл. 4).

При анализе графиков, составленных по результатам проведения водно-натриевой нагрузки, выявлены следующие особенности: через 60-90 мин у всех обследуемых наблюдалось резкое увеличение V (рис. За), причем максимальное повышение (в 3,5-4 раза) наблюдалось у пациентов 1-й группы. Через 2 часа во всех группах больных, как и в контрольной группе, V значительно снижалась и к 3-м часам приходила к исходному значению. Медленнее нормализовалась V у больных 2-й и 3-й групп. Определение динамики концентрационного показателя показало, что в первые 60-90 мин после водно-натриевой нагрузки он резко снижается. В контрольной группе восстановление иовт/Ровт до исходного уровня происходило к 120-й минуте, в группах больных СД в среднем к 150 мин (рис. 36).

Динамика СКФ в группах больных СД (рис. Зв) носила монотонный характер, без выраженного максимума в течение всего наблюдения, к тому же уровень СКФ был у этих больных ниже контрольного в течение всего периода наблюдения. В то же время у больных 3-й группы и еще больше у больных 2-й группы после водно-натриевой нагрузки был повышен клиренс креатинина, по сравнению с показателями контрольной группы, что может свидетельствовать о некотором, хотя и недостаточном, увеличении клубочковой фильтрации.

б - иовт/Рскт г - ЕЬ.,«/.

д - иогхУ,(т§%хт1)/(ттх1,73тг) е - ЕИк, %

Примечание * - достоверные отличия показателей от контроля, Б<0,Ш Рис. 3. Динамика изменений почечных функций на фоне водно-натриевой нагрузки

Интересные закономерности были выявлены при анализе динамики экскреции электролитов. Так, экскреция К+ у больных 2-й группы была значительно (на 50-100%) повышена и не приходила к исходному уровню до конца наблюдения (рис. 3 е). В 3-й группе больных, напротив, и^У была снижена в первые часы наблюдения и лишь к 2,5 ч достигала контрольного уровня, в то время как величина ЕРК в течение 2,5 ч была выше контрольного уровня. Подобные закономерности были отмечены в отношении динамики выделения мочевины (рис. Зд). Максимум ЕРм4 (рис. Зг) в контроле достигался через час после нагрузки и держался на этом уровне до конца наблюдения. У больных СД возрастала, превышая контрольный уровень к концу третьего часа в 2,5-3 раза. Наблюдалась выраженная избыточная натрийуретическая реакция у всех больных СД.

В целом динамика изменения СКФ, экскреции К+ и мочевины у больных СД носила монотонный характер, без выраженного максимума в течение всего наблюдения.

4. Гормональный статус больных сахарным диабетом 1 типа на фоне функциональных нагрузочных проб

4.1. Изменения концентрации гормонов в плазме крови на фоне проведения функциональных водной и водно-солевых нагрузочных проб. В патогенезе ДН значительную роль играют нарушения гормональной регуляции метаболизма на уровне гипоталамо-гипофизарной системы, коры надпочечников, щитовидной железы. Однако следует отметить, что роли коптринсулярных гормональных воздействий на прогрессирование ДН до настоящего времени уделено недостаточное внимание, хотя важность этой проблемы, особенно у больных СД, не вызывает сомнений. В связи с этим в настоящей работе было проведено исследование содержания некоторых гормонов и их изменений под влиянием водно-солевых нагрузочных проб.

В группе контроля содержание всех исследованных гормонов было в пределах общепринятой нормы. Тем не менее, функциональные почечные нагрузки вызвали некоторые колебания уровня гормонов. Так, водная нагрузка вызывала достоверное увеличение концентрации ТТГ в плазме крови в 1,5 раза, по сравнению с фоновым содержанием. Напротив, концентрации гормонов коры надпочечников - альдостерона и кортизола - после водной нагрузки снижались на 30 и 50% соответственно (табл. 5).

Таблица 5

Изменения содержания гормонов в плазме крови у лиц контрольной группы после функциональных почечных нагрузок (М±т)

Нагрузки Водная Водно-калиевая Водно-натриевая

Гормоны -— нагрузка нагрузка нагрузка

АКТГ, 1 5,2±0,35 б,б±0,92 8,2±1,41

пг/мл 2 4,2±0,52 6,8±0,89 7,2±1,14

ТТГ, 1 0,6±0,07 1,1±0,09 ],0±0,15

мЕ/л 2 0,9±0,08* 1,7±0ДЗ* 0,9±0,12

Альдостерон, 1 63,3±3,75 83,9±11,53 8б,7±9,60

пг/мл 2 48,0±3,67* 108,4±12,33 59,6±6,21*

Кортизол, 1 428,9±32,77 462,3±34,34 444,5±46,24

нмоль/л 2 287,4±24,92* 265,3±12,40* 307,9±28,44*

Тз, 1 1,4±0,05 1,6±0,10 1,7±0,10

нг/мл 2 1,3±0,05 и±0,09* 1,3±0,09*

Т4, 1 94,7±7,50 91,1*5,94 106,5±4,99

нмоль/л 2 90,5±5,81 90,7±6,22 98,9±7,06

С-псптвд, 1 3,0±0,28 4,940,69 4,5±0,50

нг/мл 2 3,0±0Д5 4,0±0,87 4,0±0,55

Примечание.

1 - показатели до нагрузки;

2 - показатели после нагрузки;

* - достоверные изменения показателя после нагрузки по отношению к фону, Р<0,05

Водно-калиевая нагрузка вызвала увеличение содержания ТТГ на 54%, имелась тенденция к повышению концентрации альдостерона. Более, чем на 70% снизился уровень кортизола и на 23% - Т3.

После водно-натриевой нагрузки на 45% снизилось содержание альдосте-рона и кортизола и на 30% - Т3.

У больных СД без ДН фоновые значения содержания гормонов хотя и были несколько выше данных, полученных в группе контроля, но не превышали границ общепринятой нормы. После водной нагрузки отмечалось статистически достоверное увеличение содержания ТТГ (более, чем вдвое), альдостеро-на (на 43%). Напротив концентрация кортизола снижалась на 40%, Т3 - на 18% (табл. 6).

Таблица 6

Изменения содержания гормонов в плазме крови у больных сахарным диабетом без ДН после функциональных почечных нагрузок

Нагрузки Водная Водно-калиевая Водно-натриевая

Гормоны нагрузка нагрузка нагрузка

AKTIV 1 8,4*0,88" 4,8*0,55 4,4*0,32"

пг/мл 2 7,3*1,12* 4,9*0,69 4,9*0,42

ТТГ, 1 0,6*0,07 0,8*0,07" 0,5*0,05"

мЕ/л 2 1,3*0,11*" 0,9*0,10" 1,1*0,10*

Альдостерон, 1 61.at3.44 63,9*7,22 76,4*6,98

пг/мл 2 88,4*6,54*" 100,2*11,19* 54,8*5,47*

Кортизол, 1 527,3*46,56 701,1*35,27" 541,£¿42,43

нмоль/л 2 377,9*30,91*" 403,3*16,97*" 359,4*21,90*

Тз, 1 1,3*0.05 1,4*0,09 1,0*0,05*

нг/мл 2 1,1*0,04*" 1,1*0,07* 1,0*0,04"

Т4, 1 91,2*3,33 93,3*5,83 92,9*4,83

нмоль/л 2 86,8*3,10 87,9*5,85 76,4*3,69**

С-пешид, 1 1,5±0,14* 1,4*0,20* 2,1*0,45*

нг/мл 2 1,0*0,06*" 0,9*0,07*" 2,2*0,23*

Примечание 1 - показатели до нагрузки 2. • показатели после нагрузки,

* - достоверные изменения показателя после нагрузки по отношению к фону, Р<0,05, " - достоверные изменения показателя по сравнению с контрольной группой, Р<0,05

Водно-калиевая нагрузка вызывала у больных СД увеличение концентрации альдостерона на 59% (Р<0,05). В этой группе больных отмечался самый высокий, по сравнению с контролем, уровень кортизола, который снижался после водно-калиевой нагрузки более, чем на 70%. Кроме того, у больных СД водно-калиевая нагрузка вызывала снижение уровня Т3 и С-пептида (Р<0,05).

После водно-натриевой нагрузки обращало на себя внимание значительное увеличение содержания ТТГ (в 2,2 раза), по сравнению с фоновыми значениями. Концентрация альдостерона снижалась на 40%. Кроме того, отмечалось значительное (в 1,5 раза) снижение уровня кортизола и небольшое, но достоверное уменьшение количества Т4 (Р<0,05).

У больных СД, осложненным ДН, наиболее значимые изменения наблюдались после водно-натриевой нагрузки со стороны гормонов коры надпочечников. Так, содержание альдостерона снижалось более, чем на 60%, а кортизола - на 35%. Уровень ТТГ в плазме крови возрастал после нагрузки в 2 раза (Р<0,05).

Изменений концентраций кальцитонина и паратгормона в ответ на нагрузочные пробы не выявлено.

Таким образом, результаты исследования изменений гормонального фона у больных СД после различных водно-со левых нагрузок показали, что наиболее часто реагировали ТТГ, гормоны щитовидной железы и коры надпочечников. Эти результаты могут дать патогенетическое обоснование многих различий в реакциях почек на указанные нагрузки у разных групп больных.

4.2. Результаты корреляционного анализа между почечными функциями и гормональным профилем у больных сахарным диабетом 1 типа. Наиболее часто и достоверно обнаруживались корреляционные связи с основными адаптивными гормонами, влияющими на углеводный и минеральный обмен: корти-золом, альдостероном, ТТГ, гормонами щитовидной железы, что подтверждает их важную роль в регуляции водно-солевого гомеостаза.

Водная нагрузка: обнаруживалась умеренная положительная корреляция между ТТГ и ЕРк в группе контроля и в группе больных без ДН (г = 0,64 и г = 0,56 соответственно). В группе больных СД с ДН сохранялась положительная умеренная, но менее выраженная корреляция (г - 0,34; рис. 4).

Корреляционные связи между кортизолом-ЕРк носили следующий характер - от умеренной положительной в контрольной группе до умеренной отрицательной в группе больных с ДН (г = 0,30, Г = -0,27 и Г = -0,35). Также обращает внимание ослабление отрицательной корреляции между С-пептидом и ЕРиг.

Водно-калиевая нагрузка: наблюдалась отрицательная корреляционная связь между кортизолом и ЕРк наиболее выраженная в группе больных СД без ДН (г = -0,67) и положительная связь между альдостероном и ЕРк, также более сильная в группе больных безДН (г = 0,68). Также показана умеренная положительная связь между С-пептидом и ЕРца в группе контроля (г = 0,42), слабоположительная связь в группе больных без ДН (г = 0,27) и отсутствие корреляционных взаимосвязей в группе больных СД с ДН (рис. 5).

Рис. 4. Корреляционные взаимосвязи между гормонами и почечными функциями на фоне 1%-водной нагрузки

Рис. 5. Корреляционные взаимосвязи

между гормонами и почечными функциями на фоне водно-калиевой нагрузки

Водно-натриевая нагрузка: выявлены наибольшие влияния тиреоидных гормонов - Тз и Т4. Так, показана положительная связь между Тз и которая

возрастает от слабой в группе контроля (г = 0,25) до умеренной в группе пациентов с СД без ДН (г = 0,54) и менее выраженной в группе больных с ДН (г = 0,37). В то же время имелись отрицательные взаимосвязи между Т4 и ЕР^, убывающие также в группе пациентов с ДН (рис. 6).

ВЫВОДЫ

1. У больных сахарным диабетом 1 типа фоновые показатели гидро- и ионоуретической функций почек не имеют значительных отклонений от контрольной группы независимо от длительности заболевания и наличия диабетической нефропатии.

2. Выявлены существенные отличия гидроуретической и ионоуретиче-ской функций почек в ответ на водно-солевые нагрузки у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих признаков диабетической нефропатии по общепринятой классификации, позволяющие предположить наличие более ранних маркеров их специфического поражения.

3. У больных сахарным диабетом 1 типа без клинико-лабораторных признаков поражения почек реакция на водную, водно-калиевую и водно-натриевую нагрузки характеризуется превышенным по сравнению с контролем гидро- и ионоурезом, увеличением экскреции продуктов азотистого обмена. При диабетической нефропатии величина почечного ответа на указанные водно-солевые нагрузки менее выражена.

4. У больных сахарным диабетом почечные реакции на нагрузку отличаются более длительным латентным периодом и инертностью достижения максимальных значений показателей, характеризующих гидро- и ионоуретическую функции почек.

5. В динамике развития диабетической нефропатии у пациентов снижается функция осмотического разведения и концентрирования, нарушается селективность ионоуретической реакции (преувеличенная экскреция натрия в ответ на водно-калиевую нагрузку более, чем в 5 раз (Р<0,05), и наоборот), что отражает нарушение регуляции и функции каиальцевых процессов.

6. У больных сахарным диабетом без признаков диабетической нефропа-тии выявлено неадекватное повышение уровней ТТГ (в 2,17 раза) и альдосте-рона (на 43%) на водную нагрузку. Реакция на водно-калиевую пробу у этих же больных характеризуется, напротив, отсутствием ответа ТТГ, но избыточным

повышением уровня альдостерона (на 57%). При водно-натриевой нагрузке определяется дисгормональная реакция со стороны ТТГ - значительное повышение его концентрации в ответ на нагрузку (в 2,2 раза), а также недостаточное снижение концентрации альдостерона (на 40%) и избыточное снижение уровня кортизола (в 1,5 раза). У пациентов с диабетической нефропатией наблюдаются противоположные изменения: избыточное снижение титра альдостерона (на 60%) и недостаточное снижение кортизола (на 35%; Р<0,05).

7. Выявлено ослабление корреляционных связей между основными показателями ионоуретической функции почек и контринсулярными гормонами в динамике развития диабетической нефропатии, что свидетельствует о нарушении гормональной регуляции почечных функций при специфическом поражении почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной и правильной оценки функционального состояния почек могут быть использованы нагрузочные 1%-водная и водно-солевые пробы.

2. Маркерами ранних доклинических признаков поражения почек при сахарном диабете 1 типа могут служить превышенные гидро- и ионоуретическая реакции в ответ на избыточное поступление в организм воды, калия и натрия.

3. Для улучшения отдаленного прогноза, повышения качества жизни рекомендуется начинать профилактику диабетической нефропатии при выявлении сахарного диабета 1 типа.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Виншу Н.В., Герасев А.Д., Айзман Р.И., Луканина С.Н., Святаш Г.А., Таранов А.Г. Функциональные нагрузочные пробы в ранней диагностике диабетической нефропатии // Актуальные вопросы современной медицины: тез. докл. 11-й науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2001. - С. 346.

2. Виншу Н.В., Луканина С.Н., Святаш Г.А. Функциональные нагрузочные пробы в диагностике диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа // Тезисы докладов 62-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2001. - С. 194.

3. Луканина С.Н., Величко Е.Ю., Святаш Г.А., Виншу Н.В. Особенности диуреза и экскреции натрия у больных с диабетической нефропатией // Сборник научных работ студентов и молодых ученых. - Новосибирск: Изд-во ПДРО, 2001. -Вып.3.- С. 16-18.

4. Gerasev A.D., Aizman R.I., Lukanina S.N., Svyatash G.A., Galenok V.A., Temer A.Ya., Taranov A.G., Vinshu N.V. Renal and hormonal response on watersalt load in patients with diabetes mellitus // Abstracts of 38th Congress of the European Renal Association «European Dialysis and Transplant Association». - Austria, 2001.-P. 114.

5. Виншу Н.В., Галенок В.А., Айзман Р.И., Луканина С.Н. Особенности почечного ответа на функциональные нагрузочные пробы у больных сахарным

диабетом 1 типа// Актуальные вопросы современной медицины: тез. докл. 12-й науч.-практ. конф. врачей. - Новосибирск, 2002. - С. 226.

6. Виншу Н.В., Луканина С.Н., Святаш Г.А. Возможности применения водно-солевых нагрузок в ранней диагностике диабетической нефропатии // Тезисы докладов 63-й сессии студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2002. -С.165-166.

7. Айзман Р.И., Виншу Н.В., Герасев А.Д., Галенок В.А., Таранов А.Г., Луканина С.Н., Святаш Г.А. К особенностям гормональных сдвигов при водно-солевых нагрузках у больных сахарным диабетом 1 типа // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: материалы Всерос. конф. - Новосибирск, 2002. - С. 123.

8. Галенок В.А., Виншу Н.В., Айзман Р.И., Герасев А.Д., Луканина С.Н., Святаш Г.А., Асламова С.А. Реакция системы водно-солевого гомеостаза при доклинической диабетической нефропатии // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты: материалы Всерос. конф. - Новосибирск, 2002. - С. 134.

9. Виншу Н.В. Реакция системы водно-солевого гомеостаза на ранних стадиях диабетической нефропатии // Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология: тез. докл. региональной науч.-практ. конф. - Томск, 2002. - С. 15-16.

10. Виншу Н.В., Перова О.В. Особенности функционального состояния почек у больных сахарным диабетом 1 типа в динамике развития диабетической нефропатии // Авиценна-2003: тез. докл. ежегодной конкурс-конф. молодых ученых и студентов. - Новосибирск, 2003. - С. 273-274.

11. Асламова С.А., Виншу Н.В. Особенности функционального и структурного состояния почек у больных сахарным диабетом 1 типа на доклинической стадии диабетической нефропатии // Клиническая эндокринология -достижения и перспективы: тез. докл. Всерос. науч.-практ. конф., посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Д.Я. Шурыгина. - СПб., 2003. - С. 4-5.

12. Виншу Н.В., Галенок В.А., Айзман Р.И., Герасев А.Д., Луканина С.Н., Святаш Г.А. Патогенетические механизмы нарушений водно-солевого обмена при диабетической нефропатии // Нефрология и диализ. - 2003. - Т. 5, № 3.-С. 250-251.

13. Галенок В.А., Айзман Р.И., Виншу Н.В. Особенности функционального и структурного состояния почек в ранней диагностике диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа // Тезисы докладов 3-го Всероссийского диабетологического Конгресса. - Москва, 2004. - С. 476-477.

14. Евтухова С.Ю., Виншу Н.В. Возможности ранней диагностики диабетической нефропатии по данным литературы последнего десятилетия // Ави-ценна-2004: тез. докл. ежегодной конкурс-конф. студентов и молодых ученых. -Новосибирск, 2004. - С. 407-408.

15. Виншу Н.В. Показатели гидроуреза на фоне водной нагрузочной пробы у больных сахарным диабетом 1 типа // Авиценна-2005: тез. докл. ежегодной конкурс-конф. студентов и молодых ученых. - Новосибирск, 2005. -С.437-438.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ДН - диабетическая нефропатия

МАУ - микроальбуминурия

ПУ - протеинурия

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТТГ - тиреотропный гормон

Тз - трийодтиронин

Т4 - тироксин

ХИН - хроническая почечная недостаточность

EFr - экскретируемая фракция калия

EFNa - экскретируемая фракция натрия

EFur - экскретируемая фракция мочевины

Hb Ale - гликозилированый гемоглобин

UcrxV - скорость экскреции креатинина с мочой

UKxV - скорость экскреции ионов калия с мочой

UnsxV - скорость экскреции ионов натрия с мочой

UurxV - скорость экскреции мочевины с мочой

Uosm/Posm - концентрационный показатель

V - скорость мочеотделения

Подписано в печать 16.05.05 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 61п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат» НГМА 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52 Тел./факс: (3832) 25-24-29. E-mail: sibmedizdat@yandex.ru

15 а: г

ь -LЛ- ; I г;

1741

Актуальность исследования:

Сахарный диабет - одно из самых распространенных эндокринных заболеваний, является острой медико-социальной проблемой. Сахарный диабет 1 типа распространен во всех странах мира. По данным ВОЗ (2001) число больных этой формой диабета составляет более 12 млн. В Российской Федерации, по данным обращаемости, насчитывается более 2 млн больных сахарным диабетом, из которых около 300 тыс страдает инсулинзависимой формой (Кутырина И.М., 1995; Ракова Н.Г., 1998; Балаболкин М.И., 2000). По данным регистра городского диабетологического центра г. Новосибирска на 31.12.04 на учете состояло 20447 больных сахарным диабетом (на 31.12.03 -19906 человек), из них 1365 человек - пациенты с 1 типом диабета (6,7%), в том числе 259 детей и подростков до 17 лет включительно.

Распространенность этого заболевания растет с каждым годом, также растет и число больных, имеющих тяжелые сосудистые осложнения сахарного диабета, вызывающие раннюю инвалидизацию и смертность больных. По данным Дедова И.И. с соавт. (1998, 2000), Дедова И.И., Шестаковой М.В. (2000), распространенность сахарного диабета в развитых странах составляет 4-5%, а в развивающихся достигает 10-15%. Ежегодно число вновь заболевших увеличивается на 5-7%, каждые 10-15 лет число больных диабетом удваивается (Шестакова М.В. с соавт., 2003, 2004). По прогнозам специалистов ВОЗ (2000) к 2030 г. каждый 15-20-й житель планеты будет болеть сахарным диабетом. Наибольшую угрозу для жизни больных представляет диабетическое поражение почек - диабетическая нефропатия, которая развивается уже через 10-15 лет от начала сахарного диабета и чрезвычайно быстро приводит к развитию хронической почечной недостаточности (Диабетическая нефропатия., 1996; Балаболкин М.И., 2000; Сивоус Г.И. с соавт., 2003; 8с11\¥еп§ег V. е1 а1., 2001). Хроническая почечная недостаточность среди пациентов с диабетом встречается в 20 раз чаще, чем среди населения в целом (Шестако-ва М.В. с соавт., 2000, 2003). Актуальность проблемы диабетической нефро-патии и хронической почечной недостаточности подтверждается прогрессивным ростом числа больных сахарным диабетом в структуре первичной заболеваемости: у 30-50% больных сахарным диабетом 1 типа в итоге развивается хроническая почечная недостаточность (Бондарь И.А., Климонтов В.В., 2003), повышением потребности в заместительной терапии диализом и увеличением денежных затрат на эти виды лечения (Дуничева О.В. с соавт., 2003).

Опасность диабетической нефропатии состоит в том, что развиваясь достаточно медленно и постепенно, она долгое время остается незамеченной. И только уже на выраженной (нередко терминальной) стадии поражения почек у больного появляются жалобы, связанные с интоксикацией организма азотистыми шлаками, однако на этой стадии радикально помочь больному не всегда представляется возможным. Среди всех пациентов, находящихся на гемодиализе, 30% больны сахарным диабетом (Дедов И.И. с соавт., 2000). Отсюда возникает важнейшая задача - своевременная, как можно более ранняя диагностика диабетической нефропатии и проведение адекватной патогенетической терапии этого осложнения (Шестакова М.В., 1991; Раков С.С. с соавт., 1994; Дедов И.И. с соавт., 2001; Шестакова М.В. с соавт., 2001, 2003).

В последние годы стало известно, что уже после манифестации диабета в почках обнаруживаются структурно-функциональные изменения, не улавливаемые рутинными методами диагностики. Вместе с тем именно на начальных стадиях развития нефропатии можно рассчитывать на эффективность патогенетических методов лечения (ингибиторы ангиотензин - превращающего фермента, малобелковая диета и др.), тогда как появление про-теинурии и повышенного артериального давления - первых клинических признаков диабетической нефропатии - свидетельствует о выраженных и необратимых изменениях в почках (Жуковский М.А., 1994; Кутырина Н.М., 1995; Балаболкин М.И., 2000; Шестакова М.В. с соавт., 2001). В этой связи актуальной задачей является изучение и внедрение в клиническую практику новых методов ранней диагностики диабетической нефропатии (Рябов С.И. с соавт., 1979; Бондарь И.А., Климентов В.В., 1995). Между тем, в настоящее время частота клинически установленного диагноза диабетической нефропатии колеблется, по данным разных авторов, от 6 до 54%. Это означает, что скрытый доклинический период болезни, уже имеющий свой морфологический эквивалент, часто долгое время остается вне поля зрения клиницистов (Башарова Н.Г. с соавт., 1994).

Столь низкие показатели диагностики диабетической нефропатии в доклинической стадии связаны с недостаточными знаниями патогенеза развития ангиопатий при сахарном диабете в целом, и нефропатии в частности. До сих пор мало известно как нарушается экскреция и реабсорбция ионов натрия и калия, азота мочевины и креатинина. Нет также данных об изменении гормональной регуляции почечных функций в ответ на развитие диабетического поражения почек, особенно на ранних доклинических стадиях. Важную роль играют почки в сохранении водно-солевого гомеостаза, однако изменения водно-солевого обмена при сахарном диабете и осложняющей его нефропатии до настоящего времени изучены совершенно недостаточно.

Неясно также, какую роль в прогрессировании диабетической нефропатии играют эндокринно-метаболические изменения, сопровождающие сахарный диабет, изменения в системе регуляции артериального давления, гормональные сдвиги и т. д. Имеются экспериментальные данные, полученные на животных с аллоксановым диабетом, о том, что в формировании нарушений диуретической реакции в ответ на водную нагрузку важную роль играют не только морфологические изменения, но и функциональные взаимоотношения в нейроэндокринной регуляции, усиление тонуса симпатикоадреналовой системы (Беликова Ф.С., 1966).

Представляется необходимым оценить функции почки на стадии, когда она еще не поражена патологическим процессом, нет признаков нефропатии и почка реагирует на неадекватные условия внутренней среды в организме больного. Вероятно, настал момент для различения двух понятий - нефропа-тия и измененная реакция почки при еще нормальной ее функциональной способности. Заслуживает обсуждения вопрос о том,- нарушена ли функция почки в «доклинический» (скрытый) период ДН или нормальная, еще здоровая почка адекватно реагирует на повышенную нагрузку глюкозой и лишь потом, постепенно развивается нарушение ее функции. Следовательно, при оценке клинических данных важно отличать нарушенную функцию почки от реакции на изменившиеся условия в организме, вызывающие изменение работы почки, а также оценить особенности состояния системы регуляции водно-солевого обмена (Наточин Ю.В., 2002; Федорова Е.Ю., 2004).

Все это делает актуальным не только разработку методов ранней диагностики и профилактики, но также патогенетически обоснованной стойкую компенсацию самого сахарного диабета и всех сопровождающих это заболевание сосудистых осложнений, что способствовало бы снижению риска ин-валидизации и смертности пациентов с данной патологией, улучшению качества жизни больных диабетом (DCCT, Research Group, 1993). Необходимо оценить взаимосвязи между водовыделительной и ионовыделительной функциями почек, регуляцией водно-солевого обмена с помощью нейроэндокрин-ных механизмов в условиях нагрузочных проб на ранних стадиях заболевания, когда предполагается отсутствие структурных изменений в почках.

Особенностью развития микрососудистых поражений при диабете является их длительный доклинический период, что, безусловно, диктует необходимость оптимизации диспансерного наблюдения за данным контингентом больных с целью раннего выявления осложнений на доклинической стадии и назначения своевременного лечения. Сегодня это становится особенно актуальным, поскольку появились лекарственные препараты, способные патогенетически воздействовать на процессы развития осложнений и, следовательно, имеется реальная возможность приостановить их прогрессирование, а в ряде случаев подвергнуть обратному развитию.

В связи с выше сказанным сформулирована следующая цель данного исследования: Цель исследования:

Изучить функции почек и их гормональную регуляцию у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с помощью 1%-водной и водно-солевых нагрузочных проб. Задачи исследования:

1. Изучить почечные реакции у больных сахарным диабетом 1 типа в ответ на применение: а) 1%-водной нагрузки; б) водно-калиевой нагрузки; в) водно-натриевой нагрузки.

2. Оценить уровни гормонов в крови (кортизол, альдостерон, АКТГ, ТТГ, Т3, Т4, паратгормон, кальцитонин, С-пептид) у больных сахарным диабетом 1 типа в условиях избыточного поступления в организм воды, калия и натрия;

3. Установить корреляционные связи между гормональными изменениями и почечными функциями в условиях нагрузочных тестов.

Научная новизна.

С помощью функциональных нагрузочных проб (1%-водной, водно-калиевой и водно-натриевой) впервые получены доказательства нарушения гидроуретической и ионоуретической функций почек у больных сахарным диабетом 1 типа. Показано, что при этом наблюдается зависимость выраженности изменений от вида нагрузки и от клинической стадии почечных осложнений у этих больных. Впервые установлено, что у больных сахарным диабетом 1 типа без клинико-лабораторных признаков поражения почек отмечается превышенный по сравнению с контролем гидро- и ионоурез в ответ на нагрузки. Однако, в динамике реакции проявляется монотонность и более длительный латентный период достижения максимальных изменений основных показателей почечных функций.

Целесообразно рассматривать превышенный гидро- и ионоурез, а также более длительный латентный период реакции в ответ на нагрузочные пробы у больных без признаков нефропатии как начальные структурно-функциональные изменения специфического поражения почки при сахарном диабете 1 типа.

У больных с диабетической нефропатией почечные реакции на водно-солевые нагрузки характеризуются меньшей эффективностью в экскреции воды, ионов, креатинина и мочевины и снижением основных почечных процессов - клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции.

В группе больных сахарным диабетом без признаков диабетической нефропатии показано неадекватное повышение уровней ТТГ и альдостерона на водную нагрузку. Реакция на водно-калиевую пробу у этих же больных характеризуется, напротив, отсутствием ответа ТТГ, но избыточным повышением уровня альдостерона. При водно-натриевой нагрузке выявляется дисгормональная реакция со стороны ТТГ - значительное повышение его концентрации в ответ на нагрузку, а также недостаточное снижение альдостерона и избыточное снижение титра кортизола. В группе больных с диабетической нефропатией наблюдаются противоположные изменения: избыточное снижение альдостерона и недостаточное снижение кортизола.

Выявлено ослабление корреляционных связей между основными показателями ионоуретической функции почек и контринсулярными гормонами в динамике развития диабетической нефропатии, что свидетельствует о нарушении гормональной регуляции почечных функций при специфическом поражении почек.

Практическая значимость.

В работе получено обоснование для применения с диагностической целью функциональных нагрузочных водной и водно-солевых проб у больных сахарным диабетом с целью обнаружения ранних признаков диабетического поражения почек.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что применение любой из нагрузочных проб позволяет выявить отклонения почечных функций от контрольных показателей у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от длительности заболевания. Положения, выносимые на защиту.

1. Самыми ранними изменениями на доклинической стадии диабетической нефропатии, кроме общепринятых критериев, являются нарушения гид-роуретической и ионоуретической функций почек, обнаруживаемые с помощью функциональных нагрузочных водно-солевых проб.

2. У больных сахарным диабетом 1 типа уже в доклинической стадии поражения почек наблюдается нарушение гормональной регуляции почечных функций. В динамике развития диабетической нефропатии отмечается ослабление корреляционных связей между изменениями концентраций кон-тринсулярных гормонов и экскрецией ионов почками.

ВЫВОДЫ

1. У больных сахарным диабетом 1 типа фоновые показатели гидро- и ио-ноуретической функций почек не имеют значительных отклонений от контрольной группы независимо от длительности заболевания и наличия диабетической нефропатии.

2. Выявлены существенные отличия гидроуретической и ионоуретической функций почек в ответ на водно-солевые нагрузки у больных сахарным диабетом 1 типа, не имеющих признаков диабетической нефропатии по общепринятой классификации, позволяющие предположить наличие более ранних маркеров их специфического поражения.

3. У больных сахарным диабетом 1 типа без клинико-лабораторных признаков поражения почек реакция на водную, водно-калиевую и водно-натриевую нагрузки характеризуется превышенным по сравнению с контролем гидро- и ионоурезом, увеличением экскреции продуктов азотистого обмена. При диабетической нефропатии величина почечного ответа на указанные водно-солевые нагрузки менее выражена.

4. У больных сахарным диабетом почечные реакции на нагрузку отличаются более длительным латентным периодом и инертностью достижения максимальных значений показателей, характеризующих гидро- и ионо-уретическую функции почек.

5. В динамике развития диабетической нефропатии у пациентов снижается функция осмотического разведения и концентрирования, нарушается селективность ионоуретической реакции (преувеличенная экскреция натрия в ответ на водно-калиевую нагрузку более, чем в 5 раз (Р<0,05), и наоборот), что отражает нарушение регуляции и функции канальцевых процессов.

6. У больных сахарным диабетом без признаков диабетической нефропа-тии выявлено неадекватное повышение уровней ТТГ (в 2,17 раза) и аль-достерона (на 43%) на/водную нагрузку. Реакция на водно-калиевую пробу у этих же больных характеризуется, напротив, отсутствием ответа ТТГ, но избыточным повышением уровня альдостерона (на 57%). При водно-натриевой нагрузке определяется дисгормональная реакция со стороны ТТГ - значительное повышение его концентрации в ответ на нагрузку (в 2,2 раза), а также недостаточное снижение концентрации альдостерона (на 40%) и избыточное снижение уровня кортизола (в 1,5 раза). У пациентов с диабетической нефропатией наблюдаются противоположные изменения: избыточное снижение титра альдостерона (на 60%) и недостаточное снижение кортизола (на 35%; Р<0,05).

7. Выявлено ослабление корреляционных связей между основными показателями ионоуретической функции почек и контринсулярными гормонами в динамике развития диабетической нефропатии, что свидетельствует о нарушении гормональной регуляции почечных функций при специфическом поражении почек.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременной и правильной оценки функционального состояния почек могут быть использованы нагрузочные 1%-водная и водно-солевые пробы.

2. Маркерами ранних доклинических признаков поражения почек при сахарном диабете 1 типа могут служить превышенные гидро- и ионоуре-тическая реакции в ответ на избыточное поступление в организм воды, калия и натрия.

3. Для улучшения отдаленного прогноза, повышения качества жизни рекомендуется начинать профилактику диабетической нефропатии при выявлении сахарного диабета 1 типа.