Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности фармакологического и токсического действия антиаритмических препаратов при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы

На правах рукописи

СОХАНЕНКОВА АННА ЕВГЕНЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО И ТОКСИЧЕСКОГО

ДЕЙСТВИЯ АНТИАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗЕ И ГИПОФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

003460000

Работа выполнена в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Росмедтехнологий

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Евгений Вениаминович Арзамасцев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Анатолий Петрович Дрожжин Владимир Викторович Яснецов

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Зашита диссертации состоится «7^» 2009 г. на заседании

Диссертационного совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Московская

медицинская академия имени И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. М. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова (Москва,! 17998, Нахимовский проспект, 49).

Автореферат разослан « »

200?г.

Ученый секретарь Диссертационного совета к.м.н. Архипов Владимир Владимирович_

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболевания щитовидной железы являются одними из наиболее распространенных неинфекционных болезней, имеют самостоятельное большое практическое значение для эндокринологии, также присутствуют в качестве сопутствующей патологии в различных областях медицины, в частности, в кардиологии, создавая при этом ряд особенностей в течении основных заболеваний (Boelaert К., 2005). Следует также отметить тенденцию неуклонного роста патологии щитовидной железы в последние десятилетия (Hueston W.J., 2001).

Распространенность заболеваний щитовидной железы,

сопровождающихся развитием ее гипофункции, среди взрослого населения составляет 1,5-10 % у женщин и 0,2-3 % у мужчин (Герасимов Г.А., 1998; Boelaert К., 2005; Шимотюк Е.М., 2006). Йодная недостаточность - скрытый гипотиреоз - отмечается во многих регионах мира, в том числе в странах с высокоразвитой экономикой. По данным М.В. Zimmerman (2006), около 2 млрд. человек в мире потребляют недостаточно йода, среди них 285 миллионов детей школьного возраста.

По данным популяционных исследований в различных странах частота развития тиреотоксикоза на 1000 жителей определяется на уровне 19 среди женщин и 1,6 среди мужчин (Canaris G.J.; 2000, Wunderpump M., 1996; Lazarus J.H., Obuobie К, 2000).

Больные с сопутствующей патологией щитовидной железы составляют значительную часть пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе, с нарушениями сердечного ритма (Гольбер Л.М., 1972).

У больных с патологией сердечно-сосудистой системы и сопутствующей патологией щитовидной железы может проявляться ряд нежелательных побочных эффектов применяемых антиаритмических средств, обусловленных изменением их фармакодинамики и фармакокинетики под влиянием основных и (или) сопутствующих заболеваний.

В этой связи является актуальным и представляет большой практический интерес исследование особенностей фармакологического и токсического действия, проявления нежелательных побочных эффектов современных лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма в эксперименте на животных с моделями патологии щитовидной железы, сопровождающимися развитием ее гипофункции и тиреотоксикоза.

Цель исследования: изучение некоторых особенностей фармакологического действия и проявления токсичности антиаритмиков различных классов при нарушениях сердечного ритма у лабораторных животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

Задачи исследования:

1 .Исследовать в экспериментах на лабораторных животных модели патологических состояний щитовидной железы, сопровождающихся тиреотоксикозом и гипофункцией, адекватные поставленной цели и соответствующие по тяжести проявлений и морфофункциональным нарушениям наиболее часто встречающимся в клинике заболеваниям щитовидной железы.

2. Изучить показатели токсичности и токсикокинетики типичных представителей 4-х классов лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма (лидокаин, пропранолол, амиодарон, верапамил) при назначении эутиреоидным животным и животным с тиреотоксикозом и гипофунцией щитовидной железы.

3. Исследовать чувствительность миокарда к аритмиям, особенности возникновения и развития нарушений сердечного ритма у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы при воздействии аритмогенов аконитина и хлорида кальция.

4. Исследовать особенности антиаритмического действия указанных выше лекарственных препаратов при профилактическом и лечебном назначении при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином и

хлоридом кальций у интактных эутиреоидных крыс, крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

5. Изучить особенности фармакодинамики представителей 4-х классов антиаритмических препаратов у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

6. На основе полученных данных разработать практические рекомендации по особенности использования антиаритмиков при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы.

Научная новизна. В сравнительных исследованиях на интактных эутиреоидных животных, на животных с гипертиреозом и гипофункцией щитовидной железы изучены токсичность, особенности токсикокинетики и фармакодинамики типичных представителей 4-х классов антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила, широко применяющихся для лечения нарушений сердечного ритма. При этом установлено повышение чувствительности мышей линии ВАЬВ/с с нарушениями функции щитовидной железы по сравнению с интактными животными к токсическому действию указанных антиаритмических средств.

Выявлено существенное изменение скорости выведения из организма животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы изучаемых антиаритмических препаратов. При этом периоды полувыведения (Т1/2 по снижению токсического эффекта) антиаритмических препаратов увеличились: для лидокаина (в 1,4 раза), пропранолола (в 1,4 раза), амиодарона (в 1,2 раза) и верапамила (в 1,8 раза) по сравнению с интактными эутиреоидными мышами. Развитие гипотиреоза у мышей вызывало замедление скорости полувыведения изучаемых

антиаритмических препаратов в 1,1 -2,9 раза.

Установлено, что развитие гипертиреоза и гипофункции щитовидной железы повышает чувствительность миокарда животных к аритмогенному воздействию аконитина и хлорида кальция. Эффективность

антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона снижается у крыс \Vistar с тиреотоксикозом при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином. В то же время у животных с гипофункцией щитовидной железы антиаритмические свойства этих препаратов сохраняются.

На моделях экспериментальной патологии щитовидной железы верапамил сохраняет высокую антиаритмическую активность в сравнительно низких дозах при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. При увеличении доз верапамила при лечении хлоридкальциевой аритмии у крыс с дисфункцией щитовидной железы развивается брадикардия и наблюдается нарушение сердечной проводимости.

Научно-практическая значимость работы. Повышение токсичности антиаритмических средств при функциональных нарушениях щитовидной железы экспериментально обосновывает необходимость снижения доз и (или) кратности назначения антиаритмических средств при лечении нарушений сердечного ритма у больных с заболеваниями сердечнососудистой системы и сопутствующей патологией щитовидной железы.

У животных с тиреотоксикозом снижается эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином. При увеличении доз препаратов для повышения эффективности антиаритмического действия возможно проявление их проаритмогенных свойств. В то же время антиаритмические свойства указанных препаратов не изменяются при их назначении для купирования аконитиновой аритмии у животных с гипофункцией щитовидной железы.

Показано, что при экспериментальной патологии щитовидной железы верапамил сохраняет высокую эффективность в сравнительно низких дозах при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. При более высоких дозах препарата развивается брадикардия и нарушения внутрисердечной проводимости.

На основании полученных экспериментальных данных показана важность индивидуального подхода при выборе антиаритмических средств при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующей гипофункцией щитовидной железы и тиреотоксикозом.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ежедневное в течение 7 дней подкожное введение тироксина в дозе 1 мг/кг мышам линии ВАЬВ/с и крысам \Vistar вызывает развитие тяжелого тиреотоксикоза, сопровождающегося повышением двигательной активности, снижением массы тела, увеличением частоты сердечных сокращений, экстрасистолией, повышением уровней Т3 и Т4, снижением уровня ТТГ, биохимическими сдвигами в сыворотке крови, а также морфологическими изменениями щитовидной железы и ряда внутренних органов (крысы).

2. Ежедневное в течение 7 дней внутрижелудочное введение мерказолила в дозе 50 мг/кг мышам линии ВАЬВ/с и крысам \Vistar моделирует развитие тяжелого гипотиреоза, который характеризуется снижением двигательной активности и увеличением массы тела животных. Развитие гипофункции щитовидной железы у крыс \Vistar сопровождалось также снижением уровня гормонов Тз и Т4 , увеличением уровня ТТГ и биохимическими сдвигами в сыворотке крови, а также морфологическими изменениями самой щитовидной железы и внутренних органов.

3. На фоне тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы повышается чувствительность лабораторных животных к токсическому действию исследуемых антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила и изменяется скорость их выведения из организма подопытных животных по сравнению с контрольными эутиреоидными животными.

4. Развитие тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы повышает чувствительность миокарда животных к аритмогенному

воздействию аконитина и хлорида кальция. На фоне нарушений сердечного ритма у животных с тиреотоксикозом снижается эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона. У крыс с гипофункцией щитовидной железы антиаритмические свойства данных препаратов сохраняются.

5. На моделях экспериментальной патологии щитовидной железы (тиреотоксикоз и гипофункция) у крыс верапамил сохраняет высокую антиаритмическую активность в сравнительно низких дозах при хлоридкальциевых нарушениях сердечного ритма.

6. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о важности индивидуального подхода при выборе антиаритмических средств для лечения нарушений сердечного ритма у больных с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены и доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель

2005 г.); на Научной конференции ГОУ ВПО МГМСУ, посвященной 60-летию Победы в Великой отечественной войне (апрель 2005 г.); на Межинститутской научной конференции, посвященной 60-летию образования в МГМСУ кафедры общей гигиены (февраль 2006 г.); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель

2006 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ. Структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных экспериментальных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего в себя 287 источников литературы, в том числе 60 отечественных и 227 зарубежных. Диссертация изложена на 195 стр. компьютерного набора,

иллюстрирована 39 таблицами, б сериями микрофотографий и 27 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований.

Исследования выполнены на 1500 мышах линии BALB/c (самцы, масса тела 18-20 г) и 602 крысах Wistar (самцы, масса тела 180-220 г), полученных из ГУ НЦ Биомедицинских технологий РАМН. Животных содержали в клетках ТЗ (мыши) Т4 (крысы) при температуре окружающей среды 18-20° С, относительной влажности 50-60 %, при 12-кратном воздухообмене в час, искусственном освещении, с продолжительностью светового и темпового периодов 12 часов. Животные имели свободный доступ к питьевой воде и стандартному гранулированному корму, изготовляемому ООО «Лабораторснаб».

Все манипуляции, причиняющие боль, проводили при внутрибрюшинном наркозе - уретан в дозе 900 мг/кг (производство ICN Biomedical Inc., СШ А).

При проведении исследовании использовались следующие лекарственные средства для профилактики и лечения аритмий:

1. Мембраностабилизатор (антиаритмик 1 класса) - лидокаин. Раствор для инъекций 2% в ампулах по 2 мл. Производство Медтех (Россия -США).

2. Блокатор ß-адренергических рецепторов - (антиаритмик II класса) -пропранолол (субстанция). Производство Sigma (Германия).

3. Препарат, замедляющий реполяризацию и увеличивающий длительность потенциала действия - (антиаритмик III класса) -кордарон (амиодарон). Раствор для инъекций 5% в ампулах по 3 мл. Производство: Sanofi Pharma (Франция).

4. Блокатор кальциевых каналов (антиаритмик IV класса) - изоптин (верапамил). Раствор для инъекций 0,25% в ампулах по 2 мл. Производство Knoll (Германия).

Гипофункцию щитовидной железы у мышей и крыс вызывали ежедневным внутрижелудочным введением в течение 7 дней мерказолила в дозе 50 мг/кг (таблетки для приема внутрь по 5 мг, производство «Здоровье», Украина). Модель гиперфункции щитовидной железы у мышей и крыс воспроизводили ежедневным подкожным введением L-тироксина (субстанция, производство Sigma, Германия) в дозе 1 мг/кг в течение 7 дней; ежедневно регистрировали общее состояние, поведение и динамику массы тела подопытных животных.

У всех животных однократно до начала эксперимента, а также в различные периоды развития патологических состояний исследовали морфологический состав периферической крови (количество эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов, уровень гемоглобина), биохимические показатели сыворотки крови (уровень общего белка, холестерина, билирубина, глюкозы, мочевины, креатинина, триглицеридов, ионов калия, кальция, магния), и активность щелочной фосфатазы, ЛДГ, АЛТ и ACT. Забор крови производили из хвостовой вены в объеме 1,5 -2,0 мл.

Подсчет форменных элементов крови проводили на автоматическом счетчике «Пикоскель» (Венгрия). Уровень гемоглобина определяли гемоглобинцианидным методом. Уровень глюкозы определяли с помощью набора фирмы «Labsystems» (Финляндия), общий белок, креатинин, мочевину и общий билирубин, а также активность лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы - с помощью наборов фирмы «Диаком-Синтеко» (Россия). Уровни содержания триглицеридов и холестерина определяли с помощью набора фирмы «ДиаСис» (Германия). Активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы - с помощью наборов фирмы «Corway» (Польша). Определение уровня содержания ионов калия в сыворотке крови производили при помощи набора «Centronic GmbH» (Германия), ионов кальция и магния - используя диагностический набор «Corway» (Польша). Биохимические показатели и активность

ферментов сыворотки крови животных определяли на биохимическом анализаторе FP-901 «Labsystems» (Финляндия).

В сыворотке крови подопытных животных определяли уровень тиреоидных гормонов - Т4,Тз и ТТГ с применением твердофазного иммуноферментного анализа и стандартных наборов ИФА- Т4, ИФЛ- Tj, ИФА -ТТГ производства НВО «Иммунотех».

Для определения параметров токсичности антиаритмических препаратов использовали «двухэтапный» метод, на первом этапе которого устанавливали показатели ориентировочных средних смертельных доз на малом количестве животных методом Deichman и Le Blanc (1943), на втором - точные показатели ЛД,0, ЛД,6, ЛД5о и ЛД84. методом пробит-анализа по по Litchfield J.Т. & Wilcoxon F. (Беленький М.Л., 1963).

При изучении некоторых параметров токсикокинетики использовали метод элиминации токсического эффекта, основанный на ослаблении токсического действия препаратов со временем при их повторном введении (Давыдов Б.И., 1971).

Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы крыс оценивали электрокардиографически во II стандартном отведении с помощью одноканального электрокардиографа ЭК1Т-ОЗМ2 (Россия).

Для оценки чувствительности миокарда к аритмиям у крыс использовали нагрузку аконитином; при исследовании особенностей фармакологического действия антиаритмика 4 класса - верапамила - воспроизводили хлорид-кальциевую модель аритмии.

Для патоморфологического исследования внутренних органов и тканей животных проводили эвтаназию крыс передозировкой диэтилового эфира.

Для гистологического изучения образцы свежих тканей подвергали криостатированию на замораживающем микротоме "Cryo-Cut" (США. После микротомирования срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином-эозином, заключали в пихтовый (канадский) бальзам под покровные стекла и готовили для визуального просмотра постоянные микропрепараты.

Микроскопию и фотографирование препаратов проводили на микрофотоустановке Nikon Eclipse Е200 с цифровым фотоаппаратом Nikon D70 (Япония).

Достоверность результатов при проведении всех экспериментальных исследований обеспечивалась достаточным количеством животных в контрольных и опытных группах и подтверждалась статистически при помощи t критерия Стьюдента.

Статистическую обработку всех полученных результатов проводили с использованием пакета прикладных программ ("Exel 2000", "Statistica 6.0", "Statgraph") на персональном компьютере IBM PC P-I1-350 фирмы IBM (США).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Модель экспериментального тиреотоксикоза у мышеи линии BALB/c и крыс VVistar. Развитие тиреотоксикоза у мышей и крыс, вызванное введением тироксина, характеризуется нарушением общего состояния и поведения животных; повышением в крови уровней Тз и Т4 при одновременном снижении ТТГ; умеренной гипергликемии. Патоморфологические исследования, проведенные через 8 и 15 суток после начала 7-дневного подкожного введения мышам и крысам тироксина в дозе 1 мг/кг, выявили в щитовидной железе животных изменения, характерные для избытка тиреоидных гормонов в организме. Состояние других органов и систем организма соответствовало картине развития тиреотоксикоза. У мышей и крыс, получавших тироксин, достоверно по сравнению с контролем увеличилась абсолютная и относительная (в % от массы тела) масса сердца и почек.

Модель эксперментального гипотиреоза у мышей линии BALB/c и крыс Wistar.

При ежедневном в течение 7 дней внутрижелудочном введении мерказолила в дозе 50 мг/кг уже к концу 1-й недели после начала введения у животных развивался тяжелый и средней тяжести гипотиреоз. Гематологические и биохимические исследования проведенные на крысах

\Vistar на 8-е и 15 сутки после начала введения мерказолила, показали, что развитие гипотиреоза у крыс сопровождается снижением в сыворотке крови уровней Т3 и Т4, повышением уровня ТТГ, умеренной анемией и гипергликемией.

Морфологическая картина развития гипотиреоза у крыс соответствовала данным, полученным в экспериментах на мышах. Уже на 7-й день моделирования патологии в щитовидной железе наблюдалась гистологическая картина, соответствующая гипотиреозу - увеличение площади фолликулов, уплощение фолликулярного эпителия. С 15 по 21 день эксперимента изменения щитовидной железы нарастали - большинство фолликулов имело уплощенный эпителий, коллоид фолликулов плохо прокрашивался. Полученная модель гипотиреоза соответствовала данной патологии щитовидной железы средней тяжести, подходящая для проведения дальнейших исследований.

Исследование чувствительности миокарда крыс с экспериментальной патологией щитовидной железы к аритмогенным воздействиям.

Изучение функционального состояния сердечно сосудистой системы у

крыс при развитии тиреотоксикоза, а также при моделировании гипотиреоза показало повышение чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям. Внутривенное введение аконитина гидрохлорида в дозе 40 мкг/кг крысам с тиреотоксикозом на 8-е сутки после начала введения тироксина и крысам с гипофункцией щитовидной железы на 15-е сутки после начала введения мерказолила вызывало более тяжелые нарушения сердечного ритма по сравнению с интактными контрольными животными, аритмию у которых провоцировали введением аконитина в той же дозе. Внутривенное введение аконитина крысам с тиреотоксикозом вызывало развитие тяжелой аритмии, приводящей к гибели в течение 10-12 минут 80100% животных.

Изучение токсичности и некоторых параметров токсикокинетнки на животных с тиреотоксикозом и с гипофункцией щитовидной железы.

Изучение токсичности антиаритмических препаратов при однократном

внутрибрюшинном введении мышам линии ВАЬВ/с с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы показало существенное повышение токсичности (по показателям ЛД50) по сравнению с интактными мышами. Показатели ЛД50 лидокаина для интактных мышей линии ВАЬВ/с, мышей с тиреотоксикозом и с гипофункцией щитовидной железы, соответственно, составляли 325±28,4; 90±7,2 и 123±9,4 мг/кг.

Показатели ЛД50 верапамила при его однократном внутрибрюшинном введении интактным мышам, мышам с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы, соответственно, были равны 118±7,7; 77±6,5 и 53±4,1 мг/кг. Несколько менее выраженное повышение токсичности для мышей с патологией щитовидной железы установлено при однократном введении пропранолола и амиодарона (Таблица 1).

Таблица 1.

Показатели ЛД50 антнаритмических препаратов при однократном в/б введении интактным и с экспериментальной патологией щитовидной железы мышам линии ВАЬВ/с.

Изучаемые препараты Показатели ЛД5о±т, мг/кг

Интактные мыши Тиреотоксикоз Гипотиреоз

Лидокамн 325±28,4 90±7,2* 123±9,4*

Пропранолол 124±2,4 123±3,1 100±8,7*

Амиодарон 1180±62,1 884±77,9* 1118±70,3

Верапамил 118±7,7 77±6,5* 53±4,1*

*- здесь и во всех последующих таблицах обозначает достоверные различия с

контролем при Р<0,05

Изучение некоторых параметров токсикокинетики антиаритмических препаратов при их внутрибрюшинном введении интактным и с экспериментальной патологией щитовидной железы мышам линии ВАЬВ/с с использованием метода элиминации токсических эффектов при повторном введении препаратов показало, что нарушение функционального состояния щитовидной железы оказывает существенное влияние на скорость выведения

исследуемых препаратов из организма животных. Так, у мышей с тиреотоксикозом заметно ускоряется элиминация антиаритмиков из организма и период полувыведения (Т1/2 по снижению токсического эффекта уменьшался для лидокаина, пропранолола, амиодарона в 1,2 - 1,4 раза, для верапамила - в 1,8 раза.

Развитие гипотиреоза у мышей вызывало замедление скорости полувыведения изучаемых антиаритмических препаратов: лидокаина -в 1,7 раза, пропранолола - в 1,7 раза, амиодарона в 1,5 и верапамила - в 2,9 раза (рис. 1).

лидокапп

40 60

минуты

пропранолол

40 минуты60

амнодарон

верапамил

40 60

минуты

тиреотоксикоз

контроль

гипотиреоз

Рис. 1. Показатели элиминации лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила из организма интактных, тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы мышей.

Исследование особенностей фармакологического действия антиаритмических препаратов на моделях нарушения сердечного ритма у крыс с экспериментальным тиреотоксикозом.

Лидокшш. Исследование сравнительной эффективности лидокаина при профилактическом внутрибрюшинном введении на модели аконитиновой аритмии у контрольных интактных крыс \Vistar и крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом показало, что изучаемый препарат в максимальной из испытанных доз - 7,5 мг/кг снимает аритмию и предотвращает гибель 100% контрольных крыс. Для крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом эффективная доза лидокаина снижалась и составляла 6,5 мг/кг. Увеличение дозы до 7,5 мг/кг у крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом не повышало эффективности антиаритмического действия, а, наоборот, снижало ее и вызвало увеличение продолжительности и тяжести аритмии.

Проведенные исследования по оценке эффективности лечебного действия лидокаина на аконитиновой аритмии показали, что препарат наиболее эффективен у контрольных животных в максимальной из испытанных доз -10 мг/кг. Назначение препарата в этой дозе крысам с тиреотоксикозом и гипотиреозом на фоне аритмии отягощяло ее течение и приводило к гибели большинства подопытных животных. Снижение лечебной дозы лидокаина до 6 мг/кг для крыс с тиреотоксикозом и до 3 мг/кг для крыс с гипотиреозом повышало их выживаемость и облегчало течение аритмии.

Пропранолол. Изучение особенностей антиаритмического действия пропранолола при профилактическом в/в введении в дозах 0,25-2,0 мг/кг проводилось на аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у контрольных эутиреоидных крыс и животных с экспериментальной патологией щитовидной железы. Наиболее эффективная антиаритмическая доза препарата для интактных крыс была установлена на уровне 1 мг/кг; при этом продолжительность аритмии составляла в среднем 90 минут, выживаемость животных - 80%. У крыс с тиреотоксикозом были исследованы дозы пропранолола в диапазоне 0,25 - 1,0 мг/кг. При этом в

наименьшей из испытанных доз - 0,25 мг/кг - пропранолол существенно облегчал тяжесть проявления аритмий. Для животных с гипотиреозом наиболее эффективной была доза 0,5 мг/кг. Картина нарушений сердечного ритма и эффективность действия препарата в этой дозе у крыс с гипотиреозом соответствовали антиаритмическому эффекту пропранолола в дозе 1,0 мг/кг у интактных крыс с аконитиновой аритмией. Следовательно, эффективная антиаритмическая доза пропранолола у крыс с гипотиреозом снизилась в 2 раза по сравнению с антиаритмической дозой препарата у интактных крыс.

Изучение лечебного действия пропранолола в дозах 2,0 и 4,0 мг/кг контрольным интактным крысам с аконитиновой аритмией показало повышение выживаемости животных до 100%. Однако, нормальный синусовый ритм при назначении препарата в испытанных дозах 2,0 и 4,0 мг/кг полностью не восстанавливался и аритмия характеризовалась большой продолжительностью (до 120±10,2 минут). Введение крысам с тиреотоксикозом пропранолола в дозе 1,5 мг/кг на фоне аконитиновой аритмии показало его высокую эффективность. При введении крысам с гипотиреозом пропранолола в дозе 1 мг/кг желудочковая экстрасистолия не купировалась и животные погибали от аритмии в течение 5-10 минут после введения препарата. Увеличение дозы пропранолола повышало выживаемость крыс с гипотиреозом до 50%, однако в течение длительного времени электрокардиографически регистрировались аритмия и нарушение атрио-вентрикулярной проводимости.

Амнодароп. Профилактическое внутрибрюшинное введение амиодарона в испытанных дозах 0,75 и 1,0 мг/кг на модели аконитиновой аритмии предотвращало гибель от нарушений сердечного ритма у 100% интактных животных. При этом препарат в дозе 0,75 мг/кг облегчал проявления аритмии, не сокращая ее продолжительности. Увеличение дозы до 1,0 мг/кг сокращало продолжительность аритмии, но утяжеляло ее течение. Электрокардиографически она характеризовалась появлением экстрасистол и

фибрилляции желудочков. У животных с тиреотоксикозом наиболее эффективная доза амиодарона была установлена на уровне 0,25 мг/кг, выживаемость возрастала до 100% при незначительных проявлениях аритмии. Увеличение дозы препарата не усиливало его антиаритмической активности и приводило к увеличению продолжительности аритмии. Для крыс с гипотиреозом наиболее эффективной была доза 0,75 мг/кг, которая соответствовала эффективной антиаритмической дозе у интактных контрольных животных. Увеличение дозы препарата приводило к увеличению тяжести и продолжительности аритмии.

Лечебное введение амиодарона в испытанных дозах 2,0 и 4,0 мг/кг интактным контрольным животным повышало их выживаемость до 80-100%. При этом наблюдалась картина аритмии средней тяжести, ее длительность составляла в среднем 45±5,6 мин. Для крыс с тиреотоксикозом наиболее эффективной оказалась доза амиодарона 0,75 мг/кг. Аритмия при этом быстро купировалась, экстрасистолия и фибрилляции практически не развивались. У животных с гипотиреозом доза амиодарона 2 мг/кг повышала выживаемость крыс до 80% и продолжительность аритмии составляла в среднем 105±7,3 мин.

Верапамил. При профилактическом в/в введении верапамил в дозах 3 и 4,5 мг/кг ослаблял тяжесть нарушений сердечного ритма и повышал выживаемость животных до 80%. Введение верапамила в дозе 2 мг/кг крысам с тиреотоксикозом и гипотиреозом предотвращало гибель животных в 80-90% случаев, а также способствовало нормализации сердечного ритма. У крыс с гипотиреозом более длительно регистрировалась брадикардия.

Верапамил при лечебном в/в введении оказывал выраженное антиаритмическое действие как у контрольных интактных крыс, так и у крыс с экспериментальной патологией щитовидной железы. При этом эффективные антиаритмическая доза для эутиреоидных крыс составила 3 мг/кг, для крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом - 1,5-2 мг/кг.

Изучение влияния длительного назначения антиаритмиков на показатели смертности и продолжительность жизни мышеи линии ВАЬВ/с с патологией щитовидной железы.

Большой практический интерес представляло изучение влияния

длительного назначения антиаритмических средств на общее состояние, функцию щитовидной железы и ряда внутренних органов животных с патологей щитовидной железы. Исследования выполнены на интактных эутиреоидных мышах линии ВАЬВ/с, а также на мышах этой линии с тиреотоксикозом и гипотиреозом. В группе интактных контрольных мышей гибель от интеркурентных причин за весь период эксперимента составила 10%. У эутиреоидных мышей смертность на уровне 10% была зарегистрирована в подгруппе, получавшей верапамил в дозе 1,75 мг/кг. При этом средняя продолжительность жизни погибших мышей составляла 17,0±2,0 суток с момента начала назначения препарата (Таблица 2).

Таблица 2. Влияние 6-недельного внутрибрюшинного введения антиаритмических препаратов на выживаемость и продолжительность жизни погибших эутиреоидных и с патологией щитовидной железы мышей линии ВА1.В/с._

Группы животных Показатели смертности (%) по группам и подгруппам животных

1. Мыши иптактный контроль 2/20(10%) 31,5±3,5 сут

Без препарата Лидокаип 5,5 мг/кг Пропраполол 0,5 мг/кг Амиодарон 0,5 мг/кг Верапамил 0,5 мг/кг

2. Эутиреоидпые 0/20 0/20 0/20 0/20 2/20(10%) 17,0±2,0 сут

3. Тиреотоксикоз 0/20 0/20 4/20 (20%) 19,1 ±0,5 сут 17/20(85%) 15,3±2,4 сут 0/20

4. Гипотиреоз 4/20(20%) 8/20 (40%) 20,3±1,7 сут 4/20(20%) 25,5±2,5 сут 2/20(10%) 30,0±2,0 сут 12/20 (60%) 18,3±0,5 сут

Наиболее высокие показатели смертности (85%) мышей с

тиреотоксикозом были отмечены в подгруппе, получавшей в течение 6 недель амиодарон в испытанной дозе 0,5 мг/кг при средней продолжительности жизни погибших животных 15,3±2,4 суток. Пропранолол в дозе 0,5 мг/кг у мышей с тиреотоксикозом вызвал гибель 20% животных. При этом средняя продолжительность жизни погибших мышей составила 19,1±0,5 сут. 6-недельное назначение лидокаина и верапамила в испытанных дозах 5,5 и 1,75 мг/кг мышам с тиреотоксикозом гибели

животных не вызвало. Увеличение смертности мышей с тиреотоксикозом под влиянием амиодарона, по-видимому, объясняется усилением функциональных нарушений щитовидной железы, вызванных избытком экзогенного тироксина и йода, входящего в молекулу данного препарата.

У мышей с гипотиреозом наибольшая смертность была зарегистрирована в группе, получавшей верапамил - 60% (средняя продолжительность жизни погибших мышей - 18,3±0,5 суток). Далее по степени выраженности влияния на этот показатель располагались лидокаин - 40%, пропранолол - 20% и амиодарон - 20 % (средняя продолжительность жизни при этом составила, соответственно 20,3±1,7; 25,5±2,5 и 30,0±2,0 сут). Заметное повышение смертности мышей с гипофункцией щитовидной железы при длительном назначении лидокаина и верапамила подтверждает ранее выявленное увеличение токсичности этих препаратов при однократном введении мышам с данной патологией щитовидной железы.

Изучение влияния антиаритмических препаратов на функциональное состояние внутренних органов и щитовидной железы у крыс \Vistar с тиреотоксикозом и гипотиреозом.

Тиреотоксикоз. В результате проведенных исследований показано, что у крыс линии \Vistar с экспериментальным тиреотоксикозом показатели уровня общего белка были достоверно ниже соответствующих фоновых показателей и показателей у интактной контрольной группы (Таблица 3).

Таблица 3. Показатели уровня общего белка в сыворотке крови крыс при тиреотоксикозе и двухнедельном введении антиаритмических препаратов._

Периоды Группы животных

наблюдения Контроль Тиреотокси- Тиреотокси- Тиреотокси- Тиреотокси- Тиреотокси-

коз коз + коз + про- коз + коз +

лидокаин пранолол амиодарон верапамил

Общий белок, г/л

До введения 67,2±3,9 62,2±2,6 64.6±5.4 66.6±3.7 63.5±4.1 62.7±3.6

8-й день 68.8± 2.8 46,7±2,7* 45.6±3 б* 45.3±6.3 46.4±2.8* 52.6±5.4

23-й день 66.4±2.6 45,4±1,6* 48,9*7,6 78,8±5,2 76,4±4,7 54,3±1,9

В большинстве подгрупп, которым вводили антиаритмические препараты, к 23-му дню эксперимента отмечалось восстановление уровня белка. В результате двухнедельного введения крысам пропранолола и амиодарона на фоне тиреотоксикоза было отмечено достоверное повышение уровня

активности щелочной фосфатазы к 23-му дню эксперимента. Активность ACT была повышена на 8-й день эксперимента во всех подгруппах крыс с тиреотоксикозом. В подгруппе крыс с тиреотоксикозом, не получавших антиаритмические препараты, уровень активности ACT продолжал оставаться высоким до конца эксперимента. В подгруппах, которым вводили антиаритмические препараты, отмечено снижение активности этого фермента до исходных величин и до показателей у интактного контроля. Уровень глюкозы и общего холестерина повышался в процессе развития у животных тиреотоксикоза и при последующем введении антиаритмических препаратов. В сыворотке крови крыс с тиреотоксикозом, получавших антиаритмические препараты, не отмечено изменений уровня мочевины и креатинина, т.е. введение препаратов не влияет на экскреторную функцию почек подопытных животных.

В результате двухнедельного введения антиаритмических препаратов гистологически не выявило нарушений щитовидной железы. Исследование сердца, почек и печени не выявило изменений их структуры.

Гипотиреоз. Развитие гипофункции щитовидной железы у крыс Wistar при 7-дневном внутрижелудочном введении мерказолила в дозе 50 мг/кт вызывало умеренную анемию. Двухнедельное внутрибрюшинное введение лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила не вызывало дополнительных изменений гематологических и биохимических показателей. Развитие гипотиреоза сопровождалось достоверным по сравнению с интактным контролем повышением уровня глюкозы. Назначение антиаритмических препаратов в испытанных дозах несколько снижало уровень гипергликемии у крыс с гипофункцией щитовидной железы, причем наиболее выраженным гипогликемическим действием обладал верапамил (Таблица 4).

Таблица 4. Уровень глюкозы в сыворотке крови крыс при развитии гипотиреоза и при двухнедельном введении антиаритмических препаратов._

Периоды наблюдения Группы животных

Контроль Гипотиреоз Гипотиреоз + лидоканн Гипотиреоз+ пропранолол Гипотпреоз+ амиодарон Гипотиреоз+ Верапамил

Глюкоза, ммоль/л

До введения 14-й день 28-й день 6,28±0,31 8,12±0,44 7,17±0,62 7,33±0,25 8,50±0,63 12,75±0,27* 7,44±0,41 7,52±0,32 11,06±0,45* 7,12±0,24 7,25±0,46 10,23±0,34* 7,24+0,42 7,45±0,51 12,01±0,25* 7,43±0,28 7,36±0,34 7,24±0,33

Морфологическое исследование щитовидной железы крыс подгрупп с гипотиреозом на 28-й день эксперимента показало изменения, характерные для гипофункции щитовидной железы: уплощение эпителия фолликулов, увеличение их размера. Исследование других органов - сердца, почек и печени - не выявило каких-либо значимых изменений их структуры, несмотря на изменение биохимических показателей, характеризующих их функциональное состояние.

ВЫВОДЫ

1. Вызванный тироксином тиреотоксикоз и мерказолиловый гипотиреоз у мышей ВАГВ/с увеличивают токсичность антиаритмических препаратов -лидокаина, амиодарона и верапамила.

2. Модели тиреотоксикоза и гипотиреоза у крыс, вызванные тироксином и мерказолилом, наряду со специфическими изменениями в организме сопровождаются повышением чувствительности и готовности миокарда животных к аритмиям.

3. При изучении некоторых параметров токсикокинетики антиаритмических препаратов у эутиреоидных мышей и мышей с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы с помощью метода элиминации токсического эффекта при повторном введении препарата установлено уменьшение периода полувыведения исследуемых антиаритмических препаратов мышей с тиреотоксикозом и увеличение данного исследуемого показателя у мышей с гипотиреозом для всех изучаемых препаратов.

4. Эффективность профилактического и лечебного действия лидокаина при аконитиновых нарушениях сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом и гипотиреозом существенно зависит от величин используемых доз. Высокая эффективность антиаритмического действия малых доз и проаритмогенное действие больших доз лидокаина у крыс с патологией щитовидной железы по

сравнению с контролем обусловлены изменением метаболизма лидокаина в организме животных с дисфункцией щитовидной железы.

5. При профилактическом введении и при назначении с лечебной целью пропранолола на аконитиновой модели аритмии у крыс с тиреотоксикозом препарат сохраняет высокие антиаритмические свойства при использовании малых доз препарата.

Лечебное и профилактическое назначение пропранолола крысам с гипотиреозом показало повышение чувствительности животных с данной патологией к проаритмогенному действию препарата.

6. Амиодарон сохраняет высокие антиаритмические свойства при лечебном назначении при аконитиновых нарушениях сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом; однако, при длительном введении амиодарона мышам с тиреотоксикозом препарат значительно повышает смертность животных с данной патологией по сравнению с контрольной группой. У животных с гипотиреозом антиаритмическая активность снижается по сравнению с действием у контрольных интактных животных.

7. Верапамил обладает выраженными антиаритмическими свойствами в диапазоне испытанных доз при профилактическом введении и лечебном назначении при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция, у крыс с тиреотоксикозом и гипотиреозом. Нежелательными побочными эффектами при этом являются длительная брадикардия и нарушение предсердно-желудочковой проводимости.

8. Длительное назначение амиодарона мышам с тиреотоксикозом и верапамила мышам с гипотиреозом в эффективных антиаритмических дозах повышает их смертность, в то время как введение лидокаина и пропранолола не влияет на тяжесть и исход данной патологии и показатели смертности у этого вида животных. Под влиянием антиаритмических препаратов частично нормализуются патологические изменения биохимических показателей крови, возникающие у крыс при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с повышением токсичности и изменением параметров токсикокинетики антиаритмических средств на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза при лечении больныхс нарушениями сердечного ритма с сопутствующей патологией щитовидной железы следует проводить корректировку доз и кратности назначения антиаритмиков в сторону их уменьшения.

2. При назначении антиаритмических средств больным с нарушениями сердечного ритма и сопутствующим тиреотоксикозом предпочтение следует отдавать пропранололу. При гипофункции щитовидной железы препаратом выбора следует считать амиодарон.

3. Повышение чувствительности миокарда к аритмогенным воздейтвиям, изменение антиаритмической активности препаратов при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы свидетельствует о необходимости индивидуального подбора лекарственных препаратов, доз и режимов их назначения при лечении больных с нарушениями сердечного ритма и сопутствующей патологией щитовидной железы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Соханенкова А.Е. Токсикологическая характеристика антиаритмических препаратов при гипофункции щитовидной железы // Тезисы докладов XII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2005 г., с. 799.

2. Соханенкова А.Е.. Изменение токсичности антиаритмических средств при экспериментальном тиреотоксикозе // Тезисы докладов XII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», М. 2005 г., с. 799.

3. Соханенкова А.Е. Влияние экспериментального тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы на токсичность антиаритмических средств // Материалы научной конференции, посвященной 60-летию Победы в Великой Отечественной войне - «Здоровье, безопасность и здравоохранение», ГОУ ВПО МГМСУ, Москва, 27 апреля 2005 г.,с. 36.

4. Соханенкова А.Е., Соханенков М.Ю. Особенности антиаритмического действия верапамила у крыс с экспериментальным тиреотоксикозом // Тезисы докладов XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», М., 2006 г., с 796

5. Соханенкова А.Е., Соханенков М.Ю. Особенности токсикокинетики лидокаина у животных с гипофункцией щитовидной железы // Материалы межинститутской научной конференции, посвященной 60-летию образования кафедры общей гигиены в МГМСУ - "Окружающая среда, здоровье, здравоохранение" - Москва, 2006 г., с. 18.

6. Соханенкова А.Е., Соханенков М.Ю., Афанасьева Е.Ю., Арзамасцев Е.В. Особенности фармакологического и токсического действия верапамила при нарушениях сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы // Кардиология. - 2008. - № 6. - с. 68-72.

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

Т3 - трийодтиронин

Т4 - тетрайодтиронин (тироксин)

ТТГ - тиреотропный гормон

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ЛДГ -лактатдегидрогеназа

в/в -внутривенный, внутривенно

Заказ № 11-а/01 /2009 Подписано в печать 12.01.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30; (495) 778-22-20 www.cfr.rii; е-таП: info@cfr.ru

Заболевания щитовидной железы являются одними из наиболее распространенных неинфекционных болезней, имеют как самостоятельное большое практическое значение для эндокринологии, так и присутствуют в качестве сопутствующей патологии в различных областях медицины, в частности, кардиологии, так как вносят ряд особенностей в течение основных заболеваний и имеют тенденцию неуклонного роста данной патологии в последние десятилетия (Hueston W J., 2001).

Распространенность заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся развитием ее гипофункции, среди взрослого населения составляет 1,5-2% у женщин и 0,2 % у мужчин (Герасимов Г.А., 1998, Boelaert К., 2005). По данным популяционных исследований, частота развития тиреотоксикоза на 1000 жителей определяется на уровне 19 среди женщин и 1,6 среди мужчин. Эти цифры примерно одинаковы для разных стран (Canaris G.J., 2000, Vanderpump М. et al, 1996, Lazarus J.H., Obuobie К., 2000; Kibirige M.S. et al, 2004). По данным 20-летнего исследования, проведенного в Северной Англии (Vanderpump М. et al, 1996), выявляемость больных с гипофункцией щитовидной железы в год составляет 0,8 на тысячу человек, среди женщин этот показатель возрастает до 4,1 на тысячу человек. Среди мужчин общая заболеваемость (и гипофункция и гиперфункция щитовидной железы) несколько ниже — 0.,6 на тысячу человек. S. Danzi с соавторами (2003) полагают, что клинически выраженный гипотиреоз наблюдается у 3% женщин, возраст которых превышает 40 лет.

В последние годы отмечается тенденция к увеличению частоты тяжелых форм заболеваний щитовидной железы среди городского населения в возрастной группе от 41 года до 60 лет и старше (Терпугова О.В., 1997), которые сопровождаются выраженными проявлениями ее гипофункции или тиреотоксикоза.

Больные с сопутствующей патологией щитовидной железы составляют значительную часть пациентов с сердечно сосудистыми заболеваниями, в том числе, с нарушениями сердечного ритма (Гольбер JI.M., 1972).

В большинстве публикаций, посвященных изучению влияния повышенного содержания тироксина в крови, описаны различные нарушения ритма. Для гипертиреоза характерны мерцательная аритмия и суправентрикулярная экстрасистолия (Ванин JI.H., 1987; Торшхоева Х.М., 1997; Auer J.,2001; Kahana L., 1983; Machill К., 1994; Punzengruber С., 1998; Vanderpump M., 1996), при этом желудочковые нарушения ритма возникают сравнительно редко. При развитии гипофункции щитовидной железы отмечается уменьшение числа Р-адренорецепторов, удлинение фазы реполяризации и рефрактерного периода, с чем связано возникновение брадикардии и повышение порога возникновения желудочковых аритмий (Hellermann J.,1995).

У больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы может проявляться ряд нежелательных побочных эффектов применяемых антиаритмических средств, обусловленных изменением их фармакодинамики и фармакокинетики под влиянием основных и (или) сопутствующих заболеваний (Стародубцев А.К., 1982,1997).

В выявлении и предупреждении этих побочных эффектов важную роль играют эксперименты на животных с использованием моделей патологических состояний щитовидной железы.

В этой связи является актуальным и представляет большой практический интерес исследование особенностей фармакологического и токсического действия, проявления нежелательных побочных эффектов современных лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного риитма в эксперименте на животных с моделями патологии щитовидной железы, сопровождающимися развитием ее гипофункции и тиреотоксикоза.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы является изучение некоторых особенностей фармакологического действия и проявления токсичности антиаритмиков различных классов при нарушениях сердечного ритма у лабораторных животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи:

1 .Исследовать в экспериментах на лабораторных животных модели патологических состояний щитовидной железы, сопровождающиеся тиреотоксикозом и гипофункцией, адекватные поставленной цели и соответствующие по тяжести проявлений и морфофункциональным нарушениям наиболее часто встречающимися в клинике заболеваниям щитовидной железы.

2. Изучить показатели токсичности и токсикокинетики типичных представителей 4-х классов лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма (лидокаин, пропранолол, амиодарон, верапамил) при назначении эутиреоидным животным и животным и тиреотоксикозом и гипофунцией щитовидной железы.

3. Исследовать чувствительность миокарда к аритмиям, особенности возникновения и развития нарушений сердечного ритма у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы при воздействии аритмогенов аконитина и хлорида кальция.

4. Исследовать особенности антиаритмического действия вышеуказанных лекарственных препаратов при профилактическом и лечебном назначении при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином и хлоридом кальций у интактных эутиреоидных крыс, крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

5. Изучить особенности фармакодинамики представителей 4-х классов антиаритмических препаратов у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы.

6. На основе полученных данных разработать практические рекомендации по особенности использования антиаритмиков при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы.

Научная новизна

В сравнительных исследованиях на интактных эутиреоидных животных, на животных с гипертиреозом и гипофункцией щитовидной железы, вызванных тироксином и мерказолилом изучены токсичность, особенности токсикокинетики и фармакодинамики типичных представителей 4-х классов антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила, широко применяющихся для лечения нарушений сердечного ритма. При этом установлено повышение чувствительности мышей линии BALB/c с нарушениями функции щитовидной железы по сравнению с интактными животными к токсическому действию указанных антиаритмических средств.

Выявлено существенное изменение скорости выведения из организма животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы изучаемых антиаритмических препаратов. При этом периоды полувыведения лидокаина и пропранолола при их внутрибршинном введении мышам линии BALB/c с тиреотоксикозом уменьшились, соответственно, на 13,2% и в 2,29 раза, а при назначении амиодарона и верапамила увеличилась, соответственно, на 14 и 58,3 %.

В то же время при внутрибрюшинном введении мышам с гипофункцией щитовидной железы лидокаина период его полувыведения уменьшался на 23,1%, а назначение пропранолола, амиодарона и верапамила приводило к увеличению периода полувыведения, соответственно, на 12,8; 14 и 25% по сравнению с интактными животными.

Установлено, что развитие гипертиреоза и гипофункции щитовидной железы повышает чувствительность миокарда животных к аритмогенному воздействию аконитина и хлорида кальция. Эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона снижается у крыс Wistar с тиреотоксикозом при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином. В то же время у животных с гипофункцией щитовидной железы антиаритмические свойства этих препаратов сохраняются.

На моделях экспериментальной патологии щитовидной железы, сопровождающихся ее гипофункцией и тиреотоксикозом, верапамил сохраняет высокую антиаритмическую активность в сравнительно низких дозах при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. При увеличении доз верапамила при лечении хлоридкальциевой аритмии у крыс с нарушениями функции щитовидной железы развивается брадикардия и наблюдается нарушение сердечной проводимости.

Научно-практическая значимость работы

Экспериментально обоснована необходимость снижения доз и (или) кратности назначения антиаритмических средств при лечении нарушений сердечного ритма у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сопутствующей патологией щитовидной железы, сопровождающиеся ее гипофункцией и тиреотоксикозом, в связи с увеличением токсичности.

Важность изменения дозировки и режима назначения антиаритмических препаратов при лечении нарушений сердечного ритма у больных с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы подтверждается тем, что при развитии ее гипофункции и тиреотоксикоза изменяется эффективность антиаритмического действия используемых препаратов. В частности, у животных с тиреотоксикозом снижается эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона. При увеличении доз препаратов для повышения эффективности антиаритмического действия возможно проявление их проаритмогенных свойств. В то же время антиаритмические свойства указанных препаратов не изменяются при их назначении для купирования аконитиновой аритмии у животных с гипофункцией щитовидной железы.

Показано, что при экспериментальной патологии щитовидной железы, сопровождающейся ее гипофункцией и тиреотоксикозом, верапамил сохраняет высокую эффективность в сравнительно низких дозах при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. При более высоких дозах препарата развивается брадикардия и возникают нарушения внутрисердечной проводимости.

На основании полученных экспериментальных данных показана важность индивидуального подхода' при выборе антиаритмических средств при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями с сопутствующей гипофункцией щитовидной железы и тиреотоксикозом с учетом тяжести и особенностей течения указанных заболевания, тщательного подбора препаратов, доз и режима назначения пациентам.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Ежедневное в течение 7 дней подкожное введение тироксина в дозе 1 мг/кг мышам линии BALB/c и крысам Wistar вызывает развитие тяжелого тиреотоксикоза. Развитие данного патологического состояния щитовидной железы у животных сопровождается повышением двигательной активности, снижением массы тела, увеличением частоты сердечных сокращений, экстрасистолией, повышением уровня гормонов щитовидной железы (Тз, Т4), снижением уровня тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), биохимическими сдвигами в сыворотке крови, а также морфологическими изменениями щитовидной железы и ряда внутренних органов.

2. Ежедневное в течение 7 дней внутрижелудочное введение мерказолила в дозе 50 мг/кг мышам линии BALB/c и крысам Wistar моделирует развитие тяжелого гипотиреоза, который характеризуется снижением двигательной активности и увеличением массы тела животных (мыши, крысы). Развитие гипофункции щитовидной железы у крыс Wistar сопровождалось также снижением уровня гормонов Т3 и Т4, увеличением уровня ТТГ и биохимическими сдвигами в сыворотке крови, а также морфологическими изменениями самой щитовидной железы и внутренних органов.

3. На фоне тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы повышается чувствительность лабораторных животных к токсическому действию типичных представителей 4-х классов антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила и изменяется скорость их выведения из организма подопытных животных по сравнению с контрольными эутиреоидными животными.

4. Развитие тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы повышает чувствительность миокарда животных к аритмогенному воздействию аконитина и хлорида кальция. На фоне нарушений сердечного ритма у животных с тиреотоксикозом снижается эффективность антиаритмического действия лидокаина, пропранолола и амиодарона. Для повышения эффективности их антиаритмического действия следует увеличивать дозы препаратов, при этом, однако, может проявляться проаритмогенное действие. У крыс с гипофункцией щитовидной железы антиаритмические свойства данных препаратов сохарняются.

5. На моделях экспериментальной патологии щитовидной железы (тиреотоксикоз и гипофункция) у крыс верапамил сохраняет высокую антиаритмическую активность в сравнительно низких дозах при хлоридкальциевых нарушениях сердечного ритма. При увеличении дозы препарата развивается выраженная брадикардия и нарушения внутрисердечной проводимости.

6. Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о важности индивидуального подхода при выборе антиаритмических средств для лечения нарушений сердечного ритма у больных с сопутствующими заболеваниями щитовидной железы, сопровождающимися ее гипофункцией и тиреотоксикозом. При выборе антиаритмических средств необходимо руководствоваться видом и тяжестью основного (нарушения сердечного ритма) и сопутствующих (тиреотоксикоз и гипофункция щитовидной железы) заболеваний, индивидуальным подбором препаратов, доз и режимов их назначения.

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены и доложены на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель

2005 г.); на Научной конференции ГОУ ВПО МГМСУ, посвященной 60-летию Победы в Великой отечественной войне (апрель 2005 г.); на Межинститутской научной конференции, посвященной 60-летию образования в МГМСУ кафедры общей гигиены (февраль 2006 г.); на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель

2006 г.). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 работ. Структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 5 глав собственных экспериментальных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего в себя 285 источников литературы, в том числе 57 отечественных и 228 зарубежных. Диссертация изложена на 196 стр. компьютерного набора. Иллюстрирована 39 таблицами, 4 сериями микрофотографий и 28 рисунками.

Выводы.

1. Развитие тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы у мышей линии BALB/c приводит к повышению токсичности антиаритмических препаратов лидокаина, амиодарона и верапамила при однократном введении. Токсичность пропранолола при этом не изменяется.

2. Тиреотоксикоз и гипофункция щитовидной железы у крыс, вызванные тироксином и мерказолилом, наряду со специфическими изменениями функционального состояния щитовидной железы и сдвигами в организме, сопровождаются повышением чувствительности и готовности миокарда животных к аритмогенным воздействиям.

3. Развитие тиреотоксикоза у мышей линии BALB/c вызывает ускорение метаболизма антиаритмических препаратов и существенно сокращает период их полувыведения из организма. При гипофункции щитовидной железы замедляется метаболизм антиаритмиков и экскреция из организма, увеличивается период полувыведения.

4. Эффективность профилактического и лечебного действия лидокаина у крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы при нарушениях сердечного ритма, вызванных аконитином, зависит от величин используемых доз. При этом наблюдается высокая антиаритмическая активность малых доз препарата и проаритмогенное действие его больших доз.

5. При профилактическом введении и при назначении с лечебной целью крысам с тиреотоксикозом при аконитиновой аритмии пропранолол проявляет высокую антиаритмическую активность в малых дозах. При гипофункции щитовидной железы отмечается повышение чувствительности животных к проаритмогениому действию препарата.

6. Амиодарон сохраняет высокие антиаритмические свойства при нарушениях сердечного ритма у крыс с тиреотоксикозом, однако длительное повторное назначение препарата повышает смертность животных с данной патологией щитовидной железы по сравнению с контрольными эутиреоидными животными. При гипофункции щитовидной железы эффективность антиаритмического действия амиодарона заметно снижается.

7. Верапамил проявляет выраженные антиаритмические свойства при профилактическом введении и при назначении с лечебной целью в большом диапазоне испытанных доз у крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы при нарушениях сердечного ритма, вызванных хлоридом кальция. Нежелательными побочными эффектами при этом являются длительная брадикардия и нарушение предсердно-же луд очковой проводимости.

8. Длительное назначение амиодарона мышам с тиреотоксикозом и верапамила мышам с гипотиреозом в эффективных антиаритмических дозах повышает их смертность, в то время как введение лидокаина и пропранолола не влияет на тяжесть и исход данной патологии и показатели смертности у этого вида животных. Под влиянием антиаритмических препаратов частично нормализуются патологические изменения биохимических показателей крови, возникающие у крыс при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы.

Заключение.

Проведено изучение особенностей фармакологического действия И проявления токсичноститипичных представителей 4-х классов лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмии у животных при тиреотоксикозе и гипофункции щитовидной железы.

Программа исследований предусматривала:

- воспроизведение на лабораторных животных моделей патологичеких состояний щитовидной железы, которые сопровождаются ее гипофункцией или тиреотоксикозом и соответствуют часто встречающимся в клинике заболеваниям щитовидной железы;

- исследование токсичности при однократном введении и параметров токсикокинетики типичных представителей 4-х классов антиаритмических средств - лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы в сравнении с эутиреоидными животными;

- оценку чувствительности миокарда крыс Wistar к аритмиям и исследование особенностей нарушений сердечного ритма, возникающих у животных с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы под влиянием аритмогенов аконитина и хлорида кальция; изучение эффективности анти аритмического действия лидокаина, пропранолола, амиодарона и верапамила при нарушениях сердечного ритма на моделях аконитиновой и хлоридкальциевой аритмий у эутиреоидных крыс Wistar, крыс с гипертиреозом и гипофункцией щитовидной железы;

- исследование влияния антиаритмических препаратов на функциональное состояние щитовидной железы у интактных животных и при моделировании ее гипофункции и тиреотоксикоза на лабораторных животных;

- разработку на основе полученных данных практических рекомендаций по использованию антиаритмических препаратов при лечении нарушений сердечного ритма у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями и сопутствующей патологией щитовидной железы.

В результате проведенных исследований установлено, что развитие тиреотоксикоза у мышей и крыс, вызванное подкожным введением

160 тироксина, характеризуется нарушением общего состояния и поведения животных; повышением в крови уровня циркулирующих тиреоидных гормонов Т3 и Т4 при одновременном снижении ТТГ; снижением уровня глюкозы и триглицеридов в сыворотке крови, повышением показателя гематокрита. Патоморфологические исследования, проведенные через 8 и 15 суток после начала 7-дневного подкожного введения мышам и крысам тироксина в дозе 1 мг/кг, выявили в щитовидной железе подопытных животных изменения, характерные для избытка тиреоидных гормонов в организме. Состояние других органов и систем организма соответствовало картине развития тиреотоксикоза. У мышей и крыс, получавших тироксин, достоверно по сравнению с контролем увеличилась абсолютная и относительная (в % от массы тела) масса сердца и почек. Увеличение коэффициента массы почек при этом достигало 30%. Дополнительные исследования показали, что более длительное введение тироксина, а также увеличение его дозы приводят к гибели 90-95% подопытных животных и делают невозможным проведение дальнейших исследований. В связи с чем представлялось целесообразным остановиться на данной схеме моделирования тиреотоксикоза.

Для воспроизведения модели гипофункции щитовидной железы у мышей и крыс использовали антитиреоидные свойства мерказолила (тиамазол). При его ежедневном в течение 7 дней внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг уже к концу 1-й недели после начала введения у животных наблюдалось замедление прибавки массы тела, вызванное, по-видимому, высокой дозой препарата. Гематологические и биохимические исследования проведенные на крысах Wistar на 8-е и 15 сутки после начала введения мерказолила, показали, что развитие гипотиреоза у крыс сопровождается снижением в1 сыворотке крови уровней тироксина и трийодтиронина, а также повышением уровня ТТГ; увеличивалось количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов; гемоглобин при этом заметно снижался. Уровень глюкозы, холестерина и триглицеридов у подопытных крыс был повышенным.

Морфологическая картина развития гипотиреоза у крыс соответствовала данным, полученным в экспериментах на мышах. Уже на 7-й день наблюдалась гистологическая картина, соответствующая гипотиреозу — увеличение площади фолликулов, уплощение фолликулярного эпителия. С 15 по 21 день эксперимента изменения щитовидной железы, характерные для гипотиреоза, нарастали - большинство фолликулов имело уплощенный эпителий, коллоид фолликулов плохо прокрашивался. К концу четвертой недели (3 неделя после окончания введения мерказолила) морфология щитовидной железы начинает постепенно восстанавливаться. По периферии железы фолликулы все еще оставались измененными, в центральной части железы эпителий восстанавливается и становится цилиндрическим. Полученная модель гипотиреоза соответствовала данной патологии щитовидной железы средней тяжести, подходящая для проведения дальнеших исследований. Повышение дозы мерказолила и увеличение сроков его введения было нецелесообразным, так как моделирование гипотиреоза в подобных условиях эксперимента приводило к гибели 70-80% подопытных животных.

Изучение функционального состояния сердечно сосудистой системы у крыс при развитии тиреотоксикоза после введения тироксина , а также при моделировании гипотиреоза при введении мерказолила показало повышение чувствительности миокарда к аритмогенным воздействиям. Внутривенное введение аконитина гидрохлорида в дозе 40 мкг/кг крысам с тиреотоксикозом на 8-е сутки после начала введения тироксина и крысам с гипофункцией щитовидной железы на 15-е сутки после начала введения мерказолила вызывало более тяжелые нарушения сердечного ритма по сравнению с интактными контрольными животными, аритмию у которых провоцировали введением аконитина в той же дозе. Внутривенное введение аконитина крысам с тиреотоксикозом вызывало развитие тяжелой аритмии, приводящей к гибели в течение 10—12 минут 80-100% животных.

Изучение токсичности антиаритмических препаратов при однократном внутрибрюшинном введении мышам линии BALB/c с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы, вызванных назначением тироксина и мерказолила, показало существенное повышение чувствительности мышей с патологией щитовидной железы к токсическому действию антиаритмиков. При этом наиболее выраженное повышение токсичности (по показателям ЛД50) по сравнению с интактными мышами установлено для лидокаина и верапамила. Показатели ЛД50 при однократном внутрибрюшинном введении лидокаина интактным мышам линии BALB/c, мышам с тиреотоксикозом и с гипофункцией щитовидной железы, соответственно, составляли 325±28,4; 90±7,2 и 123±9,4 мг/кг. При этом увеличение токсичности лидокаина для мышей с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы по сравнению с контрольными по параметрам ЛД50 составило 3,6 и 2,6 раза.

Показатели ЛД5о верапамила при его однократном внутрибрюшинном введении интактным мышам, мышам с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы, соответственно, были равны 118±7,7; 77±6,5 и 53±4,1 мг/кг. Токсичность верапамила (по показателям ЛД50) для мышей с тиреотоксикозом по сравнению с контролем повысилась в 1,5 раза, а для мышей с гипофункцией щитовидной железы в 2,2 раза. Несколько менее выраженное повышение токсичности для мышей с патологией щитовидной железы установлено при однократном введении пропранолола и амиодарона.

Исследование некоторых параметров токсикокинетики изучаемых антиаритмических препаратов у эутиреоидных мышей линии BALB/c, мышей с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы с использованием метода элиминации токсического эффекта при повторном введении препаратов (Давыдов Б.И., 1971) показало их существенное изменение. В группах мышей с тиреотоксикозом наблюдалось уменьшение периодов полувыведения лидокаина и пропранолола в 1,4 раза, амиодарона в 1,2 раза по сравнению с интактными эутиреоидными мышами. В то время как развитие гипотиреоза у мышей вызывало замедление скорости элиминации антиаритмических препаратов из организма животных и их периоды полувыведения увеличились в 1,1-1,8 раза по сравнению с интактным контролем.

Исследование сравнительной эффективности антиаритмического действия представителя I класса лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма - лидокаина при профилактическом внутрибрюшинном введении на модели аконитиновой аритмии у контрольных интактных крыс Wistar и крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом показало, что изучаемый препарат в максимальной из испытанных доз - 7,5 мг/кг снимает аритмию и предотвращает гибель 100% контрольных крыс. Для крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом эффективная доза лидокаина при данном способе введения снижалась и составляла 6,5 мг/кг. Увеличение дозы препарата до 7,5 мг/кг у крыс с тиреотоксикозом и с гипотиреозом не повышало эффективности его антиаритмического действия, а, наоборот, снижало его эффективность и вызвало увеличение продолжительности и тяжести аритмии.

Изучение особенностей антиаритмического действия пропранолола при профилактическом внутривенном введении на аконитиновой модели нарушения сердечного ритма у контрольных эутиреоидных крыс и животных с экспериментальной патологией щитовидной железы проводилось в диапазоне доз 0,25 - 2,0 мг/кг. Наиболее эффективная антиаритмическая доза препаратадля интактных крыс была установлена на уровне 1 мг/кг; при этом продолжительность аритмии составляла в среднем 90 минут, выживаемость животных — 80%. У крыс с тиреотоксикозом были исследованы дозы пропранолола в диапазоне 0,25 - 1,0 мг/кг. При этом в наименьшей из испытанных доз - 0,25 мг/кг - пропранолол существенно облегчал тяжесть нарушений сердечного ритма и проявления тахиаритмий. При повышении дозы препарата у животных с тиреотоксикозом сокращался латентный период возникновения аритмии, увеличивалась ее продолжительность и возрастали проявления нарушений атрио-вентрикулярной проводимости. Для животных с гипотиреозом наиболее эффективной дозой пропранолола при профилактическом введении оказалась доза 0,5 мг/кг. Картина нарушений сердечного ритма и эффективность действия препарата в этой дозе у крыс с гипотиреозом соответствовали антиаритмическому эффекту пропранолола в дозе 1,0 мг/кг у интактных крыс с аконитиновой аритмией. Следовательно, эффективная антиаритмическая доза пропранолола у крыс с гипотиреозом снизилась в 2 раза по сравнению с антиаритмической дозой препарата у интактных крыс.

Профилактическое внутрибрюшинное введение амиодарона в испытанных дозах 0,75 и 1,0 мг/кг предотвращало гибель от нарушений сердечного ритма у 100% интактных животных. При этом препарат в дозе 0,75 мг/кг облегчал проявления аконитиновой аритмии, но не сокращал ее продолжительности. Увеличение дозы амиодарона до 1,0 мг/кг сокращало продолжительность аритмии и утяжеляло ее течение - электрокардиографически регистрировались экстрасистолия, фибрилляции желудочков. У животных с тиреотоксикозом наиболее эффективная доза амиодарона была установлена на уровне 0,25 мг/кг. При этом выживаемость животных возрастала до 100% при незначительных по тяжести проявлениях аритмии. Увеличение дозы препарата приводило к увеличению продолжительности аритмии. Для крыс с гипотиреозом наиболее эффективной дозой амиодарона при профилактическом внутрибрюшинном введении оказалась доза 0,75 мг/кг, которая соответствовала эффективной антиаритмической дозе у интактных контрольных животных. Увеличение дозы препарата приводило к увеличению продолжительности аритмии и к ее более тяжелым проявлениям.

Проведенные исследования по оценке эффективности лечебного действия лидокаина на аконитиновой модели нарушений сердечного ритма при его назначении на фоне выраженной аритмии показали, что препарат наиболее эффективен у контрольных животных в максимальной из испытанных доз -10 мг/кг. Назначение препарата в этой дозе крысам с тиреотоксикозом и гипотиреозом на фоне выраженной аритмии отягощяло ее течение и приводило к гибели большинства подопытных животных. Снижение лечебной дозы лидокаина до 6 мг/кг для крыс с тиреотоксикозом и до 3 мг/кг для крыс с гипотиреозом повышало их выживаемость и облегчало течение аритмии.

Изучение лечебного действия пропранолола при его внутривенном введении в дозах 2,0 и 4,0 мг/кг контрольным интактным крысам с аконитиновой аритмией показало, что препарат в испытанных дозах повышает выживаемость животных до 100%. Однако, нормальный синусовый ритм при назначении препарата в испытанных дозах 2,0 и 4,0 мг/кг полностью не восстанавливался и аритмия характеризовалась продолжительностью (до 120± минут). Введение крысам с тиреотоксикозом пропранолола в дозе 1,5 мг/кг на фоне аконитиновой аритмии показало его высокую эффективность. Назначение пропранолола с лечебной целью крысам с гипотиреозом оказалось малоэффективным. При введении крысам с гипотиреозом пропранолола в дозе 1 мг/кг желудочковая экстр асистолия не купировалась и животные погибали от аритмии в течение 5-10 минут после введения препарата. Повышение дозы пропранолола повышало выживаемость крыс с гипотиреозом до 50%, однако в течение длительного времени электрокардиографически регистрировались аритмия и нарушение атрио-вентрикулярной проводимости.

Введение амиодарона в испытанных дозах 2,0 и 4,0 мг/кг на фоне нарушений сердечного ритма у контрольных животных повышал их выживаемость до 80-100%. При этом картина аритмии наблюдалась средней тяжести и ее продолжительность составляла в среднем 45± мин. Для крыс с тиреотоксикозом наиболее эффективной оказалась доза амиодарона 0,75 мг/кг. Аритмия при этом быстро купировалась, экстрасистолия и фибрилляции практически не развивались. У животных с гипотиреозом доза амиодарона 2 мг/кг повышала выживаемость крыс до 80% и продолжительность аритмии составляла в среднем 105± мин.

В связи с необходимостью сравнительного изучения антиаритмических свойств кальциевого антагониста — верапамила - у контрольных крыс и у крыс с экспериментальной патологией щитовидной железы были исследованы особенности развития нарушений сердечного ритма под влиянием хлористого кальция.

Хлоридкальциевую аритмию у контрольных крыс, у крыс с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы вызывали внутривенным введением СаСЬ- Использованная модель нарушения ритма сердечных сокращений характеризовалась быстрым течением, развитием тяжелой брадикардии (через 5-10 сек), возникновением политопных экстрасистол, переходящих в фибрилляцию желудочков и в 80-90% случаев заканчивающихся гибелью животных. Для интактных контрольных животных использовали дозу СаС12 200 мг/кг. Существенных различий в картине нарушений сердечного ритма у интактных и подопытных животных при воздействии СаСЬ в дозе 200 мг/кг не установлено, однако у крыс с тиреотоксикозом и гипотиреозом картина аритмии развивалась стремительно и животные погибали «на игле» от остановки сердца. Поэтому для дальнейших исследований по оценке антиаритмических свойств верапамила на хлоридкальциевой модели нарушений сердечного ритма аритмогенная доза СаСЬ для животных с патологией щитовидной железы была снижена до 140 мг/кг.

При профилактическом введении верапамила в дозах 3,0 и 4,5 мг/кг интактным контрольным крысам за 2 мин до введения аритмогена отмечено повышение выживаемости животных до 80%. Профилактическое введение верапамила в дозе 3,0 мг/кг животным с тиреотоксикозом повышало выживаемость крыс до 50%, однако тяжелая брадикардия и нарушения атрио-вентрикулярной проводимости приводили к гибели вторую половину животных в течение 20 мин. При снижении дозы верапамила до 2,0 мг/кг при профилактическом введении крысам с тиреотоксикозом сохранялась высокая эффективность его антиаритмического действия. Препарат ослаблял тяжесть проявления описанных выше симптомов нарушения сердечного ритма и проводимости, способствовал более раннему восстановлению синусового ритма и повышению выживаемости животных до 90%. При назначении верапамила крысам с гипофункцией щитовидной железы его доза 2,0 мг/кг была так же высокоэффективной и предотвращала гибель 80-90% животных.

Назначение верапамила в дозе 3,0 мг/кг с лечебной целью на фоне нарушений сердечного ритма, вызванных СаСЬ, интактным контрольным крысам оказывало выраженное антиаритмическое действие. При этом отмечалась быстрая — в течение первых минут нормализация сердечного ритма. Аналогичная картина ЭКГ, характеризующая быстрое восстановление ритма, регистрировалась при назначении верапамила в дозе 1,5 мг/кг крысам с тиреотоксикозом и в дозе 2,0 мг/кг крысам с гипотиреозом. У крыс с экспериментальной патологией щитовидной железы брадикардия наблюдалась в течение 30-45 минут после введения верапамила.

Подводя итоги изучения влияния длительного назначения антиаритмических препаратов лабораторным животным с тиреотоксикозом и гипофункцией щитовидной железы, можно отметить, что:

- длительное назначение амиодарона мышам с тиреотоксикозом и верапамила мышам с гипофункцией щитовидной железы повышает их смертность;

- длительное применение лидокаина и пропранолола не влияет на тяжесть и исход патологии щитовидной железы, а также на показатели смертности мышей;

- введение анти аритмических препаратов крысам Wistar с патологией щитовидной железы способствует частичной нормализации биохимических показателей крови, патологические изменения которых блыли отмечены при развитии тиреотоксикоза и гипофункции щитовидной железы у этого вида животных;

- верапамил при длительном назначении в антиаритмических дозах крысам с гипотиреозом, при котором в крови наблюдается значительное повышение уровня глюкозы, обладает выраженным гипогликемическим действием. Этот выявленный эффект верапамила должен учитываться при лечении больных с нарушениями сердечного ритма с сопутствующей гипофункцией щитовидной железы, сопровождающейся высокой гипергликемией.