Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Фармакологическое обоснование режимов применения аминогликозидов при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста

На правах рукописи

СОРОКИНА Елена Викторовна

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ РЕЖИМОВ ПРИМЕНЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ ПРИ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМАХ ОСТРОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1997

Работа выполнена в Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научные руководители: заслуженный деятель науки Российской Федерации, профессор, доктор медицинских наук С.Ю. Каганов профессор, доктор биологических наук A.A. Фирсов

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Г.М. Дементьева доктор медицинских наук, профессор В.П. Жердев

Ведущее учреждение :

Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится " Э" tu4>Ui£\№7 г. к/3 час. на заседании диссертационного совета Д.084.15.01 при Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (127412 Москва, ул.Талдомская, дом 2).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Московского НИИ педиатрии и детской хирургии.

Автореферат разослан £ " 1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

3. К. Землянская

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезни органов дыхания среди детей раннего возраста представляют собой серьезную проблему.

До настоящего времени в структуре младенческой смертности одно из первых мест занимает острая пневмония [Fernando Chavarria J., 1994; Hudelson P., 1995; Ozumba U.C., 1995]. Она нередко является причиной критических состояний у детей. Показатели летальности при этой патологии у детей до 1 года в развитых странах составляют от 1% до 6,9% [Зелинская Д.И., 1992; Таточенко В.К., 1994; Lim N.L., 1995]. При этом до 50 - 65% летальных исходов при пневмониях у детей раннего возраста приходится на долю внутрибольничных пневмоний [Шилко В.И., 1988; Венцел Р.П., 1990; Таточенко В.К., 1994; Jensen С., 1993; Guartite А., 1995]. Крайней тяжестью течения отличаются пневмонии грамотрицательной и смешанной этиологии [Манеров Ф.К., 1990; Коршунов С.Ф., 1991; Покровский В.И., 1993; Иванова В.В., 1994; Левин А.Б., 1994; Grelaud G., 1993; Stein F., 1994; Billeter M., 1995; Shann F., 1995]. Как правило, эта флора является резистентной к большинству применяемых антибиотиков, поскольку продуцирует бета-лактамазы, способные разрушать бета-лактамное кольцо в структуре антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой групп [Shibl A.M., 1992; Barriere S.L., 1992; Pichichero M.E., 1995; Fish D.N., 1995]. В этих случаях аминогликозиды являются препаратами выбора, так как они устойчивы к действию бета-лактамаз [Bonetti А., 1986; Kikuchi N.. 1992; Dagan R., 1992; Foster Malcolm T., 1993; Andresen J.,1994].

В комплексной терапии острых пневмоний большое значение имеет рациональное применение антибиотиков, что подразумевает не только правильный выбор препарата в соответствии с известной или предполагаемой этиологией воспалительного процесса, но и индивидуализацию режима введения антибиотика [Соловьев В.Н., Фнрсов A.A., 1980; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985; Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1994; Панкова Г.Ф.. 1995; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993, 1996]. Выбор дозировок аминогликозидов. характеризующихся весьма узким терапевти-

ческим индексом, по-прежнему представляет собой серьезную проблему вследствие резко выраженной индивидуальной вариабельности фармакокинетики этих препаратов, которая у детей выражена сильнее, чем у взрослых [Butler D.R., 1994; Perez R., 1995; Davey P.G., 1995; Schaad U.B., 1996]. Выявление причин индивидуальной вариабельности фармакокинетики аминогликозидов у детей может явиться основой для прогнозирования концентрации препаратов, а, следовательно, соответствующей коррекции стандартных режимов дозирования [Rodman J., 1992; Moller D., 1992; Levy G.. 1994]. В связи с этим изучение факторов, оказывающих влияние на фармако-кинетику сизомицина и амикацина при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста, предпринятое в настоящей работе, является актуальным.

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования состояла в обосновании режимов использования аминогликозидов при тяжелых и критических формах острой пневмонии у детей раннего возраста на основе клинических и фармакокинетических данных.

Для достижения указанной цели предполагалось решить следующие задачи:

• исследовать влияние тяжести состояния детей раннего возраста, больных острой пневмонией, на фармакокинетику антибиотиков-аминогликозидов (сизомицина и амикацина);

• выявить причины индивидуальной вариабельности фармакокинетики этих антибиотиков у детей раннего возраста при тяжелых формах острой пневмонии;

• определить клинико-функциональные показатели, объективно характеризующие тяжесть состояния детей раннего возраста, больных острой пневмонией;

• выявить взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами и клинико-функциональными показателями, характеризующими состояние больных, при тяжелой и крайне тяжелой пневмонии у детей раннего возраста;

• установить возможности прогнозирования индивидуальных значений фармакокинетических параметров на основе комплексной оценки "факторов больного";

• оценить клиническую эффективность сизомицина и амика-цина при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста.

Работа выполнена в отделе пульмонологии (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, профессор С.Ю.Каганов) Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии (директор - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор Ю.Е.Вельтищев) Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Фармакокинетические исследования проведены в сотрудничестве с сектором фармакокинетики научно-исследовательского института антибиотиков (ныне Государственный научный центр по антибиотикам) (директор - академик РАМН, профессор С.М. Навашин) и лабораторией фармакокинетики (руководитель - профессор А.А.Фирсов) Научно-технического центра "Лекбиотех" (директор - профессор Р.Г.Василов).

Научная новизна. Выявлены особенности фармакокинетики аминогликозидов у детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии. Установлено, что фармакокинетика сизомицина и амикацина у детей раннего возраста, больных острой пневмонией, меняется в зависимости от тяжести патологического процесса. У больных с крайне тяжелыми формами пневмонии концентрация аминогликозидов в сыворотке крови при общепринятых дозах препаратов была наиболее высокой и иногда достигала потенциально токсических значений.

Установлена выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетики сизомицина и амикацина у больных раннего возраста с тяжелыми и крайне тяжелыми формами острой пневмонии, свидетельствующая о необходимости индивидуализации режимов дозирования. Вариабельность параметров фармакокинетики обусловлена состоянием гемодинамики, гомеостаза, функции почек ("факторами больного")-

Множественный корреляционный анализ выявил количественные взаимосвязи фармакокинетических параметров с такими "факторами больного", как масса тела, возраст, количество лейкоцитов в крови, скорость оседания эритроцитов, содержание в сыворотке крови креатинина, мочевины, показатели гематокрита, центрального венозного давления.

парциальное давление кислорода и углекислого газа в капиллярной крови. Комплексная оценка "факторов больного" позволяет прогнозировать индивидуальные значения фармако-кинетических параметров, что может служить основой индивидуализации режимов дозирования антибиотиков.

Установлена высокая эффективность сизомицина и амикацина при лечении детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии, в том числе имеющими катастрофическое течение.

Научно-практическая значимость. Выявлены клинико-функциональные показатели, позволяющие объективно оценивать тяжесть состояния детей раннего возраста, больных острой пневмонией.

У детей раннего возраста, находящихся в критическом состоянии, доза аминогликозидов должна быть ниже стандартной.

Прогнозирование индивидуальных значений фармакоки-нетических параметров, прежде всего общего клиренса, по "факторам больного" может быть основой индивидуализации режимов дозирования без определения концентрации препарата в крови больных на начальном этапе антибиотикотерапии (до получения данных фармакокинетического мониторинга).

Практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в детской инфекционной больнице №12 г. Москвы, освещаются на семинарах и конференциях для врачей.

Основные сведения об апробации работы. Результаты работы доложены и обсуждены на совещании педиатров (Ярославль, 1988), на XV Международном симпозиуме пульмонологов (Киев, 1989), 1-м Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), заседании пульмонологической секции Московского общества детских врачей (1991;. 1993), на 4-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1994).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, главы собственных наблюдений и исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и указатель литературы. Работа иллюстрирована /О таблицами, /6 рисунками, выписками из историй болезни. Указатель литературы содержит источников, из них отечественных - , ино-

странных -

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных. Под нашим наблюдением находилось 183 ребенка в возрасте от 2 месяцев до 3 лет с тяжелыми формами острой пневмонии. Из них 94 ребенка находились на лечении в детской инфекционной больнице №12 - клинической базе отдела пульмонологии, 89 детей - в отделении реанимации детской городской клинической больницы № 9, являющемся клинической базой отдела реанимации и интенсивной терапии (руководитель - профессор Л.В.Гранова) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ.

При диагностике была использована классификация, принятая в нашей стране и разделяющая пневмонии по клинико-морфологическим формам, тяжести, течению заболевания, характеру осложнений. Такая характеристика пневмонии у детей была подтверждена на симпозиуме педиатров-пульмонологов, прошедшем в Институте педиатрии РАМН (1995 г.). Кроме того, в соответствии с рекомендациями этого симпозиума, были выделены внебольничные пневмонии, возникшие в домашних условиях у ранее здоровых пациентов, и внутрибольничные (госпитальные), развившиеся у детей в условиях стационара, поскольку это важно для правильного выбора антибактериальной терапии [Каукиайнен А.Б. и соавт., 1990; Манеров Ф.К. и соавт., 1989, 1990; Венцел Р.П., 1990; Ковалева Е.П., Семина H.A., 1993; Таточенко В.К., 1994; Каганов С.Ю., Панкова Г.Ф., 1995; Crespo Hernandez М., 1992; Foster Malcolm Т.. 1993; Lindemann Н., 1995]. Под нашим

наблюдением находилось 146 детей с внебольничной и 37 детей с госпитальной пневмонией.

Более половины из общего числа наших пациентов (52,5%) составили дети первого года жизни. Следует отметить, что 101 больной (55,2%) в связи с тяжестью состояния поступил в палату интенсивной терапии или отделение реанимации сразу из приемного отделения, в большинстве случаев - в поздние сроки от начала болезни. Были переведены в палату интенсивной терапии или отделение реанимации из других отделений больницы на разных сроках пребывания в стационаре в связи с ухудшением состояния 52 ребенка (28,4%). В связи с развитием жизнеугрожающих состояний 30 детей (16,4%) были переведены в отделение реанимации из других больниц города.

У большинства детей заболевание протекало на отягощенном преморбидном фоне (патология беременности и родов отмечена у 30,6% матерей наблюдавшихся нами больных детей, перинатальная энцефалопатия - у 69,4%). Таким образом, среди больных тяжелыми формами пневмонии нами отмечен большой процент детей с перинатальными повреждениями центральной нервной системы.

Очаговая пневмония была диагностирована у 25 больных (13,7%), очагово-сливная - у 47 больных (25,7%), полисегментарная - у 111 больных (60,6%). При этом двустороняя пневмония наблюдалась у 94 больных, что составило 51,4% от общего числа пациентов. У 66 больных (36,1%) пневмония протекала с осложнениями в виде плеврита (у 18), легочной (у 10) или легочно-плевральной деструкции с развитием пиоторакса (у 13), пиопневмоторакса (у 18), фибриноторакса (у 7 детей).

Дети с тяжелой пневмонией имели различные клинические формы заболевания и характер осложнений, однако их объединял общий признак - тяжесть состояния. Критериями тяжести при острой пневмонии являлись характер и распространенность воспалительного процесса в легких, наличие и степень выраженности таких синдромов как токсикоз с эксикозом, острая дыхательная недостаточность II-III степени, острая сердечно-сосудистая недостаточность II-III степени, токсико-гипоксическая энцефалопатия, нарушение гемодина-

мики и гемокоагуляции, водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

Методы клинико-лабораторного обследования. Для диагностики и определения тяжести заболевания использовали общепринятый комплекс обследований, включавший сбор анамнеза, тщательное клиническое наблюдение больных в динамике, рентгенологические исследования, анализ крови: определение содержания общего белка, белковых фракций, С-реактивного белка, электролитов, остаточного азота, мочевины, креатинина в сыворотке крови, осмолярности сыворотки крови, показателей кислотно-основного состояния, гемоглобина и гематокрита, а у части детей - центрального венозного давления (ЦВД) по методу В.А.Вальдмана.

Бактериологическое обследование было проведено у 138 больных при поступлении в стационар. Основными материалами для исследования являлись: трахеальный аспират, мокрота, плевральный экссудат, кровь. Эти исследования осуществлялись в бактериологических лабораториях института, детских больниц № 9 и № 12.

Антибактериальная терапия. До поступления под наше наблюдение все больные получали антибактериальное лечение (полусинтетические пенициллины или цефалоспорины I-II поколения как в монотерапии, так и в комбинации с гентамицином) парентерально. Для лечения больных с тяжелыми формами острой пневмонии мы использовали антибиотики группы аминогликозидов - сизомицин (у 95 детей) и амикацин (у 88 детей), обладающие высокой антимикробной активностью и быстрым бактерицидным действием. Основными показаниями к назначению этих препаратов явилось отсутствие эффекта от ранее проводимой антибактериальной терапии, выделение чувствительной микрофлоры, резистентной к другим антибиотическим препаратам. Учитывая исключительную тяжесть больных, мы сочли целесообразным использовать у 103 больных комбинированную антибактериальную терапию (аминогликозиды в сочетании с цефалоспоринами III поколения или метронидазолом). Остальные больные (80 детей) получали из антибиотических средств только сизомицин или амикацин. Сизомицин вводили в дозе 1-1,33 мг/ кг каждые 8 часов как внутримышечно, так и путем внутривенной инфузии в 30-50 мл lOVro раствора глюкозы в течение 30 минут. Амикацин

применяли в дозе 6-10 мг/ кг каждые 12 часов путем 30-минутной внутривенной инфузии в 50 мл 10%-го раствора глюкозы. Продолжительность лечения составляла 5-10 дней.

Фар.чакокипетические исследования. Поскольку амино-гликозиды являются препаратами с низким терапевтическим индексом, сизомицин и амикацин у 69 больных применяли под контролем определения их концентрации в сыворотке крови. Кроме того, детальные исследования фармакокинетики сизоми-цина были проведены у 35 детей раннего возраста после введения препарата путем внутривенной инфузии (20 больных) или внутримышечно (15 больных) в дозе 1 мг/'кг, а амикацина - у 16 больных после его внутривенного введения в дозе 7,5 мг / кг.

Концентрацию сизомицина определяли методом диффузии в агар или высокоэффективной жидкостной хроматографии, а амикацина - иммунофлюоресцентным методом с использованием анализатора TDX фирмы "Abbott Laboratories" (США). Пробы крови отбирали из подключичного катетера или периферических вен в течение интервала дозирования сизомицина (8 часов) и амикацина (12 часов) после первого введения препарата.

Фармакокинетику антибиотиков характеризовали константой элиминации, площадью под кривой "концентрация - время" (AUC), средней интегральной концентрацией (С), общим клиренсом (С1т), кинетическим и стационарным объемами распределения (Vp и Vss соответственно), средним временем удержания (MRT), периодом полувыведения (Т^), рассчитанными по известным формулам (Соловьев В.Н., Фирсов А.А. и соавт., 1980) или с помощью программы BIEXP, а множественный корреляционный и регрессионный анализ взаимосвязей между параметрами фармакокинетики и клинико-лабораторными характеристиками больных - с помощью пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft, Inc.,США).

Статистический анализ результатов клинико-лаборатор-ного обследования больных, а также параметров фармакокинетики включал оценку средних значений (М), полуширины доверительных. интервалов (т) и коэффициентов вариации (CV).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристика больных по тяжести состояния. В соответствии с упомянутой выше классификацией пневмоний среди обследованных детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии были выделены больные, находящиеся в тяжелом (83 ребенка) - первая группа (I) и крайне тяжелом (критическом) состоянии (100 детей) - вторая группа (II). При этом среди больных второй группы почти половину (47°ь) составили дети с гнойными легочно-плевральными осложнениями, причем у большинства больных процесс в легких был двусторонним.

Состояние детей, находившихся в тяжелом состоянии (группа I), характеризовалось выраженным токсикозом, беспокойством или вялостью, бледностью кожных покровов, в половине случаев - мраморным рисунком на коже конечностей и туловища, одышкой (до 50-70 дыханий в 1 минуту), тахикардией (до 180 ударов в 1 минуту), увеличением печени (печень была до 3-5 см ниже реберного края по средне-ключичной линии).

Состояние детей, находившихся в крайне тяжелом состоянии (группа II), характеризовалось резко выраженным токсикозом, адинамией, отказом от еды и питья, частыми обильными срыгиваниями, рвотой, жидким водянистым стулом (до 5-8 раз в сутки). Кожные покровы были серо-цианотичного цвета с мраморным рисунком, кожа конечностей - холодная наощупь, сухая, большой родничок западал. Отмечалась одышка (до 60-100 дыханий в 1 минуту), тахикардия (до 180210 ударов в 1 минуту), иногда - брадикардия (менее 90 ударов в 1 минуту), значительное увеличение печени (последняя выступала ниже реберного края на 7-15 см).

Как следует из таблицы 1, больные, отнесенные к первой и второй группам, статистически достоверно отличались по показателям гомеостаза и гемодинамики (СОЭ, уровни общего белка, калия и натрия в сыворотке крови, гемоглобин, гематокрнт, частота дыханий, частота сердечных сокращений, центральное венозное давление), а также функционального состояния почек (уровень остаточного азота, мочевины, креатинина в сыворотке крови). Так, у больных, находившихся в крайне тяжелом состоянии, СОЭ в среднем была значительно

выше, уровень калия - ниже, а натрия - выше, чем у больных, находившихся в тяжелом состоянии. Содержание гемоглобина у больных второй группы было ниже, а гематокрит и ЦВД -выше, чем у больных первой группы. Значительно более высокие уровни остаточного азота, мочевины, креатинина в крови, констатированные у детей в критическом состоянии, свидетельствовали о существенном снижении функции почек.

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели у больных пневмонией в тяжелом (группа I) и крайне тяжелом (группа II) состоянии

Показатель Клинико-лабораторные показатели (М±т) Уровень значимости различий

Группа I Группа II

ЧД, мин 55,8±3,4 65,б±3,6 <0,05

ЧСС мин 149±6 168±5 <0,05

ЦВД, мм вод н. ст. 77,3±12,3 159,8±10,9 <0,001

Нв, г л 114±4 97,3±3,1 <0,001

т, °о 29±2 35±1 <0,01

СОЭ, мм/ч 24,6±3,3 43,6±3,3 <0,001

Содержание в сыворотке крови:

Общего белка, г/л 63,7±2,3 53,4±2,2 <0,01

Калия, ммоль/л • 3,31±0,13 2,74±0,12 <0,01

Натрия, ммоль/л 146±3,7 163±3,6 <0,01

Остаточного азота, ммоль/л 16,8±0,8 28,1±2,4 <0,001

Мочевины, ММОЛЬ / л 4,59±0,4 7,56±0,52 <0,001

Креатинина, мкмоль л 48,3±5,7 97,2±5,4 <0,001

ЧД - частота дыханий. ЧСС - частота сердечных сокращений, ЦВД - центральное венозное давление, Нв - гемоглобин, Ш -гематокрит, СОЭ - скорость оседания эритроцитов.

Выявленные нарушения у этих больных носили в основном декомпенсированный характер и зачастую приводили к развитию экстремальных состояний. Все 100 детей, поступивших под наше наблюдение в критическом состоянии, нуждались в проведении интенсивной терапии, а часть из них - в реанимационных пособиях. Состояние 16 детей потребовало проведения искусственной вентиляции легких.

Таким образом, по всем рассмотренным показателям дети, отнесенные к группе тяжелых больных, статистически достоверно отличались от таковых из группы крайне тяжелых. Это может быть положено в основу объективной оценки тяжести состояния детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии.

В результате бактериологического обследования 138 больных с тяжелыми формами острой пневмонии микробная флора была выделена у 104. У 18,3% детей был обнаружен золотистый стафилококк, у 41,3% - грамотрицательная флора, у 36,6% - ассоциации грамотрицательных микроорганизмов с пневмококком или стафилококком. При этом у больных в критическом состоянии грамотрицательная флора как в чистой культуре, так и в ассоциациях выделялась значительно чаще, чем у больных в тяжелом состоянии (84,5% и 65,6% соответственно). В первом случае ассоциации грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов выявлялись у 40,8% больных, а во втором - только у 28,2% больных. При определении чувствительности микроорганизмов к различным антибиотикам оказалось, что выделенные возбудители были устойчивы ко многим бета-лактамным антибиотикам и гентамицину. Вместе с тем, эти микроорганизмы отличались высокой чувствительностью к сизомицину и амикацину, что и определило целесообразность выбора этих препаратов.

Клиническая эффективность сизомицина и амикацина. При комплексном интенсивном лечении с применением сизомицина или амикацина у большинства больных, которые ранее безуспешно лечились другими антибиотиками, положительный терапевтический эффект был отмечен соответственно у 88,4% и 92% больных. Он выражался в уменьшении токсикоза и исчезновении эксикоза, снижении температуры на 3-7-й день лечения, уменьшении или исчезновении физикальных изменений. положительной рентгенологической динамике,

стабилизации гемодинамики, улучшении показателей кислотно-основного состояния. Из наблюдавшихся нами больных умерли 9 детей, из которых 5 получали сизомицин, а 4 - амикацин. У всех умерших больных отмечалась чрезвычайная тяжесть состояния, обусловленная не только пневмонией (госпитальной - у 5 и внебольничной - у 4 детей), но и особенно неблагоприятным преморбидным фоном, сопутствующими заболеваниями и осложнениями (врожденный порок сердца, гнойный менингит, миокардит, панкардит, отек мозга, отек легких).

Неодинаковая эффективность антибиотикотерапии может быть обусловлена различными причинами, в частности, индивидуальной вариабельностью фармакокинетики аминогли-козидов, которая может зависеть от тяжести состояния больных. В связи с этим описываемые ниже фармакокинетические исследования были проведены не только для того, чтобы констатировать индивидуальную вариабельность, но и выявить

ее причины.

Фармакокинетические исследования. Фармакоки-нетика сизомицина и амикацина у обследованных 69 больных характеризовалась выраженной вариабельностью. Так, при одинаковой дозе (1 мг/кг путем 30-минутной внутривенной инфузии), максимальные уровни сизомицина в сыворотке крови 20 детей варьировали в 20-кратном диапазоне (от 2,4 до 48,3 мкг/мл). Более того, индивидуальные фармакокинетические профили антибиотика отличались не только в количественном, но и в качественном отношении. Как видно на рис. 1, снижение концентрации сизомицина у больного А.О. происходило гораздо

Время, ч Рис. 1. Фармакокинетические профили сизомицина в сыворотке крови больных Т.Н. и А О. при внутривенном введении

медленнее, чем у больного Т.Н., при этом в первом случае максимальная величина концентрации была выше, а во втором случае - ниже допустимых значений (8-10 мкг/мл). Выраженную вариабельность фармакокинетики сизомицина отражают большие значения доверительных интервалов концентраций (рис. 2а), а также коэффициенты вариации фармакокинетических параметров (рис. 3). Как видно на рис. 3, интегральная средняя концентрация (С), общий клиренс (С1Т), кинетический объем распределения (Ур) характеризовались значительно большей вариабельностью, чем период полувыведения (Т( 2)- Примечательно, что при вычленении из 20 больных группы детей, находившихся в крайне тяжелом состоянии (п=16), доверительные интервалы заметно уменьшались (рис. 26). При этом усредненные фармакокинетические профили у больных в тяжелом (группа I) и критическом (группа II) состоянии резко отличались. Так, в первом случае максимальная концентрация антибиотика (через 5 мин после прекращения инфузии) в среднем составляла 3,34±0,97 мкг/'мл, а к концу интервала дозирования (8 ч)-0,13+0,045 мкг/мл, а во втором - соответственно 11,52±4,08 и 0,38+0,24 мкг/мл. Существенно, что у больных в крайне тяжелом состоянии (группа II) уровни сизомицина были значительно выше на всем протяжении интервала дозирования, причем даже средняя величина максимальной концентрации выходила за допустимые пределы.

Описанные различия в фармакокинетических профилях сизомицина у больных, находившихся в тяжелом и критическом состоянии, нашли свое отражение в фармакокинетических параметрах. Как видно на рис. 4., у больных, находившихся в крайне тяжелом состоянии (группа II), интегральная средняя концентрация антибиотика была в 2,5 раза выше, а общий клиренс и кинетический объем распределения - ниже (в 2,4 и 2,8 раза соответственно), чем у детей, находившихся в тяжелом состоянии (группа I). Примечательно, что тяжесть состояния детей практически не влияла на продолжительность периода полувыведения сизомицина, что обусловлено однонаправленными изменениями клиренса и объема распределения. Отмеченное уменьшение кинетического объема распределения у

Рис.2. Усредненные фармакокине-тические профили сизомицина в сыворотке крови при внутривенном введении:

а - все больные (п=20); 6 - больные в тяжелом (I, п=4) и критическом (II, п=16) состоянии.

СУ, %

с С1Т Vp т, 2

Рис. 3. Коэффициенты вариации фармакокинетических параметров сизомицина у обследованных больных (п=20)

крайне тяжелых больных, по-видимому, связано с уменьшением у них количества внеклеточной жидкости, объема плазмы, что характерно для детей с выраженным токсикозом и эксикозом [Вельтищев Ю.Е., 1983; Папаян A.B., 1984; Зильбер А.П., 1984; Наточин Ю.В., 1993; Штайнигер У., 1996].

Рис. 4. Средние значения фармакокинетических параметров сизомицина при его внутривенном введении и соответствующие доверительные интервалы (Р>0,95) у больных в тяжелом (1) и критическом (И) состоянии

В связи с тем, что общий клиренс сизомицина у больных второй группы был ниже, чем у больных первой группы, тактика коррекции режима дозирования у больных, находящихся в критическом состоянии, должна предусматривать снижение "скорости дозирования" (отношение дозы к интервалу дозирования). При этом, поскольку увеличение тяжести состояния сопровождалось снижением объема распределения, а не периода полу выведения, требуемое снижение скорости дозирования должно обеспечиваться снижением дозы до 0,75 мг/кг при сохранении 8-часового интервала дозирования.

Вместе с тем, и после распределения больных на две группы индивидуальная вариабельность фармакокинетики аминогликозида внутри каждой из них оставалась весьма значительной, хотя была выражена в меньшей степени, чем для обследованного контингента больных в целом. Для выяснения возможных причин указанной вариабельности индивидуальные

значения интегральной средней концентрации были сопоставлены с некоторыми показателями функционального состояния почек (уровнем остаточного азота) и гемодинамики (гематокритным числом), одновременно для больных обеих групп (рис. 5). Это позволило установить статистически досто-

10

г lo

г = 0.56

20 40

BUN, ммоль/л

0.66

60

Ht,

Рис. .5. Взаимосвязи между интегральной средней концентрацией (С) снзомицина, уровнем остаточного азота (BUN ) и гематокритом (Ht) у больных (п=35), получавших антибиотик внутривенно и внутримышечно.

верные парные _корреляции между интегральной средней концентрацией (С) и уровнем остаточного азота (BUN) (коэффициент корреляции г = 0,56), а также между интегральной средней концентрацией (С) и гематокритным числом (Ht) (г = 0,66). Примечательно, что множественный корреляционный анализ индивидуальных значений интегральной средней концентрации по совокупности двух факторов больного (уровню остаточного азота и гематокриту) привел к заметному повышению коэффициента корреляции (г = 0,74).

Поскольку даже при комплексном учете названных факторов наблюдаемую вариабельность параметра интегральной средней концентрации удалось объяснить лишь на 55%, соответствующие попытки индивидуализации режимов дозирования сизомицина могут быть недостаточно надежными. Вместе с тем, сама по себе возможность прогнозирования фар-макокинетического параметра по функциональному состоянию

почек и показателю гемодинамики открывает важные перспективы. Более того, очевидно, что комплексный учет этих факторов значительно надежнее учета каждого из них в отдельности.

Возможности рассматриваемого подхода были проанализированы нами при изучении фармакоки-нетики амикацина после его внутривенной инфузии 16 детям, находившимся в

крайне тяжелом (критическом) состоянии. Фармакокинетические профили амикацина у обследованных больных характеризовались выраженной индивидуальной вариабельностью, так же как и для сизомицина. При этом колебания уровня антибиотика в сыворотке крови, отмеченные через 5 минут и 6 часов после прекращения инфузии, были соответственно 12- и 60-кратными (рис. 6). Выраженность индивидуальных различий в фармако-кинетике амикацина отражали и колебания значений общего клиренса С1т [ 130,6±20,52 мл/(чхкг)], стационарного объема распределения Vss (582±113,94 мл/кг), среднего времени удержания MRT (5,21+0,94 ч) и периода полувыведения Tj 2 (5,025±0.975 ч).

С целью выявления причин отмеченной вариабельности был проведен множественный корреляционный и рсгрес-

0 2 4 6 8 10 12 14 Время после окончания инфузии, час

Рис. 6. Индивидуальные фармакокинетические профили амикацина в сыворотке крови детей после внутривенной инфузии в дозе 7,5 мг/'кг.

сионный анализ индивидуальных значений С1т, V^, MRT и Tj 2 по 11 "факторам больного": возрасту (Xj; 1,5 - 36 мес.), массе тела (Х2; 2,3 - 20 кг), количеству лейкоцитов (Х3; 6,6 109/л - 35,2 109/л), величине гематокрита (Х4; 26 - 39%), СОЭ (Х5; 2 - 67 мм/ч), центрального венозного давления (Xg; 60 - 220 мм водн.ст.), парциальному давлению кислорода (Х7; 42 - 83 мм рт.ст.) и углекислого газа в крови (Xg; 24 - 50 мм рт.ст.), уровню креатинина (Хд; 50 - 116 мкмоль л) и мочевины (Х10; 3,33 - 9,99 ммоль/л) в сыворотке, а также ее

Коэффициент множественной корреляции между общим клиренсом амикацина и 8 "факторами больного" (масса тела, количество лейкоцитов, скорость оседания эритроцитов, величина гематокрита, содержание в сыворотке креатинина и мочевины, парциальное давление кислорода и углекислого газа в крови) оказался наиболее высоким (г = 0,97). Меньших значений достигали коэффициенты корреляций между сред ним временем удержания и 2 факторами (возраст и центральное венозное давление) - 0,76 и между стационарным объемом распределения и 4 факторами (возраст, СОЭ, содержание в сыворотке мочевины, парциальное давление углекислого газа в крови) - 0,74.

осмолярности (Xj|j 247 - 320 мосм/кг).

С1Т

Рис. 7. Взаимосвязь между индивидуальными значениями общего клиренса амикацина [мл. '(ч кг)], рассчитанными по фармакокинетическим данным (С1т ) и по "факторам больного" (СЦ-).

В результате отбора статистически значимых "факторов больного", оказывающих влияние на общий клиренс амикацина, было получено соответствующее уравнение регрессии:

СГТ = 1948 - 26,4 Х2 - 4,6 Х3 - 1295 Х4 - 11,1 Х5 - 6,8 Х7 -- 25,3 Х8 - 9,8 Х9 - 19,1 Х10

Прогнозирование значении общего клиренса амикацина по этому уравнению характеризовалось не только высокой точностью, но и минимальной смещенностью (рис. 7). Установленная корреляция позволяет объяснить по меньшей мере 94% наблюдаемой вариабельности значений общего клиренса амикацина, а, следовательно, позволяет прогнозировать индивидуальные значения этого параметра по упомянутым 8 "факторам больного" с помощью приведенного выше уравнения, а затем - индивидуальную дозу амикацина (Dj) по известной формуле (Соловьев В.Н., Фирсов A.A. и соавт., 1980):

Ц = Dp Clj/Clp,

где D-, и Dp - соответственно индивидуальная и стандартная (7,5 мг/кг) дозы, а С1; и С1р - индивидуальное и среднее (131 мл/[чхкг]) значения клиренса, установленные в настоящем исследовании.

Предложенный подход значительно надежней попыток прогнозирования фармакокинетических параметров по какому-либо одному "фактору больного", поскольку позволяет полнее учитывать индивидуальные особенности больного. Конечно, по мере нормализации состояния больного взаимосвязь между "факторами больного" и фармакокинетическим параметром будет неизбежно утрачена. Тем не менее, возможность расчета индивидуального режима дозирования по "факторам больного" имеет особое значение на начальном этапе лечения, когда необходимо быстро определить оптимальную дозу препарата и предотвратить возможность развития тяжелых токсических реакций. Дальнейшая индивидуализация режима дозирования может быть обеспечена путем определения концентрации аминогликозидов в крови (фармакокинетический мониторинг).

Установление корреляции между фармакокинетическими параметрами и характеристиками состояния детей подчеркивает

принципиальную возможность опосредованной индивидуализации дозирования аминогликозидов не только при хронических нарушениях метаболизма или функций выделения (например, при хронической почечной недостаточности), но и при транзиторных изменениях таких функций у детей.

ВЫВОДЫ

1. Тяжесть состояния больных оказывает влияние на фармакокинетику сизомицина и амикацина у детей раннего возраста. У детей с крайне тяжелыми формами пневмонии концентрация аминогликозидов в сыворотке крови при общепринятых дозах препаратов была наиболее высокой и иногда достигала потенциально токсических значений.

2. Установлена выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетики сизомицина и амикацина у больных раннего возраста с тяжелыми и крайне тяжелыми формами острой пневмонии, свидетельствующая о необходимости индивидуализации режимов дозирования. Вариабельность параметров фармакокинетики обусловлена состоянием гемодинамики, гомеостаза, функции почек.

3. Множественный корреляционный анализ выявил количественные взаимосвязи фармакокинетических параметров с такими "факторами больного", как масса тела, возраст, количество лейкоцитов в крови, скорость оседания эритроцитов, содержание в сыворотке крови креатинина, мочевины, показатели гематокрита, центрального венозного давления, парциальное давление кислорода и углекислого газа в крови, значения которых статистически достоверно отличались у больных, находившихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии.

4. Комплексная оценка "факторов больного" позволяет прогнозировать индивидуальные значения фармакокинетических параметров, что может служить основой индивидуализации режимов дозирования антибиотиков.

5. Прогнозирование значений фармакокинетических параметров, прежде всего общего клиренса, по "факторам больного" является основой расчета индивидуальной дозы препарата на начальном этапе антибиотикотерапии (до получения данных фармакокинетического мониторинга).

6. Установлена высокая эффективность сизомицина и амикацина при лечении детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии, в том числе имеющими катастрофическое течение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Антибиотики аминогликозидной группы - снзомицип и амикацин - следует использовать при лечении тяжелых форм острой пневмонии, вызванной грамотрицателыюй микрофлорой и полирезистентными штаммами стафилококка. Аминогликозиды являются препаратами выбора в терапии внутриболышчных пневмоний, вызываемых высокорезистентными штаммами условно-патогенной госпитальной микрофлоры.

При назначении аминогликозидов детям раннего возраста, больным тяжелыми формами острой пневмонии, следует оценивать тяжесть патологического процесса, состояние функции почек и гемодинамики.

У детей, находящихся в критическом состоянии, доза аминогликозидов должна быть ниже стандартной.

Предложенный метод опосредованной индивидуализации режима дозирования амикацина на основе множественного корреляционного анализа взаимосвязей между общим клиренсом амикацина и "факторами больного" может быть использован у детей раннего возраста, больных тяжелой пневмонией и находящихся в критическом состоянии, на начальных этапах антибиотикотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Фармакокинетика аминогликозидов у детей раннего возраста при острой пневмонии Вопросы охраны материнства и детства.-1987.-N10.-С.39-44. (соавт. А.А.Фирсов, Г.Ф.Панкова, Е.В.Гагаева, Л.В.Гранова. С.Ю.Каганов)

2. Фармакокинетика аминогликозидов у детей раннего возраста, больных острой пневмонией Материалы к XV симпозиуму соц. стран по проблемам детской пульмонологии:

Тезисы докладов.-Киев, 1989.-С.77-78. (соавт. Г.Ф.Панкова, А.А.Фирсов, Е.В.Гагаева, Л.В. Гранова)

3. Использование современных аминогликозидов при лечении тяжелых форм острой пневмонии у детей раннего возраста / / Акт. проблемы пульмонологии детского возраста: Тез. докл. Всерос. научно-практ. конф., Томск, 21-22 февр. 1990,- Томск, 1990.-С. 106-108. (соавт. Г.Ф.Панкова, А.А.Фирсов)

4. К причинам летальных исходов от пневмонии у детей ' Здравоохр. Рос. Федерации.-1990.-N4.-С. 11-14. (соавт.

И.О.Скугаревская, О.Н.Мизерницкая, ЮЛ. Мизерницкий, Г.Ф.Панкова, Р.Н.Терлецкая)

5. Острая пневмония у детей раннего возраста // Мед. сестра.-1990.-N3.-0.22-26. (соавт. Г.Ф.Панкова)

6. Влияние физиологических и патологических факторов на фармакокинетику амикацина у детей раннего возраста с тяжелой формой острой пневмонии / '' 1 Всесоюз. конгр. по болезням органов дыхания, Киев, 9-12 окт. 1990: Сб. резюме.-Киев, 1990.-Ы 668. (соавт. Г.Ф.Панкова, А.А.Фирсов)

7. Индивидуальная вариабельность фармакокинетики амикацина у детей / / Вопросы охраны материнства и детства.-1991 .-N10.-0.27-30. (соавт. А.А.Фирсов, Г.Ф. Панкова, К.К.Мануйлов, С.Ю.Каганов)

8. Лечение госпитальных пневмоний современными антибиотиками // 3 Нац. конгр. по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 1-5 дек. 1992: Сб. резюме.-СПб., 1992.-Ы135. (соавт. Г.Ф.Панкова )

9. О возможности расчета индивидуального режима дозирования амикацина //4 Нац. конгр. по болезням органов дыхания, Москва, 15-19 марта 1994: Сб. резюме.-М., 1994.-N737. (соавт. А.А.Фирсов)