Автореферат и диссертация по медицине (14.02.02) на тему:Особенности формирования коллективного иммунитета к управляемым инфекциям в Монголии

005007826

На правах рукописи

ДУГЕРЖАВЫН ГАНТУЛГА

ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ КОЛЛЕКТИВНОГО ИММУНИТЕТА К УПРАВЛЯЕМЫМ ИНФЕКЦИЯМ В МОНГОЛИИ

14.02.02 - эпидемиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 Я Н В 2С72

Иркутск - 2012

005007826

Работа выполнена в Национальном центре по изучению инфекционных болезней Министерства здравоохранения Монголии и в ФГБУ «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор,

Заслуженный деятель науки РФ Савилов Евгений Дмитриевич

академик Монгольской академии наук и Монгольской академии медицинских наук, доктор медицинских наук,

профессор Пагбаджаб Нимадава

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Малое Игорь Владимирович доктор медицинских наук, профессор Чеснокова Маргарита Валентиновна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « 2012 г. в & часов на

заседании диссертационного совета ДМ.001.038.01 при Научном центре проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН по адресу г. Иркутск, ул. Карла Маркса, 3. Почтовый адрес: 664025, г. Иркутск, а/я 539.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН

Автореферат разослан « » 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Кулеш Д.В.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В настоящее время мировое сообщество рассматривает вакцинацию как наиболее экономичный и доступный способ борьбы с инфекциями и как средство достижения активного долголетия для всех социальных слоев населения развитых и развивающихся стран. Триумфом вакцинации стала ликвидация натуральной оспы во всём мире (Покровский В.И., 2004).

В результате осуществления Расширенной программы иммунизации, повышения охвата вакцинацией и внедрения системы контроля над острым параличом, в Монголии с 1993 года не зарегистрировано ни одного случая полиомиелита, и в 2000 году Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) сертифицировала в стране полную ликвидацию этого инфекционного заболевания. Также подтверждена ликвидация столбняка новорождённых; дифтерия и коклюш стали регистрироваться в виде спорадических случаев, а заболеваемость вирусным гепатитом В и корью снизилась по сравнению со средним показателем предыдущих пяти лет (до начала реализации программы) на 1,3-3,3 раза (Цэнд Н. и др., 2004).

До 2005 года в Монголии, согласно национальному календарю, проводилась вакцинация против туберкулеза, полиомиелита (живой полиомиелитной вакциной), ВГВ, дифтерии, столбняка, коклюша и кори. По состоянию на 2003 год охват вакцинацией детей в возрасте до 1 года достиг следующих показателей: БЦЖ - 98 %, АКДС - 95,4 %, вирусный гепатит В - 95,1 %, корь - 95 %. Медицинские учреждения, отвечающие за вакцинацию, полностью оснащены оборудованием для реализации холодовой цепи. Таким образом, задачи расширенной программы иммунизации успешно выполняются.

Тем не менее, в Монголии, где после начала программы массовой вакци-нопрофилактики инфекционные болезни стали регистрироваться достаточно редко, в 1995-1996 годах произошла вспышка дифтерии, в 2000 году вспышка экзентематозных инфекций с преобладанием краснухи. В 2001-2002 годах было зарегистрировано 13899 случаев экзантем, включающих, по результатам лабораторного анализа корь (69,6 %) и краснуху (4 %) (Туул Р. и др., 2004). Преобладающими возрастными группами в структуре заболеваемости корью были дети 0-1 года и взрослое население 10-26 лет (82,8 %).

Эффективность вакцинопрофилактики во многом обусловлена соблюдением холодовой цепи, что способствует, в конечном итоге, доставке населению качественных вакцин и биопрепаратов. По результатам исследований, проведенных в Монголии, риск замораживания вакцин в ходе их транспортировки на аймачном уровне составлял 19 % (ЕсЫат 1.8., ЫуатЬии Б. е1 а1., 2004). При этом хорошо известен факт, что в ряде чувствительных к замораживанию вакцин, таких как АКДС и вакцина против ВГВ, в результате действия низких

температур разъединяется связь вакцинного антигена и используемого в качестве адьюванта гидроксида алюминия, вследствие чего снижается способность вакцин формировать полноценный иммунный ответ.

Учитывая вышеизложенное, изучение уровня коллективного иммунитета против инфекционных заболеваний, управляемых средствами вакцинопро-филактики, так же как и проблема соблюдения холодовой цепи при доставке и хранении биопрепаратов, являются не только актуальным, но и относятся к фундаментальным направлениям по изучению состояния здоровья. Эти исследования полностью вписываются в задачи национального «Проекта по борьбе и профилактике инфекционных заболеваний».

Цель исследования

Оценить уровни специфических антител к возбудителям и токсинам некоторых инфекционных заболеваний, управляемых средствами вакцинопро-филактики, и выявить факторы риска, влияющие на уровень коллективного иммунитета у населения Монголии.

Задачи исследования

1. Выявить группы риска (незащищенные слои населения без специфического иммунитета или с низким уровнем иммунитета) посредством определения специфических антител к антигенам возбудителей кори, коклюша и вирусного гепатита В и специфических антител к токсинам возбудителей дифтерии и столбняка.

2. Установить зависимость уровня специфического иммунитета у различных групп населения от некоторых биологических и социальных факторов риска (возраст, место проживания, график вакцинации).

3. Изучить эффективность мероприятий, направленных на соблюдение холодовой цепи, при хранении и доставке вакцин в различных регионах и административных единицах Монголии.

4. Разработать практические рекомендации, касающиеся сроков ревакцинации и дополнительной вакцинации с учетом степени защищенности населения.

Научная новизна исследования

1. Детально изучен уровень коллективного иммунитета населения Монголии к управляемым средствами вакцинопрофилактики инфекционным заболеваниям: вирусному гепатиту В, кори, дифтерии, столбняку, коклюшу.

2. Изучены сроки сохранения и снижения приобретенного иммунитета к изученным инфекционным заболеваниям.

3. Определены факторы риска, влияющие на уровень приобретенного иммунитета к изученным инфекционным заболеваниям.

Практическая значимость исследования

1. Определены сроки сохранения протективного иммунитета к вирусному гепатиту В и столбняку, что позволило рекомендовать внесение изменений в существующий национальный календарь прививок Монголии.

2. Обоснована необходимость дополнительного введения коревой вакцины с целью профилактики вспышечной заболеваемости.

3. Выявлен высокий риск замораживания холодочувствитсльных вакцин (АКДС, АДС, вакцины против ВГВ), что отрицательно влияет на уровень по-слепрививочного иммунитета.

Положения, выносимые на защиту

1. В настоящее время в Монголии эпидемиологическая обстановка по управляемым средствами иммунопрофилактики инфекциям имеет нестабильный характер.

2. К наиболее существенным факторам риска, оказывающим влияние на формирование коллективного иммунитета к управляемым инфекциям в Монголии, относятся: административная подчиненность территорий, нарушения регламентированных сроков вакцинации и нарушения холодовой цепи при хранении вакцин.

3. Имеется необходимость внесения в национальный календарь прививок дополнительной вакцинации против вирусного гепатита В детям в возрасте семи лет.

Внедрение результатов работы в практику

1. Внесены изменения в «Порядок транспортировки и хранения вакцин и биопрепаратов» (Приказ министра здравоохранения Монголии № 189 от 20 августа 2004 года).

2. Внесены изменения в отчетные формы, касающиеся охвата иммунизацией (Приказ Министра здравоохранения Монголии № 203 от 19 августа 2005 года).

3. Внесены изменения в национальный календарь вакцинации (Постановление № 75 Правительства Монголии от 5 апреля 2006).

4. Разработано обоснование дополнительной вакцинации против кори. (Приказ Министра здравоохранения Монголии № 232 от 7 сентября 2007 года).

5. Результаты работы легли в основу Проектов по улучшению результатов вакцинации против ВГВ, улучшению контроля за соблюдением холодовой цепи и необходимости перестройки и модернизации Центрального склада вакцин и биопрепаратов и внедрения системы термоконтроля (соглашение Министерства Здравоохранения Монголии с Детским Фондом ООН 2007 г.).

6. Результаты работы внедрены в образовательный процесс при обучении врачей-специалистов, ответственных за вакцинацию, и инспекторов госнадзора по внедрению нового календаря вакцинации и контролю за холодовой цепью (Директивы Государственного секретаря здравоохранения Монголии от 2006-2007 гг.)

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на:

1. Научном совете Национального центра по исследованию инфекционных болезней, 26.11.2004.

2. Профессиональном совете по инфекционным болезням и эпидемиологии Министерства здравоохранения Монголии, 1.10.2005.

3. Малой медицинской конференции Академии наук Монголии, 12.04.2005.

4. Конференции по проблемам биомедицины Университета медицинских наук Монголии, 2006.

5. Всероссийском ежегодном конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика, лечение и профилактика», Санкт-Петербург, 5-6 октября 2011 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 7 в изданиях, рекомендуемых ВАК для публикации результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех гаав собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 156 источников, из них 6 на монгольском языке, 21 на русском, 129 на других иностранных языках. Диссертация иллюстрирована 30 рисунками, 26 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели был проведен эпидемиологический анализ специфического иммунитета населения к основным управляемым инфекционным заболеваниям. Уровни антител против столбняка, дифтерии, коклюша и кори были определены у 700,706,714 и 1184 человек в возрасте от 4 месяцев до 60 лет соответственно и против вирусного гепатита В у 234 детей в возрасте от 4 месяцев до 9 лет (размеры выборки были установлены в соответствии с рекомендациями ВОЗ). Аймаки и сомоны были выбраны для исследования методом случайного отбора. Число охваченных исследованием людей от каждого аймака было установлено пропорционально к общему числу населения данного аймака. При этом 22 % обследованных лиц проживали в городе Улан-Батор, 30 %

в аймачных центрах, 48 % в сомонах. На всех охваченных исследованием лиц были заполнены соответствующие опросные листы и забраны сыворотки крови (после подписания информированного согласия на исследование).

Иммунитет ко всем изучаемым инфекционным заболеваниям был определен методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих наборов реагентов различных фирм. Оценка уровня иммунитета проводилась в соответствии с величинами, предложенными производителем. Оценка холо-довой цепи вакцинации была сделана по методике ВОЗ и проведена с использованием метода одновременного исследования. Выбор территорий изучения холодовой цепи был основан, прежде всего, на учете различных уровней коллективного иммунитета при отдельных видах инфекционных заболеваний в различных регионах страны. Помимо этого принималась во внимание отдаленность от столицы, в которой проживает 40 % всего населения Монголии, а также использование различных источников электроэнергии для холодильного оборудования (центральное электроснабжение, солнечные батареи, ветряки).

Для статистической обработки данных использованы критерии, позволяющие определить силу связи между номинальными признаками (коэффициент Крамера) и между порядковыми признаками (гамма критерий Гудмена-Кра-скела и критерий Д. Соммерса), определены значения числа «Р» и корреляция с помощью статистической программы SPSS.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В Монголии, как и в большинстве стран мира, одной из основных вакцин, входящих в Национальный календарь профилактических прививок является АКДС. Первым этапом настоящего исследования было изучение коллективного иммунитета при использовании этой вакцины в возрастных группах населения от 4 месяцев до 60 лет. Наиболее обобщенные данные для трех инфекционных заболеваний, на предотвращение которых и направлена указанная вакцина, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Доля населения с различными уровнями антител против столбняка, дифтерии, коклюша в различных возрастных группах (%)

Нозологическая форма Уровни антител

отсутствуют низкие высокие

Столбняк 18,0 33,0 49,0

Дифтерия 0,7 9,6 89,7

Коклюш 18,6 8,0 73,4

Сравнительная оценка представленных данных свидетельствует о более высоком уровне коллективного иммунитета в Монголии к дифтерии и коклюшу, тогда как в отношении иммунитета к столбняку эти показатели находятся на более низком уровне. Высокий уровень антител к дифтерии обусловлен массовой иммунизацией, проведенной в годы, предшествующие исследованию.

Распределение рассматриваемых показателей по стране носило крайне неравномерный характер. Например, в отношении столбняка доля населения, не имеющего антител к данной инфекции, в среднем для всей Монголии составила 18 %. Наиболее низкие показатели имели место для столицы (4,1 %) и аймачных центров (4,8 %), а на уровне сомонов и багов доля населения, не имеющего антител, уже значимо (р < 0,001) превышала вышеуказанные данные (16,3-22,6 %). Для отдельных населенных пунктов эти цифры были значительно выше, достигая в ряде случаев 25,4 % и даже 45,9 %. Аналогичное распределение этого основополагающего показателя (отсутствие антител) имело место и в отношении коклюша. В столице не имели противококлюшных антител 10,2 % обследованных лиц, а в сомонах, багах и аймачных центрах средняя величина этого показателя колебалась от 15,9 до 29,7 % (р < 0,001).

Однако снижение коллективного иммунитета с возрастом при рассматриваемой группе инфекционных заболеваний не является характерным явлением только для Монголии. Аналогичная тенденция имеет место и для других стран. В результате исследования, проведенного в Новой Зеландии, было выявлено, что имели защитные уровни антител к столбняку 85,4 % детей в возрасте 1-9 лет и 57,1 % людей в возрасте 60-65 лет (Lau RC., 1987). В Монголии доля лиц, имеющих противостолбнячные антитела, составляет 87,2 среди детей возрасте 1-4 года, 81,5 % - в возрасте 5-9 лет, и только 45,4 % среди взрослого населения в возрасте 40-60 лет.

В связи с вышеизложенным несомненный интерес представляет сравнение полученных нами результатов с подобными исследованиями, полученными в Голландии, которая имеет сходный с Монголией национальный календарь вакцинации. В соответствии с данными литературы (de Melker Н.Е. et al, 1999), не имели антител к дифтерийному токсину 0—1,9 % детей в возрасте 5-9 лет; 1,4-1,7 % в возрасте 20-39 лет и 0-0,5 % лиц в возрасте старше 40 лет. Сравнительное сопоставление возрастных групп населения Монголии и Голландии по таким показателям как «доля населения с высоким уровнем антител» и «доля населения не имеющая антител», свидетельствуют о близком распределении сравниваемых показателей (рис. 1,2)..

1 года лет лет лет лет лет

Рис. 1. Доля лиц, имеющих высокий уровень антител против дифтерии, в Монголии и Голландии (%).

1 года лет лет лет лет лет

Рис. 2. Доля лиц, не имеющих антител против дифтерии, в Монголии и Голландии (%).

Полученные данные послужили для нас основанием провес ти эпидемиологический анализ с целью выявления факторов риска, оказывающих негативное воздействие на формирование иммунного ответа при проведении вакцино-профилактики с использованием АКДС. В результате изучения прививочного статуса 109 охваченных исследованием детей в возрасте 2-4-х лет, выяснилось, что наиболее значимое негативное влияние на уровень коллективного иммунитета оказало территориальное, и прежде всего, административное (аймаки и город) распределение населения.

Так, на рисунке 3 представлено распределение населения различных населенных пунктов по уровню противостолбнячных антител.

□ Отсутсвие защитных антител ЕЭ Низкие уровни антител

о Высокие уровни антител

Рис. 3. Распределение обследованных лиц в возрасте 4 мес. - 19 лет, проживающих в Улан-Баторе и аймаках, по уровню защитных антител против столбняка (%).

Следовательно, при столбняке место проживания (территория риска) в значительной степени влияло на уровень коллективного иммунитета, и эта зависимость особенно значимо проявилась среди населения в возрасте 5-9 лет (V = 0,485, р < 0,001). Аналогичное влияние географического расположения имело место и в отношении иммунитета против коклюша. При этом значимые различия отмечены для возрастных групп детей 4 мес. - 4 лет и 5-9 лет (V = 0,297, р< 0,001 и У = 0,523, р <0,001 соответственно).

Таким образом, проведенный эпидемиологический анализ позволил выделить на территории Монголии приоритетные факторы риска (территории риска и возрастные группы риска), оказывающие наиболее выраженное влияние на уровень коллективного иммунитета при АКДС-вакцинации.

Не выявлено достоверной корреляции между уровнем антител к столбняку с полнотой охвата детей в возрасте 4 мес. - 4 лет и 5-9 лет законченным курсом вакцинации АКДС (в = 0,057-0,036, р = 0,288-0,687) и со сроком введения 4 дозы АКДС (в = 0,071-0,102, р = 0,219-0,819), а также с влиянием сезонов года \ (в = 0,019-0,074,/? = 0,219-0,819). Этот анализ позволяет сделать вывод о том, что имеют место иные факторы риска, которые оказывают отрицательное воздействие на формирование поствакцинального иммунитета против столбняка.

В результате проведенного исследования было выявлено, что у детей в возрасте 7 и 14 лет уровень противостолбнячных антител снижался, и доля лиц, не имеющих защитных антител, составила 33,3 и 27,3 % соответсвенно, тогда как после проведения ревакцинации в возрасте 8 и 15 лет, этот показатель составил уже 5,6-7,7 % (Ботшег'с! = -0,224, р = 0,004).

Несмотря на очевидные успехи в вакцинопрофилактике кори, в мире складывается неоднозначная ситуация с заболеваемостью этой инфекцией: сохраняется ее цикличность, участились случаи заболевания взрослых, про-10

текающие тяжело и сопровождающиеся осложнениями (Савилов Е.Д., Ильина C.B., 2010). Имеющаяся неблагоприятная эпидемиологическая ситуация не обошла стороной и Монголию в связи с тем, что даже при отлаженной системе вакцинации против кори, в стране имели место вспышки этого заболевания. Высказанные положения послужили основанием провести в Монголии углубленную оценку противоэпидемических мероприятий.

Проведенные исследования позволили установить, что защитные антитела против этого заболевания отсутствовали у 16,6 % и наличествовали у 83,4 % обследованных лиц. Доля населения, не имеющая защитных антител, практически полностью соответствовала таковой при столбняке и коклюше. При этом в отношении противокоревой вакцинации выявлена прямая зависимость средней силы между возрастными группами и уровнем прогивокоре-вых защитных антител (PC = 0,341, р < 0,001). Следует также отметить, что сопоставление повозрастной заболеваемости корью в Монголии с уровнями антител против этого заболевания выявило тесную отрицательную корреляцию (г — —0,78, р < 0,05, рис. 4).

100 80 60 40 20 о

Рис. 4. Корреляция повозрастной заболеваемости корью с популяционным иммунитетом против кори.

Проведенный иммунологический и эпидемиологический анализ позволяет прогнозировать в будущем новые подъемы заболеваемости, при этом вероятность заболевания корью выше у детей в возрасте 2-6 ле г.

В представленных исследованиях также показано, что при условии проведения дополнительной вакцинации имеет место существенное повышение эффективности данного профилактического мероприятия. Свидетельством этого является тот факт, что дети, получившие две дополнительные иммунизации против кори, имели иммунитет в 92,3-100,0 % случаев, т.е. практически достигли уровня, необходимого для элиминации кори, согласно рекомендации ВОЗ.

86,5 96,5 о 93,9 О 88,2 96,9 96,6

___о-- о-—

■:■:•.♦•:■: Эй l'^il ЯШ11 ■йВДйИ 9,56 ШШ 6,92 KWJ 8,68 ша I 14,54 m 1,22 0,25

с 4 мес. 1-4 года 5-9 лет 10-14 лет 15-19 лет 20-29 лет 30-39 лот 40-60 лет до 1 года

¡Заболеваемость кори в 1999-2003 гт. (на 10,000 неловок) -Защитные антитела, в %

Анализ территориального распределения детей 2-4 лет, получивших полный курс вакцинации, по уровням антител против кори в столице и отдельных аймаках, выявил закономерность, характерную и в отношении других видов вакцинопрофилактики. Доля детей с защитными антителами в столице составила 75,9 %, а в аймаках лишь 65,9-75,3 %. Таким образом, уровень коллективного иммунитета в аймаках по сравнению с Улан-Батором оказался ниже на 0,6-10,0 %. Более того, в этой же возрастной группе доля лиц, имеющих защитные антитела, в сомонах и багах была на 12,9-17,3 % ниже, чем среди привитых детей в столице и аймаках (р < 0,05).

При этом следует отметить, что формирование поствакцинального иммунитета к кори имело свои особенности. Например, сравнение доли лиц, неиммунных к кори, среди детей, получивших полный курс вакцинации в сроки, предусмотренные национальным календарем прививок, и детей, вакцинированных с нарушением сроков, показало следующее. Величины указанных показателей составили 20,1 и 29,9 % соответственно с разницей между ними в 9,8 %.

Существенные различия выявлены также при оценке эффективности вакцинации против кори в зависимости от срока введения первой дозы вакцины, который в национальном календаре профилактических прививок Монголии приходится на возраст 8-11 месяцев. Нами показано, что у детей, привитых в возрасте младше 8 месяцев, иммунитет сформировался в 66,7 % случаев, а среди детей, привитых в возрасте 11-14 месяцев, этот показатель равняется 83,3 %, т.е. разница в этом случае достигала 16,6 %.

В последних двух примерах выявленные различия, хотя и имели аналогичную направленность, тем не менее, находились на уровне тенденций (р > 0,05), что вероятнее всего связано с малым числом детей, привитых с нарушением календарных сроков, либо привитых в возрасте младше 8 мес.

Наиболее выраженные различия выявлены при оценке эффективности вакцинации против кори детей в возрасте 2-4 лет, получивших полный курс вакцинации по прививочному календарю и у которых уровень защитных антител оказался выше на 23,5 %, по сравнению с группой не вакцинированных детей (р = 0,007). Несмотря на кажущуюся банальность полученного вывода, эти данные являются убедительным доказательством крайне негативных последствий при нарушении существующих регламентов вакцинопрофилактики. Это тем более важно, что в Монголии охват вакцинацией детей в возрасте до 1 года находится на достаточно высоком уровне (95 %).

Одной из наиболее существенных проблем в здоровье населения, в том числе и Монголии, являются высокие показатели заболеваемости вирусным гепатитом В. Успешно решить эту проблему смогла лишь проведенная вакцинация детского населения. Тем не менее, для успешного контроля над этим опасным инфекционным заболеванием, необходим отлаженный мониторинг в системе эпидемиологического надзора, что и явилось задачей настоящего исследования.

Нами показано, что специфические антитела против ВГВ (апП-НВхЛ«) отсутствовали у 84 обследованных детей (35,9 %), низкие уровни антител имели 67 человек (28,6 %), а 83 ребенка (35,5 %) - высокие уровни антител. Наиболее неблагоприятные показатели специфического иммунного ответа приходились на старшие возрастные группы обследованных детей. Так в возрасте восьми лет рассмотренные выше показатели составили 83,3, 8,3 и 8,3 % соответственно. В возрастной же группе семи лет высокие уровни антител не были выявлены ни в одном случае. Низкая доля детей в возрасте 7-8 лет, имеющих защитные антитела, может быть связана с применением двукратного введения вакцины против ВГВ, вместо трехкратного. Согласно архивным материалам, дети, достигшие 7-8 лет к моменту проведения исследования, были привиты именно по двукратной схеме, что было регламентировано инструкциями к используемым в тот период времени вакцинам.

Таким образом, анализ данных, касающихся уровня антител против ВГВ у детей, позволяет сделать заключение о выраженном снижении этого показателя с возрастом. Статистическая обработка первичных материалов подтвердила значимость этой зависимости с высоким уровнем достоверности (РС ^ 0,389, < 0,001).

Анализ повозрастной заболеваемости ВГВ за период с 1998 по 2009 гг. свидетельствует о наличии выраженной закономерности, связанной с существенными подъемами указанной заболеваемости начиная с 10-летнего возраста, с максимальными показателями в 20-24 года (рис. 5).

Рис. 5. Многолетняя заболеваемость ВГВ по возрастным группам и 1998-2009 п: (на 10 000 населения).

При исследовании указаний на возраст, в котором вводилась первая доза вакцины против гепатита В выявлено, что в ряде случаев имело место нарушение сроков начала вакцинации, предписанных национальным календарем

вакцинопрофилактики Монголии. Такая задержка введения первой дозы вакцины приводит к повышению риска инфицирования ВГВ. Так, согласно исследованию S.A. Marion et al. (1994) у детей, рожденных HBsAg-положительными матерями, риск развития инфекции значительно возрастает, если первая доза вакцины вводится через семь дней, по сравнению с детьми, которые получили прививку в 1-3-й дни после рождения (соотношение шансов - 8,6).

Недостаточно высокие уровни антител среди обследованных детей (низкие уровни или полное отсутствие антител) является существенным фактором риска для инфицирования вирусным гепатитом В детского населения в последующие годы. Для проверки этого предположения было проведено изучение распространенности ВГВ Монголии в соответствующей возрастной группе. Указанное исследование было основано на определении поверхностного антигена вирусного гепатита В (HBsAg) в различных районах сельской местности (аймаки) и столице страны. Всего было обследовано 234 ребенка, из которых шесть человек (2,6 %) оказались HBsAg-положительными. Территориальное распределение по месту проживания детей носило достаточно равномерный характер.

Логическим продолжением изучения распространенности HBsAg среди детского населения является оценка распространенности anti-HBc ВГВ в этой же группе детей. Выявлено 20 случаев (8,5 %) положительных находок anti-HBc с достаточно выраженными колебаниями показателей. Минимальные значения имели место в г. Улан-Баторе (2,3 %), в то время как существенно более высокие показатели отмечались в сельской местности (9,9 %). Еще более выраженные различия между городским и сельским населением (2,3 и 10,5 % соответственно) в этой группе детей отмечены при сопоставлении суммарных показателей инфицированности ВГВ (anti-HBc+ и HBsAg+) .

Таким образом, в настоящих исследованиях, проведенных на территории Монголии, была выявлена выраженная территориальная неравномерность уровней поствакцинального иммунитета. Относительно благоприятная эпидемиологическая ситуация имеет место в столице страны (г. Улан-Батор), несколько менее благополучная обстановка отмечается в аймаках, а наиболее неблагоприятная ситуация складывается в сельской местности. MoiyT быть различные объяснения этого феномена, однако наиболее реальное объяснение сводится к недостаточно эффективной организации проведения профилактических мероприятий на периферии. Для проверки этого предположения были проведены дополнительные исследования по изучению холодовой цепи во время транспортировки и хранения вакцин в различных районах Монголии, с непременным разграничением городского и сельского населения, а также с учетом административного деления территорий.

Учитывая вышеизложенное, в представленных исследованиях детально проанализированы нарушения температурного режима (влияние на вакцины тепла, температуры ниже +2 °С, а также риска замораживания) при хранении и

транспортировке вакцин, в том числе, связанные с отдельными проявлениями человеческого фактора, выборочно на всей территории страны.

Указанные исследования были проведены на различных уровнях административной подчиненности, которые в ранжированном виде представлены следующим образом: национальный уровень (Центральный склад для хранения вакцин и биопрепаратов), уровень столицы (Улан-Батор) и аймаков, уровень сомонов и районов, отделения амбулатории города Улан-Батора. Отдельно рассматривались условия транспортировки вакцин, а также некоторые другие причины, связанные с нарушением холодовой цепи, а именно: неправильная регулировка холодильного оборудования и знания рассматриваемого вопроса медицинскими работниками. Две последние причины были отнесены к влиянию человеческого фактора, тесно связанного с сохранностью биопрепаратов.

В самом сжатом виде основные итоги указанных исследований могут быть сведены в следующем обобщении. При исследовании температурного режима в процессе хранения и транспортировки вакцин в медицинских организациях, охваченных исследованием, выявлено, что вакцины национального календаря в целом за период исследования были подвергнуты действию тепла в течение 4499 часов (4,9 %, макс. Т +24,48 °С), влиянию температуры ниже +2 °С в течение 7202 часов (7,9 %, мин. Т -8,24 °С), риску замораживания в течение 2573 часов (2,8 %). Кроме этого имели место ошибки обслуживающего персонала при установке необходимой температуры в холодильниках, а также недостаточный уровень знаний медицинского персонала, отвечающего на местах за вакцинацию.

Следует также отметить, что средние уровни специфических антител в значительной степени различаются у населения, проживающего в аймаках с различной долей в суммарном времени, когда вакцины хранились с риском замораживания. Так, на врачебный участок Баянхонгор аймака приходится 95,2 % этого времени, на Сухэ-Батор аймак - 1 %, на Хувсгул аймак - 3,4 %, на Улан-Батор - 0,4 % (при этом в последнем ни разу не была достигнута температура -0,5°С, при которой самая холодочувствительная вакцина - вакцина против ВГВ теряет свою иммуногенность). В настоящих исследованиях выявлена значимо более высокая доля лиц, имеющих иммунитет против столбняка и коклюша на территориях, где условия хранения вакцин соответствуют регламентированным, и риск замораживания вакцин не зарегистрирован. Например, на уровне Дундговь аймака и столицы Улан-Батора, где зарегистрирован самый высокий уровень иммунитета против столбняка и коклюша, и не зарегистрировано ни одного случая риска замораживания.

Если сравнить частоту выявления НВзА§(+) и/или апИ-НВс(+) среди детей города Улан-Батор и аймака Дундговь (где, согласно проведенным нами ранее исследованиям, имеет место высокий уровень иммунитета к столбняку и коклюшу, и не зарегистрирован риск замораживания вакцин) и дет ей айма-

ка Ховд (где значимо ниже уровень иммунитета к столбняку и коклюшу), то можно отметить, что в этом аймаке уровень инфицированности ВГВ оказался выше в 2,7 раза (р = 0,02).

Наиболее неблагополучная ситуация, связанная с нарушением холодовой цепи, за период проведения исследования отмечалась в аймаке Баянхонгор - влияние температуры ниже +2 °С регистрировалось в течение 3064 часов (42,7 %, мин. Т-8,24 °С), а риск замораживания-в течение 2191 часов (30,5 %). На этой территории в ранее проведенном исследовании 1.8. ЕсЫат ^ а1. (2002) была зарегистрирована высокая распространенность НВзА§ среди детей в возрасте двух лет.

Помимо этого, нами выявлено различие в доле детей 0-15 лет, имеющих антитела против кори, в южном и гобийском аймаках (где среднегодовая температура выше), и в хангайских аймаках (имеющих более низкий уровень среднегодовой температуры). В первом случае эта доля составила 77,2 %, что на 6,5 % ниже по сравнению с хангайскими аймаками. Возможно, в данном случае свою роль сыграло хранение вакцин при более высоких температурах, однако указанное различие не является статистически значимым и вопрос требует дальнейшего изучения.

ВЫВОДЫ

1. При управляемых средствами вакцинопрофилактики инфекциях 18 %, 0,7 %, 18,6 %, 16,6 % населения Монголии не имеет антител против столбняка, дифтерии, коклюша и кори, соответственно. У привитых детей в возрасте 4 мес. - 9 лет в 33,7 % случаев не обнаружено антител к ВГВ, данный показатель увеличивается с возрастом.

2. По истечении 4-6 лет после вакцинации и ревакцинации против столбняка имеет место значимое снижение уровня соответствующего иммунитета, сохраняющееся до плановых ревакцинаций в возрасте 8 и 15 лет.

3. Доля детей, не имеющих антител к кори увеличивается с возрастом и составляет 20,6-34,8 % в возрасте 2-6 лет, что может способствовать возникновению вспышечной заболеваемости в этой возрастной группе детского населения.

4. Проведенная вакцинация против ВГВ снизила распространенность НВзА§ среди населения Монголии в 4,5 раза, в целом достигнут уровень в 2,6 %. Тем не менее инфицированность детей Апй-НВс+ и/или НВбА§+ остается достаточно высокой и составляет 9,0 %.

5. Первая доза вакцины против ВГВ у детского населения вводится со значительным нарушением сроков, предписываемых национальным календарем вакцинопрофилактики Монголии: позже 48 часов жизни получили первое введение вакцины 26,0 % детей.

6. Имеются значимые различия в уровнях специфического иммунитета на различных территориях Монголии. Более низкие показатели имеют место на уровнях сомонов и баг, а более высокие - в городах и аймачных центрах. Выявленная закономерность способствует неблагоприятным проявлениям эпидемического процесса при управляемых средствами вакцинопрофилактики инфекционных заболеваниях в сельской местности.

7. Наиболее существенными и систематическими нарушениями холодовой цепи в хранении вакцин по всем территориальным уровням вакцинации являются: влияние повышенной температуры (4,9 % времени хранения вакцин), влияние температуры ниже +2 °С (7,9 %), риск замораживания (2,8 %).

8. Имеются значимые различия в уровнях специфического иммунитета против холодочувстительных вакцин на различных территориях Монголии. Более низкие показатели имеют место в аймаках, где отмечается высокий риск замораживания, а более высокие - в городах и аймаках, где замораживания биопрепаратов не отмечалось.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Внести изменения в отчетные формы, касающиеся охвата иммунизацией; ввести такие показатели, как охват вакцинацией против ВГВ детей первых 24 часов жизни, доля детей с незавершенной вакцинацией АКДС, учет мигрирующих детей.

2. Внести изменения в «Порядок получения, транспортировки и хранения вакцин и биоперепаратов», в части усиления термоконтроля при транспортировке и хранении вакцин, так же регламентировать транспортировку вакцин с хладоэлементом с растопленным льдом.

3. Необходимо ужесточить контроль за соблюдением сроков вакцинации, предписанных национальным календарем вакцинопрофилактики Монголии.

4. Рассмотреть возможность внесения изменений в национальный календарь вакцинации: первую дозу вакцины против А ДС вводить в возраст е 6-7 лет вместо 8 лет, а первую дозу вакцины против ВГВ новорожденным в течение 24 часов вместо 24-48 часов.

5. Учитывая тот факт, что Монголия является одной из стран с высокой распространенностью ВГВ, целесообразно рассмотреть возможность проведении повторной вакцинации против вирусного гепатита В в возрасте 7 лет.

6. Необходимо перенести и заново построить Центральный склад вакцин и биопрепаратов в НЦИИБ и внедрить систему термоконтроля по веем уровнями вакцинации.

7. Проводить систематическое обучение врачей-специалистов и фельдшеров, ответственных за вакцинацию, а также инспекторов госнадзора но внедрению нового календаря вакцинации и улучшению контроля за холодовой цепью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гантулга Д., Цэнд Н., Бурмаа А., Туул Р., Энхтуяа Б. Эпидемиология вспышки кори, зарегистрированной в 2001-2002 годах, и результаты иммунизации // К проблемам создания благоприятной среды в Монголии для развития, обучения, воспитания и информации детей: тезисы докладов научно-исследовательской конференции. - Улан-Батор, 2004. - С. 54-56.

2. Туул Р., Дондог Н., Гантулга Д. и др. Уровень формирования иммунитета против кори среди населения в Монголии // Актуальные вопросы вирусологии: тезисы докладов десятой национальной конференции. - Улан-Батор, 2004. - С. 24.

3. Гантулга Д., Туул Р., Ананд С. и др. Исследование по определению уровня специфического иммунитета против некоторых управляемых инфекционных заболеваний в Монголии // Изучение инфекционных заболеваний. -2005.-С. 8-13.

4. Гантулга Д., Цогтсайхан С., Цэнд Н., Ганбаатар Б., Нимадава П. Результаты исследований уровня специфического иммунитета против дифтерии, коклюша и столбняка // Тезисы докладов научной конференции биомедицинской отрасли. - Улан-Батор, 2006. - С. 9-10.

5. Гантулга Д., Нимадава П., Цэнд Н. и др. Влияние на здоровье населения Монголии и экономическая эффективность вакцинации против ВГВ по истечении 12 лет после введения // Изучение инфекционных заболеваний. -Улан-Батор, 2007. - С. 3-7.

6. Гантулга Д., Ильина C.B., Нимадава П. и др. Исследование послепри-вивочного иммунитета к вирусному гепатиту В у детей Монголии // Инфекционные болезни. - 2010. - Т. 8 (приложение № 1). - С. 71.

7. Ильина C.B., Гантулга Д., Нимадава П. и др. Уровень противокоревого иммунитета у детей первого года жизни // Инфекционные болезни. - 2010. -Т. 8 (приложение № 1). - С. 129.

8. Гантулга Д., Ильина C.B. Исследование послепрививочнош иммунитета к столбняку в Монголии // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2, № 3. - С. 64.

9. Гантулга Д., Нимадава П., Туул Р., Ильина C.B., Савилов Е.Д. Уровень специфического иммунитета к коклюшу среди населения Монголии // Инфекционные болезни. - 2011. - Т. 9 (приложение № 1). - С. 46.

10. Ильина C.B., Гантулга Д., Нимадава П., Мягмарсурен Ш., Савилов Е.Д. Исследование иммунитета к вирусному гепатиту В и распространенность маркеров вирусного гепатита В у детей Монголии // Инфекционные болезни. -2011. - Т. 9 (приложение № 1). - С. 150.

11. Гантулга Д., Нимадава П., Туул Р., Ильина C.B., Савилов Е.Д. Изучение поствакцинального иммунитета против дифтерии, столбняка, коклюша в Монголии // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3, № 3. - С. 38-39.

12. Гантулга Д., Нимадава П., Мягмарсурен Ш., Ильина C.B., Савилов Е. Д. Гуморальный иммунитет против вирусного гепатита В у детей в Монголии // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. -2011. 5 (60). - С. 54-58.

13. Ильина C.B., Гантулга Д., Савилов Е.Д. Уровень специфического иммунитета против столбняка, дифтерии, коклюша в Монголии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. -№ 6. - С. 91-93.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДС Адсорбированная дифтерийно-столбнячная вакцина

АКДС Адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная вакцина

БЦЖ Вакцина для профилактики туберкулеза

ВГВ Вирусный гепатит В

ВОЗ Всемирная Организация Здравоохранения

НЦИИБ Национальный центр по изучению инфекционных болезней

ООН Организация Объединенных Наций

Т Температура

апП-НВс Антитела к сердцевинному антигену вирусного гепатита В

anti-HBsAg Антитела к поверхностному антигену вирусного гепатита В

НВсАд Сердцевинный антиген вирусного гепатита В

НВбА§ Поверхностный антиген вирусного гепатита В

Подписано в печать 05.12.2011. Бумага офсетная. Формат 60x84'/,6-Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ № 001-12._

РИО НЦРВХ СО РАМН (Иркутск, ул. Борцов Революции, 1. Тел 29-03-37. E-mail: arleon58@gmail.com)

S