Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние бетаадреноблокаторов пропранолола и атенолола и бронходилататоров сальбутамола и эуфиллина на желудочную кислотопродукцию и моторику

На правах рукописи

Ян Цзинь-Сюй

ВЛИЯНИЕ БЕТААДРЕНОБЛОКАТОРОВ ПРОПРАНОЛОЛА и АТЕНОЛОЛА И БРОНХОДИЛАТАТОРОВ САЛЬБУТАМОЛА и ЭУФИЛЛИНА на ЖЕЛУДОЧНУЮ КИСЛОТОПРОДУКЦИЮ и

МОТОРИКУ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 2004

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Алексей Константинович Стародубцев академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Григорьевич Кукес

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор Федор Иванович Комаров

- док гор медицинских наук, профессор Анатолий Петрович Дрожжин

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защита диссертации состоится « 2004 г. в часов

на заседании Диссертационного Совета Д.208.040.13 в Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 199992, г. Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ММА им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Автореферат разослан «____»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Владимир Владимирович Архипов

¡¿OU<o-4

П65

11 COO] 3

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Актуальность темы определяется недостаточной изученностью системных фармакодинамических эффектов широко используемых кардиотропных средств и бронходилятаторов на уровне желудочной кислотопродукции и моторики. Вызванное этими препаратами изменение функционального состояния желудка и кишечника может повлиять на их собственную фармакокинетику и потребовать коррекции режима дозирования

Противоречивость данных о влиянии адренотропных 'медиаторов и ксенобиотиков на желудочную секрецию объясняется исходным функциональным состоянием об кладочных клеток (А.А. Фишер и В.И. Гельвах, 1985; В.И. Гельвах, 1985; Е.Ю. Динар, 1968), преобладающим индивидуальным типом рецепции обкладочных клеток желудка (И.Л Блинков и е., 1987;° Е.В. Селина, 1988), сопутствующей патологией, методическими особенностями исследования желудочного сока (К.В. Беззубик и е., 1987; В.А. Горшков, 1988; В.Т. Ивашюш, 1970; ЮЛ Лея, 1987; В.Г. Мыш, 1985; В.Р. Curwain е.а, 1972).

Противоречивость сведений о влиянии состояния бета-адренорецепторов на тонус и моторику желудочно-кишечного тракта связана с различным исходным структурно-функциональным состоянием органов (Е Lyrenas е.а., 1985), возможной зависимостью эффекта от дозы лекарственного средства (ДжМ. Полак с соавт., 1989; С.Н. Голиков и Ю.И. Фишэон-Рысс, 1978; А.В. Фролькис, 1991; К.В. Судаков, 1999; М.А. Медведев с соавт., 1984), использованием разных методов контроля моторики (И.А. Алешин и соавт, 1983; С.Н Голиков, Ю.И. Фшгаон-Рысс, 1978; В.Х. Василенко, Е.Н. Кочина, 1983), рассчитанных на разные уровни организации желудочно-кишечного тракта и имеющих специфические артефакты при интерпретации результатов. Не все исследователи учитывают временной фактор в плане гаперреакгивности рецепторов после прекращения воздействия изучаемого фармахопрепарвта (СЛ. Голиков, Ю.И. Фишзон-Рысс, 1978; И.А. Алешин и соавт., 1983).

За редким исключением (И.А Алешин и соавт., 1983; Дж.М Полак и соавт., 1989; Ж.П Смирнова и B.C. Омельяшок, 1989) не учитывается участие в генерации биопотенциалов электрогастрограмм железистого аппарата слизистой оболочки, состояние которого изменяется под влиянием тех же медиаторов, что и гладкие мышцы. Наличие потоков электролитов Н\ К* и СГ (Ж.П. Смирнова, B.C. Омельянюк, 1989; Д. А. Харкевич, 1999) в железистых клетках определяет роль слизистой оболочки в генерации биопотенциальной активности желудочно-кишечного тракта.

Практически нет данных о сравнительном влиянии на тонус и моторику неселективных и селективных Д-адреноблокаторов.

г - г

- ,3

Необходимо решить проблему адекватных информативных и в то же время безопасных метод ик исследования желудочной кислотопродукщш и моторики

Цель исследования:

Изучить системные фармако динамические эффекты пропранолола, атенолола, сальбутамола, эуфиллина на желудочную кислотопродукцию и моторику при разовом назначении.

Задачи исследования:

Изучить влияние разового приема пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на базальную желудочную кислотопродукцию с помощью внутрижелудочной рН-метрии с телерадиокалсулой.

Изучить влияние разового приема пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на моторику желудка с помощью электрогастроэнтерографии посредством спектрального анализа биопотенциалограмм в сравнении с методикой использования узкополосных фильтров.

Выявить закономерности системного фармакодинамического влияния пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на желудочную кислотопродукцию и моторику с учетом данных клииико-фармакологического моделирования функционального состояния желудочно-кишечного тракта с помощью омепразола, ранитидина, лоперамида, пирроксана и нафазолина.

Разработать рекомендации по особенностям клинического применения пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина у больных с сочетанными заболеваниями сердца и бронхов с патологией желудка.

Научно-практическая значимость работы:

Впервые для выявления системных фармакодинамических эффектов кардиотропных средств пропранолола и атенолола и бронхолитиков сальбутамола и эуфиллина на уровне функционального состояния желудка применены методики внутрижелудочной телерадио-рН-метрии и биопотеяциалографии с узкополосными фильтрами.

Впервые показано, что действие пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на функциональное состояние желудка не зависит от индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка, отвечающего по годовому биоритму за запуск и блокаду кислотопродукщш на момент исследования.

Впервые с помощью сравнительного анализа результатов клинико-

фармахологического моделирования показано, что элекгрогастроэктерография с узкополосными фильтрами позволяет наблюдать за динамикой состояния циркулярных мышц желудочно-кишечного тракта.

Впервые установлено, что начало системного фармакодинамического эффекта на функциональное состояние желудка пропранолола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина не зависит от фармакокинетихи, а опосредуется прямые влиянием на рецепторный аппарат желудка в первые полчаса от пероролыюго введения.

Внедрение результатов в практику:

С помощью оптимальных методов исследования уточнено влияние пропранолола, > атенолола, сальбутамола и эуфиллина на функциональное состояние желудка и, частично, кишечника.

Показано преимущество биопотенциалографии с узкополосными фильтрами над периферической компьютерной электрогастроэнтерографией с общим спектральным анализом.

Показано существенное отличие во влиянии на желудочную кислотопродукцию и моторику селективного бета-1 -адреноблокатора атенойола и неселективного бета-1-2-адреиоблокатора пропранолола.

Показана эффективность и безопасность использования эуфиллина в стандартной разовой дозе в качестве адекватного стимулятора желудочной кислотопродукции.

Информацию о направлении фармакодинамического эффекта какого-либо фармакопрепарата из изучаемой группы на желудочную кислотопродукцию нельзя переносить на желудочную моторику без проведения специальных исследований.

При назначении по клиническим показаниям бета-адреноблокаторов, бета-2-адреностимуляторов и эуфиллина необходимо учитывал, вызываемое ими изменение функционального состояния желудочно-кишечного тракта.

Положения, выносимые на защиту:

В генерации биопотенциалов желудочно-кишечного тракта принимают участие и мышечные структуры, и слизистая оболочка.

Биопотенциалография с узкополосными фильтрами позволяет наблюдать за функциональным состоянием циркулярных мышц желудочно-кишечного тракта.

Между физиологической направленностью влияния пропранолола,

атенолола, сальбутамола и эуфиллина на параметры кимкжшродукции и моторики нет определенных коррелятивных связей.

Агонисты бета-2-адренорецепторов ингибируют желудочную кислотопродукцию как прямо, так и косвенно - при блокаде бета-1-адренорецепторов, а блокада бета-2-адренорецепторов приводит к стимуляции образования свободной кислоты.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Конкретное личное участие автора в получении результатов.

Автор лично занимался сбором материала: отбирал больных для исследований, заполнял карты исследований, проводил телерадио-рН-метрию (двукратно у пациентов с гиперацвдностыо и нормацидностью внутрижелудочного содержимого в батальных условиях, - повторное исследование проводилось для определения индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка, и однократно у пациентов с гипоацидностью), биопотенциалографию в двух приборных вариантах: периферическая компьютерная электрогастроэнтерография с общим частотным анализом и модифицированная методика с узкополосными частотными фильтрами. Собранные данные автор заносил в электронную базу данных и обрабатывал статистическими методами с использованием компьютерных программ по медицинской стетистике GraphPad InStat, Prism, «Биостатистика».

Апробация работы.

Результата работы обсуждались на совместной конференции Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и Лаборатории клинической фармакологии ММА им И. М. Сеченова и Проблемной лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству, и маркетингу лекарственных средств РАМН.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, двух разделов главы собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций, приложения. Диссертация иллюстрирована 23 рисунками, 4 схемами и 43 таблицами. Библиография включает 85 отечественных и 49 иностранных источников.

Материалы ■ методы исследования. Дизайн исследования представлен в таблице 1.

Таблица 1

Дизайн исследования

Методика исследования Группа наблюдения Тестовые фармахопрепараты* Контроль Всего лиц

пропран олол атено лол сальбут амол эуфил ЛИН

телерадио-рН-метрия артериаль ная гипертония 15 15 30

Бронхиаль ная астма 15 39 54

Электрогастроэнтерография | Здоровые добровольцы 5 5

Аргершльна я гипертония 7 6 13

Хронический гастрите охраненной секрецией 5 5

Хронический бескаменный холецистит 4 4

НЦЦпо пшсртоничес кому типу 4 4

Бронхиальна я астма 12 9 21

ИБС 9 9

6 » | Артериальна я гипертония (2) (2) (2) (2) 2

| I Ц ИБС (2) (2) (2) , (2) 2

о «41 Хронический бронхит (2) (2) (2) (2) 2

ИТОГО функциональных исследований 30 32 33 54 20 151

169**

Примечания: * в качестве контроля использовались данные исследования до введения тестового фармахопрепарата - самоконтроль (Дм. Сепетлиев, 1968)

** дополнительно у 6 лиц изучалась ЭГЭГ с узкополосными фильтрами до и после введения омеза, пирроксана, санорина, ранитидина, гастроцепина, имодиума (всего 36 функциональных исследований).

У 30 пациентов с гипертонической болезнью лабильного течения ПА стадии изучено влияние на желудочную кислотопродукцию пропранолола (15 человек: 9 женщин и б мужчин от 32 до 45 лет) и атенолола (15 пациентов: 8 мужчин и 7 женщин от 33 до 43 лет). Никто из этих больных постоянно не принимал гипотензивные средства. У 54 пациентов с атопической формой бронхиальной астмы интермитиру^щего и легкого персистирующего течения с ОФВ1 2,65 ± 0,51 л (86 ± 6,2% от должного значения) и потребностью в приеме Рг-адреномиметиков не более 1-2 раз в неделю проводилось изучение влияния на кислотопродукцию сальбутамола (15 человек: 10 женщин и 5 мужчин от 29 до 38 лет) и эуфиллина (39 пациентов: 22 женщины и 17 мужчин от 30 до 50 лет). Дополнительным условием включения пациентов в исследование с пропранололом, атснололом и сальбутамолом была высокая или средняя интенсивность базальной кислотопродукции (рН<3) по результатам внутрижелудочной рН-метрии. В исследовании с эуфиллином участвовали больные с высокой, средней и низкой интенсивностью базальной кислотопродукции (рН 0,5 - 5,9).

Алгоритм исследования зависел от базальной интенсивности хислотообразования, которая изучалась методом внутрижелудочной телерадио-рН-метрии у всех пациентов. Вели регистрировалась птерацидность или нормацидность, в тот же день определялся индивидуальный тип рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ), на следующий день изучались изменения кислотопродукции на фоне приема 1 таблетки одного из препаратов (пропранолол 10 иг, атенолол 50 мг, сальбутамол ретард 4 мг, эуфиллин 150 мг) У пациентов с исходной гипоацидностью виутрижелудочного содержимого ИТРОКЖ не определялся, а влияние 150 мг эуфиллина на кислотопродукцию исследовалось в тот же день.

Среди больных, принимавших пропранолол, у '7, была средняя (рН 2,0 - 2,8; нормацидность), у 8 - высокая (рН 0,7 - 1,8; гиперацидиость) интенсивность кислотообразования. У 4 лиц с нормацидностью выявлены средние (время содового теста б -15 мин.), в у 3 - низкие (время содового теста 16 - 20 мин.) резервы кислотопродукции. У 6 пациентов с гиперацидностью были высокие (время содового теста < 5 мин.); у 2 - средние резервы кислотопродукции.

У 9 человек (2 с нормацидностью и средними резервами кислотопродукции, 1 с нормацидностью и низкими резервами кислотопродукции, 5 с гиперацидностью и высокими резервами кислотопродукции, 1 с гиперацидностью и средними резервами кислотопродукции) был обнаружен Нз-гистаминергический, у 5 человек (1 с нормацидностью со средними и 2 с нормацидностью с низкими резервами

кислотопродукции; 1 с гиперацидностью с высокими и 1 с гиперацидиостыо со средними резервами кислотопродукшш) - М-холинергический, у 1 человека с нормацидностью - неуточненный ИТЮКЖ.

Влияние атенолола на внутрижелудочную кислотопродукцию изучено у б пациентов со средней (рН 2 - 2,5; нормацидность) и 9 с высокой (рН < 2; гиперацидность) интенсивностью базалыюго кнслотообразования.

У 4 лиц с нормацидностью выявлены средние (время содового теста 6-15 мин.), а у 2 -низкие (время содового теста 16 - 20 мин.) резервы кислотопродукции. У 4 пациентов с гиперацидиостыо были средние; у 5 - высокие (время содового теста < 5 мин) резервы кислотопродукции.

У 11 человек (3 с нормацидностью и средними резервами кислотопродукции, 1 с нормацидностью и низкими резервами кислотопродукции, 2 с гиперацидиостыо и высокими резервами кислотопродукции, 5 с гиперацидностью и средними резервами кислотопродукции) был обнаружен Нз-гистаминергический, у 2 человек (1 с нормацидностью с низкими и 1 с гиперацидностью с высокими резервами кислотопродукции) - М-холинергический, у 2 человек (1 с нормацидностью со средними и 1 с гиперацидностью с высокими резервами кислотопродукции) - неуточненный ИТРОКЖ.

Влияние сальбутамола на внутрижелудочную кислотопродукцию изучалось у 9 пациентов со средней ({Л 2 - 2,8; нормацидность) и 6 с Высокой (рН < 2; гиперацидность) интенсивностью базального кислотообразования. У 7 больных с нормацидностью выявлены средние (время содового теста 6-15 мин.), а у 2 - низкие (время содового теста 16 - 20 мин.) резервы кислотопродукции. У 2 пациентов с гиперацидностью были средние; у 4 - высокие (время содового теста < 5 мин.) резервы кислотопродукции.

У 10 человек (3 с нормацидностью и средними резервами кислотопродукции, 2 с нормацидностью и низкими резервами кислотопродукции, 3 с гиперацидностью и высокими резервами кислотопродукции, 2 с гиперацидностью и средними резервами кислотопродукции) был обнаружен Нз-гистаминергический, у 4 человек (3 с нормацидностью со средними и 1 с гиперацидностью с высокими резервами кислотопродукции) - М-холинергический, у 1 пациента с нормацидностью со средними резервами кислотопродукции) - неуточненный ИТЮКЖ.

Исследование ИТЮКЖ и резервов кислотопродукции у пациентов с гиперацидностью и нормацидностью, принимавших эуфнллин.

Данное исследование проведено у 7 с нормацидностью (рН 2,0 - 2,7) и 8 пациентов с гиперацидностью (рН 0,5 - 1,8). У 4 больных с нормацидностью выявлены средние (время

содового -геста 6-15 юга.), а у 3 - низкие (время содового теста 16 - 20 мин.) резервы кислотопродукции. У 3 пациентов с гиперацидностью были средние; у 5 - высокие (время содового теста < 5 мин.) резервы кислотопродукции.

У 9 человек (1 с нормацидностью и средними резервами кислотопродукции, 3 с нормацидностью и низкими резервами кислотопродукции, 3 с гиперацидностью и высокими резервами кислотопродукции, 2 с гиперацидностью и средними резервами кислотопродукции) был обнаружен Hj-гистаминергичрский, у 5 человек (2 с нормацидностью со средними, 2 с гиперацидностью с высокими и 1 с гиперацидностью и средними резервами кислотопродукции) - М-холинергический, у 1 пациента с нормацидностью со средними резервами кислотопродукции) - неуточненный ИТРОКЖ.

Для проведения острого лекарственного теста с препаратами атенолол, теофиллин, пропранолол, сальбуТамол с целью оценки их влияния на электрическую активность желудка и кишечника и, следовательно, косвенно на их сократительную деятельность проведена периферическая компьютерна* электрогастроэнтерография 41 больным основной группы и 20 - коэтрольной.

Больные основной группы распределились следующим образом: мужчины - 21 чел., женщины-20 чел. Возраст. 15-30 лет-5 чел.; 31-40 лет-7 чел.; 41-50 чел.-6 чел.; 51 годи старше - 23 чел. Диагноз: ишемическая болезнь сердца - 9 чел.; гипертоническая болезнь -7 чел, нейроциркулягорная дистония - 4 чел.; бронхиальная астма - 21 чел.

11 больных основной группы перед исследованием принимали внутрь, не запивая водой, 50 мг атенолола; 9 больных - 300 мг теофиллина (теопэка); 9 больных - 40 мг пропранолола (обзидана); 12 больных - 2 мг сальбутамола.

Контрольной группой послужили результаты аналогичного исследования у 7 мужчин и 13 женщин, из них S чел. - здоровые добровольцы; 15 чел. с различной хронической патологией сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Возраст - 26-73 лет. Как в основной группе, так и в контрольной, в момент проведения исследования признаков обострения каких-либо заболеваний не было. Помимо этого, больные при проведении исследовательской процедуры не испытывали ощущения дискомфорта в животе, ощущения острого голода я пр., что могло бы внести помеху в результаты исследования. Предполагалось, что эффект препарата на моторику проявится в пределах 30-50 минут от времени приема.

Результаты исследований обработаны методом вариационной статистики с определением вероятности случайности по критерию Стьюдента на микрокалькуляторе НР-14С (США) и CASIO FX-39 (Япония).

Все лица, входившие в исследования (артериальная гипертензия - 45, ИБС - 11, бронхиальная астма - 75, хронический бронхит - 2, хронический гастрит с сохраненной секрецией - 5, хронический бескаменный холецистит - 4, НЦД по гипертоническому типу -4, здоровые добровольцы - 5) и наблюдавшиеся в основном в стационаре (23 городская клиническая больница им. «МЕДСАНТРУД») и, частично, амбулаторно, проходили скрининговое обследование для верификации диагноза, включающее все необходимые общеклинические, лабораторные и инструментальные методы контроля.

В качестве основных исследовательских методик использовадись три:

1. Внутрижелудочная рН-метрия с определением индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ) с помощью телерадио-рН-метра фирмы «Телефункен» и радиокапсулы «Не1<1е1Ье^еге по модифицированной методике Е.В. Селиной, 1988, и М.В. Журавлевой, 2000. Всего обследованы 84 лица с разовыми пробами пропранололом -15, атенололом -15, сальбутамолом -15, эуфиллином - 39.

2. Периферическая компьютерная электрогастроэнтерография с общим спектральным анализом с использованием элекгрогастроэнтерографа ЭГЭА-01 и компьютера класса ШМ с программным обеспечением (Ю.М Гальперин, В.Г. ребров, Т.С. Попова, 1976; В.Г. Ребров и Г.И. Кулакина, 1991; В.Г. Ребров и соавт., 1996). Всего обследованы 61 человек с разовыми пробами пропранололом - 9, атенололом - 11, сальбутамолом - 12, эуфиллином - 9. Отдельно 20 лиц составили контрольную группу.

3. Модифицированная электрогастроэнтерография с узкополосными фильтрами, позволяющая до спектрального и амплитудного анализа выделять биопотенциальную активность отдельных органов желудочно-кишечного тракта и в том числе желудка, тонкого и толстого кишечника (И.Л. Блинков и Ю.В. Готовский, 1998; ЕЕ Мейзеров, И. Л. Блинков и е., 2000). В связи с тем, что в зависимости от множества факторов у одного и того же больного параметры биопотенциалограмм желудочно-кишечного тракта варьируют в широких пределах, даже если стандартизируются время исследования, патология, исключается фармакотерапия, то вследствие этого контролем служило исходное состояние на момент исследования. Кроме того, изучение тестовых препаратов пропранешола, атенолола, сальбутамола и эуфиллина проводилось последовательно у каждого испытуемого. Дополнительно исследовались биопотенциалограммы на фоне разового введения омепразола (омеза), пирроксана, нафазолина (санорина), ранитидина, пирензепина (гастроцепина), лоперамида (иммодиума). В связи с трудоемкостью анализа результатов, но в первую очередь, из-за необходимости длительного периода повторных исследований (до 2-3 недель) наблюдались всего б лиц - амбулаторно.

Результаты н обсуждение.

Под влиянием ЩЮПЕЙЙЯЛОДД независимо от ИТЮКЖ у всех пациентов достоверно укоротилось время содового теста (р < 0,001) в 1,5-4,3 раза. При этом уровень рН снизился у 2/3 наблюдавшихся лиц (рис. 1.1), что указывает на повышение интенсивности работы об кладочных клеток. У 1/3 пристеночный виутрижелудочный рН не менялся, но время содового теста укорачивалось, что свидетельствует о повышении резервов кислотообразования за счет подключения к работе дополнительного количества об кладочных клеток.

Под влиянием вшшедз независимо от ИТРОКЖ достоверно (р < 0,001) удлинилось время содового теста в 1,6 и более раз. При этом средний уровень рН имел тенденцию к повышению (с 1,2 до 1,5 ед.), а в 20% случаев достиг уровня гипоацидности (рис. 1.2). Таким образом, уменьшилась и интенсивность, и резервы кислотообразования.

Под влиянием «яь&п®Мйлй независимо от ИТЮКЖ достоверно (р < 0,002) удлинилось время содового теста в 1,5 и более раз. При этом уровень рН не изменился у 67% лиц, а из оставшихся - в 13% случаев (от общего числа' в группе) рН повысился настолько, что достиг уровня гипоацидности (рис. 1.3). Таким образом, тенденция к снижению интенсивности кислотообразования оказалась статистически неподтвержденной (р < 0,05), а резервы кислотопродукции отчетливо снижаются.

Под влиянием зхФШбОД (рис. 1.4) у лиц с нормальным или гиперацидным варинтом базального кислотообразования независимо от ИТРОКЖ достоверно (рН < 0,001) снизился уровень пристеночного рН на 60-78,3 Д%. Но особенно резко укоротилось время стандартного содового теста у всех наблюдавшихся лиц, причем в 2/3 случаев за счет инертности стрелочных индикаторов не удавалось даже уловить закономерный подскок рН в щелочную сторону после перорального введения соды.

В группе из 24 лиц (таблица 2; рис. 2) с гипоацидным состоянием (рН от 3,0 до 5,9), несмотря на отсутствие отчетливой реакции по времени содового теста (это время оставалось чрезмерно удлиненным), у всех наблюдалось под влиянием эуфиллина повышение интенсивности кислообразования, но при этом степень снижения уровня рН, вероятно, соответствует количеству сохранившихся обкладочных клеток, способных к образованию свободной НСЬ: при исходном базальном рН от 3,0 до 3,9 уровень рН снизился на 35,3 Д%, при рН 4,0-4,9 - на 28,9 Д%, при рН 5,0-5,9 - всего лишь на 2 Д%.

□ Пациенты, у которых рН не изменился

33%

Рис. 1.1. Пропранолол

34%

13%

' о Пациенты с нормацидностью, у которых снизился рН

■ Пациенты с нормацидностью, у которых снизился рН с развитием гиперацидност

' ■ Пациенты с гилерацидностью, у которых I снизился рЙ

I

1 □Пациенты, у которых рН не изменился

20%

27%

Рис. 1.2. Атенолол

13%

33%

67%

□ Пациенты С нормацидностью, у которых повысился рН

■ Пациенты с гилерацидность, у которых повысился рН

■ Пациенты, у которых при повышении рН снизилась интенсивность кислотолродукции

□Пациенты, у которых рН не изменился

□ Пациенты с нормацидностью, у которых повысился рН

■Пациенты с гилерацидность, у которых повысился рН

■ Пациенты, у которых при повышении рН снизилась интенсивность

кислотолродукции

□ Пациенты с нормацидностью, у которых снизился'рН с развитием гилерацЬдности

□Пациенть) с гилерацидностью, у которых снизился рН

Рис. 1. Изменение кислотолродукции под влиянием кардиотропных средств и броиходилятаторов

•

5 4

4 »

2 1 О

I И III IV V

I — пациенты с рН < 2; II — пациенты рН 2,0 - 2,9;

III — пациенты с рИ 3,0 - 3,9; IV — пациенты с рН 4,0 - 4,9;

V — пациенты с рН 5,0 - 5,9

□до приема

эуфиллина

приема

эуфиллина

Рис. 2 Динамика внутрижелудочного рН под влиянием разового введения эуфиллина в зависимости от исходного уровня базальной интенсивности кислотообразования.

Д% 100

-40 -35.6

4- желудок -► 4— тонкий кишечник -> 4- 12-п кишка -*

40

-Д%

I-1 пропранолол; ВВ5 атенолол; ■■ сальбутамол; <ашт геопек; I-1 контроль

Рис. 3. Максимальные изменения (Д%) средней мощности (микровольт) биопотенциальной активности органов желудочно-кишечного тракта в динамике под влиянием разовой фармакологической пробы при использовании периферической компьютерной ЭГЭГ

Таблица 2

Влияние исходного базального уровня интенсивности кислотообразования на выраженность стимулирующего эффекта эуфиЛпина

Исходная базальная интенсивность кислотообразования Количество пациентов рН до приема препарата рН после приема препарата Достоверность д%

Гиперацидность Нормацидность 8 1.0*0.4 0,4±0,1 р<0,001 -60

7 2,3=ь0,3 0,5±0,2 р<0,001 -78,3

Гипоацид* ность рН 3,0-3,9 8 3,4±0,3 2,2±0,6 р=0,001 -35,3

рН 4,0-4,9 8 4,5*0,2 3,2*1,0 р=0,002 -28,9

рН 5.0 -5,9 8 5,1*0,2 5,0*5,2 р-0,006 -2

У всех больных с базальным рН23,0 ед. проведена ЭГДС с биопсией слизистой оболочки в теле и антральном отделе желудка.

Признаки атрофии при гистологическом исследовании в разных отделах желудка обнаружены у 13 лиц.

Выявлена достоверная корреляция между степенью выраженности атрофических изменений в теле желудка и уровнем базального рН (г=0,66 при pcO.OOl), а также со снижением ответа рН на стимуляцию эуфиллином (i=0,69 при pcO.OOl).

В группах пациентов, получавших пропранолол и атенолол, через 3 часа после приема препарате не наблюдалось значимого снижения систолического (152,8±12,0 мм рт. ст.; р>0,05 и 155, 9±11,5 мм рт. ст.; р>0,05 соответственно), диастолического (95,3±11,7 мм рт ст.; р>0,05 и 99,4±12,1 мм рт. ст.; р>0,05 соответственно) давления, ЧСС (84,3±5,0 мин'1; р>0,05 и 81,4±4,1 мин"1; ро0,05 соответственно) и продолжительности интервала PQ (0,14±0,05с; р>0,05±0,02с; р>0,05 соответственно).

В группе больных, получавших сапьбутамол, отмечено значимое (р=0,001) увеличение уровня ОФВ1 через б часов (2,75±0,24 л), одновременно значимо уменьшился уровень одышки (до 2,9±0,5 баллов р-0,01). ЧСС через 3 часа после применения сальбутамола значимо не изменилась и составляла 86,1±4,5 мин"1, а через 6 часов уменьшилась до 78,1±8,9 мин"1. Величина сатурации через б часов составила 98,2±1,2% (р=0,01). Продолжительность интервала QT составляла 0,47±0,01с (через 3 часа) и 0,47±0,02 с (через б часов, р<0,05).

В группе больных, получавших теофиллин, начало бронхолитического действия было выявлено уже через 3 часа - повышение ОФВ1 через до 2,86±0,21 л) (р=0,005), одновременно значимо уменьшился уровень одышки (до 2,3±0,б баллов р=0,01). ЧСС после применения

теофиллина уменьшилась до 78,1±7,4 мин*1 (р=0,05). Величина сатурации через 6 часов составила 98,4±1,1% (р~0,001). Продолжительность интервала ОТ составляла 0,47±0,03 с (через 3 часа) и 0,46*0,02 с (через 6 часов, р>0,05).

При проведении (рис. 3) в

контрольной группе спектральный компьютерный анализ а диапазоне частот 0,017-0,2 Гц натощак в течение 1 часа показал наличие спонтанных колебаний амплитуды биопотенциалов в широком диапазоне от 2 до 69% от исходного уровня.

После приема ОИгшЖОДШ и .ЭДЕЙЙДМИ отмечается умеренное и статистически значимое повышение амплитуды биопотенциалов во всех диапазонах частот, что свидетельствует о стимуляции мышечных структур органов желудочно-кишечного тракта.

После приема ^аль&ОТМйЛй и ЗуфйДЩШ отмечается незначительная флуктуирующая динамика исходной амплитуды биопотенциалов в разных частотных диапазонах.

При учете максимальных изменений в динамике после нагрузки тестовыми фармакопрепаратами периферическая компьютерная ЭГЭГ показала (рис. 3), что атенолол и сальбутамол увеличивают, теофиллин уменьшает, а пропранолол не изменяет амплитуду биопотенциалов желудка. Теофиллин также уменьшает биопотенциальную активность тонкой и 12 перегной кишки. Сальбутамол мало влияет на функциональное состояние мышц тонкой и 12-п. кишки. Пропранолол и атенолол увеличивают биопотенциальную активность тонкой и 12-п. кишки (особенно резко влияет атенолол на 12-п. кишку).

Кроме низкой чувствительности метода, определяемой, помимо стандартного расположения всего двух электродов на теле пациента, также и проведением спектрального анализа из всего массива биопотенциальной активности в диапазоне частот 0,017-0,2 Гц, общепринятый способ элекгрогастроэнтерографии сходен с денситометрией: при искусственном удалении одного из ингредиентов мы получаем не прежние величины других оставшихся факторов, но происходит их суммация и отнесение к 100% с новым вариантом спектрального амплитудно-частотного анализа.

Это особенно актуально при проведении фармакологических нагрузочных проб. Таким образом, при введении папаверина или но-шпы общепринятая методика покажет несуществующий «стимулирующий» эффект фармакопрепарата по отношению к высокочастотным импульсам, так как их удельный вес автоматически увеличится за счет фактического снижения амплитуды низкочастотных компонентов.

Вследствие этого дополнительно использована модифицированная

электрргартрдэнт^щзм^ия _ 5 _ у^оподостыми _ 4ильтр^_и, позволяющая предварительно выделять биопотенциальную активность отдельных органов желудочно-кишечного тракта' для желудка зона наиболее оптимального прохождения находится в пределах частот 0,030,07 Гц (2-4 пика в минуту), толстого кишечника 0,08-0,11 Гц (5-7 пиков в минуту) и тонкого кишечника 0,12-0,27 Гц (8-16 пиков в минуту).

Таблица 3

Зависимость фармакодинамики от уровня организации _желудочно-кишечного тракта _

Фармако-Препарат Тропностьк клеточным рецепторам Уровень воздействия

желудочная кислотопро-дукция сократимость мышечных структурА шах (по данным ЭГЭГ с узкополосными фильтрами)

желудка тонкого кишечника толстого кишечника

Пропрано Лол Р1-Р2-адреиоблокатор Т тп~ -444 ш

Атенолол р1-адреноблока тор 1 444- 4-44

Сальбута Мол (Ь-адрености мулятор 4- тп Т~ т

Эуфиллин А,-адеиозииобло катор ТТ? 4,4,4, 1 п~ш

Омез блокатор КК.АТФазы Ш 444 444

Пирроксан альфа - 1-2-адрекоблока тор 4- т 4_т

Санорин альфа -1-2-адреностимуля тор 1ТГ **

Ранитидин н2- гистаминоблока тор и п

Гастроце Пин М,-холиноблока тор и ш { **

Имодиум Каппа -опиатный стимулятор т т ТТ

Пювкяйия;

?ТГ резковыраженная стимуляция. ТТ умеренно. 1° слабовыраженная 4-44- резковыраженное угнетение. 44 умеренно. 4- слабовыраженное — отсутствие эффекта ~ фазовое действие (в динамике во времени)

При сравнительной оценке биопотенциальной активности ЖКТ двумя разными аппаратными методами (рис. 3 и таблица 3) оказалось, что в некоторых аспектах полученные результаты отличаются (по влиянию пропранолола и атенолола на желудок и тонкий кишечник), а в других - совпадают по направленности (по влиянию теофиллина и сальбутамола на желудок и тонкий кишечник).

С помощью ЭГЭГ с узкополосными частотными фильтрами дополнительно контролируется состояние толстого кишечника.

Амплитуда максимальных пиков (Атах) желудка резко снижается под влиянием омеза, гастроцепина, эуфиллина и слабо снижается под влиянием ранитидина и пирроксаиа. Ингибирующий эффект омеза через длительное время сменяется слабой стимуляцией.

Наоборот, Атах желудка резко повышается под влиянием имодиума и санорина на длительное время, а сальбутамола и пропранолола с последовательной смены возбуждения на фазу торможения. Атенолол оказывает весьма умеренный стимулирующий эффект на короткое время с последующей длительной фазой угнетения.

Атах тонкой и толстой кишки резко снижается на фоне омеза, атенолола и - после слабой и короткой стимуляции - пропранолола.

Имодиум, сальбутамол и пирроксан после длительного периода слабой стимуляции Атах тонкой кишки оказывают блокирующий эффект. На фоне санорина, гастроцепина и эуфиллина наблюдается чередование фаз стимуляции и угнетения. Ранитидин весьма умеренно стимулирует Атах тонкой кишки.

Санорин, эуфиллин, гастроцепин, имодиум влияют цй Атах толстой кишки фазово, сначала стимулируя, затем ингибируя. Пирроксан - также фазово, но сначала угнетая и затем стимулируя. Сальбутамол резко стимулирует, а ранитидин вообще не влияет на Атах толстой кишки.

Рассматривая возможные механизмы действия различных фармакопрепаратов на функциональное состояние мышц желудочно-кишечного тракта, в первую очередь, следует уточнить их влияние на уровень циклических нуклеотидмонофосфатов (В Т. Ивашкин, 1981; В.Т. Ивашкин и е., 1990).

Концентрация цАМФ повышается под воздействием сальбутамола и эуфиллина, снижается - на фоне пропранолола, атенолола, ранитидина. Концентрация цГМФ повышается под воздействием санорина и снижается на фоне пирроксаиа и гастроцепина.

Таким образом, на уровне желудка снижение цГМФ совпадает с угнетением, а повышение цГМФ - со стимуляцией Атах, не имея при этом количественной корреляции

Направление изменения концентрации цАМФ вообще не совпадает с изменением Атах. Особенно интересно отсутствие этой корреляции при воздействии сальбутамола, стимулирующего Атах и угнетающего желудочную кислотопродукцию, в сравнении с эуфиллином, ингибирующим Атах и стимулирующим кислотообразование (а ведь оба фармакопрепарата повышают уровень цАМФ).

Схожий эффект сальбутамола, санорина и имодиума можно объяснить прямым стимулирующим влиянием их на сократимость циркулярных мышц антро-пилорического отдела желудка и сфинктеров тонкой кишки, переводящим волны малой величины в пики высокой амплитуды для реализации стопора желудочно-кишечного пассажа, а также параллельным угнетением пропульсивных мышечных волокон.

Тот факт, что пропранолол (бета-1-2-адреноблокатор) и сальбутамол (бета-2-адреностимулятор) поначалу оказывают одинаковый стимулирующий эффект на уровне желудка, указывает в пользу прямого раздражающего эффекта пропранолола на слизистую оболочку, что совпадает с широко известными клиническими наблюдениями о провокации изжоги и болей в эпигастрии у больных эрозивным гастродуоденитом после приема пропранолола

Наблюдаемая фазовость эффекта, в первую очередь, обусловлена эпизодами реципрокной гиперреактивности как разных подтипов рецепторов, так и одних и тех же рецепторов после окончания времени действия ксенобиотика. (И. А. Алешин и с, 1983; С.Н Голиков, Ю.И. Фишзон-Рысс, 1978).

Если бы определяющим фактором был объем кислого секрета, то снижение кислотообразования на фоне омеза должно было при повышенной щелочности содержимого 12-п кишки привести к усилению моторики тонкой кишки (В.Т Ивашкин и е., 1990; Дж.М. Полах и е., 1989; К.В. Судаков, 1999). Однако этого не произошло.

Обращает на себя внимание закономерное ингибирование моторики всего желудочно-кишечного тракта под влиянием омеза, прерывающего движения электролитов Н*, К* (Д А. Харкевич, 1999) и опосредованно С1" (В Т Ивашкин, 1981; Ж.П. Смирнова и В С Омеяьянюк, 1989) в железистых клетках слизистой оболочки.

Стимуляция кислотопродукции пентагастрином или гистамином резко меняет межпищеварительные мышечные сокращения сразу' и затем посредством включения кишечных регуляторных полипептидов (нейротензин). В частности, на фоне пищеварительной релаксации желудка наблюдается' реципрокное усиление моторики сигмы (гастроколический рефлекс).

Существенную роль слизистой оболочки в генерации биопотенциальной активности подтверждает короткая латентная фаза между' • моментом перорального приема некапсулнрованных фармакопрепаратов и начаЬом динамики изменения биопотенциальных характеристик - значительно раньше, чем это может быть реализовано при цчете фармакокинетики (всасывание, перераспределение с подходом к рецепторам). При этом нельзя исключить возможности адаптивной реакции слизистой оболочки на ксенобиотик вне специфического рецепторного поля (например, прямое раздражение пропранололом).

Выводы:

1. У пациентов с высокой и средней интенсивностью базальной кислотопродукции неселективный p-адреноблокатор пропранолол стимулирует, а селективные [31-адреноблокатор атенолол и р2-адреностимулятор сальбутамол угнетают кислотообразование в желудке.

2. Блокатор А1-аденозиновых рецепторов эуфиллин при использовании разовых стандартных доз обладает сильным стимулирующим влиянием на кислотообразование в желудке.

3. Влияние пропранолола, атенолола, сальбутамола i и эуфиллина на желудочную кислотопродукцию не зависит от Индивидуального типа рецепции обкладочных клеток желудка (ИТРОКЖ).

4. Эуфиллиновый тест со 150 мг препарата позволяет более полно оценить функциональное состояние кислотообразующего аппарата желудка при гипоацидности, когда в широком диапазоне базального рН (3 рНбш <6) значительно изменяется величина секреторного ответа на стимуляцию.

5. В генерации биопотенциальной активности желудочно-кишечного тракта принимают участие и мышцы, и слизистая оболочка.

6. Модифицированный прибор для электрогастроэнтерографии с узкополосными фильтрами в диапазоне частот 0,03—0,27 Гц, позволяющими выделять отдельные органы жеудочно-кишечного тракта, дает возможность наблюдать за динамикой тонусациркулярных мышц желудка, тонкого и толстого кишечника по величине амплитуды максимальных пиков (Ашах) биопотенциалограмм.

7. Селективный р2-адреностимулятор сальбутамол резко стимулирует биопотенциальную активность толстого кишечника, оказывая на желудок и тонкий кишечник переменный фазовый эффект.

В, Неселективный (3-адреноблокатор пропранолол и селективный 01-адреноблокатор атенолол снижают Ашах тонкой и толстой кишки, но на уровне желудка фармакопрепараты оказывают прямое раздражающее действие на слизистую оболочку с повышением Ашах (пропранолол » атенолол).

9. Блокатор А1-аденозиновых рецепторов эуфиллин резко снижает Ашах желудка, оказывая на тонкий и толстый кишечник переменный фазовый эффект, уд Оптимальный индивидуализированный выбор кардиотропных и бронхолитических средств должен помимо других факторов базироваться на Научно доказанных особенностях их системного влияния на функциональное состояние органов желудочно-кишечного тракта.

Практические рекомендации.

При исследовании желудочной кислотопродукцки в качестве эффективного и безопасного стимулятора можно использовать эуфиллин в стандартной разовой дозе, в том числе для диагностики атрофии слизистой оболочки тела желудка.

У больных с патологией сердца и сопутствующим гиперацидиьш гастритом или язвенной болезнью следует применять селективный ¡3 -1- адреноблокатор атенол вместо неселективного бета-1-2- адреноблокатора пропранолола.

У больных с бронхоспастическим синдромом и сопутствующим гиперацидным гастритом или язвенной болезнью предпочтительнее назначать бета-2-адреностимулятор сальбутамол, а при необходимости использовать эуфиллин показана коррекция его стимулирующего кислотопродукцшо эффекта.

У больных с патологией сердца при сопутствующем атоническом и спастическом запорах н отсутствии синдрома ацидизма средством выбора из бета-адреноблокаторов является пропранолол.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Блинков И.Л., Сереброва С.Ю., Ян Цзинь-Сюй, Ребров В.Г. Сравнительный анализ биопотенциалограмм желудочно-кишечного тракта под влиянием некоторых кардиотропных средств и бронходилятаторов при использовании периферической компьютерной электрогастроэитерографии и биопотенциалографии с узкополосными частотными фильтрами. // Материалы Ш международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - 2003. - С. 24-25.

2. Блинков ПЛ., Сереброва С.Ю., Ян Цзинь- Сюй, Стародубцев А.К. Применение биопотенциалографии желудочно-кишечного тракта с узкополосными фильтрами для оценки системных фармакодинамических эффектов кардиотропных и броихолитических средств. // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2003. - № 5 (7). - С. 16-20.

3. Ребров В.Г., Ян Цзинь-Сюй. Динамика сократительной активности желудка и кишечника при воздействии атенолола и теофиллина. // Материалы X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2003. - С. 536.

4. Сереброва С.Ю., Ян Цзинь-Сюй, Блинков ПЛ., Стародубцев А.К. Влияние анаприлина, атенолола, сальбутамола и эуфиллина на внутрижелудочную кислотопродукцию. // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2003. - № 5 (7). - С. 35-37.

5. Сереброва СЛО., Ян Цзинь-Сюй, Блинков И.Л., Стародубцев А.К. Системные фармакодииамические эффект некоторых кардиотропных средств, бронходилятаторов на уровне внутрижелудочной кислотопродукции. //Материалы III международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - 2003. - С. 394-395.

Подписано в печать

Формат 60x90 1/16. Объем ¿V/»/» Тираж 100 экз. Заказ {О Отпечатано в ООО КПСФ «Спецстройсервис-92» Копировально-множительный отдел 101000, Москва, Мясницкая, 35, стр.2

РНБ Русский фонд

2006-4 9865

О 2 ФгВ 2004-