Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Особенности эпилепсии у женщин с нарушением менструальной функции

004616006

На правах рукописи

УДК: 616.853-055.2:618.1

Филатова Наталия Викторовна

Особенности эпилепсии у женщин с нарушением менструальной функции

14.01.11 - «Нервные болезни» 14.01.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2010

- 2 ЛЕК 2010

004616006

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Власов Павел Николаевич доктор медицинских наук, профессор Юдаев Виктор Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, доцент Бурд Сергей Георгиевич доктор медицинских наук, профессор Петрухин Василий Алексеевич

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Первый Московский медицинский государственный университет имени И.М. Сеченова» Минздравсоцразвития

Защита состоится ^ 2010_года в ^^ часов на

заседании диссертационного ¿овет ДМ208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127006, Москва, ул. Долгоруковская, д. 4, стр. 7, (помещение кафедры истории медицины). Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета по адресу: 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

5

Автореферат разослан ' 2010_года

Ученый секретарь диссертационного совета

Т.Ю. Хохлова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Эпилепсия является одним из наиболее значимых в медицинском, психологическом и социальном плане неврологических заболеваний и характеризуется высокой распространеностью и стигматизацией больных. Актуальность вопросов диагностики и терапии эпилепсии у женщин обусловлена чрезвычайной сложностью взаимодействия и взаимовлияния эпилептического очага, эпилептического припадка и применяемого антиэпилептического препарата (АЭП) на гипоталамо-гипофизарно-половую систему: на рилизинг-, тропные- и стероидные половые гормоны [Herzog

A.1986 et al; Власов П.Н. 2001; Карлов В.А. 2006]. Все это приводит к тому, что частота патологии со стороны женской половой сферы при эпилепсии в виде синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), гипогонадизма, преждевременной менопаузы и различных нарушений менструального цикла оказывается существенно более высокой по сравнению с популяционными показателями [Bilo L. et al. 1993; Herzog A. et al. 1997; Wolles C. et al. 1998]. Восприятие заболевания женщинами по сравнению с лицами мужского пола характеризуется достоверно более высоким уровнем тревоги и депрессии, а сопутствующая акушерско-гинекологическая патология усугубляет данные расстройства [Карлов В.А., Хабибова А.О., 1997; Beghi Е. et al., 2004]. Нейропсихоэндокринные аспекты при эпилепсии у женщин получили глубокое освещение благодаря исследованиям Е.В. Железновой и

B.В. Калинина [2010].

На протяжении последних десятилетий достаточно широко изучается влияние эпилепсии, эпилептических приступов и антиэпилептической терапии на гормональный статус женских половых гормонов и менструальный цикл. В серии работ подчеркивалась взаимосвязь между частотой эпилептических приступов и соотношением эстрадиол-прогестерон в сыворотке крови женщин, больных эпилепсией, при этом максимальная

частота приступов определялась при повышении данного коэффициента [Backstrom С.Т. и et al., 1984].

В последующих публикациях были отражены данные о повышение частоты встречаемости СПКЯ у больных эпилепсией женщин, причем ряд авторов связывали этот синдром с применением препаратов вальпроевой кислоты (ВК) [Isojarvi J.I.T. et al., 1993; Betts et al., 2003], в других же исследованиях данная зависимость не подтверждалась [Muriaido G. et al, 1998; Bauer J. et al, 2000; Власов П.Н. и соавт. 2001, Карлов В.А., Жидкова И.А. 2010]. Отсутствие однонаправленных результатов по изучаемой проблеме, вероятно, обусловлено клиническим полиморфизмом и многофакторным патогенезом СПКЯ. Кроме того, в опубликованных работах группы пациенток были разнородными по возрасту, форме эпилепсии, типу приступов и принимаемым АЭП; также не всегда учитывался иктальный фактор, локализация эпилептического очага.

Таким образом, противоречивость опубликованных ранее данных, неоднородность представленных контингентов больных и послужило поводом для проведения настоящей работы. Цель исследования

Оптимизировать диагностику и терапию эпилепсии у женщин детородного возраста с сопутствующими нарушениями менструальной функции.

Задачи исследования

1. Определить частоту и характер нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией, получающих длительное лечение противоэпилептическими препаратами.

2. Выявить особенности гормонального статуса у женщин с эпилепсией и сопутствующими нарушениями менструальной функции.

3. Установить клинико-гормональные корреляции при эпилепсии и применении антиэпилептических препаратов.

4. Разработать комплексную терапию эпилепсии у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции.

Научная новизна исследования

Впервые в группах пациенток с нарушением менструальной функции, однородных по возрастному составу, формам эпилепсии и длительном применении различных антиэпилептических препаратов, были проведены исследования гормонального статуса.

Впервые расширен и обоснован список гормонально зависимых синдромов у больных эпилепсией женщин.

Изучена корреляционная связь между клиническими особенностями эпилепсии, принимаемыми антиэпилептическими препаратами и гормональной функцией яичников.

В соответствии с выявленными гормонально-зависимыми синдромами предложены дифференцированные методы коррекции гормонального фона женских стероидных половых гормонов у пациенток с эпилепсией.

Практическая значимость работы

При оказании помощи женщинам детородного возраста, больным эпилепсией, эпилептологу необходимо учитывать сопутствующие гормонально-зависимые синдромы со стороны женской половой сферы.

Ведение пациенток с нарушениями менструального цикла при эпилепсии должно осуществляться совместно эпилептологом и гинекологом-эндокринологом.

Оптимизация терапии эпилепсии у женщин детородного возраста с сопутствующими расстройствами менструальной функции заключается в

рациональной терапии основного заболевания при помощи антиэпилептических препаратов и при необходимости может быть дополнена коррекцией гормональных отклонений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гормонально-зависимая патология со стороны женской половой сферы имеет многофакторный патогенез и включает синдромы: поликистозных яичников, гипопрогестеронемии, гипогонадизма и гиперкортицизма.

2. В развитии выявленных гормональных синдромов АЭП решающего значения не имеют.

3. В терапии расстройств менструальной функции дифференцированно могут применяться комбинированные оральные контрацептивы, прогестины и глюкокортикостероиды в соответствии с ведущим синдромом.

4. Коррекция гормонального фона стероидных половых гормонов играет дополнительную саногенетическую роль при эпилепсии.

Личный вклад автора

Автором лично было обследовано 132 женщины, больных эпилепсией. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем проводился сравнительный анализ течения различных форм эпилепсии у женщин с нарушением менструальной функции и без таковой. В работе проведен корреляционный анализ: выявлены особенности эпилепсии при каждом нарушении менструальной функции с определением уровня гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови до и после лечения. При этом подчеркнут вывод об отсутствии выраженного влияния длительно применяемых АЭП на выявленные синдромы.

Апробация работы

Апробация диссертационной работы проведены на конференции кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ, совместно с сотрудниками ГКБ № 6 (09.06.10).

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты проведенных исследований внедрены в ГП № 26, № 5. Основные практические рекомендации применяются для оказания специализированной помощи в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, используются лекционном материале на кафедре нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «МГМСУ».

Публикации - по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе одна работа в журнале, рекомендованным ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав, посвященных результатам собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 63 отечественных и 94 зарубежных авторов. Иллюстрирована 31 таблицами и 9 рисунками.

Основное содержание работы

Характеристика материалов и методов исследования

В соответствии с основными задачами было обследовано 132 женщины с эпилепсией, наблюдаемые на кафедре нервных болезней лечебного факультета МГМСУ. Из них выявлено 63 (47,7%) пациентки с нарушением менструальной функции (1-я группа). Критериями включения были: возраст от 18 до 35 лет; отсутствие соматической патологии, вызывающей нарушения со стороны яичников и дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы; отсутствие приема различных гормональных и психотропных препаратов в

течение не менее 6 месяцев до исследования, за исключением АЭП. В качестве группы сравнения обследованы 21 женщины в возрасте от 18 до 35 лет, страдающие парциальной (криптогенной, симптоматической) эпилепсией, и не имеющие нарушений менструальной функции (2-я группа).

На базе неврологических отделений 6 ГКБ г. Москвы и кафедры неврологии лечебного факультета МГМСУ проводилось:

-клиническое исследование; анамнестические данные собирались по заранее разработанной анкете, включающей основные сведения о возникновении и динамике заболевания, подробной характеристике эпилептических припадков, согласно классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (1989). При анализе частоты приступов была принята условная градация: единичные - 1-2 раза в год, редкие - 1 раз в 3 месяца, частые - более 3 в месяц, серийные - более 2-х за определенный временной интервал.

-функциональные (аппаратные) методы исследования: электроэнцефалограмма, ЭХО-энцефалограмма, ультразвуковая

допплерография сосудов головного мозга, КТ, МРТ головного мозга.

На основе данных физического и полового развития оценивались следующие показатели: возраст, рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ) (масса тела в килограммах, поделенная на рост в метрах, возведенный в квадрат). ИМТ более 25 кг/м2 был определен как избыточный. Определялось также наличие гирсутизма, акне.

На базе МОНИИКИ им. М.Ф.Владимирского проводились общеклинические (общий и акушерский анамнез, преморбидный фон), лабораторные исследования:

- гормональные - включали определение в крови гонадотропных и стероидных гормонов, осуществлялись иммуноферментным методом с ипользованием стандартных наборов, предоставляемых фирмами «American», «Cis», «Immunotech», «Белорис». Анализ содержания гормонов проводился с помощью гамма-счетчика Минигамма (LKB), согласно

инструкциям фирм-производителей (в отделении лаборатории МОНИИКИ). Для проведения гормонального анализа забор крови осуществлялся из локтевой вены в количестве 8-10 мл в строго определенное время суток с 9 до 9.30 часов утра, натощак. Обязательным условием являлось отсутствие эпилептических приступов на протяжении не менее 1 менструального цикла для исключения возмущающего влияния эпилептического припадка на концентрации тропных и стероидных половых гормонов. Отделение сыворотки крови проводилось центрифугированием при 3000 об/мин - 30 минут. Пробы хранили при температуре -20С° в микропробирках. Для исключения технических погрешностей анализ осуществлен одномоментно.

Исследовали содержание в сыворотке крови гормонов гипоталамо-гипофизарной системы (лютеинизирующего - ЛГ,

фолликулостимулирующего - ФСГ, пролактина - ПРЛ), стероидных (эстрадиола - Э2, прогестерона - ПГ, тестостерона - Т), надпочечников (кортизола - К, дигидроэпиандростерон сульфат - ДГЭАС, 17-кетостероиды). При подозрении на дисфункцию щитовидной железы у пациенток определяли уровни гормонов - ТТГ, Тз, Т4. Гормональные исследования проводились в дни наиболее характерных гормональных изменений: в середине фолликулиновой фазы (7 день ± 1-2 дня), в середине лютеиновой фазы (21 день ± 1-2 дня) при средней продолжительности менструального цикла 28 дней. При отсутствии регулярного цикла - на 7 день ± 1-2 дня после начала последней менструации. Для уточнения наличия и источника гиперандрогении исследовали содержание метаболитов андрогенов в моче (17-кетостероиды, дегидроэпиандростерон сульфат) также с учетом их циклических колебаний в течение менструльного цикла. Единицы измерения и концентрации гормонов в различные фазы менструального цикла по данным лаборатории МОНИИКИ представлены в таблице 1.

Таблица 1

Уровень гормонов по фазам менструального цикла

Гормон Ед.измерения Фолликулярная Лютеиновая

ЛГ МЕ/л 1,0-7,0 1,0-9,5

ФСГ МЕ/л 2,8-8,0 1,0-8,0

Пролактин МЕ/л 80-520 180-600

Прогестерон МЕ/л 1,0-7,0 22,0-88,0

Тестостерон нмоль/л 0,3-3,0

Эстрадиол пмоль/л 100-550 250-900

Кортизол нмоль/л 190-600

17-ОП нмоль/л 0,45-3,3 2,1-9,4

Проводилась ультразвуковая диагностика, цветное допплеровское картирование яичниковых и маточных артерий и органов малого таза. Эхографические и допплерометрические исследования проводились

на аппарате «Acusón 128 ХР/10» с использованием абдоминального и трансвагинального датчиков частотой 4 и 7 МГц. Исследование проводилось на 5-7 день менструального цикла, при этом оценивались размер, структура яичников, состояние фолликулярного аппарата, слизистой оболочки матки, миометрия, наличия в них патологических образований, а также спаечного процесса в брюшной полости. Повторное исследование проводилось на 22-24 дни менструального цикла для определения наличия и размеров желтого тела, толщины эндометрия, кровотока в яичниковых и маточных артериях.

Показатели, полученные в ходе наблюдения и обследования каждой пациентки заносились в компьютеризованную базу данных. Статистический анализ проведен с использованием программ Excel 2001, БИОСТАТ. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали <0,05.

Результаты исследования и обсуждение

Клинические особенности эпилепсии

Из обследованных 63 женщин, больных эпилепсией, с нарушением менструальной функции абсолютно преобладали случаи парциальной эпилепсии (симптоматической и криптогенной), что составило 93,6%; из них катамениальная эпилепсия наблюдалась у 7,9% (п=5). Идиопатическая генерализованная эпилепсия была зарегистрирована у 6,3% (п=4), при абсолютном преобладании ювенильной миоклонической эпилепсии - 4,7% (п=3). Структура эпилепсии представлена в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных по формам эпилепсии

форма эпилепсии число наблюдений 1 группа 2 группа

парциальная височная эпилепсия правосторонний ведущий очаг - ВЭс1ех 10(15,9%) 4 (19,0%)

парциальная височная эпилепсия левосторонний ведущий очаг ВЭбш 19 (30,1%) 6 (28,6%)

парциальная эпилепсия правосторонний ведущий очаг - ПЭс1ех 12(19,1%) 6 (28,6%)

парциальная эпилепсия левосторонний ведущий очаг ПЭэт 13 (20,6%) 5 (23,8%)

катамениальная эпилепсия КЭ 5 (7,9%) -

идиопатическая эпилепсия ИГЭ 4 (6,3%) -

Итого 63 (100%) 21 (100%)

При анализе зависимости длительности заболевания от форм эпилепсии достоверных различий между группами пациенток выявлено не было, при этом преобладающая длительность заболевания в обеих подгруппах была свыше 6 лет. По формам эпилепсии отмечались

определенные недостоверные зависимости: при ВЭ в 1 группе пациенток наиболее часто встречалась длительность заболевания 11-15 лет - 14,3% (п=9); при ПЭ - более 15 лет - 14,3% (п=9). Все пациентки с ИГЭ болели менее 10 лет - 6,3%. Во второй группе несколько преобладали пациентки с длительностью заболевания 6-10 лет - 38,1%, из них с ПЭ составили 23,8%.

При сравнительном анализе начала заболевания эпилепсией пациенток 1 и 2 групп выявлен акцент на период активной гормональной перестройки организма и после полового созревания. При ВЭ и ПЭ у пациенток с нарушением менструальной функции преобладающий возраст начала заболевания составил 11-15 лет, 19,1% и 15,9% соответственно. При ИГЭ начало заболевания не имело существенных различий в возрастной градации от 11 до 20 лет. У всех пациенток с КЭ - 7,9% (п=5) начало заболевания приходилось на период шепагсЬе - 11-15 лет. Таким образом, пубертатный период оказался определяющим в плане дебюта эпилепсии у пациенток с расстройствами менструальной функции - 44,4% (п=28), и у пациенток без нарушений менструального цикла - 33,3% (п=7).

Акушерско-гинекологическая характеристика

При анализе менструальной и репродуктивной функции пациенток с эпилепсией учитывались: возраст, наследственность, перенесенные экстрагенитальные заболевания, воспалительные и невоспалительные заболевания женской половой сферы, возраст становления и нарушения менструальной функции, беременность, роды.

Все обследованные женщины находились в репродуктивном возрасте 18-35 лет. В группе пациенток с нарушениями менструального цикла средний возраст составил 25,9±4,3 года, в группе без нарушений менструального цикла средний возраст составил 26,95±4,4. По возрастному составу и по процентному соотношению парциальных форм эпилепсий группы достоверно не различались. Также не было выявлено достоверных отличий у женщин обеих групп в частоте перенесенных и хронически текущих экстрагенитальных заболеваний.

На следующем этапе была проанализирована менструальная функция пациенток (возраст наступления шепагсЬе, характеристики менструального цикла, а также вид выявленных нарушений) в зависимости от клинических особенностей эпилепсии. Наступление тепагсЬе в большинстве случаев было своевременным - 93,7%, только у 4 пациенток 1-й группы пубертатный период приходился на более поздний срок 15-16 лет - 6,4%. Тем не менее, у всех пациенток 1-й группы, за определенный период времени до проведения исследования, отмечались различные нарушения менструального цикла.

Возраст становления менструальной функции у пациенток второй группы также был своевременным: у 47,6% (п=10) пациенток приходился на 10-12 лет и у 52,4% (п=11) - на 13-14 лет. Позднего наступления тепагсЬе во второй группе отмечено не было.

Нарушения менструальной функции у пациенток с эпилепсией были представлены олигоменореей, аменореей, дисфункциональными маточными кровотечениями (ДМК) и отражены в таблице 3.

Таблица 3

Нарушения менструальной функции у пациенток с эпилепсией

форма вид нарушений Всего

эпилепсии олигоменорея аменорея ДМК

ВЭБт 15 (23,8%) 1 (1,6%) 3 (4,8%) 19 (30,2%)

ВЭёех 6 (9,5%) 2 (3,2%) 2 (3,2%) 10(15,9%)

ПЭэт 8 (12,7%) 2 (3,2%) 3 (4,8%) 13 (20,6%)

ПЭёех 7(11,1%) 1 (1,6%) 4 (6,3%) 12 (19,0%)

ИГЭ 3 (4,8%) - 1 (1,6%) 4 (6,3%)

КЭ 4 (6,3%) - 1 (1,6%) 5 (7,9%)

ИТОГО 43 (68,3%) 6 (9,5%) 14 (22,2%) 63 (100%)

Как следует из представленной таблицы, преимущественным нарушением менструальной функции была олигоменорея - 68,3% (п=43), при которой преобладающей формой являлась ВЭ - 33,3% (п=21), что отражает соотношение больных в группе парциальных эпилепсий. Преимущественной локализацией ведущего очага была левосторонняя - 30,2% (п= 19). Аменорея встречалась только при парциальных формах эпилепсии, а ДМК отмечались с одинаковой частотой при всех формах.

При анализе наследственных факторов у 25,4% пациенток с нарушением менструального цикла (п=16) наблюдались различные нарушения со стороны женской половой сферы по линии матери (нерегулярный цикл, миома матки, невынашивание беременности).

У 28,6% (п=18) пациенток с эпилепсией и нарушением менструальной функции выявлены различные гинекологические заболевания невоспалительного генеза: миома матки, эндометриоз, полипы эндометрия, кисты яичников, гипоплазия матки и отмечалась тенденция к достоверному увеличению гормонально-зависимых заболеваний (р<0,06) при сравнении со второй группой пациенток.

Структура нарушений гормональной функции яичников

На основании характера нарушений гормональной функции яичников все пациентки были распределены по подгруппам - таблица 4.

Таблица 4

Формы гормональных нарушений

Синдром п=63 п=132

п (1 группа) (все пациентки)

СПКЯ 34 54% 25,8%

Гипопрогестеронемия 15 23,8% 11,4%

Гиперкортицизм 9 14,3% 6,8%

Гипогонадизм 5 7,9% 3,8%

Как видно из представленной таблицы преобладающей формой нарушений являлся синдром поликистозных яичников, который встречался в 25,8% случаев среди всех обследованных пациенток и в 54% - среди пациенток с нарушением менструальной функции. Второе место занимал синдром гиперпрогестеронемии - 11,4% из общего числа пациенток и 23,8% - у пациенток с нарушением менструальной функции. Гиперкортицизм отмечался у 6,8% среди всех пациенток больных эпилепсией и в 14,3% с нарушением менструальной функции. Гипогонадизм в структуре синдромов занимал соответственно 3,8% и 7,9% случаев.

Выявленные синдромы гормональных расстройств у пациенток с нарушением менструальной функции представлены на рис. 1

,80%

Я СПКЯ аГипогонадизм

[1 Гипопрогестеронемия □ Гиперкортицизм

Рисунок 1. Синдромы гормональных нарушений

Как видно из представленной секторной диаграммы у пациенток с нарушением менструальной функции ведущим синдромом являлся СПКЯ -54%, на втором месте по частоте находился синдром гипопрогестеронемии -

23,8%. Значительный процент занимал гиперкортицизм - 14,3%, в меньшей степени отмечен гипогонадизм - 7,9%.

В структуре больных эпилепсией с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ,) было выявлено 54% (п=34) пациенток; у них проанализированы следующие признаки: возрастной состав, форма эпилепсии, длительность заболевания, возраст начала заболевания, частота и тип приступов, наследственность, менструальная функция, принимаемый АЭП.

СПКЯ характеризовался:

• нарушением менструальной функции у всех пациенток (100%), олигоменореей в 79,4% (п=27), первичной аменорей - 2,9% (п=1), вторичной аменореей - 14,7% (п=5), ДМК - 2,9% (п=1);

• гирсутизмом в 41,2% (п=14): легкой степени - при ВЭвт и ПЭбш в 8,8% (п=3); ПЭс1ех - 5,9% (п=2); КЭ - 2,9% (п=1); ИГЭ - 5,9% (п=2); гирсутизмом средней степени при ВЭёех в 5,9% (п=2) и 2,9% (п=1) при КЭ, выраженного гирсутизма выявлено не было;

• избыточной массой тела (характеризующейся как ИМТ > 25 кг/м2) в 44,1% (п=15), ИМТ - 28,86±3,07 р<0,001;

• гормональными - повышением уровня ЛГ - 9,7±5,3 МЕ/л, (р<0,01), в сочетании с нормальными значениями ФСГ - 6,09±2,05 МЕ/л, ( р<0,01), в 10 случаях отмечалось увеличение соотношения ЛГ/ФСГ -2,95±0,56, (р<0,05). У 88,2% (п=30) пациенток отмечалось повышение уровня тестостерона - 5,03±3,7 пг/мл, (р<0,01), в 8,7% (п=2) отмечено увеличение концентрации пролактина;

• эхографически - в 61,8% (п=21) выявлялось ультразвуковое подтверждение СПКЯ.

Первичным бесплодием страдали 5,9% (п=2) пациенток с ВЭвт, 2,9% (п=1) с КЭ; вторичным - 5,9% (п=2) с ВЭвт, 2,9% (п=1) с ВЭс1ех, 2,9% (п=1) с ПЭбш.

При анализе наследственных факторов у 44,1% (п=15) пациенток отмечены различные нарушения репродуктивной функции по материнской линии: у 26,5% (п=9) пациенток нарушения отмечались у матери, у 8,8% (п=3) - бабушки, у 8,8% (п=3) из них - и у матери, и у бабушки.

СПКЯ наблюдался преимущественно при левосторонней криптогенной височной эпилепсии с редкими вторично-генерализованными приступами бодрствования, длительностью заболевания более 5 лет, дебютом заболевания в пубертатный период (11-14 лет). Проведенный корреляционный анализ зависимости гормональных показателей от длительности заболевания показал достоверное повышение уровня тестостерона при длительности эпилепсии 6-10 лет (р<0,05), при этом с увеличением сроков заболевания практически все гормональные концентрации (как гормоны передней доли гипофиза, так и стероидные половые гормоны) достоверно повышались с высокой степенью корреляции от 0,66 для ЛГ/ФСГ до 0,9 по прогестерону (уровень достоверности 0,030,001).

Синдром изолированной гипопрогестеронемии согласно полученным данным выявлялся в 23,8% (п=15) и характеризовался достоверно низкими концентрациями прогестерона в фолликулярную - 0,99±0,72, и лютеиновую фазы - 12,9±93,93, (р<0,01) менструального цикла и клинически был представлен нарушением менструальной функции (олигоменорея встречалась в 80% случаев, ДМК - в 20%). У пациенток не выявлялось других характерных проявлений эндокринной дисфункции (гирсутизм, повышение ИМТ). При анализе наследственных факторов у пациенток с гипопрогестсронемией наблюдались: нарушение менструальной функции по материнской линии у 1 пациентки с ВЭвш крипогенной и 1 пациентки с ПЭёех симптоматической; у 1 пациентки с ПЭс1ех криптогенной наследственность отягощена по эпилепсии. Изолированная гипопрогестеронемия наиболее часто встречалась при височной эпилепсии с левосторонней латерализацией ведущего очага, при дебюте эпилепсии до 10

лет и при длительности заболевания - более 15 лет. По данным УЗИ у 6,6% (п=1) пациенток с ВЭбш и у 6,6% (п=1) с ПЭс1ех был выявлен ановуляторный цикл, а 6,6% (п=1) пациенток с ПЭэт - киста яичника. Вторичное бесплодие наблюдалось у 6,6% (п=1) пациенток с симптоматической ПЭёех эпилепсией.

Следующая форма выявленных нарушений определена как гиперкортицизм, так как у 14,3% (п=9) женщин с эпилепсией было выявлено повышение уровня кортизола - 828,4±184,3 (р<0,01) в первую, и 925±115, вторую фазу цикла (при норме 190-600 нмоль/л), (р<0,01). Данные наблюдения были определены как гиперкортицизм, так как кортизол снижает чувствительность гонодотропных клеток аденогипофиза к гонодолиберинам, что клинически проявляется аменореей, опсоменореей. Повышение свободного, биологически активного кортизола может происходить вследствии снижения продукции кортизол-связывающего глобулина -транскортина при метаболизме в печени. В структуре синдрома были также проанализированы начало, длительность заболевания эпилепсией, характер менструальной функции.

Гиперкортицизм наблюдался преимущественно у пациенток с левосторонней височной эпилепсией, дебютом заболевания в возрасте старше 15 лет и длительностью заболевания более 10 лет.

Нарушение менструальной функции было представлено олигоменореей в 12% (п=2) случаев, дисфункциональными маточными кровотечениями в 88%. (п=7). Гирсутизм легкой степени отмечался у 6,6% (п=1) пациенток. ИМТ повышен у 6,6% (п=1) пациенток с криптогенной ВЭбш эпилепсией и 6,6% (п=1) пациенток с симптоматической ПЭс1ех.

Наследственность по эпилепсии отягощена у двух пациенток.

Гипогонадизм выявлен в 7,9% (п=5), клинически характеризовался отсутствием гирсутизма, нормальным индексом массы тела, отягощенной наследственностью у трех пациенток по эпилепсии и одной пациентки с КЭ по гинекологической патологии, дебюте заболевания в препубертатном (2 пациентки) и пубертатном периоде, длительностью заболевания эпилепсией

от 10 до 15 лет. По уровню гормонов отмечались низкие показатели ЛГ -0,94±0,5, (р<0,001), нормальные или низкие уровни ФСГ - 2,1±1,4, (р<0,001) в первую фазу цикла; снижением уровня прогестерона до 12,1±7,9, (р<0,01); эстрадиола 195,7±36,24, (р<0,05), во вторую фазу цикла.

Особенностью тактики лечения эпилепсии у женщин с гормональными нарушениями являлось использование комплексного подхода. Наряду с применением основных АЭП в терапии применялись комбинированные оральные контрацептивы. Для лечения эпилепсии применялись АЭП с учетом формы эпилепсии, типа эпилептических приступов, локализации ведущего эпилептического очага, особенностей ЭЭГ характеристики (рисунок 2).

ВЭ sin ВЭ dex

ПЭ sin Формы ПЭ dex эпилепсии

КЭ

игэ

СПКЯ Гипопрог. Гиперкорт. Гипогон.

Рисунок 2. Гормональные нарушения и принимаемые АЭП, в зависимости от формы эпилепсии.

Как видно из представленного рисунка 2, СПКЯ наблюдался практически при всех формах эпилепсий. Количество пациенток, принимавших ВК в монотерапии достоверно не отличалось от пациенток, принимавших политерапию (по 20,6% и 19,1% соответственно). Преобладание КБЗ (39,7%) в структуре противоэпилептической терапии

связано с тем, что препарат является средством первой очереди выбора в терапии парциальной эпилепсии. Гипопрогестеронемия наблюдалась преимущественно при парциальных формах эпилепсии и применении политерапии. При гиперкортицизме 8 пациенток из 9 принимали КБЗ. Случаи гипогонадизма были зарегистрированы только на политерапии.

Коррекция гормональных нарушений была проведена в 85,3% случаев при СПКЯ, в 93,3% - при гипопрогестеронемии, в 40% - при гипогонадизме и в 88,9% - при гиперкортицизме, так как некоторые пациентки воздержались от приема гормональных препаратов.

При СПКЯ 85,3% пациенткам (п=29) проводилась гормональная коррекция в течение 3-6 месяцев, с последующим определением уровня гормонов, проведением УЗИ органов малого таза. У 52,9% (п=18) пациенток применяли препараты, в состав которых включены дезогестрел (регулон, новинет) и гестоден (линденет), также применялись Диане-35 у 8,8% (п=3), жанин - у 8,8% (п=3), 8,8% (п=3) пациенткам назначался дексаметазон, 2,9% (п=1) пациенток получали утрожестан, прогинова.

После курса лечения клинического улучшения в виде восстановление менструального цикла удалось достичь у 98% пациенток. Улучшение гормональных показателей характеризовалось: ЛГ, - 7,2±2,3 МЕ/л, прогестерон, - 65±2,9 нмоль/л, тестостерон, - 1,8±1,23 нмоль/л, ДГЭСА-С -3,5±0,1 мкмоль/л, (р<0,05). В терапии СПКЯ на фоне неизменной схемы приема и дозировок АЭП полного прекращения приступов на период 6-9 месяцев удалось добиться в 19,01% (п=12) случаях, у 11,1% (п=7) отмечалось значительное уменьшение количества приступов (>50%). При этом зависимости СПКЯ от частоты приступов, принимаемого АЭП, длительности его приема, влияния на гормональные концентрации получено не было.

Наиболее легко поддавался коррекции синдром изолированной гипопрогестеронемии. При проведении дифференцированной гормональной коррекции у пациенток с гипопрогестеронемией был использован утрожестан, на фоне приема которого в 100% случаев удалось нормализовать

уровень прогестерона в сыворотке крови, который после лечения составил 37,8±3,2 нмоль/л, (р<0,05). В качестве лечебного эффекта от гормонально-активного препарата в 20% было отмечено снижение частоты эпилептических припадков > 50%. Кроме того, 2 женщины, получавшие терапию по поводу гипопрогестеронемии, забеременели.

Пациенткам с гиперкортицизмом лечение проводилось глюкокортикоидами в индивидуально подобранных дозах (дексаметазон 0,25-0,75 мг в сутки или метипред 2-4 мг) под контролем ДГЭАС крови и/или 17-КС мочи и тестов функциональной диагностики в течение 2-3 месяцев и также назначали утрожестан 200 мг/сутки. Отмечалось восстановление гормональных показателей у 100% женщин, уровень кортизола составил 374,7±148,9 нмоль/л, (р<0,05). Уменьшения количества приступов > 50% отмечалось у двух пациенток - 22,2%.

У двух (40%) пациенток с гипогонадизмом отмечалось улучшение гормональных показателей ЛГ - 2,74±0,4, (р<0,001); ФСГ - 3,2±1,5, (р<0,001), в первую фазу цикла; уровня прогестерона - 21,1±5,7, (р<0,05), во вторую фазу цикла. Уменьшение количества приступов более 50% отмечалось у одной пациентки. Полученные в настоящем исследовании результаты подверждают саногенетическую роль коррекции гормонального статуса женских стероидных половых гормонов на течение эпилепсии, применявшуюся для нормализации характеристик менструального цикла.

ВЫВОДЫ

1. Нарушения менструальной функции у женщин детородного возраста (18-35 лет) при эпилепсии наблюдаются с частотой 47,7% и характеризуются олигоменореей - 68,3%, аменореей - 9,5%, и дисфункциональными маточными кровотечениями - 22,2%.

2. Структура гормонально-зависимой гинекологической патологии у женщин с нарушением менструальной функции, больных эпилепсией,

характеризовалась синдромом поликистозных яичников (54%), гипопрогестеронемией (23,8%), гиперкортицизмом (14,3%) и гипогонадизмом (7,9%).

3. Не выявлено достоверной связи между приемом АЭП, в моно- и политерапии и риском развития СПКЯ.

4. Применение комбинированных оральных контрацептивов совместно с АЭП оказывает саногенетическое действие на нормализацию гормональной функции ячников и течение основного заболевания.

5. Коррекция гормональных нарушений у пациенток с эпилепсией и нарушением менструальной функции проводится дифференцированно гестагенами или микро- низкодозированными комбинированными гормональными контрацептивами и глюкокортикостероидами в соответствии с выявленным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Эпилептологу при обследовании и лечении пациенток детородного возраста с эпилепсией необходимо учитывать и собирать акушерско-гинекологический анамнез (как минимум показатели менструальной функции).

2. Ведение пациенток больных с эпилепсией и сопутствующими нарушениями менструальной функции целесообразно осуществлять эпилептологу совместно с гинекологом-эндокринологом.

3. При лечении эпилепсии у женщин с дисфункцией яичников терапию АЭП следует проводить в соответствии с формой эпилепсии и типом

приступов, при возможности следует избегать применения ферментоиндукторов цитохрома Р450.

4. При гормональной коррекции нарушений функции яичников у больных эпилепсией целесообразно использовать натуральные гестагены и монофазные КОК с высокоактивным гестагенным компонентом, восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим системными эффектами.

5. С учетом выявляемой гормональной дисфункции у пациенток с СПКЯ целесообразно проводить коррекцию микродозированными КОК (новинет, линденет); для коррекции гипопрогестеронемии у пациенток с эпилепсией рекомендуется назначать утрожестан; при гиперкортицизме показан прием малых доз дексаметазона.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Меньшикова Н.С., Серова О.Ф., Власов П.Н., Филатова Н.В. Коррекция дисфункции яичников у женщин с эпилепсией// Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. -М., 2007. № 4.-С. 36-40.

2. Власов П.Н., Орехова Н.В., Антонюк М.В., Филатова Н.В. Эпилептические синдромы при нейроинфекциях// Сборник аннотированных докладов I национальной конференции с международным участием «Нейроинфекции». Москва. 28-29 мая 2007. -С. 18-20.

3. Власов П.Н., Антонюк М.В., Филатова Н.В. Менопаузальный синдром при эпилепсии// Материалы 1-й научно-практической конференции «Клиническая эпилептология», Белек, Турция, 20-21 января 2007. - С. 39-40.

4. Власов П.Н., Антонюк М.В., Филатова Н.В. Когда и зачем нужна электроэнцефалография// Материалы 1-й научно-практической конференции «Клиническая эпилептология», Белек, Турция, 20-21 января 2007. - С. 43-44.

5. Власов П.Н., Орехова Н.В., Антонюк М.В., Филатова Н.В. Побочные эффекты вальпроатов// Материалы 3-го Российского конгресса по детской эпилептологии, Москва, 23-25 октября 2007. - С. 3-4.

6. Власов П.Н., Филатова Н.В., Дрожжина Г.Р. Перспективы использования лекарственной формы Депакин-Хроносфера// Фарматека 2009. -№15 (189). -С. 39-43.

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 940. Тираж 100 экз.

Эпилепсия является одним из наиболее значимых в медицинском, психологическом и социальном плане неврологических заболеваний и характеризуется высокой распространенностью и стигматизацией больных. Актуальность вопросов диагностики и терапии эпилепсии у женщин обусловлена чрезвычайной сложностью взаимодействия и взаимовлияния эпилептического очага, эпилептического припадка и применяемого антиэпилептического препарата (АЭП) на гипоталамо-гипофизарно-половую систему: на рилизинг-, тропные- и стероидные половые гормоны [Herzog А.198 6 et al; Власов П.Н. 2 001; Карлов В.А. 2006] . Все это приводит к тому, что частота патологии со стороны женской половой сферы при эпилепсии в виде синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), гипогонадизма, преждевременной менопаузы и различных нарушений менструального цикла оказывается существенно более высокой по сравнению с популяционными показателями [Bilo L. et al. 1993; Herzog A. et al. 1997; Wolles C. et al. 1998] . Восприятие заболевания женщинами по сравнению с лицами мужского пола характеризуется достоверно более высоким уровнем тревоги и депрессии, а сопутствующая акушерско-гинекологическая патология усугубляет данные расстройства [Карлов В.А., Хабибова А.О., 1997; Beghi Е. et al., 2004]. Нейропсихоэндокринные аспекты при эпилепсии у женщин получили глубокое освещение благодаря исследованиям Е.В. Железновой и В. В. Калинина

2010].

На протяжении последних десятилетий достаточно широко изучается влияние эпилепсии, эпилептических приступов и антиэпилептической терапии на гормональный статус женских половых гормонов и менструальный цикл. В серии работ подчеркивалась взаимосвязь между частотой эпилептических приступов и соотношением эстрадиол-прогестерон в сыворотке крови женщин, больных эпилепсией, при этом максимальная частота приступов определялась при повышении данного коэффициента [Backstrom С.Т. и et al., 1984].

В последующих публикациях были отражены данные о повышение частоты встречаемости СПКЯ у больных эпилепсией женщин, причем ряд авторов связывали этот синдром с применением препаратов вальпроевой кислоты (ВК) [Isojarvi J.I.T. et al., 1993; Betts et al. , 2003], в других же исследованиях данная зависимость не подтверждалась [Muriaido G. et al, 1998; Bauer J. et al, 2000; Власов П.Н. и соавт. 2001, Карлов В.А., Жидкова И. А. 2010] . Отсутствие однонаправленных результатов по изучаемой проблеме, вероятно, обусловлено клиническим полиморфизмом и многофакторным патогенезом СПКЯ. Кроме того, в опубликованных работах группы пациенток были разнородными по возрасту, форме эпилепсии, типу приступов и принимаемым АЭП; также не всегда учитывался иктальный фактор, локализация эпилептического очага.

Таким образом, противоречивость опубликованных ранее данных, неоднородность представленных контингентов больных и послужило поводом для проведения настоящей работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оптимизировать диагностику и терапию эпилепсии у женщин детородного возраста с сопутствующими нарушениями менструальной функции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту и характер нарушений менструальной функции у женщин с эпилепсией, получающих длительное лечение противоэпилептическими препаратами.

2. Выявить особенности гормонального статуса у женщин с эпилепсией и сопутствующими нарушениями менструальной функции.

3. Установить клинико-гормональные корреляции при эпилепсии и применении антиэпилептических препаратов.

4. Разработать комплексную терапию эпилепсии у женщин репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые в группах пациенток с нарушением менструальной функции, однородных по возрастному составу, формам эпилепсии и длительном применении различных антиэпилептических препаратов, были проведены исследования гормонального статуса.

Впервые расширен и обоснован список гормонально зависимых синдромов у больных эпилепсией женщин.

Изучена корреляционная связь между клиническими особенностями эпилепсии, принимаемыми антиэпилептическими препаратами и гормональной функцией яичников.

В соответствии с выявленными гормонально-зависимыми синдромами предложены дифференцированные методы коррекции гормонального фона женских стероидных половых гормонов у пациенток с эпилепсией.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Гормонально-зависимая патология со стороны женской половой сферы имеет многофакторный патогенез и включает синдромы: поликистозных яичников, гипопрогестеронемии, гипогонадизма и гиперкортицизма.

2. В развитии данной патологии АЭП решающего значения не имеют.

3. В терапии расстройств менструальной функции дифференцированно могут применяться комбинированные оральные контрацептивы, прогестины и глюкокортикостероиды в соответствии с ведущим синдромом.

4. Коррекция гормонального фона стероидных половых гормонов играет дополнительную саногенетическую роль при эпилепсии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

При оказании помощи женщинам детородного возраста, больным эпилепсией, эпилептологу необходимо учитывать сопутствующие гормонально-зависимые синдромы со стороны женской половой сферы.

Ведение пациенток с нарушениями менструального цикла при эпилепсии должно осуществляться совместно эпилептологом и гинекологом-эндокринологом.

Оптимизация терапии эпилепсии у женщин детородного возраста с сопутствующими расстройствами менструальной функции заключается в рациональной терапии основного заболевания при помощи антиэпилептических препаратов и при необходимости может быть дополнена коррекцией гормональных отклонений.

- 10

- 105 -ВЫВОДЫ

1.Нарушения менструальной функции у женщин детородного возраста (18-35 лет) при эпилепсии наблюдаются с частотой 47,7% и характеризуются олигоменореей - 68,3%, аменореей - 9,5%, и дисфункциональными маточными кровотечениями - 22,2%.

2.Структура гормонально-зависимой гинекологической патологии у женщин с нарушением менструальной функции, больных эпилепсией, характеризовалась синдромом поликистозных яичников (54%), гипопрогестеронемией (23,8%), гиперкортицизмом (14,3%) и гипогонадизмом (7,9%).

3. Не выявлено достоверной связи между приемом АЭП, в моно- и политерапии и риском развития СПКЯ.

4.Применение комбинированных оральных контрацептивов -совместно с АЭП оказывает саногенетическое действие на нормализацию гормональной функции ячников и течение основного заболевания.

5.Коррекция гормональных нарушений у пациенток с эпилепсией и нарушением менструальной функции проводится дифференцированно гестагенами или микро-низкодозированными комбинированными гормональными контрацептивами и глюкокортикостероидами в соответствии с выявленным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИ

1.Эпилептологу при обследовании и лечении пациенток детородного возраста с эпилепсией необходимо учитывать и собирать акушерско-гинекологический анамнез (как минимум показатели менструальной функции).

2.Ведение пациенток больных с эпилепсией и сопутствующими нарушениями менструальной функции целесообразно осуществлять эпилептологу совместно с гинекологом-эндокринологом.

3. При лечении эпилепсии у женщин с дисфункцией яичников терапию АЭП следует проводить в « соответствии с формой эпилепсии и типом приступов, при возможности следует избегать применения ферментоиндукторов цитохрома Р450.

4.При гормональной коррекции нарушений функции яичников у больных эпилепсией целесообразно использовать натуральные гестагены и монофазные КОК с высокоактивным гестагенным компонентом, восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим системными эффектами.

5.С учетом выявляемой гормональной дисфункции у пациенток с СПКЯ целесообразно проводить коррекцию микродозированными КОК (новинет, линденет); для коррекции гипопрогестеронемии у пациенток с эпилепсией рекомендуется назначать утрожестан; при гиперкортицизме показан прием малых доз дексаметазона.