Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности формирования окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом в условиях стенокардии напряжения, велоэргометрических нагрузок, операций аорто-коронарного шунтирования и возможности его коррекции триметазидином

На правах рукописи

, р Г 1

Давыдкин Игорь Леонидович .....

Особенности формирования окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом в условиях стенокардии напряжения, велоэргометрических нагрузок, операций аорто-коронарного шунтирования и возможности его коррекции триметазццином

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Самара 2002

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском университете.

Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Фатенков В.Н.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Кузнецов Г. П.

доктор медицинских наук профессор Коц Я. И.

доктор медицинских наук профессор Семенов В. А.

Ведущая организация:

Российский государственный медицинский университет.

Защита состоится 24 апреля 2002 года в 13.00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.085.03 при Самарском государственном медицинском университете по адресу:

443079, г. Самара, Московское шоссе, 2а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Самарского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан " 2.2 " ^t/ops»■й 2002 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Кельцев В.А.

p/f/o о

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

В последние годы проблеме постинфарктного кардиосклероза (ПИК) уделяется значительное внимание в связи с ростом числа случаев инфаркта миокарда, прогрессирующим течением заболевания с формированием тяжелых осложнений и, прежде всего, нарушений коронарного кровообращения и застойной сердечной недостаточности (Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я., 2000; Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю., 2002). Это сопряжено с высокой стоимостью лечения декомпенсированных больных, что связано как с консервативными мероприятиями, так и со значительной категорией больных, требующих кардиохирургического пособия.

Вместе с тем, в структуре инвалидизации трудоспособного населения ПИК и его осложнения занимают одно из ведущих мест среди сердечно-сосудистых заболеваний (Чазов Е. И., 1997). Проблемы компенсации осложнений и стабилизации клинического течения ПИК требуют новых подходов при изучении молекулярных механизмов патогенеза атеросклероза, ишемических и репер-фузионных дисфункций миокарда, нарушений микрогемодинамики миокарда и в разработке принципиально новых методов лечения (Чазов Е. Н., 2001; Арутюнов Г. П., 2001; Титов В. Н., 2001; Грацианский Н. А., 2001; Белоусов Ю. Б., 2001; Kay P. et all., 2000; Cross G. I. et all., 1999; Bolli R.,1999).

В последние годы сформировались представления о важной роли процессов свободнорадикального метаболизма (СРМ) в развитии атеросклероза и ИБС [Коган А. Х.,1999; Панкин В. 3. и со-авт., 2000; Steinberg D.,1995]. В механизмах регуляции СРМ ведущую роль играет баланс между интенсивностью свободнорадикального окисления (СРО) липидов и потенциалами систем антиокислительной защиты (АОЗ). При неконтролируемой интенсификации СРО липид-белковых структур клеток и крови развивается метаболический синдром окислительного стресса, а его последствия включают окислительную модификацию макромолекул, повреждение наиболее важных полимеров, нуклеиновых кислот, белков, липидов [Кулинский И. В., 1999; Рябов Г. А., 2000; Cadenas Е.,1995].

Синдром окислительного стресса установлен в кардиомиоци-тах при остром инфаркте миокарда (ИМ). Состояние ишемии-ре-перфузии, развивающееся после успешной тромболитической те-

рапии ИМ, а также в реперфузионную фазу операций аорто-коро-нарного шунтирования (АКШ) считается патогенетической основой состояния «оглушенного» миокарда [Голиков А. П. и со-авт.,1997; Curello S. et all., 1995; DeVecchi E. et all., 1998].

Кровь является средой, где интенсивно протекают реакции СРМ, имеющие близкое сходство с таковыми у кардиомиоцитов и активно влияющие на них [Yamomoto I. et all., 1988; Akkus I. et all., 1996]. Поэтому изучение показателей СРМ в компонентах крови при ИБС дает достоверное представление о нарушениях окислительного метаболизма миокарда. К настоящему времени экспериментально и в клинике досконально исследована роль активированных лейкоцитов в патогенезе нарушений СРМ при основных формах ИБС (Коган А. X. и соавт, 1998, 1999; Маянский Д. Н., 2001; Simpson Р. J. et all., 1998). В то же время данные об участии эритроцитов и плазмы в патогенезе окислительного стресса мало изучены и противоречивы. Объективную и полную информацию о характеристиках реакций СРМ нельзя получить одним-двумя методами исследования. Адекватную оценку могут дать лишь комплексные исследования, включающие определение всей структуры антиоксидантных систем, прооксидантных факторов и активности СРО. Кроме того, необходимо определить параметры структурно-функционального состояния липопротеидных комплексов (мембраны клеток, липопротеиды и др.), где протекают эти процессы [Владимиров Ю. А., 1998; Regnstrom 1., 1996]. Поэтому проблемы определения самой возможности развития окислительного стресса в крови, путей его формирования, характеристика параметров и степени выраженности в зависимости от инициирующих факторов, а также взаимосвязи с мембранами форменных элементов и липид-белковыми комплексами, соотношения с миокарди-альными дисфункциями, клинико-патогенетическое значение у больных постинфарктным кардиосклерозом остаются открытыми.

Несмотря на достижения современной клинической фармакологии и терапии, поиск эффективных и безопасных методов коррекции (лечения) окислительного стресса только начинается. Представляется перспективным применение для этого нового, серийно выпускаемого цитопротектора триметазидина (предуктала), сочетающего свойства антигипоксанта и антиоксиданта [Сыркин А. Д., Долецкий А. А., 2001; Kantor Р. et all., 2000]. По результатам Европейского многоцентрового исследования эффективность триметазидина доказана при лечении стабильных форм стенокар-2

дии; показано его положительное кардиопротективное действие при кардиоваскулярных операциях, а также в случаях лечения хронической сердечной недостаточности (Бузиашвили Ю. И. и соавт., 1999; РаЫаш I., 1992). Однако остаются неясными механизмы как антиоксидантного, так и кардиопротективного действия, целесообразность применения ТМ у больных ПИК в зависимости от тяжести течения стенокардии.

Полная физико-химическая характеристика окислительного стресса у различных категорий больных ПИК, исследование анти-оксидантных и мембранотропных свойств ТМ, несомненно, поможет снизить риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений и существенно повысить качество жизни данных больных.

Цель исследования

Установить особенности формирования, патогенетическое и клинико-диагностическое значение метаболического синдрома окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стенокардией напряжения, а также в условиях пороговых велоэргометрических нагрузок и при операциях аорто-коронарного шунтирования; определить эффективность и новые молекулярные механизмы триметазидина в коррекции окислительного стресса.

Задачи исследования

1. Выявить степень нарушений основных ферментативных и неферментативных антиоксидантов, активности прооксидантных факторов и свободнорадикального окисления, уровень окислительной модификации структур плазмы, мембран эритроцитов и липопротеидов низкой плотности у больных постинфарктным кардиосклерозом.

2. Определить характер изменений физико-химических свойств липидов, структурных и функциональных белков (ферментов) мембран, системы гемоглобина и реологических параметров эритроцитов у больных постинфарктным кардиосклерозом.

3. Установить комплекс признаков-индикаторов формирования в крови метаболического синдрома окислительного стресса.

4. Выявить зависимость между фактом возникновения, характеристикой метаболических параметров синдрома окислительного стресса и тяжестью течения (функциональным классом) стабильной стенокардии напряжения у больных постинфарктным кардиосклерозом.

5. Установить значение пороговых велоэргометрических нагрузок в индукции метаболических активаторов окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом в зависимости от функционального класса стабильной стенокардии напряжения.

6. Выяснить значение патологических эффектов метаболитов окислительного стресса, модифицированных липидов, структурных и функциональных белков в прогрессировании атеросклероза коронарных артерий, формировании постишемических и репер-фузионных дисфункций миокарда у больных постинфарктным кардиосклерозом.

7. Разработать алгоритмы (на основе математических операций) для скрининговой оценки интенсивности окислительного стресса, диагностики и дифференциации функционального класса стабильной стенокардии напряжения у больных постинфарктным кардиосклерозом и оценки эффективности их лечения.

8. Установить эффективность и новые механизмы антиокси-дантного действия триметазидина в коррекции окислительного стресса, оценить клиническую действенность препарата в лечении больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стенокардией напряжения III ФК.

Научная новизна

Впервые с помощью комплекса физико-химических методов исследования установлена возможность развития метаболического синдрома окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом. Впервые показана связь его возникновения и уровня выраженности с тяжестью течения стабильной стенокардии напряжения. Впервые выдвинуто и обосновано положение о необходимости включения синдрома окислительного стресса в формулировку диагноза постинфарктного кардиосклероза.

Впервые установлена вероятность возникновения эпизодов окислительного стресса у больных с относительно легким течением стабильной стенокардии (II ФК) в условиях пороговых физических нагрузок. Впервые показаны различия в характере проявлений и в динамике течения окислительного стресса при операциях АКШ в зависимости от клинического течения (осложнений) раннего послеоперационного периода. Впервые показана связь изменений свободнорадикального метаболизма крови в предоперационный период АКШ с возникновением реперфузионных осложне-

ний после операции. Впервые выделены наиболее информативные критерии-предикторы данных осложнений.

Впервые установлены значение и взаимосвязь нарушений интенсивности действия антиоксидантных и прооксидантных факторов плазмы и эритроцитов в формировании окислительного стресса в крови и кардиомиоцитах, а также патологических внутрисосу-дистых феноменов и дисфункций миокарда при состояниях, индуцирующих нарушения свободнорадикального метаболизма у больных постинфарктным кардиосклерозом.

Впервые разработаны алгоритмы скрининговой оценки степени выраженности окислительного стресса, диагностики и дифференциации функционального класса стенокардии у больных постинфарктным кардиосклерозом, включающие наиболее информативные параметры СРМ.

Впервые показана высокая эффективность коррекции триме-тазидином окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом. Впервые установлена приоритетная роль реактивации ферментов тиоловой антиокислительной системы, а также восстановления обмена гемоглобина, изменений структурных и функциональных белков в реализации антиоксидантного и мемб-ранотропного эффектов триметазидина.

Практическая значимость работы

При наличии метаболического синдрома окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом и ССН рекомендуется обозначить его в формулировке диагноза, а также включить препараты-антиоксиданты и цитопротекторы в состав комплексного лечения данной категории больных. Возможность возникновения эпизодов окислительного стресса у больных ПИК со сравнительно легким течением стабильной стенокардии (II ФК) во время пороговых велоэргометрических нагрузок делает необходимым проведение предварительной адаптации регулярными сеансами дозированной физической нагрузки малой мощности. Для прогнозирования возможности реперфузионных осложнений после АКШ рекомендуется в предоперационном периоде исследовать динамику их предикторов (АХЭ, ФЦР, ЭДП, ПМ ЛПНП).

Для профилактики окислительного стресса и связанных с ним осложнений при операциях аорто-коронарного шунтирования предлагается предоперационное и послеоперационное лечение ан-тиоксидантами и цитопротекторами-антигипоксантами. Для кор-

рекции окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом и ССН III ФК рекомендуется сравнительно продолжительный прием (в течение 2-х месяцев) цитопротектора триме-тазидина в дозе 60 мг/сутки.

Для скрининговой диагностики стабильной стенокардии напряжения и дифференциации ее функционального класса и контроля эффективности лечения разработан алгоритм, включающий следующие показатели: потенциал ЭДП, индекс фильтруемости и активность феррицианидредуктазы эритроцитов, а также диагностические коэффициенты для каждого ФК, основанные на измерении колебаний активности ферментов: феррицианидредуктазы и аце-тилхолинэстеразы в процессе дозированной физической нагрузки.

Положения, выносимые на защиту

1. Метаболический синдром окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом (ПИК) характеризуется тотальной дисфункцией антиоксидантных систем плазмы и эритроцитов, повышением интенсивности действия прооксидант-ных факторов: уровня генерации супероксидрадикала 02степени лактоацидоза, содержания ВНСММ, активности фосфолипазы Aj, значительным снижением белковых SH-групп и активности мемб-раносвязанных ферментов, увеличением степени кластеризации мембранных белков и микровязкости прибелковых липидов, накоплением в плазме продуктов окислительной модификации белков и перекисномодифицированных ЛПНП, в эритроцитах — мет-гемоглобина, мембраносвязанного гемоглобина, малонового ди-альдегида.

2. Факторами, непосредственно инициирующими реакции окислительного стресса у больных ПИК является стенокардия напряжения III ФК, экстремальные (неадекватные) физические нагрузки и состояние ишемии-реперфузии при операциях аорто-ко-ронарного шунтирования.

3. Окислительно модифицированные липид-белковые структуры плазмы и эритроцитов являются факторами эндогенной интоксикации у больных ПИК и сопряжены с развитием дисфункции клеток крови, с формированием патогенных механизмов про-грессирования атеросклероза коронарных артерий и увеличением степени гипоксии, ишемической дисфункции и «оглушенного» состояния миокарда, а также патологических внутрисосудистых феноменов.

4. Осложненное течение раннего послеоперационного периода при операциях АКШ у больных ПИК связано с большей выраженностью и прогрессирующим течением окислительного стресса, неосложненное — с быстрым восстановлением его параметров до исходных уровней (в предоперационном периоде).

5. Триметазидин является эффективным средством коррекции окислительного стресса и лечения стабильной стенокардии напряжения у больных ПИК, а его антиоксидантное действие по механизму является вторичным и обусловлено реактивацией энзимов антиокислительной защиты, восстановлением нарушений обмена гемоглобина, а также состояния структурных и функциональных белков-ферментов клеточных мембран.

6. Скрининговая диагностика состояния окислительного стресса, тяжести течения ССН и оценка эффективности ее лечения у больных ПИК реализуется двумя диагностическими алгоритмами: в первом — использованы показатели потенциала ЭДП, ИФ, активности ФЦР эритроцитов; во втором — коэффициенты колебаний активности энзимов ФЦР и АХЭ в ходе пороговых ве-лоэргометрических проб.

Апробация диссертации

Материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на III Республиканском симпозиуме «Клинико-инструментальная диагностика в хирургии» (Москва, 1994); на Всероссийской научно-практической конференции по кардиологии и кардиохирургии (Самара, 1996); на международной конференции «Хроническая сердечная недостаточность» (Оренбург, 1998); на I Российском съезде геронтологов и гериатров (Самара, 1999); на VI Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999); на V Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Новосибирск, 1999); на VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000); на II Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии» (Самара, 2000); на межрегиональном кардиологическом форуме «Кардиология на пороге XXI века» (Нижний Новгород, 2000); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Пенза, 2000); на Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология, основанная на доказательствах» (Москва, 2000); на Всероссийской научно-практической конференции «Кардиология и кардиохирургия XXI века» (Самара, 2001); на II Национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001).

Разработанные лечебно-диагностические методики внедрены в областном кардиологическом диспансере, в городском кардиологическом диспансере МСЧ №2, в отделении пропедтерапии клиник СамГМУ, в санатории им. В. П. Чкалова.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 280 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы», 4-х глав собственных наблюдений, главы «Обсуждения результатов», выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 405 источников (235 отечественных и 170 иностранных авторов).

Работа иллюстрирована 78 таблицами и одним рисунком.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В данной работе обследовано 413 человек, которые были разделены на 9 групп: 1-я — контрольная (КГ), включала 56 практически здоровых людей (ПЗЛ); 2-я — 33 больных со стабильной стенокардией напряжения (ССН) I функционального класса (ФК), 3-я — 64 пациента со ССН II ФК; 4-я — 82 больных со ССН III ФК. Данной категории больных проводилось базовое исследование СРМ крови в условиях режима пребывания в терапевтическом стационаре. Больные 5-й, 6-й и 7-й групп — 30, 44 и 48 человек соответственно тоже страдали ПИК в сочетании со ССН I ФК (5-я группа), ССН II ФК (6-я группа) и ССН III ФК (7-я группа). Это были пациенты нефизического труда, исключались бывшие спортсмены, и именно им проводилось исследование СРМ крови в процессе выполнения однократных пороговых велоэргометрических проб (ПВЭП). В состав 8-й и 9-й групп включены 32 и 24 больных ПИК ССН III ФК, которые обследовались в предоперационный период, в динамике операции АКШ и послеоперационном периоде. При этом послеоперационный период у пациентов 8-й группы протекал без осложнений, а у больных 9-й группы он осложнился в первые-вторые сутки эпизодами острой сердечной недостаточности и аритмиями.

У всех больных проведено детальное изучение клинического состояния, электрокардиографических исследований, велоэрго-метрии. Эхокардиография (ЭхоКГ) выполнялась на аппарате SHI-MADZU-500 в M-, В-, Д- режимах (по стандартной методике). Метод позволил подтвердить наличие, размеры и расположение постинфарктных рубцов в левом желудочке, оценить состояние

функции миокарда, а также исключить больных с идиопатически-ми поражениями миокарда и немотивированными гипертрофия-ми миокарда.

Селективную коронарографию проводили 56 больным перед операцией аорто-коронарного шунтирования. Исследование осуществляли на аппарате Ф-33 фирмы SIEMENS по методике Джат-кинса, в результате которого определяли объем и точную локализацию пораженных коронарных артерий. Операция прямой ревас-куляризации миокарда сделана 56 больным постинфарктным кардиосклерозом и ССН III ФК в условиях искусственного кровообращения и «кровяной» кардиоплегии.

Оценка эффективности коррекции окислительного стресса в крови триметазидином (ТМ) проводилась у больных 4-й группы (ПИК ССН Ш ФК), которая была разделена на две подгруппы: пациенты 4-й а группы (42 человека) получали ТМ по 60 мг/сутки в течение 2-х месяцев, а больные 4-й б группы (37 больных) — плацебо препарат, изготовленный на Самарской фармацевтической фабрике.

В плазме (сыворотке) крови определялись следующие показатели СРМ: концентрация холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), витамина Е, SH-групп белков, общая антиокислительная активность (АОА), содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ), малонового диальдегида (МДА), уровень генерирования супероксиданиона 02~; концентрация фракций окислительно-модифицированных белков в нативном (ОМБ-1) и индуцированном (ОМБ-2) вариантах, а также оценивали резистентность ЛПНП к окислению ионами Си++.

В эритроцитах (Эр) определяли параметры антиоксидантной системы: ферменты — супероксиддисмутазу (СОД), каталазу, глу-татионпероксидазу (ГПО), глутатионредуктазу (ГР), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (Г-6-ФДГ), содержание восстановленного глутатиона (ВГ) и витамина Е. Активность свободнорадикального окисления (СРО) оценивали по содержанию МДА. Анализ структурно-функционального состояния Эр проводили на основании исследования концентрации в мембране ХС и фосфолипидов (ФЛ), их соотношения, флуоресцентных показателей микровязкости матричных (1334) и прибелковых липидов (1286), показателя кластеризации структурных белков (1кл) и содержания общебелковых SH-групп мембраны. Оценивали также активность мембраносвя-занных ферментов: ацетилхолинэстеразы (АХЭ), Na+,K+ - и Са++-

АТФаз. Исследовали содержание ВНСММ и активность фосфоли-пазы А2(ФЛА2). Состояние барьерной функции и реологических свойств Эр определяли соответственно по величине критического потенциала пробоя (ЭДП), индексу фильтруемости (ИФ) и коэффициенту спонтанной агрегации (КСАЭ).

Изучали параметры состояния гемоглобина (НЬ) в Эр, для этого определяли метгемоглобинредуктазную активность по активности феррицианидредуктазы (ФЦР), содержание мембраносвязан-ного гемоглобина (МсвНЬ), метгемоглобина (МеШЬ) и скорость окисления НЬ феррицианидом калия (УокНЬ). В Эр и цельной крови определяли содержание молочной кислоты (МК) и активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Статистическая обработка материалов исследования осуществлялась с помощью пакета стататисти-ческой обработки МАТНСАБ на ПЭВМ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Окислительный стресс в крови больных постинфарктным

кардиосклерозом и стабильной стенокардией напряжения

У больных всех групп ПИК содержание ХС по сравнению с показателем КГ увеличилось соответственно группам — на 17% (р<0,05); 34,39% (р<0,01) и 46,16% (р<0. 001). Однако значимая достоверность различий (ДР) наблюдалась только между 2-й и 4-й группами. Средний уровень ТГ у лиц КГ составил 144,39+9,25 мг/дл. У больных ПИК содержание ТГ увеличилось: во 2-й группе — на 18,66% (р<0,05); в 3-й - на 32,63% (р<0,01); в 4-й - на 41,19% (р<0,001). Статистически ДР наблюдалась также между 2-й и 4-й группами больных. Наличие гиперхолестеринемии (ГХС) и гипер-триглицеридемии (ГТС) у больных ПИК и ССН свидетельствует о повышении содержания ХС и ТГ в ЛПНП и ЛПОНП и формировании проатерогенной фракции ЛПНП. Основным (по содержанию) антиоксидантом в ЛПНП является токоферол (витамин Е). В плазме больных ПИК абсолютное содержание витамина Е было повышено: во 2-й группе - на 50,78% (р<0,05), в 3-й — на 34,80 % (р<0,01) и в 4-й — на 15,56% (р>0,05). Находясь в связи преимущественно с ХС и ТГ, истинное антиоксидантное действие витамина Е, оцениваемое по соотношению витамин Е/ХС + ТГ (липидстандартизированный витамин Е), возрастало лишь у больных 2-й группы — на 28% (р<0,05). Улиц 3-й группы оставалось без изменений и снижалось у пациентов 4-й — на 20% (р<0,05), что было обусловлено увеличением в плазме больных 3-й и 4-й групп содержания ХС и ТГ.

Исходное содержание БН-групп белков плазмы у лиц КГ составило 168,75±8,43 мкМ/г белка. У больных 3-й и 4-й групп ПИК отмечалось снижение БН-групп соответственно на 17,57 (р<0,05) и на 23% (р<0,01). Показатель АОА плазмы крови у лиц КГ составил 66,25+2,13%. Она возрастала на 11,47% (р<0,05) у больных 2-й группы, а у пациентов 3-й и 4-й групп достоверно снижалась, соответственно, на 9,44% (р<0,05) и на 20% (р<0,001).

Активация СРО наблюдалась в плазме больных 3-й и 4-й групп, соответственно, на 23,49% (р<0,05) и на 50,47% (р<0,05). При этом темп генерации супероксиданиона 02 в плазме прогрессивно возрастал: во 2-й группе — на 9,52% (р>0,05), 3-й — на 25,58% (р<0,05) и в 4-й - на 57,71% (р<0,01). Нативная фракция окисленных белков в плазме (ОМБ-1) увеличивалась по группам больных, соответственно, на 5,88% (р>0,05), на 12,74% (р>0,05) и на 23,53% (р<0,01). Уровень индуцированной фракции ОМБ-2 достоверно возрастал: во 2-й — на 14,97% (р<0,05), в 3-й — на 32,39 (р<0,01) и в 4-й - на 67,58% (р<0,001).

Таким образом, у больных 2-й группы в плазме повышался ан-тиоксидантный потенциал, а у пациентов 3-й и, особенно, 4-й группы — прооксидантный. В этой связи был изучен процесс пе-рекисной модификации (ПМ) ЛПНП — (по содержанию МДА) в их исходном состоянии и в режиме индукции ионами меди (табл. 1). У больных всех групп содержание МДА в ЛПНП достоверно возрастало: во 2-й — на 43,48%, в 3-й — на 96,65% и в 4-й — на 126%. Отмечалось также наличие ДР значений МДА 2-й и 4-й; 3-й и 4-й групп. При индуцированном окислении ЛПНП КГ содержание МДА увеличилось до 11,10+1,50 нмоль/мг белка. У больных ПИК интенсивность индукции окисления ЛПНП возросла во 2-й группе на 66% (р<0,01); в 3-й — на 132% (р<0,001) и в 4-й — на 225% (р<0,001). Учитывая, что ПМ ЛПНП наиболее выражена у больных ПИК ССН III ФК, не вызывает сомнений факт прогрессирующего течения атеросклероза коронарных артерий (КА) у больных этой группы. Данный феномен реализуется через инициацию ПМ ЛПНП активности цитокинов: фактора некроза опухолей (ФНО); интерлейкинов (ИЛ)-1,2; интерферона у; С-реактивно-го белка эндотелиоцитов; радикала N0 и ЦИК ХС (Нагорнов В. А., 1997; КегщзЦгот I., 1994). В результате поддерживается и активируется липидно-пролиферативный и иммуновоспалительный механизм атерогенеза, происходит атеросклеротическое ремоделиро-вание коронарных артерий.

Таблица 1

Резистентность ЛПНП к окислению ионами меди у больных постинфарктным кардиосклерозом

Обозначения Контрольная Постинфарктный кардиосклероз

группа ССН 1 ФК ССН П ФК ССН Ш ФК

п=56 п=33 п=64 п=82

(группа 1) (группа 2) (группа 3) (группа 4)

МДА Исходный 1,15±0,085 * 1,65±0,110 2,26±0,150 *** 2,60±0,170

уровень Р р,<0,05 р2>0,05 рз<0,001

МДА Индуцирован- 11,10±1,50 ** 18,43±1,90 25,74±2,500 *** 36,15±4,60

ный

Р р,<0,05 р2<0,05 р3<0,01

Примечание: *, **, *** - обозначение наличия достоверности различий по сравнению с КГ соответственно: р* - <0.05; р** - <0,01; р*** - <0,001. р1, р2, р3 - показатели значимости достоверности различий соответственно между: 2-й и 3-й, 3-й и 4-й, 2-й и 4-й группами.

У больных 2-й группы ПИК ССН I ФК в Эр зарегистрирована отчетливая тенденция к повышению функций АО-системы глута-тиона (тиоловой), выражающаяся в умеренном увеличении активности ГР (на 24,23%, р<0,05), ГПО (на 2,09%, р>0,05), Г-6-ФДГ(на 13,87%; р>0,05) и содержания ВГ (на 5,73%; р>0,05) (рис. 1). В Эр больных 3-й и 4-й групп прогрессирующее падение редуктазной активности сопряжено с уменьшением содержанием ВГ (рис. 1).

Важнейшим компонентом антирадикальной защиты Эр является система ферментов-синергистов СОД-каталаза. У пациентов 2-й группы активность СОД возрастала на 27% (р<0,05), а у больных 3-й группы она снижалась на 2,32% (р>0,05), и по сравнению с активностью фермента больных 2-й группы, этот уровень был уменьшен достоверно (р]<0,01) и составил 23,06%. Но в наибольшей степени (на 25,80% (р2<0,01) от значений группы ПЗЛ и на 41,56% (р3<0,001) от 2-й группы ПИК) падение активности СОД Эр было отмечено у больных ПИК с ССН Ш ФК (рис. 1).

Синергистом СОД в клетке является каталаза. У пациентов 2-й группы активность энзима возрастала на 15,18% (р>0,05) по сравнению с лицами КГ. И наоборот, повышение тяжести течения стенокардии у больных ПИК было сопряжено падением ИД ката-лазы: в 3-й группе на 5,94% (р>0,05), в 4-й -на 26,66% (р<0,01) от значений КГ. В группах больных ПИК наблюдалось прогрессирую-12

%

о

iltl

ш1

* a

1

* Л *

d a

ГР Г-ФДГ ГПО ВГ ВитЕ СОД Катал ФЦР

□ 2 группа ШЗ группа П 4 группа

Рис. 1. Изменение показателей АО-систем эритроцитов у больных постинфарктным кардиосклерозом (по отношению к данным КГ - 100%) * - наличие достоверных различий по сравнению с показателями КГ.

щее снижение содержание витамина Е в Эр, которое составляло, соответственно, 8,80% (р<0,05), 17,40% (р<0,01) и 29,64% (р<0,001) (рис. 1). Восстановление его концентрации осуществляется ресин-тезом из токоферилхинона с участием фермента Г-6-ФДГ. Причем, нарушения этого пути обмена особенно выражены у больных 3-й и 4-й групп в связи с падением у них активности Г-6-ФДГ, соответственно, на 20% (р<0,05) и на 29,70% (р<0,01). Полученные данные показывают, что АОС в Эр функционирует разнонаправленно в зависимости от тяжести заболевания. Так, при легкой форме ССН у больных ПИК активность системы глутатиона повышается на 3—25%, а АОС СОД-каталаза на 15—25%, что может отражать формирование компенсаторных процессов, направленных на ограничение прооксидантных реакций СРМ в крови. Они могут формироваться как результат «ишемической предпосылки», возникающей при кратковременных эпизодах ишемии миокарда (Das D. К. et all., 1999). Повышение мощности АОС у больных 2-й группы может осуществляться через ß-адренорецепторы под влиянием катехола-минов и отражает эффективность механизмов адаптации к действию прооксидантных факторов. И наоборот, у больных 4-й группы истощение запасов и ресинтеза клеточных антиоксидантов в результате частых приступов стенокардии вызывает депрессию механизмов адаптации к гипоксии-ишемии миокарда и не позволяет в полной мере реализоваться положительным эффектам феномена «ишемической» предпосылки.

У больных ПИК наблюдалось падение активности ФЦР: во 2-й группе на 9,46% (р<0,05), в 3-й - на 17,80% (р<0,001) и в 4-й -на 27,31% (р<0,001) (рис. 1), что было сопряжено с прогрессирующим нарастанием в Эр содержания MetHb — соответственно группам больных: на 5,73% (р>0,05); на 19,73% (р<0,05) и на 42,24% (р<0,01). Также возрастала доля МсвНЬ во 2-й группе на 10,60% (р>0,05), в 3-й - на 25,81% (р<0. 05) и в 4-й - на 67,18% (р<0,01), что увеличивает прооксидантный потенциал Эр и способствует генерации АФК, особенно у больных 4-й группы.

Полученные результаты показывают, что у больных 2-й группы с легким течением ССН активация СРО in vivo в мембранах Эр не происходит, тогда как у пациентов 3-й и 4-й групп активность СРО увеличивается соответственно ФК ССН и по своим значениям у больных ССН III ФК (225,78%) может рассматриваться как значимый показатель хронического окислительного стресса.

Интенсификация реакций СРО мембранных структур Эр была сопряжена с изменениями фосфолипазной активности (в эритроцитах — ФЛА^, значение которой по группам больных возрастало, соответственно, на 1,02% (р>0,05); на 14,34% (р>0,05) и на 23,37% (р<0,05) (табл. 2). Достоверное увеличение активности ФЛАз и содержания МДА в мембранах Эр больных 4-й группы подтверждает их патогенетическую связь.

Таблица 2

Показатели активности ФЛА2 и содержания ВНСММ эритроцитов больных постинфаршым кардиосклерозом.

Контрольная Постинфарктный кардиосклероз

группа ССН I ФК ССН II ФК ССН III ФК

Обозначения п=56 п=33 п=64 п=82

(группа 1) (группа 2) (группа 3) (группа 4)

Активность ФЛАг *

145,5618,03 148,73±7,85 166,44±9,12 179,95110,15

Р Р\>0,05 р?>0,05 Рз<0,05

внсмм ***

ед.ОП 18,52+0,54 19,06+0,59 19,9510,63 22,0810,65

Р Pi>0,05 рг<0,05 Рз<0,001

В Эр крови больных 2-й и 3-й групп отмечалось умеренное повышение содержания ВНСММ (табл. 2), которое, соответственно, составило 2,91% (р>0,05) и 7,72% (р>0,05). А основной прирост ВНСММ в составе Эр наблюдался у больных 4-й группы (ССН 111 ФК) и составил 19,22% (р<0,001).

У лиц КГ соотношение ХС/ФЛ составило 0,680±031. Общая закономерность изменения этого показателя у больных ПИК была обусловлена увеличением содержания ХС и уменьшением концентрации ФЛ. Причем, больший «вклад» в изменение соотношения ХС/ФЛ вносит повышение уровня ХС. У пациентов 2-й группы он возрос на 11,76% (р>0,05) при снижении ФЛ на 1% (р>0,05). У пациентов 3-й и 4-й групп концентрация ХС повысилась соответственно на 19,51% (р<0,05) и на 39,94% (р<0,01) по отношению к КГ, а содержание ФЛ понизилось на 3% (р>0,05) и на 12,64% (р<0,05). В результате таких изменений ХС и ФЛ их соотношение достоверно увеличилось в мембранах Эр 3-й группы до 0,850+057 (р<0,05), 4-й группы до 1,090,068 (р<0,01).

При изучении микровязкости матричных 1(334) и прибелковых липидов (1286) было установлено, что у обследуемых КГ индекс I (334) составил 0,8840,026 у. е. У больных ПИК его значения прогрессивно снижались, что свидетельствовало о повышении вязкости липидного бислоя по сравнению с показателями КГ: во 2-й группе — на 7,13% (р>0,05); в 3-й — на 16,11% (р<0,01) и в 4-й — на 30,15% (р<0,001). Показатель микровязкости зон липид-белко-вых контактов (прибелковые липиды) у КГ составил 1,880+11 у. е. В группах больных ПИК наблюдалось его достоверное падение соответственно на 17,64% (р<0,05); на 31,35% (р<0,01) и на 47,36% (р<0,001). Известно, что эффективность переноса энергии с триптофана на зонд пирен, вводимый в мембраны Эр (при X =286нм), обратно пропорциональна степени кластеризации 1кл мембранос-вязанных интегральных белков (Авдулов Н. А., 1990). У больных 2-й группы отмечалось недостоверное увеличение на 3,74% (р>0,05), тогда как у пациентов 3-й и 4-й групп показатель снижался соответственно на 9,22% (р<0,05) и на 17% (р<0,001).

Среднее содержание БН-групп Эр у лиц КГ составило 12,35±0,44 мкМ/г/л; у больных 2-й группы снижалось на 5,53% (р>0,05); а у пациентов 3-й и 4-й групп прогрессивно падало соответственно на 11,82% (р<0,05) и на 26,93% (р<0,001). Выявленные изменения состояния физического состояния липидов и белков мембран Эр были сопряжены с повышением интенсивности СРО, содержанием МеШЬ, активностью ФЛА^ и ВНСММ, что свидетельствует о патогенетической связи данных изменений.

В качестве мембраносвязанных энзимов исследована активность АХЭ, а также трансмембранных белков-ферментов — Ыа+,К+ и Са++-АТФ-аз. У лиц КГ активность АХЭ составила

87,44±2,03 мкМ/гНЬ/л/мин. У больных 3-й и 4-й групп активность АХЭ уменьшилась соответственно на 9,56% (р<0,05) и на 20,00% (р<0,001), что, вероятно, связано с окислительной дестабилизацией активного центра энзима.

Средняя активность Ыа+К+ АТФ-азы Эр у лиц КГ составила 14,82±1,02нм Фн/1мл Эр/мин. У больных 2-й группы этот показатель незначительно снижался (на 4%). Более выраженное падение активности фермента наблюдалось у больных 3-й (на 11,69%, р>0,05) и 4-й групп (на 21,13%, р<0,05). Средняя активность Са++-АТФ-азы улиц КГ составила 36,81±2,03нм Фн/1мл Эр/мин. Динамика изменений активности фермента у больных ПИК имела черты сходства с изменениями АХЭ. У больных 2-й группы интенсивность действия энзима была умеренно повышена на 3,69% (р>0,05), тогда как у пациентов 3-й и 4-й групп она прогрессирующе снижалась соответственно на 13% (р>0,05) и на 24% (р<0,05). При сравнительном анализе результатов было установлено, что у пациентов 2-й группы тенденция к повышению активности АХЭ сопряжена с увеличением интенсивности действия ГР и Г-6-ФДГ. И наоборот, торможение активности АХЭ, Ка+, К+- и Са++-АТФаз у больных 4-й группы коррелирует со степенью ингибирования ферментов Г-6-ФДГ и ГР, со снижением белковых БН-групп мембран, что указывает на важную роль БН-групп и ВГ в регуляции функции мембраносвязанных ферментов в Эр у больных ПИК.

Полученные результаты позволяют рассмотреть гипотезу о приоритетной роли окислительной деструкции клеточных белков в процессах повреждения, старения и гибели клеток (эритроцитов) у больных ПИК. При этом окисление мембранных белков модифицирует поверхность Эр, изменяя ее свойства. Причем, раньше всего повреждаются белки, содержащие БН-группы (АТФ-азы, спектрин), а также поверхностные белки (АХЭ).

Нарушение функции регуляторных белков, липид-белковых взаимодействий, формирование «пор» и антигенов «старения» в мембране сопровождаются ингибированием внутриклеточного метаболизма, особенно цепи митохондриального окисления, активацией апоптоза клетки, снижением ее сократимости и электрической стабильности.

В КГ уровень потенциала ЭДП составил 63,79±1,22мВ. В группах больных он прогрессивно снижался: у больных 2-й группы — на 9,29% (р<0,05), у пациентов 3-й и 4-й групп — на 13,36% (р<0,001) и 22,08% (р<0,001) соответственно. Уровень снижения

ЭП мембран Эр у больных 3-й и, особенно, 4-й групп может сопровождаться электрическим самопробоем мембраны, утратой ее барьерной функции и лизисом клетки.

Быстрое активное изменение формы Эр является энергозависимым процессом и реализуется мембранной сократительной системой, включающей актин, миозин и тропомиозин (Кравцов Г. М. и соавт.,1988). У пациентов ПИК снижение деформируемости Эр составило: во 2-й группе — 10,38% (р<0,05), в 3-й — 18,6% (р<0, 01) и в 4-й — 30,39% (р<0,001). Прогрессирующее увеличение спонтанной агрегации (КСАЭ) было обнаружено у больных 3-й (на 13,16%) и 4-й (на 27,66%) группы.

Для определения диагноза ССН (табл. 3) и принадлежности ее к одному из 3-х функциональных классов был разработан алгоритм, включающий математические операции с наиболее информативными показателями СРМ: ФЦР, ЭДП, ИФ. При этом параметры обследуемого пациента обозначались соответственно: ФЦР-Х,; ЭДП-Х2 и ИФ-Х3.

Таблица 3

Характеристика показателей (тест-таблица), используемых для построения алгоритма диагностики и дифференциации стабильной стенокардии напряжения

Контрольная Постинфарктный кардиосклероз

Обозначения группа ССНIФК ССН II ФК ССН III ФК

п=56 п=33 п=64 п=82

(группа 1) (группа 2) (группа 3) (группа 4)

М1±ГП| Мз±ГП2 Мз±тз М4±ГП4

ФЦР 79,94±2,73 72,38±2,31 * 65,71 ±2,30 *** 58,11±2,28***

Р Р1<0,05 р2<0,05 рз<0,01

М'|±гп'1 М'2±т'2 М'з±т'з М'4±т'4

ЭДП 63,79±1,22 58,73±0,93 * 55,27±0,76*** 49,70±0,68***

р р,<0,05 р2<0,05 р3<0,001

М"]±т"1 М"2±т"2 М"з±т"з М"4±т"4

ИФ 0,935±0,036 0,837±0,025 0,761±0,028** 0,649+0,035***

р Р1<0,05 рг<0,05 Рз<0,001

Примечание: 1. М^ш,; М^'т,'; М^'+т,' - обозначение среднеарифметического значения и среднестатистического отклонения соответственно активности ФЦР, потенциала ЭДП и ИФ контрольной группы. 2. М2±т2; М2'±т2'; М2"±т2м" - обозначение среднеарифметического значения и среднестатистического отклонения соответственно активности ФЦР, потенциала ЭДП и ИФ у больных 2-й группы. 3. М3±т3; М3'±т3'; М3"±т3" - обозначения среднеарифметического значения и среднестатистического отклонения соответственно активности ФЦР, потенциала ЭДП и ИФ у больных 3-й группы. 4. М4±т4; М4'+т4'; М4"±т4" - обозначения среднеарифметического значения и среднестатистического отклонения соответственно активности ФЦР, потенциала ЭДП и ИФ у больных 4-й группы.

Алгоритм включал расчет 4-х коэффициентов: К, — для контрольной группы; 1С, — для ССН 1 ФК; К3 — для ССН 11 ФК; К4 — для ССН 111 ФК. Каждый коэффициент представлял собой сумму квадратов вычисляемых отклонений значений X,, Х2, Х3 от соответствующего среднеарифметического значения (М) эталонного показателя, обозначенного так: М, — ФЦР; М2 — ЭДП; М3 — ИФ. Причем, каждое найденное отклонение (М—X), делилось на соответствующее среднеарифметическое (от М) отклонение — т.

Согласно данным тест-таблицы (табл. 3) по изложенному выше принципу были рассчитаны следующие диагностические коэффициенты:

К,=

К, =

М, -X, 2 + М', - х2 2 М", - х3 2 к2 = М2-х, 2 + М'2- х2 2 + М"3 - х3

Ш1 т'. т", т2 т'2 т"2

М3 - х. 2 + М'3-х2 2 + М"3 - х3 2 К4 = М4 - XI 2 + М'4- х2 2 М"4 - х3

гпз т'з т"3 гщ т'4 т"4

Коэффициент, имеющий наименьшее значение будет отражать ту группу, к которой принадлежит обследуемый пациент. Окислительный стресс в крови больных постинфарктным кардиосклерозом при пороговых велоэргометрических пробах

Дозированная ФН на пороговом уровне (ПУ) у ранее не тренированных больных ПИК ССН представляется адекватной моделью по созданию режима гипоксии-ишемии на клеточном уровне и в крови. У обследуемой группы ПЗЛ в ходе ВЭП в крови развивается адекватная реакция, выражающаяся отчетливой тенденций к снижению содержания в плазме ХС и ТГ, повышении концентрации витамина Е — на 27,37% (р<0,05) и общей АОА — на 11,20% (р<0,05), в результате чего активность СРО остается в пределах физиологического уровня. В Эр возможности нарушений реакций СРМ при ВЭП препятствует как высокая исходная активность АОС системы, так и ее увеличение в ходе ФН и в начальный восстановительный период: активность СОД, каталазы, ГР, Г-6-ФДГ возрастали в тенденции соответственно на: 15,28%; 14,56%, 26,50% и 19,60%, что свидетельствовало о высоких компенсаторных возможностях ферментов. В ходе ФН отмечался рост активности АХЭ, а также №+,К+- и Са++-АТФаз, что может подтверждать предположения о некотором «омоложении» популяции, так как 18

молодые клетки отличаются более высокой активностью данных ферментов, а также свидетельствовать об оптимальном уровне активации симпато-адреналовой системы. Тенденция к снижению ИД метгемоглобинредуктазы не приводит к достоверному росту содержания MetHb, а наблюдаемая активация гликолиза в Эр, коррелирующая с ростом содержания МК в цельной крови свидетельствовала об аэробно-анаэробном (физиологическом) типе адаптации к ФН как в крови, так и в тканях.

Наибольшие изменения СРМ плазмы и Эр входе ВЭП наблюдались у больных ПИК 6-й (ССН II ФК) и 7-й (ССН III ФК) групп. В плазме достоверно снижалось содержание витамина Е, а также белковых SH-групп соответственно на 16,07% (р<0,05) и на 18% (р<0,05). В результате АОА плазмы прогрессивно падала на 18,6% (р<0,01) и на 27% (р<0,001) соответственно. Это было сопряжено с гиперпродукцией радикала 02" соответственно на 21,86% (р<0,01) и на 27,74% (р<0,01), с активизацией СРО - на 22,61% (р<0,05) и на 25,42% (р<0,01). Снижение АО-потенциала плазмы в ходе ВЭП у больных 6-й и 7-й групп сопровождалось достоверным увеличи-ением содержания ВНСММ и возрастающим лактатным ацидозом в цельной крови, максимум которого, в отличие от группы ПЗЛ, приходился на период отдыха. Это свидетельствовало о включении анаэробного типа адаптации и являлось фактором, способствующим активациии СРО. В результате в плазме возрастало содержание фракций ОМБ-1 и ОМБ-2, а также достоверно снижалась резистентность ЛПНП к окислению ионами меди. Полученные данные свидетельствовали, что в отличие от лиц КГ и пациентов 2-й группы в ходе пороговых ВЭП у больных 6-й и 7-й групп в плазме крови формируются кратковременные эпизоды окислительного стресса, в наибольшей степени выраженного у обследуемых 7-й группы с тяжелым течением ССН.

Изучение показателей СРМ Эр показало, что наибольшая степень их изменений отмечалась также у больных ПИК 6-й и 7-й групп. Причем, на ПУ ФН и в периоде отдыха выявлено достоверное падение активности ключевых АО-ферментов: ГПО, СОД и каталазы, что может быть связано с их исходно низким уровнем, расходованием на защиту Hb от окисления, развивающимся внутриклеточным ацидозом и гипоксией. Падение в ходе ВЭП активности СОД может способствовать накоплению супероксид-радикала 02 ", который ингибирует радикал N0, являющийся одним из основных адаптогенов к ФН (Аймашова Н. П. и соавт., 1998).

Весьма выраженными были изменения в системе НЬ у пациентов 6-й и 7-й групп. На всех этапах пробы у них отмечался достоверно сниженный уровень активности ФЦР, более выраженный у больных 7-й группы, что, очевидно, связано с нарастанием состояния гипоксии. Это сопровождалось увеличением содержания МеШЬ, достигающего максимума у больных 6-й группы на ПУ, а у больных 7-й — и в периоде отдыха. Наблюдалось также повышенное окисление НЬ феррицианидом и его увеличенное встраивание в мембрану (достоверно в обеих группах), что свидетельствует о перестройке структуры НЬ, появлении его нестабильных форм, внутриклеточном ацидозе, а также изменении цитоплазматического слоя мембраны Эр. Снижение антиокислительного и повышение прооксидантного потенциалов Эр у больных 6-й и 7-й групп, сопровождалось увеличением содержания МДА в ходе ВЭП (на ПУ) соответственно на 32% (р<0,001) и на 47,68% (р<0,001), причем скорость индукции СРО перманганатом возрастала на 47,75% (р<0,001) и на 67,30% (р<0,001).

Известно, что в окислительном повреждении, принимает участие активированная фосфолипаза. Такая ситуация отмечалась на ПУ ВЭП, когда у больных 6-й и 7-й групп активность ФЛА^ в Эр возрастала, соответственно, на 14,88% (р<0,05) и на 19,53% (р<0,05). В сложной системе регуляции СРМ большое значение имеет уровень рН реакционной среды. В ходе ФН степень закисле-ния Эр у больных ПИК неуклонно возрастала, причем в наибольшей степени накопление МК наблюдалось у больных 6-й и 7-й групп, особенно в периоде отдыха. В то же время активность гликолиза в обеих группах снижалась, что свидетельствует о поступлении МК в Эр из его плазменного пула. Пороговая ФН вызывала достоверное повышение микровязкости матричных, особенно прибелковых липидов у больных 6-й и 7-й групп, что, очевидно, в большей степени связано с возрастанием перекисной модификации липидного бислоя, нежели с увеличением содержания ХС и индекса ХС/ФЛ, которые изменяются в ходе ВЭП только в тенденции. Критериями окислительной модификации мембранных белков являются состояние структурных белков, уровень БН-групп и активность мембрано-связанных ферментов АХЭ, К+- и Са2+ АТФаз. В ходе пороговых ВЭП достоверные изменения данных параметров наблюдались у больных 6-й и 7-й групп ПИК. Они заключались в увеличении повышения степени кластеризации белков мембран и снижении концентрации белковых БН-групп в 6-й

группе соответственно на 8,14% (р<0,05) и на 8,27% (р<0,05); в 7-й — на 9,01% (р<0,01) и на 9,75% (р<0,05). Характер измененной активности Na+K+- АТФазы Эр в ходе ВЭП был аналогичен изменениям АХЭ, что подтверждает их тесную структурную и функциональную взаимосвязи. Активность Са++- АТФазы в Эр снижалась на ПУ ВЭП только у больных 7-й группы (ССН III ФК) — на 16,28% (р<0,05), что подчеркивает ее большую устойчивость к модифицирующему действию окислительного стресса, лактоацидозу, структурным перестройками мембраны.

В ходе ВЭП (ПУ) потенциал ЭДП Эр в 6-й и 7-й группах соответственно снижался на 8,01% (р<0,05) и на 8,50% (р<0,001), ИФ соответственно на 13,38% и на 17% (р<0,001), способность к дезагрегации уменьшилась на 11,25% (р<0,05) и на 16,26 % (р<0,01). Результаты исследования показывают, что в крови больных ПИК и ССН II ФК (6-я группа) в ходе однократной порговой ФН развиваются эпизоды окислительного стресса, не наблюдаемого в условиях покоя и умеренных нагрузок, тогда как у больных 7-й группы (ССН III ФК) имеющееся метаболическое состояние хронического оксидативного стресса достоверно и существенно усиливается.

По результатам работы были разработаны диагностические коэффициенты (К): на основе изменения колебаний в ходе ВЭП активности ферментов ФЦР и АХЭ, которые рассчитывали по формуле:

(100%-4-%)

100%

где А] — активность фермента до пробы;

А^ — активность фермента после пробы.

У больных 5-й, 6-й и 7-й групп активность ФЦР в ходе ВЭП снижалась относительно исходного уровня (ИУ) соответственно на 9,8%, 20,9% и 33%. В результате отношение Кфцр/Ккг возрастало соответственно в 3,8; 8,04 и в 12,69 раза. Причем все диагностические К имели между собой значимую достоверность различий (табл. 4).

Подобной закономерностью характеризовались изменения фермента АХЭ Эр больных ПИК. Так, у пациентов 5-й, 6-й и 7-й групп значения КАХЭ достоверно увеличивались относительно ККГ соответственно в 1,97; 3,83 и в 5,67 раза. Меньшая степень

увеличения Кдхэ по сравнению с Кфцр в группах больных свидетельствует о большей чувствительности последнего показателя. А наличие межгрупповой достоверности различий К^ позволяет использовать оба коэффициента (Кфцр и Кдхэ) с целью диагностики и дифференциации ФК ССН у больных ПИК.

Таблица 4

Показатели изменения активности АХЭ и ФЦР Эр при ВЭП у больных постинфарктным кардиосклерозом

Группы Показател и Контрольная группа п = 56 Постинфарктный кардиосклероз

ССН I ФК 1 п = 30 ССН II ФК 2 п = 44 ССН Ш ФК 3 п = 48

О. Я © 4.(0/,) А 102,65 90,15 79,10 67,03

К(у.е.) 0,026±0,0018 0,098±0,0033* 0,209±0,0124" 0,330±0,0162*"

_АХЭ _ А 104,19 91,70 83,86 76,21

К(у.е.) 0,042±0,0025 0,083±0,0036* 0,161±0,0105" 0,238±0,0143"*

*, **, *** - наличие достоверности различий соответственно между 1 -й и КГ; между 6-й и 5-й и между 7-й и 6-й группами.

Формирование окислительного стресса в крови больных ПИК при операциях аорто-коронарного шунтирования

Полученные нами результаты показали, что в предоперационном периоде у больных 9-й группы с осложненным течением послеоперационного периода в отличие от показателей СРМ больных 8-й группы в плазме достоверно снижается содержание витамина Е (на 16,25%), увеличивается фракция ОМБ-2 — на 14,96%, достоверно падает резистентность ЛПНП к окислению ионами меди — на 12,42%. В Эр отмечена выраженная тенденция к снижению активности антиоксидантов и интенсификации реакций СРО, а также ИД ФЦР и потенциала ЭДП. Весь комплекс данных изменений СРМ в крови больных 9-й группы рассматривается нами как феномен предоперационного стресса, обусловленного изменением активности нейрогуморальных медиаторов в крови, включая гиперкатехоламинемию, что подтверждается достоверным снижением активности АХЭ в этот период.

Непосредственно после операции в плазме крови больных обеих групп на фоне тенденции к ГХС содержание витамина Е возрастало у пациентов 8-й группы и достоверно снижалось у обсле-

дуемых 9-й группы. В плазме также увеличивалось содержание ВНСММ и МК - у больных 8-й группы на 23,21% (р<0,05) и на 187% (р<0,001), в 9-й группе - на 31% (р<0,001) и на 252% (р<0,001). В обеих группах снижались показатели АОА плазмы: белковых SH-групп, обшей АОА, на фоне которых повысилась генерация супероксид-радикала 02~, возросло содержание МДА в плазме и в ЛПНП больных 8-й группы на 38% (р<0,01) и 41% (р<0,01) соответственно. У больных 9-й группы в этот период активизация СРО в плазме и ЛПНП была более значительна: МДА в плазме - 53,16% (р<0,001), в ЛПНП 56,31% (р<0,001). Таким образом, все показатели СРМ плазмы больных 9-й группы были достоверно хуже показателей СРМ больных 8-й группы.

В Эр в этот период в обеих группах резко падали показатели АОА, причем, в наибольшей степени — СОД, ВГ, витамин Е — основных «перехватчиков» АФК. Уровень снижения практически всех параметров СРМ Эр у больных 9-й группы был достоверно большим, чем у пациентов 8-й группы, чему соответствовала и более высокая интенсивность реакций СРО (на 53,84%), по сравнению с пациентами 8-й группы (на 37,63%). Этому процессу в плазме и в Эр в значительной мере способствовали изменения в системе НЬ, которые характеризовались выраженным падением активности ФЦР, значительным увеличением содержания MetHb, МсвНЬ и скорости окисления НЬ феррицианидом. Гиперпродукция анион-радикала 02~, гидроксильного радикала ОН, включая их генерацию активированными лейкоцитами (Szabo С., 1996), кроме прямого деструктирующего действия, активации фосфоли-пазного гидролиза и процесса протеолиза, сопряжена с образованием токсических пероксинитритов, включением системы цито-кинов ФНО-а, ИЛ-1, а также каспазного каскада в кардиомиоци-тах (Meldrum D. R., 1998), которые могут выступать как ведущие факторы повреждения липид-белковых структур в период окислительного стресса. Именно такой механизм наиболее вероятен в патогенезе «оглушенного» миокарда, который имеет место в период реперфузий.

Количественные значения всех исследуемых факторов СРМ Эр больных 9-й группы непосредственно после операции АКШ достоверно превышали аналогичные параметры больных 8-й группы, что свидетельствовало о большей степени выраженности окислительного стресса у больных с осложненным течением раннего послеоперационного периода. Это подтверждает уровень струк-

турно-функционального состояния Эр. Так, у больных обеих групп наблюдалась тенденция к увеличению в мембранах содержания ХС, снижение микровязкости матричных и особенно прибелковых липидов, которые достоверно и в большей степени были выражены в Эр больных 9-й группы. Кроме этого, в Эр больных 8-й группы степень кластеризации белков увеличилась на 11,46% (р<0,05), а содержание БН-групп снизилось на 13,57% (р<0,05), в 9-й группе эти показатели изменились, соответственно, на 28,27% (р<0,001) и на 20,76% (р<0,001). Активность АХЭ, К+ и Са2+-АТФаз в эритроцитах 8-й группы снижалась, соответственно, на 19,70% (р<0,01); 16,12% (р<0,01) и на 15,50% (р<0,05); в 9-й группе - на 29% (р<0,001); 25% (р<0,01) и на 27% (р<0,01). Эти данные подтверждают гипотезу о непосредственной окислительной модификации белковых структур, особенно ферментов. Развивающаяся дестабилизация липид-белковой матрицы мембраны и функциональных белков (ферментов) приводил к снижению ЭП мембраны: в Эр больных 8-й группы — на 12,74% (р<0,001), в 9-й — на 21% (р<0,001), что делает возможным разрушение ее собственным мембранным потенциалом. Нарушения функции Ыа+, К+ и Са++-насосов, снижение активности гликолиза, повышение количества мембранно-встроенного НЬ значительно снижают процессы активной деформируемости эритроцитов: у больных 8-й группы — на 15,80% (р<0,01), у 9-й - на 25,47% (р<0,001). Активизация метаболизма арахидоновой кислоты, снижение поверхностного заряда, адсорбции на мембранах ПМ ЛПНП, молекул адреналина и ВНСММ, снижение адсорбции простагландинов, обусловленные формированием окислительного стресса, сопряжены с существенным снижением способности Эр к дезагрегации. У больных 8-й группы она снижалась на 15% (р<0,05) и у 9-й — на 24% (р<0,001).

Дальнейшее течение послеоперационного периода у больных 8-й и 9-й групп значительно различалось. У больных 8-й группы нарушения СРМ плазмы и Эр, начиная с конца первых суток прогрессивно восстанавливались, достигая исходных значений на 7-е сутки наблюдения, а на 15-е — в тенденции превышали их. Положительная динамика в раннем послеоперационном периоде у больных 8-й группы подтверждалась и клиническими данными: у большинства больных — 96,9% (31 чел.) исчезли или уменьшилась частота приступов стенокардии, а суточная потребность в нитроглицерине сократилась на 97,1% по сравнению с исходными данными.

У пациентов 9-й группы к концу первых суток дисфункции СРМ и сопряженные с ними повреждения дипид-белковых структур плазмы и Эр в отличие от пациентов 8-й группы достоверно возрастали (табл. 5). В плазме значительно уменьшилось количество витамина Е — на 26% (р<0,01), белковых БН-групп — на 42,85% (р<0,01), снизилось АОА — на 40,7% (р<0,001), выросла продукция супероксид-радикала — на 68,77% (р<0,001) и активность СРО — на 74% (р<0,001), ЛПНП — на 85,30% (р<0,001), увеличилась степень лактоацидоза на 345% (р<0,001) и содержание ОМБ — на 64,18% (р<0,001).

Таблица 5

Изменение показателей СРМ плазмы и эритроцитов у больной постинфарктным кардиосклерозом при операциях АКШ

Обозначения 8-я группа (п=32) 9-я группа (п=24)

перед АКШ после АКШ (1-е сутки) перед АКШ после АКШ (1-е сутки)

МДА (ЛПНП) индукция Си++ 33,63±1,49 43,84*±1,80** 38,19± 1,45** 62,95*±3,40

Генерация 02' (Пл) 15,72±1,19 19,03'±1,28 16,98±1,20 26,75*±1,67"

ОМБ-1 (Пл) 1,32±0,065 1,55 ±0,082 ! ,46±0,078 2,20'±0,Ш

ГПО (Эр) 141,12±7,33 120,07*±6,80 136,34±7,14 87,37*±4,42"

СОД (Эр) 2,66±0,19 2,10"±0,14 2,44±0,17 1,41 "±0,15"

ФЦР (Эр) 57,95±2,20 50,03'±2,16 53,41±1,95 35,25'±1,75"

МДА (Эр) 2,66±0,20 3,30*±0,24 3,10±0,24 5,14'±0,37"

АХЭ (Эр) 69,85±2,20 59,57'±2,13 64,12±2,15" 42,03*±1,90"

Са+'-АТФаза (Эр) 29,Ю±1,75 23,88*±1,40 26,05±1,61 18,19*±1,20**

ФлА2(Эр) ! 72,28±8,40 т,56'±9,30 175,80±8,34 25 7,23 ±12,56"

* - наличие достоверности различий значений показателей СРМ до и после операции в каждой группе; ** - между группами.

В Эр продолжала падать активность основных ферментов-вдовушек» радикалов: ГПО — на 38,75% (р<0,001), ВГ — на 38,43% (р<0,001), СОД - на 46% (р<0,001), каталазы - 37,34% (р<0,001), витамина Е — на 40,45% (р<0,001), белковых ЭН-групп — на 31,74% (р<0,001). Снижение активности ФЦР (на 41%) к ИУ было сопряжено с накоплением МеШЬ (на 73,20%; р<0,001), МсвНЬ —

на 36% (р<0,005). Содержание ВНСММ, МК и активность Фл/^ продолжали нарастать, соответственно, на 48,76% (р<0,001), 55,92% (р<0,001) и 34,70% (р<0,001). В результате интенсивность СРО в мембранах Эр увеличилась на 65,80% (р<0,001), что было сопряжено с дальнейшим снижением активности мембраносвя-занных ферментов АХЭ, К+- и Са++-АТФаз (табл. 5), увеличением микровязкости основных и прибелковых липидов, степени кластеризации структурных белков (на 28,80%, р<0,01). Полученные данные свидетельствовали об увеличении степени выраженности окислительного стресса, достигающего максимума к концу первых суток послеоперационного периода у больных 9-й группы. Это, очевидно, связано с формированием патологических внутри-сосудистых феноменов (ВСФ), таких, как ДВС-синдром, «сладж»-феномен, феномен «по-геАо^/», сопряженных с нестабильностью липидной бляшки и возникновением локальных тромбозов в КА. Об этом свидетельствует значительное повышение в крови содержания ПМ ЛПНП, резкая активация продукции радикала 02~ в плазме (включая активированные ПМЯЛ), перегрузка Эр ХС, МеШЬ, МсвНЬ, ВНСММ с гиперактивацией ФлА^ лактоацидо-зом. Образование ВСФ в коронарных артериях после АКШ сопряжено с прогрессирующим накоплением в миокарде токсических метаболитов СРМ, вследствие их повышенного притока (по шунтам), и нарушения их оттока из-за блокирования микроциркуляции. Возникший «порочный круг» Окислительный стрессу! ВСФ — способствует прогрессированию реперфузионных дисфункций («оглушению») миокарда, что может объяснить формирование эпизодов острой сердечной недостаточности и стойких нарушений ритма у больных этой группы.

Эту связь подтверждает и более позднее (7—15 суток) и менее активное, чем у больных 8-й группы (1—7 сутки), восстановление параметров СРМ и структурно-функциональных нарушений плазмы и эритроцитов.

Возможности коррекции триметазидином окислительного

стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом

Триметазидин (ТМ) использовался для лечения больных ПИК ССН III ФК (4а группа). Для сравнения применялся препарат — плацебо (46 группа), достоверный эффект от которого после лечения отсутствовал. Применение ТМ у больных 4а группы в течение 2-х месяцев сопровождалось достоверным увеличением в плазме содержания белковых БН-групп (на 16,82%, р<0,05) по сравнению 26

с исходным уровнем (ИУ), общей АОА — на 23,76% (р<0,01). Одновременно в плазме снижалась интенсивность продукции супер-оксиданиона 02 " (на 21,67%; р<0,05), что, очевидно, было связано с ингибирующим действием белковых 5Н-групп, а также с реактивацией ТМ супероксиддисмутазной активности плазмы. Это подтверждалось уменьшением концентрации фракции: ОМБ-1 — на 21,12% (р<0,05); ОМБ-2- на 29% (р<0,01) и данными В. 3. .Панкина (Ланкин В. 3. и соавт., 2001). Препарат снижал накопление МДАвЛПНП (на 19%, р<0,05), однако незначительно повышал их резистентность к окислению ионами Си++. Это было сопряжено с отсутствием достоверных изменений содержания ХС и ТГ, а также витамина Е. Положительное действие ТМ на СРМ Эр выражался в его реактивационном эффекте на ферменты Г-6-ФДГ и ГР, соответственно, на 29,60% (р<0,05) к ИУ, что способствовало увеличению синтеза ВГ (на 23,20%; р<0,01) и повышению активности ГПО — на 26,35% (р<0,05). При этом достигнутые в результате лечения значения ВГ и ГПО оставались достоверно сниженными по сравнению с показателями КГ ПЗЛ на 17% (р<0,05) и на 13,80% (р<0,05), что, очевидно, связано с их расходованием в детоксика-ции продуктов перекисного метаболизма. Активность СОД возросла на 23,98% (р<0,01), а каталазы только на 15,08% (р>0,05), оставляя избыток Н202, который утилизировался в реакциях тиоло-вой АО-системы. Снижение лактоцидоза под влиянием ТМ (на 14% р<0,05) является важным фактором реактивации СОД. При этом происходит депротонирование гистидина, соединяющего медь и цинк в активном центре, и фермент восстанавливает активность (Горбатенкова Е. Ф. и соавт., 1989). В меньшей степени (на 16,79%) увеличивался синтез витамина Е Эр, что, вероятно, происходило за счет активизации Г-6-ФДГ реакции, причем, его новый уровень был достоверно меньшим (на 18%), чем у КГ ПЗЛ. Снижению прооксидантного потенциала Эр способствовала активация ТМ метгемоглобинредуктазной системы (на 22,29%; р<0,001), сопряженной со снижением МеШЬ на 23,36% (р<0,01), МсвНЬ — на 30% (р<0,001). В итоге накопление МДА в мембранах Эр уменьшилось на 39,45% (р<0,05). Мембранотропный эффект препарата проявлялся его преимущественным влиянием на белковые структуры мембраны, что выражалось в уменьшении степени их кластеризации (на 11,74%; р<0,05), достоверном повышении содержания белковых БН-групп — на 18,32% (р<0,05), активности АХЭ, Ыа+,К+ и Са++-АТФаз, соответственно, на 18% (р<0,01), на 18,56% (р<0,05)

и на 21,33% (р<0,05). Реактивация ферментов, вероятно, обусловлена восстановлением тиоловых групп активного центра, играющих ключевую роль в функционировании данных энзимов. Было также выявлено, чтоТМ при незначительном гипохолестериновом эффекте, достоверно снижает микровязкость матричных — на 14,28% (р<0,05) и, особенно, прибелковых липидов — на 43,42% (р<0,05). Нормализация ТМ ионных потоков, в частности, активатора фосфолипаз-ионов Са++- приводило к снижению ее ИД — на 13% (р<0,05) и соответственно к падению тромбогенности и адге-зивности Эр. Положительный мембранотропный эффект ТМ характеризовался также повышением ЭП мембраны на 10,85% (р<0,05) и достоверным улучшением реологических свойств Эр: активная деформируемость возрастала на 28,32% (р<0,05), приближаясь к норме, а способность к дезагрегации увеличилась на 20,1% (р<0,05).

Полученные данные позволяют заключить, что отчетливый ан-тиоксидантный эффект ТМ является вторичным и обусловлен положительным влиянием препарата на АО-ферменты и мембранос-вязанные белки, которые также могут участвовать в регуляции ан-тигипоксического действия ТМ. Достоверный положительный эффект ТМ по коррекции метаболического состояния окислительного стресса в крови больных ПИК ССН III ФК подтвердился и при использовании скринингового диагностического алгоритма, результаты которого показали снижение тяжести течения ССН на один ФК и обозначили диапазон распределения средних значений (М) полученных показателей, который находился между II и I ФК ССН. Клинические исследования показали, что в 4-й а группе больных, получавших ТМ, среднее количество приступов стенокардии достоверно уменьшилось с 14,4± 1,5 до 9,8+1,1 в неделю (на 46,94%, р<0,05), частота использования сублингвально нитроглицерина снизилась с 18,9+2,1 до 12,2+1,4 таблетки (на 54,92%, р<0,05) в неделю. Тогда как в группе пациентов, получавших плацебо-препарат эти показатели достоверно не изменились. В ходе парных ПВЭП у больных обеих групп достоверных изменений показателя двойного произведения не наблюдалось. Тогда как уровень толерантности к ФН в 4а группе увеличился с 52,0±2,5 до 70,5+3,0 Вт (на 35,6%;р<0,05), а у больных 4-й б группы оставался без изменений. Полученные результаты подтверждают достоверный антиише-мический эффект ТМ при лечении больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стенокардией напряжения.

выводы

1. Метаболическое состояние окислительного стресса формируется в крови больных постинфарктным кардиосклерозом в условиях тяжелого течения стабильной стенокардии напряжения (III ФК), неадекватных физических нагрузок и при операциях аор-то- коронарного шунтирования, а его метаболиты являются факторами эндогенной интоксикации, наиболее выраженным в период реперфузионных осложнений после прямой реваскуляризации миокарда.

2. Характерными признаками окислительного стресса в крови у больных постинфарктным кардиосклерозом являются тотальная недостаточность плазменных и эритроцитарных антиоксидантных систем, повышенная интенсивность прооксидантного потенциала: уровня генерации супероксид-радикала кислорода, увеличение содержания ВНСММ, молочной кислоты, активности фосфоли-пазы А^, накопление в плазме продуктов окислительной модификации белков и перекисномодифицированных ЛПНП, а в эритроцитах — метгемоглобина, мембраносвязанного гемоглобина и малонового диальдегида.

3. У больных постинфарктным кардиосклерозом и ССН III ФК имеет место хроническое течение окислительного стресса, которое характеризуется наиболее выраженной недостаточностью тиоловой антиоксидантной системы и витамина Е, при умеренном снижении функциональной активности супероксиддисмутазы и каталазы. При этом увеличение генерации супероксид-радикала, накопление в крови продуктов окислительной модификации белков и липидов, метгемоглобина способствует прогрессированию атеросклероза и ремоделированию коронарных артерий.

4. Однократная дозированная велоэргометрическая нагрузка с достижением пороговой мощности, ранее не тренированных больных с постинфарктным кардиосклерозом и стенокардией напряжения, вызывает кратковременный окислительный стресс у больных ПИК ССН II ФК и достоверно активирует его хроническое течение у больных ПИК ССН III ФК.

5. Операция аорто-коронарного шунтирования у больных постинфарктным кардиосклерозом сопровождается формированием в крови окислительного стресса, который при неосложнен-ном течении послеоперационного периода был непродолжительным и купировался традиционным лечением в течение 7 дней, а в условиях развития эпизодов острой сердечной недостаточности,

стойких аритмий в первые-вторые сутки после операции степень выраженности окислительного стресса возрастала в течение первых суток и полностью не купировалась и к 15 суткам послеоперационного периода, свидетельствуя о его значимости в патогенезе осложнений АКШ.

6. Предикторами ранних осложнений после операций АКШ у больных ПИК ССН III ФК являются достоверное снижение резистентности к окислению ЛПНП, уменьшение активности ферментов АХЭ, ФЦР и потенциала ЭДП эритроцитов в предоперационном периоде, а также достоверно более высокая степень окислительного стресса в течение первых суток после операции.

7. Патогенетическое значение окислительного стресса в структурно-функциональной дестабилизации клеток сопряжено с окислительной модификацией прежде всего структурных белков и мембраносвязанных ферментов: ацетилхолинэстеразы, феррициа-нидредуктазы, Na+,K+, и Са++- АТФаз и зон липид-белковых контактов мембраны, в результате которых ингибируется работа ионных насосов, метаболических систем клетки, инициируется их апоптоз, резко ухудшается барьерная функция мембраны с усилением процессов гипоксии-ишемии клеток (кардиомиоцитов), падением их электрической стабильности и сократительной функции, формированием патологических внутрисосудистых феноменов, нарушающих кардиальную микрогемодинамику.

8. Коррекция триметазидином хронического окислительного стресса в крови больных ПИК ССН III ФК реализуется посредством его антиоксидантного и мембранотропного эффектов: при первом-реактивация ферментов ГР, ГПО, Г-6-ФДГ и ФЦР в эритроцитах, белковых SH-групп и супероксиддисмутазной активности плазмы сопряжены с ингибированием патологически интенсифицированного свободнорадикального метаболизма крови; при втором — нормализация нарушений структурных белков и прибел-ковых липидов, восстановление активности мембранно-связан-ных ферментов сопровождаются значительным улучшением барьерной функции мембран и реологических свойств эритроцитов, что сопряжено с достоверным снижением степени ишемии миокарда, установленной после курса лечения.

9. Диагностические алгоритмы, включающие такие показатели, как потенциал ЭДП, ИФ, активность ФЦР эритроцитов, а также степень колебания активности ФЦР и АХЭ, в ходе ВЭП позволяют проводить скрининговую оценку интенсивности окисли-

тельного стресса, а также диагностику ССН у больных ПИК, дифференцировать ее функциональный класс и определять эффективность лечебных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При распознавании тяжести течения стабильной стенокардии напряжения у больных ПИК следует учитывать особенности показателей СРМ и нарушений структурного состояния Эр, присущие каждому классу стенокардии. У больных ПИК ССН 1ФК отмечается компенсированное состояние АО-систем и физиологический уровень СРО, отмечается достоверное снижение потенциала ЭДП, ИФ эритроцитов и активности фермента ФЦР. У больных ПИК ССН II ФК состояние СРМ — субкомпенсированное, достоверно снижается активность ГПО, ВГ, витамина Е в Эр, увеличивается активность показателей СРО в плазме и в Эр, возрастает степень падения параметров ЭДП, ИФ и ФЦР; у пациентов ПИК ССН III ФК наблюдается достоверное снижение всех показателей АО-активности плазмы и Эр, а активность параметров СРО возрастает более чем на 100%. Достоверно изменяются и все показатели, характеризующие структурно-функциональное состояние Эр. Наиболее диагностически информативными являются степень снижения активности энзима ФЦР, потенциала ЭДП и ИФ эритроцитов, которые в форме алгоритма позволяют провести скриниговое определение факта наличия ССН у больных ПИК и дифференцировать ее функциональный класс.

2. Критериями формирования метаболического состояния окислительного стресса в крови больных ПИК является функциональная недостаточность основных антиоксидантных систем плазмы и Эр, значительное увеличение содержания МДА, накопление в плазме продуктов окислительной модификации белков, а в Эр — МеШЬиМ Hb.

св

3. При проведении диагностической велоэргометрической пробы больным ПИК, имеющим проявления ССН, надо учитывать, что даже у больных с ее сравнительно легким течением (II ФК) в ходе ВЭП могут развиться явления окислительного стресса, а, следовательно, и различные осложнения пробы: ишемия миокарда, аритмии и другие. Поэтому в подобных случаях рекомендуется предварительная адаптация к пороговой ФН в форме непродолжительных ежедневных тренировок на велоэргометре с использованием умеренной мощности ФН. Для определения

ФК стенокардии можно использовать коэффициенты колебания активности ферментов ФЦР и АХЭ Эр в ходе ВЭП.

4. Предикторами ранних осложнений после операций аорто-коронарного шунтирования у больных ПИК являются увеличение активности реакций СРО в крови (даже в форме четкой тенденции), снижение активности АХЭ, ФЦР и потенциала ЭДП Эр в предоперационном периоде, а также прогрессирующее формирование окислительного стресса в крови в течение первых суток после операции.

5. С целью снижения активности окислительного стресса, формирующегося в ходе операций АКШ у больных ПИК и профилактики осложнений, рекомендуется предоперационная подготовка и послеоперационное лечение антиоксидантами и цитопротек-торами (ТМ).

6. Коррекцию окислительного стресса и нарушений свободно-радикального метаболизма в крови больных ПИК рекомендуется производить препаратом триметазидин в дозе 60 мг/сутки в течение одного-двух месяцев, а для контроля эффективности лечения — использовать разработанный алгоритм или диагностические коэффициенты ферментов ФЦР и АХЭ, полученные в ходе велоэрго-метрической пробы.

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

Особенности изменения антиоксидантных систем эритроцитов у больных стабильной стенокардией при лазерном облучении. Самара, 1993. — 7 с. Депонирована во ВНИИМИ 29.10.93 № Д-23772. Соавторы: Фатенков В. Н., Селезенев Е. И., Васильева И. Ф.

Влияние внутрисосудистого лазерного облучения на состояние антиоксидантных ферментов эритроцитов и функциональные свойства их мембран при лечении ИБС // Материалы III Всероссийского симпозиума «Клинико-инструментальная диагностика в хирургии»: Тезисы докладов. —М., 1994. — С. 220. Соавторы: Фатенков В. Н., Селезнев Е. И., Васильева И. Ф.

Перекисное окисление липидов и система антирадикальной защиты при физической нагрузке у здоровых и больных ИБС. Самара, 1995. - 7 с. Депонирована во ВНИИМИ 9.01.95 № Д-24441. Соавторы: Кленова Н. А., Фатенков В. Н., Селезнев Е. И.

Влияние инфракрасного лазерного облучения на антиокси-дантные системы крови у больных ИБС //Всероссийская научно-практическая конференция по кардиологии и кардиохирургии: Те-32

зисы докладов. — Самара, 1996. — С. 134—135. Соавторы: Селезнев Е. И., Васильева И. Ф.

Коррекция нарушения антиоксидантных систем эритроцитов у больных стенокардией под воздействием лазерного излучения // Самарский медицинский архив. — Самара. — 1997. — №3. — С. 21—22. Соавторы: Селезнев Е. И., Васильева И. Ф., Дьячков В. А.

Метаболические процессы в эритроцитах в ходе велоэргоме-трических проб у больных нейроциркуляторной дистонией // Самарский медицинский архив. — Самара. —1997. — №5. — С. 2—5. Соавторы: Кленова Н. А., Щукин Ю. В., Селезнев Е. И., Германов А. 13.

Изменение антиоксидантных систем эритроцитов здоровых людей и больных стенокардией при воздействии окисленного холестерина и их коррекция гелий-неоновым лазером // Диагностика, консервативное и хирургическое лечение атеросклероза, коронарной болезни сердца, артериальных гипертоний: Материалы Всероссийской конференции. — Саратов; СМУ, 1997. — С. 64—65. Соавторы: Фатенков В. Н., Селезнев Е. И., Васильева И. Ф.

Коррекция мембранных дисфункций и нарушений антиокси-дантного и перекисного гомеостаза эритроцитов у больных ИБС с сердечной недостаточностью воздействием инфракрасного лазерного излучения // Хроническая сердечная недостаточность: Тезисы докладов международной конференции. — Оренбург, 1998. — С. 135—137. Соавторы: Селезнев Е. И., Васильева И. Ф.

Оценка изменений антиоксидантных систем эритроцитов у больных стенокардией пожилого возраста // I Российский съезд геронтологов и гериатров: Сборник тезисов и статей. — Самара, 1999. — 305—306 с. Соавторы: Селезнев Е. И., Васильева И. Ф.

Коррекция окислительного стресса в крови больных постинфарктной стенокардией квантовой и антиоксидантной терапией // Российский кардиологический журнал. — 1999. — №4. — Приложение. — С. 148. Соавторы: Селезнев Е. И., Васильева И. Ф.

Особенности формирования окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом перенесших АКШ //

V Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: Тезисы докладов и сообщений. — М., 1999. — С. 66. Соавторы: Фатенков В. Н., Селезнев Е. И., Васильева И. Ф., Хохлунов С. М., Поляков В. П. и др.

Нарушения структурно-функциональных свойств эритроцитов у больных постинфарктным кардиосклерозом при АКШ //

V Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов: Тезисы до-

кладов и сообщений. — М., 1999. — С. 70. Соавторы: Фатенков В. Н., Селезнев Е. И., Васильева И. Ф., Хохлунов С. М. и др.

Состояние гемоглобина у больных ишемической болезнью сердца после АКШ. Самара, 1999. — 5 с. Депонирована во ВИНИТИ №249—В00. Соавторы: Кленова Н. А., Селезнев Е. И.и др.

Особенности лечения больных постинфарктной стенокардией инфракрасным лазерным облучением и триметазидином // Человек и лекарство: Тезисы докладов VII Российского Национального конгресса. — М., 2000. — С. 34. Соавторы: Дьячков В. А., Васильева И. Ф. и др.

Предупреждение триметазидином формирования окислительного стресса в крови больных стенокардией при АКШ // Там же. — С. 34. Соавторы: Фатенков О. В., Поляков В. П., Селезнев Е. И., Васильева И. Ф. и др.

Значение нарушений антиоксидантных систем эритроцитов в формировании оксидативного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стенокардией напряжения // Новые технологии в кардиологии: Материалы II Всероссийской конференции. — Самара. — 2000. — С. 55—59. Соавторы: Дьячков В. А., Васильева И. Ф., Селезнев Е. И.

Особенности влияния квантовой терапии на свободно-радикальный метаболизм эритроцитов у больных, перенесших инфаркт миокарда // Там же. — Самара, 2000. — С. 59—64. Соавторы: Дьячков В. А.

Лечение триметазидином, унитиолом и а-токоферолом синдрома окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом с тяжелым течением стенокардии напряжения при операции аорто-коронарного шунтирования // Кардиология на пороге XXI века: Сборник тезисов IV межрегионального кардиологического форума. — Нижний Новгород, 2000. — С. 43.

Особенности применения антиоксидантов у больных постинфарктным кардиосклерозом с различной тяжестью стенокардии // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: Материалы научно-практической конференции «XII научные чтения памяти академика Н. Н. Бурденко». — Пенза, 2000. — С. 292—293. Соавторы: Селезнев Е. И., Васильева И. Ф.

Влияние престариума на нарушение свободнорадикального гомеостаза и структуры мембран эритроцитов больных, перенесших инфаркт миокарда // Там же. — С. 450. Соавторы: Щукин Ю. В., Селезнев Е. И.

Возможности коррекции окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом квантовой и антиок-сидантной терапией // Актуальные проблемы кардиологии на рубеже веков: Материалы научно-практической конференции, посвященные 75-летию завслуженного деятеля науки РФ и УР проф. J1. А. Лещинского. — Ижевск, 2000. — С. 36 Соавторы: Селезнев Е. И., Васильева И. Ф., Дьячков В. А.

Характеристика мембранотропного эффекта триметазидина при лечении больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стенокардией // Кардиология, основанная на доказательствах: Тезисы докладов Российского Национального конгресса. — М., 2000. - С. 83-84.

Значение изменений свободнорадикального метаболизма эритроцитов при велоэргометрических пробах с субмаксимальным режимом нагрузки у больных постинфарктным кардиосклерозом и стабильной стенокардией напряжения // Сборник научных трудов, посвящ. 100-летию кафедры факультетской терапии им. Г. Ф. Лан-га Важнейшие достижения и верность традициям: Тезисы докладов государственного медицинского университета им. И. П. Павлова. - СПб., 2000. - С. 127-128.

Профилактика окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом при операциях АКШ // Кардиология и кардиохирургия XXI века: Тезисы докладов научно-практической конференции. — Самара, 2001. — С. 38—39. Соавторы: Фа-тенков В. Н., Селезнев Е. И., Дьячков В. А., Поляков В. П. и др.

Влияние квантовой терапии на свободнорадикальный метаболизм эритроцитов у больных с постинфарктной стенокардией // Там же. — С. 39—40. Соавторы: Дьячков В. А., Гольдштейн А. С., Скрипник И. В., Тухбатова А. А.

Особенности окислительной модификации белков плазмы и эритроцитов у больных постинфарктным кардиосклерозом со стенокардией напряжения // Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения: Тезисы докладов II Российского Национального конгресса кардиологов. — Москва, 2001. — С. 112.

Особенности окислительной модификации белков плазмы и эритроцитов у больных постинфарктным кардиосклерозом // Актуальные вопросы и перспективы развития многопрофильного лечебного учреждения: Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. — Шиханы, 2001.-С. 447-448.

Окислительная модификация белков эритроцитов и плазмы крови при велоэргометрии у больных постинфарктным кардиосклерозом //Военно-медицинский журнал. — 2001. — Т. 322. — №4. - С. 63-64.

Коррекция триметазидином окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом // Казанский медицинский журнал. — 2001. — №5. — С. 344—347. Соавторы: Фатен-ков В. Н.

Постинфарктный кардиосклероз: Монография. — Самара; СамГМУ, 2002. — 202 с. Соавторы: Фатенков В. Н., Щукин Ю. В., Фатенков О. В.

Участие эритроцитов в формировании состояния окислительного стресса у больных постинфарктным кардиосклерозом //Казанский медицинский журнал. — 2002. — №1. — С. 17—20. Соавторы: Фатенков В. Н.

Особенности формирования окислительного стресса в крови больных постинфарктным кардиосклерозом при операциях АКШ // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. — 2002. — Т. 161. — №1. — С. 15-18. Соавторы: Фатенков В. Н., Хохлунов С. М. и др.

Значение исследования мембраносвязанных ферментов эритроцитов феррицианидредуктазы и ацетилхолинэстеразы при вело-эргометрической пробе в динамике стенокардии у больных постинфарктным кардиосклерозом // Казанский медицинский журнал. — 2002. — №2. — С. 148-149. Соавторы: Фатенков В. Н.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АКШ — аорто-коронарное шунтирование

АО - антиоксидантный

АОЗ - антиоксидантная защита

АОС — антиокеидантная система

АФК — активные формы кислорода

АХЭ — ацетилхолинэстераза

ВГ- восстановленный глутатион

ВНСММ - вещества низкой и средней молекулярной массы

ВСФ- внутрисосудистые феномены

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

гпо- глутатионпероксидаза

ГР- глутатионредуктаза

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИФ - индекс фильтруемое™

КСАЭ - коэффициент спонтанной агрегации эритроцитов

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МДА — малоновый диальдегид

МеШЬ - метгемоглобин

МсвНЬ - мембраносвязанный гемоглобин

НЬ- гемоглобин

УокНЬ - скорость окисления гемоглобина

ОМБ- окислительная модификация белков

ПЗЛ практически здоровые люди

ПИК - постинфарктный кардиосклероз

ПОЛ- перекисное окисление липидов

сод- супероксиддисмутаза

СРМ- свободнорадикальный метаболизм

ссн - стабильная стенокардия напряжения

СРО- свободнорадикальное окисление

ТГ- триглицериды

ФК- функциональный класс

фла2 фосфолипаза А2

ФЛ - фосфолипиды

ФЦР- феррицианидредуктаза

хс- холестерин

эдп- электродиффузионный пробой

Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Гарнитура ЫсуЮп. Печать офсетная. Объем 2,5 печ. л. ТиражЗОО экз. Заказ 3122.

Типография ООО «КНИГА» 443068, г. Самара, ул. Ново-Садовая, 106. Тел. (8462) 35-35-26. Лицензия ПД№7-0131 от 7.04.2001.