Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Особенности фармакокинетики цефалоспоринов при проведении плановых ортопедических операций у детей

На правах рукописи

ПОДДУБНЫИ Евгений Александрович

Особенности фармакокинетики цефалоспорннов при проведении плановых ортопедических операций у детей

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003 16182Т

Владивосток 2007

003161827

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Дальневосточном филиале государственного учреждения «Научный центр медицинской экологии Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН»

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

КРОПОТОВ Александр Валентинович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ЕЛИСЕЕВА Екатерина Валерьевна кандидат медицинских наук БЕЗДЕТКО Геннадий Николаевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «13» ноября 2007 года в 10 00 часов на заседании Диссертационного Совета К 208 007 02 при ГОУ ВПО "Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 690002, г Владивосток, пр Острякова, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО "Владивостокский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Автореферат разослан «//» (H¿*r¿¿JíiA№l года

Ученый секретарь

диссертационного совета Шмыкова И И

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Профилактика послеоперационных гнойно-септических осложнений является одной из важных проблем современной хирургии и фармакологии Антибиотикопрофилактика призвана уменьшить вероятность контаминации операционной раны патогенными микроорганизмами и предотвратить их дальнейшее размножение Именно поэтому, бактерицидные концентрации антибиотиков должны сохраняться в потенциальном очаге инфекции, каким является операционная рана, на протяжении всего периода хирургической агрессии [Bergamim Т, Polk М, 1989, Tnlla А, 1994] Для этого необходимо придерживаться оптимального режима введения препарата с учетом особенностей его фармакокинетики [Mandell G, Bennet J , Dolm R ,1995] По данным Bergamim T, Polk M , (1989), Kaufman Z, Engelberg M, Eliashiv A, et al (1984), Stone H, (1984), при антибиотикопрофилактике в режиме «одной дозы» происходит уменьшение концентрации препарата в операционной ране в ходе оперативного вмешательства за счет естественной экскреции препарата, кровотечения и инфузионного разбавления крови Что особенно значимо в детской хирургической практике вследствие меньшего, в сравнении со взрослыми, объема циркулирующей крови (ОЦК) и объема распределения антибактериального препарата (АБП) Для поддержания концентрации может потребоваться дополнительное ведение АБП Однако в настоящее время известны лишь единичные работы, целью которых явилась разработка режимов периоперационной антибиотикопрофилактики, с учетом фармакокинетики и фармакодинамики АБП в сыворотке крови и тканях В настоящее время прикладной фармакокинетикой аминогликозидов, сердечных гликозидов, антиконвульсантов в практической медицине (в том числе в педиатрии) занимаются И Б Бондарева, А В Соколов (2001), В.И Сергиенко, И Б Бондарева, R Jelliffe (2003) Но на сегодняшний день сведений по фармакокинетическим исследованиям цефалоспоринов, использующихся в детской хирургии для профилактики послеоперационных гнойных осложнений нет В большинстве клинических случаев в основу протоколов антибиотикопрофилактики у детей были положены данные, полученные при обследовании взрослых пациентов, между тем последние нельзя в полной мере экстраполировать на детей Именно по этому актуальность вопроса не вызывает сомнений

Цель исследования: выбор и оптимизация режимов антибиотикопрофилактики путем изучения фармакокинетики цефалоспоринов I-II-III поколений при проведении плановых ортопедических операций у детей

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи

1 Изучить фармакокинетику цефазолина, цефуроксима, цефтриаксона в сыворотке крови детей, при проведении плановых ортопедических операций различной степени травматичности

2 Определить показания и обосновать необходимость введения дополнительной дозы антибиотика в зависимости от длительности оперативного вмешательства

ч \

3 Оценить степень влияния интраоперационной инфузии и кровопотери на концентрацию антибиотика в плазме крови

4 Используя математическое моделирование опеределить наиболее рациональные режимы антибиотикопрофилактики цефазолином, цефуроксимом, цефтриаксоном в детской реконструктивной ортопедии Научная новизна. Впервые разработан и внедрен в практику метод индивидуального подхода к антибиотикопрофилактике послеоперационных гнойных осложнений при осуществлении реконструктивных ортопедических операций у детей с учетом особенностей возрастной фармакокинетики Впервые в сравнительном аспекте с позиции фармакокинетики оценена эффективность режимов антибиотикопрофилактики с использованием цефазолина, цефуроксима, цефтриаксона Впервые определено влияние объема интраоперационной кровопотери и инфузии во время ортопедических операций различной степени риска у детей Впервые рассчитано оптимальное время для введения основной и дополнительной дозы антибиотиков при проведении реконструктивных ортопедических операций у детей Впервые разработан и внедрен в практическую деятельность математический аппарат для расчета фармакокинетически эффективной антибиотикопрофилактики послеоперационных гнойных осложнений в реконструктивной ортопедии у детей с учетом объема интраоперационной кровопотери и инфузии

Практическая значимость. Проведенное исследование позволило разработать и апробировать алгоритм фармакокинетически эффективной антибиотикопрофилактики послеоперационных гнойных осложнений в детской реконструктивной ортопедии, учитывающий объемы интраоперационной кровопотери и инфузии, и рекомендовать его применение в детской практике Использование алгоритма позволяет оптимизировать выбор дозы цефалоспоринов при назначении ребенку антибиотикопрофилактики и рассчитать время дополнительного введения АБП при продолжительных оперативных вмешательствах с учетом особенностей его фармакокинетики

Положения, выносимые на защиту:

1 При продолжительных травматичных оперативных вмешательствах однократное введение антибактериального препарата с целью антибиотикопрофилактики (с точки зрения фармакокинетики) не всегда эффективно

2 При проведении антибиотикопрофилактики в детской оперативной ортопедии необходим дифференцированный подход к выбору антибиотика с учетом его фармакокинетических характеристик

3 Во время ортопедических операций у детей с увеличением степени риска оперативного вмешательства предпочтительно использование цефтриаксона, как цефалоспорина с пролонгированным периодом полуэлиминации. В случае назначения цефазолина, цефуроксима с целью антибактериальной защиты требуется повторное введение 14 разовой дозы антибиотика

4 При проведении ортопедических операций с высоким объемом кровопотери и интраоперационной инфузии необходимо учитывать влияние

этих факторов на концентрацию антибактериального препарата в сыворотке крови

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2006), Китайско-Российской интернациональной фармакологической конференции (КНР, Харбин, 2005), III, IV Дальневосточных Региональных конгрессах «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006, 2007)

Внедрение в практику. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (5 в центральной печати), оформлено два рационализаторских предложения, методические рекомендации на тему «Клинико-фармакологические аспекты антибиотикопрофилактики в детской хирургии». Разработанный алгоритм антибактериальной защиты, листы антибактериальной терапии внедрены в клиническую практику детского хирургического отделения ГУЗ «Краевой клинический центр охраны материнства и детства», г Владивосток Полученные данные включены в программу занятий на кафедре хирургии детей и подростков ФПК ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава интернов, ординаторов и практических врачей

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Литературный указатель включает 101 работу отечественных и 121 - зарубежных авторов Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 11 рисунками и двумя клиническими примерами

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ Материалы исследования. Для оценки исследуемых режимов антибиотикопрофилактики нами проведен фармакокинетический анализ у 51 ребенка Все дети были планово прооперированны по поводу ортопедической патологии и разделенны на три группы в зависимости от выбора антибиотика для периоперационной профилактики Работа одобрена этическим комитетом при ВГМУ Росздрава (протокол №6 от 19 03 2007, дело №38). Исследование проводилось на базе ГУЗ «Краевой клинический центр охраны материнства и детства» (г Владивосток), в период с 2004 по 2006 гг

Выбор цефалоспорина определялся наличием соматических факторов риска развития послеоперационных осложнений и степенью травматичности оперативного вмешательства Критериями отбора являлись отсутствие воспалительных изменений в анализах крови, мочи, обострений хронических заболеваний на момент поступления и накануне Исключались дети, перенесшие в течение 1-го месяца ОРВИ, а так же пациенты с нарушениями функции почек и печени, аллергическими реакциями на АБП пеницшшинового ряда в анамнезе, наличием инфекционного процесса, иммунодефицитных состояний На каждого пациента была заведена индивидуальная регистрационная карта, разработанная по стандартам GCP

(Good Clinical Practice) 27 пациентов первой группы (А) получали цефазолин в разовой дозе 30-40 мг/кг 13-ти пациентам второй группы (В) был назначен цефуроксим в разовой дозе 30-40мг/кг 11-ти пациентам третьей группы (С) осуществлялось введение цефтриаксона в разовой дозе 15-25мг/кг Введение АБП производилось внутривенно за 30 минут до операции через установленный в ходе предоперационной подготовки кубитальный катетер Больные, входящие во все три группы, были оперированы в одном операционном блоке Обработка операционного поля, шовный материал были идентичны

Методы исследования. Для оценки анамнестических и клинических особенностей анализу подвергались истории развития детей (Ф № 112У) и истории болезни Проанализированы преморбидный фон,

перенесенные и сопутствующие соматические заболевания При этом особое внимание уделялось заболеваниям, представляющим факторы риска в плане развития послеоперационных инфекционных осложнений При сборе анамнестических данных обращалось внимание на перенесенные ранее операции Учитывались характер и объем предстоящих оперативных вмешательств, особенности течения послеоперационного периода, предшествовавшая антибактериальная терапия Объем исследований для каждой группы не различался Все пациенты обследовались по стандартной схеме, включающей сбор жалоб и анамнеза, исследование объективного статуса и принятый перечень обследования хирургического больного клинический анализ крови, общий анализ мочи, протеинограмма, функциональные пробы печени, коагулограмма, липидограмма, ЭКГ Забор крови осуществлялся во время операции в момент разреза кожи и ушивания раны с применением одноразового инструментария в стерильных условиях под общим обезболиванием Для исследования фармакокинетики цефалоспориновых антибиотиков использовались остатки сыворотки крови взятой для контроля газово-электролитного баланса в объеме 50-100 цл

Оценка фармакокинетических и фармакодинамических показателей В настоящем исследовании для оценки режимов антибиотикопрофилактики рассчитывались следующие количественные показатели

1 Период полувыведения (Ti/2)

Т

г*=-С

Log 2ф-)

(1 1)

2 Значение времени, в течение которого концентрация АБП превышала 4хМПК (t>4xMnK) в сыворотке крови

3 Относительный объем распределения (Vd), рассчитываемый по формуле

VD= ° *1000 л 2) D С, *МТ U L)

4. Концентрация АБП, не связанного с белками(Спь)- по формуле

5 Теоретическая концентрация препарата - концентрация, рассчитанная по формуле на основе Ci, времени операции (Т) и времени полувыведения препарата (Ту,)

и2 - 2т-т% (1 4)

6 Разница между теоретической и измеренной концентрацией (SC)

SC - Ct - Се (! 5)

Определение концентрации антибиотика в сыворотке крови Исследования проводились на жидкостном хроматографе Shimadzu LC-10Avp, имеющем сертификаты соответствия стандартам GLP по схемам сертификации USP, BP, ISO, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) со спектрофотометрическим детектированием Для калибровки использовались стандартные образцы, изготовленные компанией Sigma-Aldrich - цефуроксима натриевая соль (CAS Number 56238-63-2), цефазолина натриевая соль (CAS Number 27164-46-1), цефтриаксона натриевая соль (CAS Number 104376-79-6) Для сравнительной оценки концентрации цефазолина, цефуроксима и цефтриаксона в сыворотке крови при антибиотикопрофилактике в данном исследовании использованы МПК наиболее типичных возбудителей гнойных послеоперационных осложнений - Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidi По данным GlaxoSmithKlme МПК цефазолина для данных патогенов составляет 0,25-2 мкг/мл, цефуроксима - 0,5-2 мкг/мл, МПК цефтриаксона («Hoffmann-LaRoche Inc») - 1-8 мкг/мл При работе с цефазолином, цефуроксимом и цефтриаксоном в качестве «критического уровня» использован показатель 4хМПК для S aureus и S epidermidis как наиболее эффективный для данной группы АБП

Оценка клинической эффективности Оценка клинической эффективности исследуемых режимов антибактериальной химиопрофилактики проводилась в конце исследования на основании Европейских правил по клинической оценке антиинфекционных препаратов (ESCMID, 1993г) Гнойно-инфекционные осложнения вне зоны оперативного вмешательства в качестве критерия эффективности химиопрофилактики не использовались Оценка безопасности применения антибиотиков Оценка безопасности и переносимости АБП анализировалась на основании частоты возникновения нежелательных побочных реакций и их тяжести

Статистические методы исследования Статистический анализ результатов исследования осуществлялся на персональном компьютере типа IBM PC х86 в операционной среде Microsoft Windows ХР SP2 с помощью пакета анализа приложения Microsoft Excel 2003 и пакета прикладных программ «STATISTICA 6 0» Применялись стандартные методы вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), относительной величины признаков (Р), доверительного интервала, достоверности - t- критерия Стьюдента, стандартной величины отклонения средней При оценке фармакокинетических параметров использовались методы Шапиро-Уилка, анализа различий

методами сравнений средних групп, методами Колмогорова - Смирнова и Вальда - Волфовица. Для оценки корреляции применялся метод Пирсона и метод ранговой корреляции Спирмена. Различие между группами считалось статистически достоверным при р<0,05 (вероятность ошибочного суждения менее 5%).

Результаты собственных исследований Анализ факторов риска развития послеоперационных гнойных осложнений.

Среди интраоперационных факторов риска к наиболее значимым нами отнесены: травматичные и/или комбинированные операции, длительные по времени (два часа и более) хирургические манипуляции, повышенная кровопотеря и массивная инфузионная терапия во время операции, использование металлоостеосинтеза.

Продолжительность проведенных оперативных вмешательств колебалась от 20 минут до 6 часов. Увеличение времени оперативного вмешательства было обусловлено сложностью реконструктивных операций. Наиболее продолжительные по времени операции проведены в группе С. Как видно из рисунка 1, с нарастанием сложности ортопедической патологии, степени травматичности операции увеличивается и продолжительность оперативного вмешательства.

Одним из немаловажных факторов риска развития послеоперационной гнойной инфекции является объем кровопотери, оказывающей влияние на сывороточную концентрацию антибактериальных препаратов. Зачастую на фоне массивной кровопотери не удается достичь необходимой МПК антибиотика. Степень травматичности оперативного вмешательства, продолжительность анальгезии определяли объем проводимой внутривенной инфузии электролитных и коллоидных растворов.

В группе С отмечался значительный объем интраоперационной инфузии, обусловленный степенью кровопотери.

Средний объем

интраоперационной инфузии, мл

Средняя продолжительность операции, мин

Средняя кровопотеря, мл

0,00 500,00 1000,00 1500,00 2000,00 2500,00

Рис. 1. Структура интраоперационных факторов риска в исследуемых группах.

Анализ структуры факторов риска развития послеоперационных гнойных осложнений показал, что с нарастанием сложности реконструктивных ортопедических операций, а именно с увеличением интраоперационного риска, параллельно отмечается возрастание степени отягощенности соматического фона (рис. 2,3). По нашему мнению, чем тяжелее ортопедическая патология,

8

□ Зя группа

□ 2ая группа ■ 1ая группа

Г

тем более выраженное влияние она оказывает на общий соматический фон ребенка, предрасполагая его к различным хроническим заболеваниям.

2,82

2,69 ! !

2,48

I Среднее количество факторов риска на 1 ребенка

1ая группа

2ая группа

Зя группа

Рис. 2. Среднее количество соматических факторов риска в исследуемых группах на одного ребенка

■ Зя группа

Рис. 3'. Структура соматических факторов риска в исследуемых группах.

Наличие соматических факторов риска у каждого ребенка могло существенно повлиять на развитие гнойно-септических послеоперационных осложнений в послеоперационном периоде, что мы и учитывали при выборе режимов антибиотикопрофилактики.

Оценка изучаемых режимов антибиотикопрофилактики. Из 51 пациента, включенного в исследование, только у одного ребенка, получавшего периоперационную антибиотикопрофилактику в режиме С, на вторые сутки после операции наложения эндокорректора позвоночника наблюдались проявления раневой инфекции. Уровень цефтриаксона в сыворотке крови

пациентки с явлениями раневой инфекции крови превышал МПК и не отличался от средних показателей в исследуемой группе

Фармакокинетика цефазолина у пациентов группы А. Согласно данным производителя «GlaxoSmithKline», МПК цефазолина для S aureus составляет 0,25 - 2 0 мкг/мл, соответственно 4хМПК 1-8 мкг/мл Максимальная концентрация (Ci) коррелировала с данными завода производителя (представленой в инструкции к препарату) Средние значения концентрации АБП в сыворотке крови на момент разреза и ушивания операционной раны, полученные у 27 пациентов группы А, представлены в таблице 1

Таблица 1

Фармакокинетические параметры цефазолина у пациентов группы А

Антибактериальный препарат Средняя доза, мг/кг с2, мг/л с2, мг/л — = 2, С 2 мин £>4хМПК VD, мл/кг

Цефазолин 41,34 158,50 101,43 96,65 100% 274,64

На рисунке 4 графически изображен средний уровень цефазолина в сыворотке крови в сравнении с МПК цефазолина для S aureus и S epidermidis равное 2 мкг/мл

ис 4 Общая концентрация цефазолина

Средняя концентрация цефазолина на момент разреза в сыворотке крови (СО составила 158,50 мкг/мл, что превышало значение 4хМПК в 19,8 раза для предполагаемых возбудителей (1>4хМПК> 100%) На момент ушивания определялась концентрация АБП (Сг) в среднем равная 101,43 мкг/мл, что так же укладывалось в 4хМПК (12,7 раза) (Р-4хМПК>100%)

Для оценки скорости снижения уровня концентрации нами был введен

С,

дополнительный параметр — = 2, выражающии время за которое

С2

концентрация лекарственного средства (ЛС) снижается в два раза Для пациентов группы А он составил 96,65 минут

Вышеуказанные результаты не позволяли достоверно судить о фармакокинетической эффективности АБП, поскольку большинством методов (мшфобиологическим, ПФИА, ВЭЖХ, ЬСМБ) не учитывает связывание АБП

с белками плазмы. Антибактериальным действием обладает фракция АБП, не связанная с альбуминами плазмы, а ее связанная часть выполняет функцию депо, из которого JIC высвобождается в свободную фракцию по мере выведения препарата Данный процесс является обратимым, находится в состоянии динамического равновесия и выражается следующей формулой

[.PPbDr]e>[PP] + [Dr]

Согласно данным производителя [«Glaxo SmithKlme», 2007], для цефазолина связывание с белком составляет приблизительно 80% Для оценки истинного эффекта АБП мы рассчитали концентрацию препарата, не связанного с белками плазмы крови (формула 13)

Рабочая концентрация на разрезе составляла 31,7 мкг/мл, а при ушивании 20,3 мкг/мл, что соответственно в 3,9 и 2,5 раза превышало значение 4хМПК (рис 5)

Рис. 5 Расчетная концентрация цефазолина, не связанного с белком

Для оценки влияния интраоперационной кровопотери и инфузии электролитных и плазмозамещающих (в меньшей степени) растворов нами была рассчитана теоретическая концентрация препарата (формула 1 4)

Итак, кровопотеря оказывает негативное влияние как фактор материальной потери АБП, так как в этот момент препарат безвозвратно выводится из организма. В свою очередь, инфузия оказывает двоякое действие на концентрацию ЛС в сыворотке крови. Электролитные растворы разбавляют плазму крови, увеличивая объем распределения, и тем самым снижают общую концентрацию препарата (связанную и несвязанную фракции) С другой стороны, за счет разбавления крови несколько снижается уровень белков плазмы и увеличивается количество жидкой части крови, что способствует сдвигу динамического равновесия свободная фракция/связанная фракция в сторону диссоциации связанного препарата

[РРЬВт\ жидкость >[РР\+[Иг]

Еще один значимый фактор - базовые компоненты плазмозамещающих растворов (альбумин, гидроксиэтилированный крахмал, декстраны, поливинилпирролидон), которые могут сорбировать на себя ЛС.

[Dr] + [PP] + [CC/S]->[PPbDr] + [CCISbDr]

К сожалению, современные методы фармакокинетики m vivo, не позволяют оценить уровень сорбции JIC на коллоидные компоненты плазмозамещающего раствора

В группе А, характеризующейся непродолжительными и

низкотравматичными операциями, нами не было выявлено достоверных различий между практической и теоретической концентрацией АБП во время ушивания раны Это было связано с незначительными объемами интраоперационной инфузии и кровопотери Доказательство различий для теоретической концентрации и фактической, проведенное по критерию Стьюдента, свидетельствует о том, что разница между ними недостоверна, и с вероятностью 55% они принадлежат к одной выборке (табл 2)

Таблица 2

Результаты сравнения на достоверность различия_

С2 фактическая С2 теоретическая С вероятностью р=0,55 группы принадлежат одной генеральной совокупности, различия между ними не достоверны

Среднее значение 101,42 107,80

Стандартное отклонение средней 39,79 41,42

Количество, абс 27 27

Помимо этого, для определения влияния интраперационной инфузии и кровопотери на концентрацию антибактериальных препаратов в плазме крови нами был проведен анализ корреляционных взаимосвязей между объемом кровопотери и разницей между фактической и теоретической концентрацией при ушивании (8С) методом Спирмена Полученные результаты - 51,46% при точности вычислений 99,4% говорят о малом влиянии кровопотери на концентрацию АБП, что было связано нами с незначительными объемами (в среднем - 1,32% ОЦК) операционного кровотечения у данной группы пациентов Корреляционной зависимости между объемом инфузии (в среднем 20,9% ОЦК) и 8С установить не удалось, что также свидетельствует о слабом влиянии объема инфузии на концентрацию антибиотика у пациентов группы А

Фармакокинетика цефуроксима у пациентов группы В. Согласно данным производителя «GlaxoSmithKline», МПК цефуроксима для S aureus составляет 0,5 - 2 0 мкг/мл, соответственно 4хМПК 2-8 мкг/мл Фармакокинетические параметры цефуроксима у пациентов группы В представлены в таблице 3

Таблица 3

Фармакокинетические параметры цефуроксима у пациентов группы В

Антибактериальный препарат Средняя доза, мг/кг С„ мг/л с2, мг/л — = 2, С ^2 мин t>4xMTOC VD, мл/кг

цефуроксим 33,48 112,87 31,12 74,04 100% 326,97

При анализе уровня антибиотика в плазме крови было установлено, что концентрация цефуроксима на момент разреза составила 112,87 мкг/мл (соответственно превышение МГЖ в 56,44 раза (t>4xMnK>100%)), концентрация АБП на момент завершения операции составляла 31,12 мкг/мл, что превысило МПК для St aureus et epidermidis в 15 раз (t>4xMnK>100%)

С

Период — = 2 составил в среднем 74,04 минут (рис 6)

С г

Рис 6 Фармакокинетическая характеристика цефуроксима у пациентов группы В Связывание цефуроксима с белками плазмы - около 50%, таким образом, рабочая концентрация на разрезе составляла 56,4 мкг/мл, а при ушивании -15,56 мкг/мл, что в 7,1 и 1,9 раза превышало значение 4хМПК (рис 7)

Рис 7 Фармакокинетическая характеристика цефуроксима у пациентов группы В Средние концентрации при ушивании операционной раны (теоретическая и фактическая) оценены методами Вальда - Волфовица и Колмогорова -Смирнова достоверность различий 100% (табл 4)

Таблица 4

Результаты с равнения на достоверность различия

Критерий

Вальда - Волфовица Колмогорова - Смирнова

С2 средняя фактическая 31,12 31,12

Сг средняя теоретическая 39,98 39,98

Вероятность различий 100,00% 100,00%

Исследование методом Спирмена с точностью 99,9% корреляционной взаимосвязи между объемами интраоперационного кровотечения и 5С у пациентов группы В (67,58%) свидетельствует о возросшем влиянии объема кровотери (в среднем - 3,25% ОЦК) на концентрацию цефуроксима у этой группы пациентов Установить влияние объема интраоперационной инфузии (28,94% ОЦК) на 5С цефуроксима не удалось, что говорит о его незначительности у данной группы пациентов Эти данные свидетельствуют о значительном влиянии интраоперационной кровопотери на фармакокинетику препаратов у данной группы пациентов

Фармакокинетика цефтриаксона у пациентов группы С Согласно данным производителя «Hoffinann-LaRoche 1пс», МПК цефтриаксона для S aureus составляет 1-8 мкг/мл, нами была взята средняя МПК равная 4 мкг/мл соответственно 4хМПК 16 мкг/мл Фармакокинетические параметры цефтриаксона у пациентов группы С представлены в таблице 5

Таблица 5

Антибактериальный препарат Средняя доза, мг/кг Сь мг/л Сь мг/л ^ = 2, с2 мин t>4xMnK Vd, мл/кг

Цефтриаксон 36,24 157,27 78,38 192,61 100% 307,54

При анализе уровня цефтриаксона в сыворотке крови было установлено, что на момент разреза он составил 157,27 мкг/мл, что превысило МПК и 4хМПК для МББА в 19,7 и 4,9 раза соответственно 0>4хМ1Ж>100%) На момент завершения операции концентрация составил 78,38 мкг/мл (в сравнении с МПК/4хМПК превышение необходимого уровня в 9,8 и 2,4 раза,

С

£>4хМПК>100%. Параметр — -2 в группе цефтриаксона составил 192,61 мин, что обеспечивало защиту и в послеоперационном периоде (рис 8)

180

160 •

140

1?П

с

100

2 80

о 60 ■

40

20 •

П ■

-с -мж

-4XMIK

Уимвание

Рис 8 Фармакокинетическая характеристика цефтриаксона у пациентов группы С Связывание цефтриаксона с белками плазмы крови составляет примерно 85% Таким образом, рабочая концентрация на разрезе составила 23,6 мкг/мл

(превышение МПК в 5,9 раза), а при ушивании 11,8 мюг/мл, что в 2,95 раза было больше МПК (рис 9)

-■—МГК I

—4хмгк

Разрез Уимвание

Рис 9 Фармакокинетическая характеристика цефтриаксона Не связанного с белками плазмы у пациентов группы С Анализ средних концентраций во время ушивания (теоретическая и фактическая), оцененных нами по критериям Вальда - Волфовица и Колмогорова - Смирнова, показал достоверность различий - 100%(табл 6)

Таблица 6

Результаты сравнения на достоверность различия

Критерий

Вальда - Волфовица Колмогорова - Смирнова

Сг средняя фактическая 78,37 78,37

Сг средняя теоретическая 97,30 97,30

Вероятность различий 100,00% 100,00%

Оценка корреляционной зависимости 5С методом Спирмена от объемов интраоперационной инфузии (в среднем - 12,35% ОЦК) и интраоперационной инфузии (среднее значение - 68,51% ОЦК) свидетельствует об очень высоком уровне влияния интраоперационной кровопотери и инфузии на фармакокинетику препаратов Коффициент корреляции между интраоперационной кровопотерей и 8С - 90,0% (точность вычислений - 99,9%), между интраоперационной инфузией и 5С - 83,63% (точность 99%) Эти данные позволяют включить объем интраоперационной инфузии в число критериев интраоперационного риска наряду с кровопотерей

Математическое моделирование фармакокииетических процессов у больных с ортопедической патологией. У здорового человека, на организм которого не оказывают влияния сопутствующие факторы, концентрация АБП может быть рассчитана исходя из знания исходной концентрации (формула 14)

Во время оперативного вмешательства на концентрацию АБП в плазме крови влияют два основных фактора риска - кровопотеря и

интраоперационная инфузионная терапия Причем наиболее значимое воздействие на концентрацию препарата оказывает кровопотеря, как фактор материальной потери антибиотика с изливающейся кровью С 2 = / (С 1,Т ,¥ьь ,¥,) (2 1)

Для того, чтобы учесть влияние объема кровопотери на качество антибиотикопрофилактики необходимо из С2 вычесть количество АБП, потерянного с кровью Уравнение влияния кровопотери можно выразить следующим образом

С2 = С, • < * - * (1 + (2 2)

^ ^ у оцк

Менее значимое воздействие оказывает интраоперационная инфузия как фактор разбавления крови плазмозамещающими растворами

Для оценки значимости такого фактора, как интраоперационная инфузионная терапия необходимо количественно вычислить влияние увеличения объема распределения на величину объема инфузии

1 V

С2 = Сх* (^-0 - ^ * р. )) (2 3)

Исходя из вышеуказанных данных - математическая модель влияния интраоперационной инфузии и кровопотери может быть выражена уравнением

С2 = С *~(——— *(1 + —^у) + (1--—))) ПАЛ

2 1 ^2т~ту* 2 *У 2 К н-Р^ (2 4)

На основании описанной выше математической модели (2 4) влияния интраоперационной инфузии и кровопотери на уровень сывороточной концентрации АБП во время оперативного вмешательства, нами был получен алгоритм для оценки эффективности антибактериальной защиты у детей с высокими объемами интраоперационной инфузии и кровопотери для болюсного и инфузионного режимов антибиотикопрофилактики I Алгоритм расчета болюсной антибиотикопрофилактики Существующие режимы периоперационной профилактики предусматривают предоперационное введение разовой терапевтической дозы АБП (А А Муконин, 2000, Ю В Феоктистова, 2005, иБРБ!, 1996) Для оценки временного промежутка в течение которого поддерживается эффективная концентрация АБП (>4хМПК) в сыворотке крови пациента при болюсном введении антибиотика нами рассчитывалась максимальная равновесная концентрация препарата С] 1 Расчет концентрации

_ 1000*£> УЫ*МТ (31)

Математическую оценку временного интервала, в течение которого пациент будет защищен в случае использования болюсного режима антибиотикопрофилактики с учетом объема интраоперационной кровопотери и инфузии, можно провести исходя из полученной нами модели (2 4)

Т = (1оё2 ш) * Т1/2 (3 3) Где ш

"" 4 1 I ^ 4 ^ гоо 2 Уп,ш (34)

К+К 2 Уоцк (100-КРВ%) с,

Если рассчитанное время не соответствует периоду необходимой интраоперационной защиты, требуется введение дополнительной дозы используемого АБП Последняя составляет половину первой дозы,и ее введение осуществляется через временной интервал, равный одному периоду полувыведения

II Алгоритм расчета инфузионный режим антибиотикопрофшактики ценфуроксимом Принимая во внимание рекомендации ряда авторов [А А Муконин, 2000] в отношении использования инфузионного режима периоперационной антимикробной химиопрофилактики, в тех случаях, когда болюсный режим может быть недостаточно эффективен, а именно при длительных оперативных вмешательствах, нами был разработан и апробирован на практике алгоритм для расчета данного режима АБП

Для расчета нагрузочной дозы в качестве опорной концентрации нами была выбрана эффективная концентрация АБП, не связанного с альбуминами плазмы крови (Спъ), превышающая МПК в 15 раз (15хМПК) При выборе данной концентрации мы исходили из необходимости, во-первых, исключить снижение концентрации АБП ниже 4хМПК, а во-вторых, исключить риск

повышения концентрации до токсического уровня СпЬ = 15 * Смпк (4 1)

Г

Г1 _ _^ пЬ_

Расчет общей концентрации АБП — , 1 па л (4 2)

1 ~ ККРВ% ~ 1ии) Г._С1*ГВ*МТ Расчет дозы (Б) для создания С\и--Ю00-(4 3)

Г\ _ /у-Т % /Л А \\ ^ ' о ±У±Т

Расчет поддерживающей дозы ит ~ Ш V1 ~~ Ю00 ^ ^

Таким образом, использование принципов математического моделирования позволяет алгоритмизировать и обеспечить фармакокинетически эффективную антибактериальную защиту на протяжении всего периода оперативного вмешательства Выбор оптимального режима следует основывать на фармакокинетических и фармакодинамических особенностях АБП. В результате эффективность проводимых превентивных мероприятий значительно возрастает, и нет необходимости проводить 5-10 дневную «антибиотикопрофилактику» в послеоперационном периоде Выводы:

1 При проведении антибиотикопрофилактики в детской ортопедии в режиме одной дозы во время выполнения высокотравматичных операций сывороточная концентрация АБП снижается быстрее, чем при выполнении менее травматичных оперативных вмешательств

2 При длительных оперативных вмешательствах у детей с ортопедической патологией для поддержания оптимальной сывороточной концентрации АБП требуется дополнительное интраоперационное введение антибиотика или выбор антибиотиков с длительным периодом полувыведения

3 Значительный объем интраоперационной инфузии и кровопотери снижает сывороточную концентрацию АБП, введенных с целью антибиотикопрофилактики при травматичных ортопедических вмешательствах у детей

4 Наиболее рациональным режимом антибиотикопрофилактики при длительных и высокотравматичных ортопедических операциях с использованием цефазолина и цефтриаксона является болюсный режим с дополнительным введением АБП через интервал времени кратный одному периоду полувыведения При использовании цефуроксима в качестве препарата для антимикробной химиопрофилактики при длительных и травматичных оперативных вмешательствах наиболее рациональным режимом является инфузионный

Практические рекомендации:

1 Антибиотикопрофилактика при проведении травматичных ортопедических операций у детей, сопровождающихся высокой интраоперационной кровопотерей и инфузией, должна назначаться согласованно анестезиологом-реаниматологом, оперирующим хирургом и клиническим фармакологом для разностороннего учета всех факторов риска развития гнойных хирургических осложнений.

2. Предложенные математические модели и алгоритмы антибиотикопрофилактики могут быть использованы в хирургическом стационаре

Список опубликованных работ

1 Дифференцированный подход к профилактике гнойно-воспалительных осложнений при проведении реконструктивных операций в ортопедии и челюстно-лицевой хирургии / Е А Поддубный, Ю В Феоктистова, М В Калитина, МА Васильцова, СЮ Фиголь, ИВ Сулла, ЕГ Ефимова // Тихоокеанский мед журнал - 2006 - №4 -С 87-89

2 Поддубный, Е А Алгоритм антибиотикопрофилактики при реконструктивных ортопедических операциях у детей с учетом факторов риска / ЮВ Феоктистова, МВ Калитина, ЕА Поддубный // XII Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» (18-22 апреля 2005 г, Москва) тезисы докл -М,2005-С 271

3 Поддубный, ЕА Особенности фармакокинетики цефалоспоринов при проведении реконструктивных ортопедических операций у детей /Е А Поддубный, ЮВ Феоктистова// Актуальные проблемы экспериментальной, профилактической и клинической медицины тезисы докл VIII Тихоокеанской науч.-практ конф студентов и молодых ученых с международным участием -Владивосток Медицина-ДВ, 2007.-С.306-307

4 Поддубный, Е.А Перспективы развития педиатрической службы клинической фармакологии ГУЗ Краевой клинический центр охраны

материнства и детства /Е А Поддубный, Ю В Феоктистова, М В Калитина, Н С Павлова // Актуальные вопросы педиатрии, детской хирургии и репродуктивного здоровья в Приморском крае / под ред Ф Ф Антоненко, Э А Щербавской -Владивосток-Приморский полиграф комбинат, 2006 -С 142-145

5 Поддубный, ЕА Современный подход к антибиотикопрофилактике в ортопедии и челюстно-лицевой хирургии у детей / ЮВ Феоктистова, ЕА Поддубный, М В Калитина // Бюл Восточ -Сибир науч центра Сибир отд Рос АМН (Владивосток) - 2005 -№4 - С 121-125

6 The rational approach to the antibioticoprophylaxis at carrying out of reconstructive orthopedic operations m children taking into consideration risk factors / JV Feoktistova, E A Poddubny, AV Kropotov, MV Kalitma // 2005 China-Russia International Conference on Pharmacology - Harbin Medical University 1-4 July,2005 - Harbin (China), 2005 - P - 19-20

Рационализаторские предложения, методические рекомендации

1 Алгоритм антибиотикопрофилактики при проведении плановых реконструктивных операций в ортопедии и челюстно-лицевой хирургии у детей / Ю В Феоктистова, Е А Поддубный, О И Пак, Л Н Ченцова, М Н Бондаревская, Г А Сидоров, Ф Ф Антоненко, С В Иванова удостоверение на рац предложение ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» от 3 06 2005 №2512

2 Фармакоэкономический анализ затрат стационара (компьютерная программа) / Ю В Феоктистова, Е А Поддубный, Антоненко, С В Иванова, Т Н Дидова удостоверение на рац предложение ГОУ ВПО «ВГМУ Росздрава» от 3 06 2005 №2513

3 Клинико-фармакологические аспекты антибиотикопрофилактики в детской хирургии / Ю.В Феоктистова, М В Калитина, Е А Поддубный, Л Н Ченцова, НВ Чеберяк, ТИ Перлова, МН Бондаревская, О И Пак, О О Белякова, Г А Сидоров метод рекомендации - Владивосток, 2005 - 18 с

Список используемых сокращений

МПК — минимальная подавляющая концентрация

GCP - Good clinical practice

GLP - Good laboratory practice

USP — United states pharmacopea

BP - British pharmacopea

ISO - International Standards Organization

IBM PC - International Business Machine Personal Computer

АБП - антибактериальный препарат

АБТ — антибактериальная терапия

ESMDD - European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

LCMS - Liquid Chromatography and Mass Spectroscopy

ПФИА - поляризационный флуороиммуноанализ

Ci - начальная концентрация на разрезе, (мкг/мл)

С2 - концентрация при ушивании раны, (мкг/мл)

Т - промежуток времени между измерениями Ci и С2, (мин) Ту- период полувыведения, (мин) Уьь - объем кровопотери, (мл)

Vouk - объем циркулирующей крови рассчитанный по номограмме Абердина, (мл)

V, — объем интраоперационной инфузии, (мл)

Смпк — минимальная подавляющая концентрация по S aureus для выбранного антибиотика, (мкг/мл)

СпЪ - концентрация несвязанной с альбуминами фракции АБП, (мкг/мл) Крв%- коэффициент связывания АБП с белком, (%) D-доза, (мг)

Dm - поддерживающая доза, (мг/мин) PPbDr - JIC, связанное с протеинами плазмы РР - белки плазмы крови Dr-ЛС

Мт - масса тела пациента, (кг)

Vd- относительный объем распределения (мл/кг)

5С - Разница теоретической и измеренной концентраций, (мкг/мл)

Ct - теоретическая концентрация, (мкг/мл)

Се — измеренная концентрация, (мкг/мл)

CCISbDr - ЛС, связанное с коллоидным компонентом

Поддубный Евгений Александрович

Особенности фармакокинетики цефалосиорииов при проведении плановых ортопедических операций у детей

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Лицензия на издательскую деятельность ИД № 03816 от 22 01 2001 01029

Подписано в печать 09 10 07 Формат 60x84 1/16

Бумага типографская Печать офсетная Уел -печ л 1,0. Уч -изд л 1,9

Тираж 100 экз Заказ 929

Издательство Владивостокского государственного университета

экономики и сервиса

690600, Владивосток, ул Гоголя, 41

Отпечатано в лаборатории множительной техники ВГУЭС

690600, Владивосток, ул. Державина, 5

С 70-х годов двадцатого века превентивное применение антибактериальных препаратов прочно вошло в клиническую практику. В настоящее время периоперационную химиопрофилактику можно разделить на два основных вида: местную и системную. Именно системная антибиотикопрофилактика нашла наибольшее применение в общей хирургии. Антибиотикопрофилактика призвана уменьшить вероятность контаминации операционной раны патогенными микроорганизмами и предотвратить их дальнейшее размножение. Поэтому, бактерицидные концентрации антибиотиков должны сохраняться в потенциальном очаге инфекции, каким является операционная рана, на протяжении всего периода хирургической агрессии [117,214].

Разнообразие антибактериальных препаратов и отсутствие универсальной схемы негативным образом сказывается на дальнейшем развитии и совершенствовании подходов к рациональной антибиотикопрофилактике. Как бы не были совершенны антибиотики, применяющиеся в этих целях, процент послеоперационных инфекционных осложнений в хирургии при «условно-чистых» вмешательствах остается на уровне 1-3,5% [217,218]. По мнению Mandell G., Bennet J., Dolin R. (1995) для поддержания эффективной бактерицидной концентрации антибактериального препарата в потенциальном очаге инфекции, каким является операционная рана, необходимо выбрать оптимальный режим введения препарата с точки зрения его фармакокинетики [175]. Однако, исходя из современных литературных данных, окончательно не решен вопрос о наиболее подходящем препарате, его дозах, частоте введения и продолжительности применяемой антибиотикопрофилактики.

В последнее время, учитывая усложнение техники оперативных вмешательств, появились данные о том, что помимо широко обсуждаемых и применяемых в клинической практике цефалоспоринов с относительно коротким периодом полувыведения (цефазолин, цефуроксим), всё большее значение приобретают цефалоспорины с длительным периодом полувыведения - цефтриаксон и цефотетан, вводимые до операции вместе с премедикацией, что отражено в работах Хелл К. (1996), Scher К., (1997), Thomasa R., Alvinob P., Cortinoa G., et.al. (1999) и защищенные пенициллины - Браскин Б.С., Хачатрян Н.И. (2000), Гранберг A.A., Гусятин С.И. (1999).

Однако, несмотря на большое количество контролируемых сравнительных рандомизированных исследований о преимуществах того или иного препарата для антибиотикопрофилактики, до настоящего времени этот вопрос окончательно не решён.

Согласно мнению некоторых исследователей, при антибиотикопрофилактике в режиме «одной дозы» происходит уменьшение концентраций препарата в операционной ране в ходе оперативного вмешательства за счет 3-х факторов: естественной экскреции препарата, за счет кровотечения, за счет инфузионного разбавления крови. Для поддержания концентрации требуется дополнительное ведение антибактериального препарата [116,165]. Однако в современной литературе есть только единичные данные о работах, целью которых явился поиск путей к изменению режимов периоперационной антибиотикопрофилактики на основании фармакокинетики и фармакодинамики препаратов в сыворотке крови и тканях. Так, например, эту проблема освещена в работах Муконина A.A. (2000), в которых рассматривается фармакокинетика цефуроксима при проведении антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии у взрослых. Вопрос фармакокинетики антибактериальных препаратов у детей в настоящее время освещен недостаточно. В 1993 году Страчунский JI.C. изучал вопросы фармакокинетики эритромицина, сизомицина и амикацина у новорожденных. В настоящее время прикладной фармакокинетикой аминогликозидов, сердечных гликозидов, антиконвульсантов в практической медицине (в том числе в педиатрии) занимаются И.Б. Бондарева, A.B. Соколов (2001), В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева, R. Jelliffe (2003). Но на сегодняшний день сведений по фармакокинетическим исследованиям цефалоспоринов, использующихся в детской хирургии для профилактики послеоперационных гнойных осложнений нет. В большинстве клинических случаев в основу протоколов антибиотикопрофилактики у детей были положены данные, полученные при обследовании взрослых пациентов, между тем последние нельзя в полной мере экстраполировать на детей. Именно по этому актуальность вопроса не вызывает сомнений.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: выбор и оптимизация режимов антибиотикопрофилактики путем изучения фармакокинетики цефалоспоринов 1-П-Ш поколений при проведении плановых реконструктивных ортопедических операций у детей.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Изучить фармакокинетику цефазолина, цефуроксима, цефтриаксона в сыворотке крови детей, при проведении плановых ортопедических операций различной степени травматичности.

2. Определить показания и обосновать необходимость введения дополнительной дозы антибиотика в зависимости от длительности оперативного вмешательства.

3. Оценить степень влияния интраоперационной инфузии и кровопотери на концентрацию антибиотика в плазме крови.

4. Используя математическое моделирование определить наиболее рациональные режимы антибиотикопрофилактики цефазолином, цефуроксимом, цефтриаксоном в детской реконструктивной ортопедии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые разработан и внедрен в практику метод индивидуального подхода к антибиотикопрофилактике послеоперационных гнойных осложнений при осуществлении реконструктивных ортопедических операций у детей с учетом особенностей возрастной фармакокинетики. Впервые в сравнительном аспекте с позиции фармакокинетики оценена эффективность режимов антибиотикопрофилактики с использованием цефазолина, цефуроксима, цефтриаксона. Впервые определено влияние объема интраоперационной кровопотери и инфузии во время ортопедических операций различной степени риска у детей. Впервые рассчитано оптимальное время для введения основной и дополнительной дозы антибиотиков при проведении реконструктивных ортопедических операций у детей. Впервые разработан и внедрен в практическую деятельность математический аппарат для расчета фармакокинетически эффективной антибиотикопрофилактики послеоперационных гнойных осложнений в реконструктивной ортопедии у детей с учетом объема интраоперационной кровопотери и инфузии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенное исследование позволило разработать и апробировать алгоритм фармакокинетически эффективной антибиотикопрофилактики послеоперационных гнойных осложнений в детской реконструктивной ортопедии, учитывающий объемы интраоперационной кровопотери и инфузии, и рекомендовать его применение в детской практике. Использование алгоритма позволяет оптимизировать выбор дозы цефалоспоринов при назначении ребенку антибиотикопрофилактики и рассчитать время дополнительного введения АБП при продолжительных оперативных вмешательствах с учетом особенностей его фармакокинетики.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При продолжительных травматичных оперативных вмешательствах однократное введение антибактериального препарата с целью антибиотикопрофилактики (с точки зрения фармакокинетики) не всегда эффективно.

2. При проведении антибиотикопрофилактики в детской оперативной ортопедии необходим дифференцированный подход к выбору антибиотика с учетом его фармакокинетических характеристик.

3. Во время ортопедических операций у детей с увеличением степени риска оперативного вмешательства предпочтительно использование цефтриаксона, как цефалоспорина с пролонгированным периодом полуэлиминации. В случае назначения цефазолина, цефуроксима с целью антибактериальной защиты требуется повторное введение ХА разовой дозы антибиотика.

4. При проведении ортопедических операций с высоким объемом кровопотери и интраоперационной инфузии необходимо учитывать влияние этих факторов на концентрацию антибактериального препарата в сыворотке крови.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы Диссертации докладывались на XI Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004), VII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2006), Китайско-Российской интернациональной фармакологической конференции (КНР, Харбин, 2005), II Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006).

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ (5 в центральной печати), оформлено два рационализаторских предложения, методические рекомендации на тему «Клинико-фармакологические аспекты антибиотикопрофилактики в детской хирургии». Разработанный алгоритм антибактериальной защиты, листы антибактериальной терапии внедрены в клиническую практику детского хирургического отделения ГУЗ «Краевой клинический центр охраны материнства и детства», г. Владивосток. Полученные данные включены в программу занятий на кафедре хирургии детей и подростков ФПК ГОУ ВПО ВГМУ Росздрава интернов, ординаторов и практических врачей.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Литературный указатель включает 101 работу отечественных и 121 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 11 рисунками и двумя клиническими примерами.

ВЫВОДЫ

1. При проведении антибиотикопрофилактики в детской ортопедии в режиме одной дозы во время выполнения высокотравматичных операций сывороточная концентрация АБП снижается быстрее, чем при выполнении менее травматичных оперативных вмешательств.

2. При длительных оперативных вмешательствах у детей с ортопедической патологией для поддержания оптимальной сывороточной концентрации АБП требуется дополнительное интраоперационное введение антибиотика или выбор антибиотиков с длительным периодом полувыведения.

3. Значительный объем интраоперационной инфузии и кровопотери снижает сывороточную концентрацию АБП, введенных с целью антибиотикопрофилактики при травматичных ортопедических вмешательствах у детей.

4. Наиболее рациональным режимом антибиотикопрофилактики при длительных и высокотравматичных ортопедических операциях с использованием цефазолина и цефтриаксона является болюсный режим с дополнительным введением АБП через интервал времени кратный одному периоду полувыведения. При использовании цефуроксима в качестве препарата для антимикробной химиопрофилактики при длительных и травматичных оперативных вмешательствах наиболее рациональным режимом является инфузионный.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ортопедических операций у детей, сопровождающихся высокой интраоперациониой кровопотерей и инфузией, должна назначаться согласованно анестезиологом-реаниматологом, оперирующим хирургом и клиническим фармакологом для разностороннего учета всех факторов риска развития гнойных хирургических осложнений.

2. Предложенные математические модели антибиотикопрофилактики могут быть использованы стационаре. и алгоритмы в хирургическом