Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Особенности динамики адаптивных гормонов и показателей клеточно-гуморального иммунитета при воспалительной патологии органов малого таза у женщин

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНТСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

СИЗОВА ЛАДА ВИТАЛЬЕВНА

ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ АДАПТИВНЫХ ГОРМОНОВ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНО-ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА У ЖЕНЩИН

14.00.16-патологическая физиология 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2005

Работа выполнена в ГОУ медицинской академии Росздрава

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

ВПО Новосибирской государственной

Маянская Наиля Назибовна Киселева Татьяна Вячеславовна

Начаров Юрий Владимирович Соколова Татьяна Михайловна

Ведущая организация: ГУ Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, г. Новосибирск

Защита состоится «_» мая 2005 г. в _ час на заседании

Диссертационного совета Д.208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии по адресу: 630091, г. Новосибирск, Красный проспект, 52.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан «_»__2005 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.062.04, доктор медицинских наук, профессор

А. А. Зубахин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В структуре гинекологических заболеваний у женщин одно из ведущих мест занимает воспалительная патология органов малого таза. Многие вопросы патогенеза, клиники и терапии этих заболеваний относятся к числу важнейших проблем современной гинекологии (Савельева Г.М., Антонова JI.B., 1987, 1992; Краснопольский В.И. и соавт., 1990, 1999, 2001; Ганиева Г.Ю., 1996; Хоц С.С., 1996; Gardo S., 1998; Eckert LO., 2002).

Чрезвычайно важной проблемой являются особенности характера клинического течения этих заболеваний и их исхода. В настоящее время во всем мире актуален вопрос о недостаточной эффективности лечения воспалительной патологии матки и ее придатков и широком распространении осложнений в виде бесплодия, хронического, рецидивирующего течения (Ай-ламазян Э.К., 1991; Биттар Д.С., 1993; Абрамченко В.В. и соавт., 1994; Краснопольский В.И. и соавт., 1999, 2001), внутриутробных инфекций, эктопической беременности и многих других (Bennett АЕ. et al., 1999).

Большое внимание в гинекологии уделяется изучению инфекционно-токсических агентов в качестве пусковых факторов, инициирующих начало и развитие воспалительных заболеваний матки и ее придатков (Телешева Л.Ф.,2001; Gerstner G.J., Muller G. 1987; Gibbs R.S., 1987; Gibbs R.S., Dinsmoor M.J., 1988; Gibbs R.S., Duff P., 1991; .Abebe F., 2003).

Однако следует учитывать, что огромную, возможно, первостепенную роль в развитии воспалительных заболеваний органов малого таза и их осложнений играют также свойства и состояние макроорганизма. Без знаний точных механизмов, которые используются организмом в ответ на микробную инвазию, невозможны ни точная диагностика, ни прогноз клинического течения, ни эффективное лечение этих заболеваний.

Известно, что интенсивность и характер воспалительного процесса в матке и ее придатках во многом определяются активностью основных эффекторных механизмов, среди которых важное место занимают полиморфно-ядерные лейкоциты (ГТМЛ) крови, макрофаги (Мф) (GRAMM HJ. et al., 1989), а также гуморальные факторы воспаления, такие как интерлейкины, цитокины, компоненты системы комплемента (Маянский А.Н., 2003; Dinarello С., 1997; 1998), лизосомальные ферменты, про- и антиоксидантые системы (Панин JI.E., Маянская H.H., 1987). Однако, функциональная активность про- и антифлогогенных факторов у женщин детородного возраста с заболеваниями органов малого таза изучена далеко недостаточно. Еще менее изучены механизмы регуляции функциональной активности указанных эффекторных механизмов воспаления, среди которых важную роль играет эндокринная система.

Исследованиями последних лет показана тесная связь между состоянием эндокринной системы и тяжестью многих воспалительных заболеваний (Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1997; Rohde W., Dorner G., 1986). Показано, что изменения в кооперации гормонов и иммунокомпетентных клеток способствуют персистенции микробных агентов, приводя к затяжному или

осложненному течению болезни (Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1997). Необходимо, однако, отметить, что исследования, касающиеся изучения уровней продукции гормонов при инфекционно-воспалительных заболеваниях придатков матки, единичны, а выработка критериев их значимости для развития воспалительного процесса при указанной патологии находится на начальных этапах, как и применение этих знаний в клинике.

Не могут считаться полностью изученными также и точные механизмы гормональной регуляции воспалительных реакций. Это касается и вопросов влияния эндокринно-метаболических изменений на функциональную активность про- и антифлогогенных факторов у женщин детородного возраста с заболеваниями органов малого таза. Практически нет исследований, посвященных зависимости возникновения различных осложнений от характера гормональной перестройки, сопровождающей в той или иной мере любой патологический процесс, включая воспалительные заболевания в органах малого таза.

В большинстве работ, посвященных изменениям гормонального фона у женщин с патологией органов малого таза, как правило, изучаются изменения продукции и секреции половых стероидов (Апйгеим I., 2002), в то время как влияние общих адаптивных гормонов (глюкокортикоидов, гипофизарных и тиреоидных гормонов) остается за пределами внимания исследователей (Келина Т.Н., 1995; Кетлинский С.А., Калинина Н.М., 1995; В1яЬау1 В., 2003).

Вместе с тем известно, что любая воспалительная патология, независимо от локализации очага поражения, сопровождается всеми эндокринно-метаболическими изменениями, характерными для стресса, включая перестройку гипофизарно-надпочечниковой и гипофизарно-тиреоидной систем, однако функциональное состояние этих систем у женщин с воспалением в половых органах до настоящего времени остаются мало изученными. Между тем такие исследования могут приблизить к лучшему пониманию патогенеза воспалительной патологии органов малого таза и ее осложнений, а патогенетически обоснованная коррекция гормональных перестроек позволит повысить эффективность терапии этих заболеваний (Осипов С.Г. и соавт., 1984; Дзяк Г.В. и соавт., 1985; Антонова Л.В. и соавт., 1986; Батырова А.К. и соавт., 1991, 1993; Медведев Б.И.и соавт., 1994; 2000; Матвеева Н.К. и соавт., 1995; Занько С.Н. и соавт., 1996; Хамадьянова А.У., 1999., СаггаЮ 8., 2004).

Цель исследования. Изучить динамику показателей, характеризующих функциональное состояние надпочечников и гипофизарно-тиреоидной системы, и их взаимодействие с клеточно-гуморальным иммунитетом у женщин при различных клинических формах воспалительных заболеваний органов малого таза для разработки критериев прогноза их течения.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности динамики содержания кортизола, тиреотропного гормона (ПТ), трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) у женщин с различными формами воспаления матки и ее придатков.

2. Провести изучение изменений иммунного статуса в динамике воспаления матки и придатков у женщин по содержанию гуморальных факторов иммунитета в сыворотке крови и изменениям биоцидности нейтрофилов и их функциональных резервов при различных вариантах клинических проявлений воспалительной патологии органов малого таза у женщин

3. Провести анализ коррелятивных связей между показателями функционального состояния надпочечников и гипофизарно-тиреоидной системы и показателями клеточно-гуморалъного иммунитета у женщин с воспалительной патологией органов малого таза.

Научная новизна.

С помощью комплекса микробиологических, цитохимических и иммунологических исследований показано, что различия в клиническом течении воспалительных заболеваний матки и придатков у пациенток разных групп (группа

больных метроэндометритом, группа больных метроэндометритом, осложненным сальпингоофоритом и группа больных с хроническим салытангоофоритом) зависят не столько от вида микроорганизмов, сколько от функциональной активности специфических и неспецифических защитных систем.

Выявлено, что острота воспалительной реакции у больных с патологией органной органов малого таза имеет наибольшую выраженность у больных с метроэндометритом, осложненным сальпингоофоритом (2-я группа). Степень выраженности воспалительной реакции соответствует тяжести клинического течения заболевания.

Показано, что высокие показатели сНСТ-теста и достоверное снижение индекса стимуляции зимозаном, остающиеся и после полученного лечения у пациенток 1-й и 2-й групп, указывают на незавершенность воспалительной реакции и низкий репаративный потенциал у этих больных.

Показано, что 2-3-х кратное увеличение содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови у больных с воспалительной патологией органов малого таза, обнаруживаемое при поступлении и после проведенного лечения, свидетельствует о низкой активности макрофагов, что препятствует развитию регенераторных процессов в матке и придатках.

У всех пациенток с заболеваниями матки и придатков при поступлении обнаруживалась повышенная, хотя и в разной степени, концентрация кортизола, тиреотропного гормона, тироксина и тетрайодтиронина в крови, по сравнению с показателями в группе контроля.

Впервые выявлена высоко достоверная прямая коррелятивная связь между уровнем циркулирующих иммунных комплексов в крови у больных 2-й группы (метроэндометрит, осложненный сальпингоофоритом) и уровнем кортизола и тиреотропного гормона в крови, а также умеренная обратная связь этого показателя с концентрацией трийодтиронина.

Показано, что подобная закономерность хорошо согласуется со снижением резервов биоцидности нейтрофилов у больных с наиболее тяжелым клиническим течением заболевания (г=0,466), а также со снижением кислород независимой биоцидности нейтрофилов, и недостаточным повышением концентрации иммуноглобулинов в крови и ^А в маточном лаваже.

Полученные в работе результаты исследования позволяют предложить дополнительные критерии оценки степени тяжести, имеющие прогностическое значение на ранних этапах болезни.

Теоретическая значимость работы.

Обнаруженная в работе корреляция изменений содержания адаптивных гормонов в крови с показателями клинического течения и эффективности лечения воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин подтверждает важную роль указанных гормонов в активности клеточного и гуморального иммунитета при различных клинических формах этой патологии.

Установлено, что для благоприятного течения и исхода воспаления в органах малого таза необходимо сбалансированное изменение продукции гормонов гипофизарно-тиреоидной системы и коры надпочечников.

Практическая значимость.

Показано, что применение стандартного лечения, включающего антибиотикотерапию (га 2-3 антибиотиков), противовоспалительные препараты (от 1 до 3), витаминотерапию, физиолечение, инфузионную терапию по показаниям, не приводит к полной нормализации клинико-лабораторных показателей у пациентов 1-й и, особенно, во 2-й группе даже к концу госпитального периода, что требует дополнительного наблюдения в амбулаторных условиях и профилактической поддерживающей терапии у больных с воспалительной патологией органов малого таза.

Положения, выносимые на защиту.

1 .У женщин с разными клиническими вариантами течения воспаления в органах малого таза изменения содержания гормонов гипофизарно-тиреоидной системы и надпочечников различаются по величине и направленности, что влияет на прогноз и исход заболевания.

2.Характер динамики функционального состояния гипофизарно-тиреоидной системы и коры надпочечников коррелирует со степенью тяжести клинического течения воспаления матки и придатков у женщин и изменениями показателей клеточно-гуморального иммунитета.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены и обсуждены на 6 Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2004г.), Научно-практических

конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2004, 2005гг.), Заседаниях городской ассоциации акушеров-

гинекологов г. Южно-Сахалинска и Областного общества-ассоциации акушеров-гинекологов Новосибирской области (2003-2005гг.).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных трудов.

Внедрение результатов в практику. Основные положения работы включены в программу преподавания кафедр акушерства и гинекологии с курсом факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов, патологической физиологии Новосибирской государственной медицинской академии. Полученные результаты используются в лечебно-диагностической практике гинекологической больницы №2 г. Новосибирска, гинекологических отделений дорожной больницы г. Южно-Сахалинск, Новосибирского городского перинатального центра, о чем свидетельствуют соответствующие акты внедрения.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, в которой изложены результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 14 графиками. Список цитированной литературы содержит 317 источников, из них 169 работ отечественных и 148 - зарубежных авторов.

Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан лично автором.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

На базе МУЗ ГБ №2 г. Новосибирска и Дорожной больницы станции Южно-Сахалинск за период с 2003 по 2004 г.г. было обследовано 90 больных в возрасте от 17 до 36 лет с острыми неспецифическими воспалительными заболеваниями органов малого таза. Среди них: 28 человек - с метроэндометритом (МЭ), 30 пациенток с метроэндометритом, осложненным развитием сальпингоофорита (МЭ + СО) и 32 женщины - с обострением хронического сальпингоофорита (СО). При отборе больных руководствовались следующими принципами: 1) отсутствие острых и хронических соматических заболеваний в стадии обострения или неполной ремиссии; 2) отсутствие заболеваний крови; 3) отсутствие на момент обследования простудных вирусных и инфекционных заболеваний.

Для контроля лабораторных, биохимических и ультразвуковых исследований использовали 20 практически здоровых женщин соответствующего возраста.

Результаты обследования регистрировались в первые сутки при поступлении на стационарное лечение, затем на 3-4 сутки и при выписке из стационара.

Всем пациенткам было проведено комплексное клинико - лабораторное обследование, которое включало:

Объективные методы клинического обследования: общие (оценка общего состояния больной, измерение температуры, артериального давления, частоты пульса, общий осмотр) и специальные (осмотр влагалища и влагалищной части шейки матки в зеркалах, бимануальное обследование матки и придатков, ректовагинальное исследование); ультразвуковое обследование органов малого таза проводилось на аппаратах А11оса-500 и Contron Sigma Iris-200 с набором трансабдоминалъных (3,5 МГц) и трансвагинальных (5,5 МГц, 6,5 МГц).

Микробиологические методы (бактериоскопический и

бактериологический анализ отделяемого из влагалища, цервикального канала и полости матки). Для выявления хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза, гарднереллеза использовались реакции ИФА сыворотки крови и ПЦР диагностика.

Цитологические и цитохимические методы исследования ■

A) Подсчет абсолютного числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы унифицированным методом в автоматическом счетчике крови.

Б) Расчет лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) по показателям лейкоцитарной формулы по формуле Я.Я. Кальф-Калифа (1950).

B) Определения скорости оседания эритроцитов (СОЭ) общепринятым микрометодом Панченкова.

Г) Для оценки функциональной активности фагоцитов крови использовался спонтанный НСТ-тест (Park et al., 1971) в модификации Д.Н. Маянского (Диагностическая ценность... 1995). Для определения функционального резерва нейтрофилов использовали индуцированный зимозаном НСТ-тест (зНСТ-тест) (Диагн. ценность..., 1995). У больных с метроэндометритом (1-я группа) и больных 2-й группы (МЭ + СО) проводили также второй вариант индуцированного НСТ-теста, когда вместо зимозана в каждую лунку добавляли такое же количество маточного лаважа.

Активность кислой фосфатазы (КФ 3.1.3.2.) в лаваже и в сыворотке крови определялась спектрофотометрическим методом с ß-глицерофосфатом натрия (фирма Merck, ФРГ) в качестве субстрата, (de Duve et al., 1955). Определение активности катепсина D (КФ 3.4.23.5) проводилось методом A.J. Barrett (1972).

Определение содержания лактоферрина в сыворотке крови выполнялось на тест-системах Лактоферрин-стрип D-4106 производства ЗАО «Вектор-БЕСТ»

Для оценки состояния иммунной системы в крови определяли содержание иммуноглобулинов IgG, IgM и Ig А с помощью диагностических тестов Вектор-БЕСТ (г. Новосибирск). Уровень циркулирующих иммунокомплексов (ЦИК) определяли с помощью набора НПО СИНТЭКО.

Концентрация гормонов (ТТГ, ТЗ, Т4, кортизол) в крови определялась методом ИФА (Алкор-БИО, С.-Петербург).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Microsoft Excel 7.0 на ПК PC Pentium-200 ММХ. Различия сравниваемых показателей принимались за достоверные при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все пациенты, находившиеся под наблюдением, значительно различались по клиническому течению: у больных метроэндометритом (1-я группа) и метроэндометритом, осложненным сальпингоофоритом (2-я группа) наблюдалось острое начало заболевания. Среди пациентов 2-ой группы преобладали поступившие в состоянии средней степени тяжести и тяжелом (60%), тогда как у пациентов с хроническим сальпингоофоритом (3-я группа) в основном наблюдались стертые клинические проявления (87%).

Данные бактериологических исследований отделяемого из цервикального канала показали, что у больных всех трех групп не было обнаружено значительных различий в характере высеянной микрофлоры: в целом, преобладали условно патогенные грамм-отрицательные микроорганизмы кишечной группы. Отсюда ясно, что клиническое течение воспалительных заболеваний матки и придатков зависит не столько от вида микроорганизмов, сколько от функциональной активности специфических и неспецифических защитных систем, включая биоцидную активность фагоцитирующих клеток-эффекторов воспаления (Srigeti R. et al., 1984; Sala Angelo, Folco Giancarlo., 2001). Or этого же зависят прогноз и исход заболевания, а также способы лечения в каждом конкретном случае.

Уже при сравнении показателей общепринятых клинико-лабораторных были выявлены существенные различия между группами (табл.1).

Так, общее количество лейкоцитов крови был достоверно повышено у больных 1-й и 2-й групп (на 38% и 50%, соответственно), по сравнению с группой контроля. У больных с хроническим сальпингоофоритом даже в период обострения этого не наблюдалось. Подобные же изменения были обнаружены при определении общего количества нейтрофилов в крови (табл. 1). Примерно у половины больных 1-й и 3-й группы не было сдвига в лейкоцитарной формуле, в то время как среди пациенток 2-й группы больных с нормальной лейкоцитарной формулой было лишь 10%. Сдвиг влево наблюдался в 50% случаев у больных 1-й группы, в 42% - в 3-й группе и в 90% - у больных 2-й группы, причем от 1/5 до 1/3 этих больных сдвиг был вплоть до появления юных форм лейкоцитов. Соответственно, у больных 2-й группы был наиболее высокий уровень лейкоцитарного индекса интоксикации. Эти данные совпадают с результатами и других авторов (Позин В.М. с соавт., 1983).

Таблица 1

Данные клинико-лабораторного обследования у больных всех трех исследованных групп больных с воспалительной патологии матки и придатков _при поступлении (в %% от общего числа больных в группе)._

Лабораторные показатели Контрольная группа п = 20 МЭ п=28 МЭ + СО п=30 СО п=32

Лейкоцитоз в крови (*109/л) 5,2 + 0,22 7,2 ± 0,34* 7,8+0,43* 5,4+0,18$

Лейкоцитоз в цервикальном канале (в п/зр.) 8,0 + 0,12 25,7+2,77* 30,0 ±1,24*# 14,3 ±1,30*$

Формула крови (в % от числа больных): - в норме -сдвиг влево сдвиг до юных 100 50 50 9 10 90 30 58 42

Количество Нф (в %% на 100 лейкоцитов) 66,1 + 1,04 73,3± 1,17* 78,6±1,09*# 70.2+1,18$

ЛИИ 1,5+0,14 2.12+0,15# 1,3±0,11$

СОЭ (мм/час) 6,4 + 0,52 17,8+ 1,66* 23,8 ± 1,66* 11,2±1,18*$

Фибриноген плазмы крови (г/л) 2,0 ±0,08 3,7 ±0,23* 4,0±0,17* 3,6 ±0,12*

Положит, реакция на СРБ (%% от числа больных) Нет 33,3 40,0 42,0

Примечание. Звездочками отмечены достоверные отличия от контрольных показателей, р<0,01; # - достоверные различия между показателями у больных 1-й и 2-й групп, р<0,05; $ - достоверные отличия показателей 3-й группы от соответствующих показателей 1-й и 2-й групп, р<0,05.

В содержимом цервикального канала у больных 1-й группы (МЭ) было увеличено количество лейкоцитов, по сравнению с контрольной группой в 3 раза, в 3-й группе - на 80%, во 2-й группе - в 3,75 раза (р<0,01).

Подобные же отношения были выявлены при определении скорости оседания эритроцитов: наивысшая - во 2-й группе, меньше - в 1-й группе и наименьшая (но почти в 2 раза выше, чем в контроле) - у больных 3-й группы.

Таким образом уже эти общепринятые клинико-лабораторные показатели указывают на то, что воспалительная реакция имеет наибольшую выраженность у больных с метроэндометритом, осложненным сальпингоофоритом (2-я группа). Степень выраженности воспалительной реакции соответствовала тяжести клинического течения заболевания. Эти

данные совпадают с результатами, полученными и другими авторами (Матвеева Н.К. и соавт., 1995; Киселева Т.В., 2004; СипЬа 1.8.Ь. й а1., 2001; Шскеу М1., 2001).

В раннем периоде реконвалесценции (3-4-е сутки госпитализации) умеренное снижение показателей, характеризующих воспалительные реакции у пациентов, наблюдалось лишь у женщин 3-й группы. У больных в группах МЭ и МЭ+СО оставались повышенными количество лейкоцитов в крови и в цервикальном канале. Медленнее нормализовалась лейкоцитарная формула крови. Оставалось увеличенным количество нейтрофилов в крови, ускоренная скорость оседания эритроцитов, повышенное содержание фибриногена в сыворотке крови, положительная реакция на СРБ.

Полной нормализации клинико-лабораторных показателей у пациентов 1-ой и, особенно, во 2-ой группе не наблюдалось даже и к концу госпитального периода.

Соответственно, по-разному оценивалась и эффективность лечения пациенток из каждой группы (рис. 1). Наилучшие результаты были отмечены у больных 1-й группы, во 2-й и в 3-й группах полное выздоровление было зарегистрировано лишь у половины больных. Это заключение согласуется и с результатами сравнительного анализа изменений количества лейкоцитов и нейтрофилов в крови и количества лейкоцитов в содержимом цервикального канала.

Рис. 1. Эффективность лечения в %% от числа пациенток в группе и число койко-дней (абсолютное значение - правая шкала). А-Полное выздоровление; Б-Клиническое улучшение

Для более полной характеристики воспалительной реакции у больных разных клинических групп с воспалением в органах малого таза в работе были исследованы кислород зависимая и кислород независимая биоцидность нейтрофилов и показатели гуморального иммунитета (Gad MZ., Khattab М., 2000). Резервы биоцидности исследовали с помощью стимуляции нейтрофилов крови зимозаном или маточным лаважом. Наиболее высокие показатели сНСТ-

теста были обнаружены у больных 2-й группы (МЭ+СО), т.е. у пациенток с наиболее тяжелой степенью клинического течения воспаления. Показатели стимуляции нейтрофилов зимозаном у больных 1-й и 2-й групп были достоверно ниже, чем в группе контроля. Особый интерес вызывает высокая стимулирующая активность маточного лаважа у больных 2-й группы, которая более, чем в 2 раза превышала соответствующую активность в лаваже у больных 1-й группы (табл. 2).

Эти данные также свидетельствуют о более тяжелой воспалительной реакции у больных метроэндометритом, осложненным сальпингоофоритом.

Что касается больных с обострением хронического сальпингоофорита, то показатели сНСТ-теста в крови у них были вдвое выше контрольного уровня, но в 1.5 раза ниже, чем при остром СО.

После лечения у пациенток 1-й и 2-й групп оставались высокие показатели сНСТ-теста, что указывает на то, что воспалительная реакция у этих больных еще не закончилась. У больных с обострением хронического СО сНСТ-тест, хотя и снижался после лечения, но не достигал контрольного уровня, превышая его в 1,6 раз.

Следует также отметить достоверное снижение индекса стимуляции зимозаном у всех больных, по сравнению с показателями, найденными у этих женщин при поступлении (табл.2).

Таблица 2

Показатели спонтанного и индуцированного НСТ-теста в крови у больных

с воспалительной патологией органов малого таза в первые сутки при поступлении на стационарное лечение (1) и после лечения (2) (М + т)

Показатели Контроль п = 20 1-я группа (МЭ) п = 28 2-я группа (МЭ+СО) п=30 3-я группа (СО) п = 32

сНСТ 1 2 8,0 + 0,23 21,5 ±1,08* 39,1±1,35# 25,5 + 1,26* 34,6±1,15*# 16,7 ±0,34* 11,7±1,15*#

зимНСТ 1 2 28,0 ±1,03 51,6 + 2,12* 63,8±1,03# 59,1 + 3,19* 66,4±4,03 32,8 + 2,94* 20,4±3,01#

ИС-зим. 1 2 3,5 ± 0,05 2,4 ±0,04** 1,6±0,05# 2,3 ± 0,04** 1,9±0,05*# 2,0 + 0,05 1,7±0,05*#

лаважНСТ Нет 28,9 ± 1,00* 62,6 ± 3,13* Нет

ИС-лаваж Нет 1,3 ±0,03$ 2,5 ± 0,04 Нет

Примечание. Звездочками обозначены достоверные отличия от показателей у здоровых (Контрольная группа): * - р<0,05, ** - р<0,01; # - достоверные различия между показателями до и после лечения, р<0,05; $ - достоверные отличия показателей при стимуляции Нф лаважом от стимуляции зимозаном, р<0,05. сНСТ- спонтанный НСТ-тест, зимНСТ- индуцированный зимозаном НСТ-тест, лаважНСТ - индуцированный лаважом НСТ-тест; ИС-зимозан - Индекс стимуляции зимозаном, ИС-лаваж - Индекс стимуляции маточным лаважом.

По-видимому, это можно расценивать, как определенное истощение биоцидной активности ПМЯЛ по мере использования защитных резервов у больных во время госпитального лечения. Динамика показателей кислород зависимой биоцидности ПМЯЛ у больных СО соответствует более легкому клиническому течению заболевания, но повышенный показатель сНСТ-теста после лечения указывает на то, что воспалительная патология полностью у больных этой группы так же, как и в других группах, к моменту выписки из больницы еще не разрешилась.

Показатели кислород независимой активности определялись при поступлении и после проведенного лечения по концентрации маркерного катионного белка лактоферрина в крови и активности маркерных лизосомальных ферментов кислой фосфатазы и катепсина Б в сыворотке крови и маточном лаваже.

Высокий уровень лактоферрина в крови был найден у больных с наиболее тяжелой степенью тяжести воспаления - у пациенток с метроэндометритом, осложненным сальпингоофоритом. После проведенного лечения у всех больных произошло снижение секреции ЛФ лейкоцитами, но в разной степени: на 34% - у больных 1-й группы, на 56% - больных 3-й группы и почти вдвое -у больных 2-й группы. У всех больных как при поступлении, так и после лечения уровень ЛФ в крови был в 6-12 раз выше, чем в контроле.

Наиболее высокая активность лизосомальных ферментов была также найдена у больных 2-й группы, у которых клиническое течение болезни было наиболее тяжелым (табл.3).

Таблица 3

Активность лизосомальных ферментов в сыворотке крови у больных с воспалительной патологией органов малого таза при поступлении (I) _и после лечения (П) (М+т)__

Показатели Контроль п=20 МЭ п = 28 МЭ+СО п = 30 СО п = 32

КФ I П 23,4+1,02 40,8±3,92$# 33,1+3,57* 58,4 + 4,97 43,2±4,15* 47,6 + 4,03 61,1 ±5,15*

Кат.О I П 1,3 ±0,09 1,6±0,05$# 1,4±0,05*$# 2,4 + 0,08# 2,1+0,12 2,1 + 0,05 1,8 ± 0,11*

Примечание. * - достоверные различия мевду показателями у больных после лечения и до лечения, р<0,05; $ - достоверные различия между показателями в 1-й (МЭ) и во 2-й группе больных (МЭ + СО), р<0,05; # - достоверное отличие от соответствующего показателя в 3-й группе (СО), р<0,05.

После проведенного лечения ни у одной из групп больных нормализации активности ЛзФ после лечения не произошло, что также свидетельствует о сохранении воспалительных реакций и после выписки больных из стационара.

Результаты этого исследования указывают на необходимость продолжения амбулаторного наблюдения и профилактической

поддерживающей терапии у больных с воспалительной патологией органов малого таза.

На следующем этапе исследования были изучены показатели гуморального иммунитета: содержание иммуноглобулинов 1§А, и 1дМ, а также уровень циркулирующих иммунных комплексов. Результаты исследования показали, что концентрация в крови у женщин с

воспалительной патологией органов малого таза при поступлении в больницу достоверно была выше, чем у здоровых. Особенно высокие показатели содержания ^О были найдены у больных с обострением хронического сальпингоофорита (3-я группа). После лечения содержание у больных с МЭ и у больных с СО значительно снизилось, хотя и не до контрольного уровня.

Содержание у пациенток 2-й группы так же почти вдвое превышали контрольный уровень, как и при поступлении в стационар.

Концентрация иммуноглобулина ^А в крови при поступлении у всех обследованных пациенток 1-й и 2-й групп была на 30-90% выше, чем в контроле. После лечения содержание ^А снизилось незначительно и оставалось также достоверно более высоким, чем у здоровых. У больных с хронической формой СО содержание ^А в крови было на уровне контроля как до, так и после лечения. В маточном лаваже при поступлении в больницу у больных с МЭ и МЭ+СО содержание ^А в 1,6-2 раза было выше, чем у здоровых. Причем, у больных метроэндометритом, осложненным салыгангоофоритом, концентрация 1§А в маточном лаваже была достоверно ниже, чем в 1-й группе как до лечения, так и после него. Эти данные свидетельствуют о том, что иммуноглобулин А, ответственный за локальную иммунную защиту, при вовлечении в воспалительный процесс придатков, снижается, что может быть одной из важных причин возникающего осложнения. Эти данные коррелируют с результатами исследования кислород зависимой и кислород независимой биоцидности клеток - эффекторов воспаления: нейтрофилов и макрофагов.

У больных с воспалением в матке и придатках при поступлении обнаруживалось 2-3-х кратное увеличение содержание циркулирующих иммунных комплексов в крови. Такой же высокий уровень оставался и после проведенного лечения (рис. 2), т.е. стандартное лечение не увеличивает.активности макрофагов, что препятствует развитию регенераторных процессов в матке и придатках (Маянский Д.Н., Урсов И.Г., 1997).

Рис. 2. Содержание ЦИК в крови у женщин с патологией органов малого таза при поступлении (1) и после проведенного лечения (2).

Как известно, любая патология, в том числе патология воспалительного характера, сопровождается перестройкой гормональной регуляции в организме (Селье Г. , 1960; Меерсон Ф.З., 1981, 1993). В связи с этим в работе проводилось определение концентрации в крови кортизола, тиреотропного гормона и гормонов щитовидной железы.

У всех пациенток с заболеваниями матки и придатков обнаруживалась повышенная, по сравнению с показателями в группе контроля, концентрация кортизола в крови. Наиболее высокие значения концентрации кортизола были в группе больных с МЭ+СО, т.е. у пациенток с наиболее тяжелым течением заболевания. Менее всего повышалось содержание кортизола в крови у больных острым метроэндометритом (табл. 4). После лечения в 1-й группе (МЭ) содержание кортизола увеличилось на 64%, во 2-й группе (МЭ+СО) содержание кортизола, напротив, снизилось, но превышало контрольный уровень на 70%. У больных с хроническим течением СО содержание кортизола в крови оставалось и после лечения почти на том же уровне, что и до лечения и превышало контрольный уровень на 61%. Эти данные свидетельствуют о важных различиях эндокринной реакции на заболевание и отражают разное клиническое течение в каждой из групп больных. Как известно, небольшое увеличение глюкокортикоидов в крови (как у больных 1-й группы) стимулирует антителообразование, активирует лизосомальную систему клеток - эффекторов воспаления - нейтрофилов и макрофагов, увеличивает количество фагоцитирующих клеток и тромбоцитов (Knappe G., 1986). Однако более высокий уровень и увеличение длительности повышенного производства кортизола ослабляет иммунные реакции, как это наблюдалось у больных из 2-й группы (МЭ+СО).

Уровень ТТГ в крови у больных с воспалением в матке и придатках при поступлении был достоверно выше, чем в группе контроля. Причем наиболее

высокое значение было обнаружено в группе с наиболее тяжелым клиническим течением - у больных с МЭ+СО. Нарастание секреции ТТГ обычно пропорционально силе воздействия стрессорного фактора (Jeffreys J. et al., 2002), что и наблюдалось в настоящем исследовании. 111, в свою очередь, вызывает повышение синтеза гормонов щитовидной железы (ТЗ и Т4) (Klein J.R., 2003).

Таблица 4

Содержание глюкокортикоидных гормонов в сыворотке крови у больных

с воспалительной патологией в матке и придатках до (I) и после (II) лечения

Контроль п = 20 МЭ п = 28 МЭ+СО п=30 СО п = 32

Кортизол I 327,0+8,83 415,0+12,84* 733,8+17,94*# 551,3+10,67*

Кортизол II 681,3+12,36*$ 550,0±18,08*$ 526,3±11,11*

ТТГ I 1,2+0,04 1,4+0,05* 2,4±0,07*# 2,1+0.07*

ТТГ П 1,8+0,07*$ 2,9+0,08*# 2,7+0.07*

Т4 I 72,5+4,65 107,8+5,11* 93,1+3,33* 88,8+4,51 *

Т4 П 91,5±4,80*# 93,9+6.84* 84,1+3,48

Примечание. Концентрация кортизола выражена в нмоль/л; Концентрация ТТГ - в шМЕ/л; Содержание Т4 - в нмоль/л; * - достоверные отличия от соответствующих показателей в контрольной группе, р<0,01; # - достоверные различия между показателями у пациенток 2-й группы, по сравнению с 1-й и 3-й группами, р<0,01; $ - достоверные отличия между показателями до и после лечения, р<0,01.

При поступлении у всех исследуемых пациенток было обнаружено повышение содержания Т4 в крови. Наиболее высокая концентрация Т4 при поступлении (разгар болезни) была обнаружена в группе больных с острым метроэндометритом, у которых уровень гормона был в 1.5 раза выше, чем в группе контроля (табл. 4).

Концентрация трийодтиронина в крови у больных первой группы (МЭ) и третьей группы (обострение СО) при поступлении на стационарное лечение была на 30% выше, чем в группе контроля (р<0,01). У больных 2-й группы (МЭ+СО) содержание ТЗ в крови было также несколько повышено (в среднем на 15%, различие статистически не достоверно).

После окончания лечения в крови у больных 1-й группы обнаруживалось еще большее увеличение концентрации ТЗ (в среднем на 46%), на 30% больше было также содержание ТЗ в крови после лечения у больных 2-й и 3-й групп.

Динамика этих двух тиреоидных гормонов в процессе лечения различалась в разных группах и по величине, и по направленности. Это свидетельствует о том, что существенные различия имеются в самом патогенезе различных клинических форм воспалительной патологии органов малого таза у женщин.

Примечательный факт обнаружен при исследовании коррелятивных связей между различными исследованными показателями у женщин с воспалительной патологией в органах малого таза: выявлены высоко достоверная прямая коррелятивная связь между уровнем циркулирующих иммунных комплексов в крови у больных 2-й группы (МЭ+СО) и уровнем кортизола и ТТГ в крови и умеренная обратная связь с концентрацией ТЗ.

Полученные в работе результаты исследования позволяют предложить дополнительные критерии в оценке степени тяжести, имеющие прогностическое значение на ранних этапах болезни.

ВЫВОДЫ

1. У всех пациенток с заболеваниями матки и придатков при поступлении обнаруживалась повышенная, хотя и в разной степени, концентрация кортизола, тиреотропного гормона, тироксина и трийодтиронина в крови, по сравнению с показателями в группе контроля.

2. Выявлены высоко достоверная прямая коррелятивная связь между уровнем циркулирующих иммунных комплексов в крови у больных 2-й группы (метроэндометрит, осложненный сальпингоофоритом) и уровнем кортизола и тиреотропного гормона в крови, а также умеренная обратная связь этого показателя с концентрацией трийодтиронина.

3. Динамика показателей функционального состояния надпочечников и гипофизарно-тиреоидной системы коррелирует со степенью тяжести заболевания женских половых органов.

4. Показано, что у женщин с воспалительной патологией органов малого таза характер воспалительных реакций, исследованных по содержанию гуморальных факторов иммунитета в сыворотке крови и изменениям биоцидности нейтрофилов и их функциональных резервов, зависит от клинической формы и соответствует тяжести клинического течения заболевания.

5. Показано, что в крови у больных с воспалительной патологией органов малого таза обнаруживается при поступлении и после проведенного лечения 2-3-х кратное увеличение содержания циркулирующих иммунных комплексов.

6. У женщин с воспалительной патологией органов малого таза выявлено, что пониженные индексы стимуляции нейтрофилов коррелируют с торможением процессов восстановления. Достоверное повышение индекса стимуляции в ходе наблюдения, по сравнению с исходным, всегда соответствует стабилизации и улучшению состояния. И, напротив, недостаточное восстановление индекса стимуляции свидетельствует о низком репаративном потенциале при заболеваниях матки и придатков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендуется включать в комплекс обследования женщин с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза

определение концентрации кортизола, тиреотропного и тиреоидных гормонов для своевременной коррекции выявленных нарушений.

Поскольку применение стандартного лечения, включающего антибиотикотерапию, противовоспалительные препараты, витаминотерапию, физиолечение, не приводит к полной нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета к концу госпитального периода у пациентов с осложненным и хроническим вариантами течения заболеваний, следует рекомендовать назначение иммуностимулирущей терапии и наблюдения в амбулаторных условиях для профилактики рецидивирования указанных заболеваний.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Киселева Т.В., Пекарев О.Г., Сизова Л.В., Ивашко О.И., Маянская H.H. Влияние биоцидности нейтрофилов и макрофагов на течение воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин.// Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Выпуск 11. - Красноярск. - 2004.- С. 328-335.

2. Киселева Т.В., Пекарев О.Г., Сизова Л.В., Ивашко О.И., Маянская Н.Н.Влияние кислородзависимой биоцидности нейтрофилов на течение и исход воспалительного процесса матки и придатков. // Материалы 6 Российского форума «Мать и дитя». - Москва. - 2004. - С. 375-376.

3. Киселева Т.В., Шишкина О.И., Сизова Л.В., Маянская H.H., Пекарев О.Г. Влияние неспецифического иммунитета на характер течения воспалительных заболеваний внутренних женских половых органов. //Материалы 14 научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины». -Новосибирск. - 2005.-С

4. Сизова Л.В., Маянская H.H., Киселева Т.В., Шишкина О.И., Пекарев О.Г. Влияние клеточно-гуморального иммунитета на течение и исход воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. //Дальневосточный медицинский журнал.-2005.-№ 2.-С. 56-59.

5. Сизова Л.В., Маянская H.H., Киселева Т.В., Филатова Т.Г., Шишкина О.И. Динамика концентрации адаптивных гормонов в процессе лечения воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин. // Тихоокеанский медицинский журнал.-2005.-№.-2. С.34-38.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОЗ - антиоксидантпая защита

АФК - активные формы кислорода

Глк - глюкокортикоиды

зНСТ- индуцированный зимозаном НСТ-тест

ИС - индекс стимулирования

КФ - кислая фосфатаза

КБ - катионные белки

КФ - кислая фосфатаза

ЛзФ - лизосомальные ферменты

ЛФ - лакгоферрин

Мф-макрофаги

МЭ — мегроэндометрит

М>+СО - метроэндометрит, осложненный сальпингоофоритом

Нф — нейтрофилы

НСТ - нитросиний тетразолиевый

ПМЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

сНСТ - спонтанный НСТ-тест

СО - салышнгоофорит

ТТГ - тиреотропный гормон

ТЗ—трийодгиронин

Т4 — тетрайодгиронин (тироксин)

ХСО - хронический сальпингоофорит

ЦИК-циркулирующие иммунные комплексы

Подписано в печать 22.04.05 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 42п/05

Отпечатано в типографии издательства «Сибмеднздат» НГМД 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52 Тел./факс: (3832) 25-24-29. Е-шаД: sibmedizdat@yandexju

ь.

РНБ Русский фонд

2005-4 41455

19 МАЙ 2005