Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности у женщин в постменопаузе

□03466250

На правах рукописи

ЛИСКОВА ЮЛИЯ ВЛАДИМИРОВНА

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14.00.06 Кардиология

14.00.01 Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 2 АПР 2009

Оренбург - 2009

003466250

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Коц Яков Иосифович

доктор медицинских наук, профессор Константинова Ольга Дмитриевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Иванов Константин Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Брюхина Елена Владимировна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « » СиЯфЛуие, 2009 г. в '/О час. на заседании диссертационного совета Д /208.066.02 при ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Росздрава».

Автореферат разослан « и » 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, ^-аг^5^——>

доктор медицинских наук,

профессор Сайфутдинов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается значительной и возрастающей причиной всемирной заболеваемости и смертности. В настоящее время во всех странах наблюдается неуклонный рост числа случаев ХСН, что по масштабам и скорости распространения сопоставимо с самыми опасными инфекционными эпидемическими заболеваниями (Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., 2000). Клинически очевидные формы ХСН, доступные квалифицированному врачебному контролю, составляют лишь вершину "айсберга". А его основа - бессимптомные формы дисфункции левого желудочка и недиагностированные случаи ХСН, количество которых минимум в 5 раз превышает число зарегистрированных случаев заболевания, остаются без внимания (Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., 2004; Беленков Ю.Н. Овчинников А.Г., 2004).

Популяционные исследования последних десятилетий показали, что у женщин с наступлением менопаузы резко возрастает частота артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), ухудшается течение имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и как следствие, развитие ХСН (Подзолков В.И., Можарова Л.Г., 2004). По данным последнего эпидемиологического исследования в Российской Федерации ЭПОХА - ХСН, распространенность ХСН среди женского населения в 1,44 раза больше, чем среди мужского, и составляет 14,2% (Фомин И. В., Беленков Ю. Н., 2006).

ХСН у женщин в постменопаузе длительное время протекает в скрытой, бессимптомной форме, плохо диагностируется и при отсутствии лечения быстро прогрессирует, переводя пациентов в группу самых тяжелых больных. Среди лиц женского пола, страдающих ХСН, 70% приходится на пациенток старше 50 лет (Подзолков В.И., Подзолкова Н.М., Можарова Л.Г., 2004). Поэтому актуальным является изучение особенностей ХСН у женщин постменопаузального возраста для своевременной диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности на начальных стадиях.

На сегодняшний день экспериментально доказаны в женском организме сердечно-сосудистые защитные свойства эстрогенов, обнаружены эстрогеновые рецепторы на поверхности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (Овчинников А.Г., 2004). Депривация благоприятных эффектов эстрогенов на липидный и углеводный обмен, сосудистую стенку, ренин-ангиотензиновую

систему и свертывающую систему крови и, как следствие, развитие менопаузалыюго метаболического синдрома могут расцениваться как причина роста заболеваемости ХСН у женщин в постменопаузе (Сметник В.П., Шестакова И.Г., 2003; Подзолкова Н.М., Подзолков В.И., 2004).

Важная роль отводится применению у женщин с ССЗ и ХСН в постменопаузальном периоде эффективных препаратов с минимумом побочных эффектов, к которым можно отнести ИАПФ-моэксиприл (Глезер М.Г., Тепляков А.Т., 2005; Терещенко С. Н., Жиров И. В., 2003, 2006). Моэксиприл доказал свою эффективность в ряде зарубежных и отечественных исследований, как при монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными препаратами и гормональной терапией (Devereux R., 2001; Dickstein К., 1994; Drayer L.M., 1995; Edling О., 1995; Person В., 1995; Stimpel М., 1995; Koch В., 1995; Кобалава Ж.Д., 1997; Кириченко A.A., 2004).

Использованию гормональной терапии (ГТ) у женщин в постменопаузе, страдающих АГ, ИБС, посвящено немало исследований, и ни одно из них не дало однозначного ответа на вопрос: так ли необходима и важна ГТ в профилактике сердечнососудистых осложнений (Гиляревский С.Р., 2004, 2006). Опыт применения ГТ у женщин с ХСН настолько невелик, что в настоящее время на этот счет не существует четких рекомендаций, поэтому актуально проведение новых исследований в данной области.

Актуальность данной проблемы связана с уточнением взаимосвязи между развитием ХСН, на фоне ИБС, АГ и нарушениями в гормональном статусе, проявляющимися климактерическим синдромом, у женщин в ранней постменопаузе, что позволит оценить особенности течения ХСН у таких пациенток и разработать методы её вторичной профилактики.

Цель исследования - повысить эффективность лечения и качество жизни у женщин в состоянии ранней постменопаузы с ХСН и климактерическим синдромом, путем применения ИАПФ III поколения моэксиприла и эстроген-гестагенного препарата «Анжелик».

Задачи:

1. Выявить клинические особенности течения ХСН у женщин раннего постменопаузального возраста.

2. Определить связь между тяжестью хронической сердечной недостаточности и изменениями в гормональном статусе женщин, проявляющимися климактерическим синдромом.

3. Сопоставить эффективность ингибиторов АПФ (моэксиприла, эналаприла) и применение эстроген-гестагенного препарата «Анжелик» на фоне базисной терапии в лечении женщин с ХСН и климактерическим синдромом.

Научная новизна исследования

Изучено течение ранних стадий ХСН у женщин с климактерическим синдромом, установлена связь между тяжестью КС и ХСН.

Впервые проанализировано влияние нарушений в гормональном статусе, проявляющихся климактерическим синдромом, на качество жизни, переносимость нагрузки, морфофункциональные показатели сердца у женщин с ХСН.

Произведена оценка эффективности гормональной терапии препаратом «Анжелик» в комплексе с базисным лечением у женщин с ХСН и климактерическим синдромом.

Практическая значимость

На основе полученных данных произведено сравнение эффективности лечения женщин в постменопаузе с хронической сердечной недостаточностью и климактерическим синдромом базисными препаратами, включающими ИАПФ - эналаприл, моэксиприл и дополнительным применением гормональной терапии препаратом «Анжелик». Показано, что включение препарата «Анжелик» в лечение значительно повышает эффективность терапии у данных пациентов. Учитывая результаты исследования, разработаны рекомендации по назначению низко дозированного препарата «Анжелик» у больных с ХСН и климактерическим синдромом.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийских конгрессах «Сердечная недостаточность 2007», «Актуальные вопросы военной и практической медицины 2007», «Кардиология 2008»; на областных научно-практических конференциях акушеров-гинекологов и анестезиологов-реаниматологов, региональных научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы терапии» (Москва 2007,2008; Оренбург 2007, 2008, 2009).

Публикации

По теме исследования опубликовано 14 печатных работ, из них 1 в журнале, рецензируемом ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения в гормональном статусе женщин, проявляющиеся климактерическим синдромом, создают условия для взаимоотягощения, маскировки клинических проявлений начальных стадий хронической сердечной недостаточности, ухудшению качества жизни у данных пациентов.

2. При сравнении клинической эффективности терапии и качества жизни у больных женщин в группах наблюдения с ХСН и КС, получены значимые преимущества дополнительного назначения низко дозированного эстроген-гестагенного препарата «Анжелик» к базисному лечению.

Внедрения результатов исследования в практику здравоохранения

Полученные данные используются в стационарах терапевтического и гинекологического профиля, женских консультациях ООКБ №2 и МУЗ «МГКПЦ», в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского с курсом клинической фармакологии и акушерства и гинекологии.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 151 странице компьютерного текста, иллюстрирована 22 рисунками и 31 таблицей.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы наблюдаемых больных и методов исследования, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Библиографический указатель включает 256 источников, из них 102 отечественных и 154 иностранных авторов.

Работа выполнена на базе Оренбургской Областной клинической больницы № 2, на кафедре госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского с курсом клинической фармакологии и кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ».

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования

Обследовано 93 женщины с хронической сердечной недостаточностью I-IIA стадии, 1-Й функциональным классом (ФК) (классификация ХСН ОССН, 2007) и климактерическим синдромом (КС) различной степени тяжести на фоне АГ II-III стадии, I-II-III степени; ИБС стабильной стенокардией I-II ФК. Возраст пациентов колебался от 48 до 59 лет. Средний возраст составил 52,54±0,5 лет (М±т).

Таблица 1.

Распределение больных по стадиям и ФК ХС Н

СНI (п) СН IIA (п) Всего (п) %

ФК I (п) 30 - 30 32,2

ФК И (п) 28 35 63 67,8

Всего (п) 58 35 93 100

% 62,4 37,6 100

Для диагностики ХСН применялись Национальные рекомендации ВНОК и ОССН 2007 года. Диагностика стенокардии проводилась в соответствии с Российскими рекомендациями ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии 2006 года. Тяжесть АГ оценивалась по классификации ВНОК (2004).

АГ и ХСН были диагностированы у 93 (100%) человек, из них АГ, без признаков ИБС, диагностирована у 32 (34,4%) человек, у 18 из них АГ сочеталась с вторичной кардомиопатией. У 61 (65,6%) пациентки АГ сочеталась с ИБС.

Индекс массы тела (ИМТ) у женщин в среднем составил 30,4±0,58 кг/м2. По показателю ИМТ (World Health Organization, 1998), который рассчитывался по формуле: ИМТ= масса тела (кг)/ рост (м2), было выявлено 67 (72,1%) человек с ожирением. Из них ожирение I степени составило - 70,1%, II степени - 29,9%.

Сахарный диабет (СД) 2 типа легкой и средней степени тяжести был диагностирован у 20 больных. Хронические неспецифические заболевания легких, не сопровождающиеся выраженной бронхообструкцией и дыхательной недостаточностью, были диагностированы у 13 пациенток. В исследование не включались лица с сопутствующей тяжелой органной патологией, нуждающиеся в интенсивной терапии, влияющей на летальность и качество жизни, с дыхательной недостаточностью, с сахарным диабетом 1 типа, 2 типа с

тяжелым течением, остеоартрозом суставов и облитерирующими заболеваниями сосудов нижних конечностей, ожирением Ш-1У степени.

Все 93 женщины, включенные в исследование, находились в раннем постменопаузальном периоде (не позднее 5 лет после последней менструации) с КС различной степени тяжести. Постменопаузальный период у женщин в среднем составил 2,21±0,18 года. КС легкой степени тяжести диагностирован у 35 (37,6%) пациенток, средней степени тяжести у 47 (50,6%), тяжелой степени тяжести у 11 (11,8%) женщин.

С целью отбора женщин, не имеющих противопоказаний к ГТ, оценивались соматический, гинекологический анамнез и данные клинико-лабораторного обследования. У 47 (50,5%) из всех обследуемых была диагностирована миома матки размером до 6-7 недель, у 9 (9,7%) женщин в анамнезе - эндометриоз, 11 (11,8%) женщин наблюдались по поводу доброкачественных опухолей яичников, у И (11,8%) человек в анамнезе экстирпация матки с придатками, у 5 (5,4%) пациенток были различные сочетания данных заболеваний.

Данные первичного обследования выявили, что у 52 женщин, из'93 обследуемых, обнаружены противопоказания к гормональной терапии. Из них: у 12 больных выявлена миома матки размером 6-7 недель, у 10 пациенток имелась фиброзно-кистозная мастопатия, у 2 в анамнезе онкологическое заболевание молочных желез, 11 пациенток наблюдаются по поводу доброкачественных образований яичников, 2 пациентки прооперированны по поводу онкологических заболевания матки, у 2 в анамнезе лейкоплакия вульвы, у 3 - в анамнезе транзиторное нарушение мозгового кровообращения, у 10 обследуемых варикозная болезнь, осложненная тромбофлебитом. 11 женщин из 93 отказались от приема гормонального препарата.

Клинические, лабораторные и инструментальные данные оценивались исходно, а также в динамике лечения через 3 и 6 месяцев. Период наблюдения составил 6 месяцев. Все наблюдаемые нами больные были разделены на три группы.

I группа - 31 пациентка в возрасте от 48-59 лет, получали базовое лечение ИБС, АГ, ХСН с обязательным включением ингибитора АПФ моэксиприла по 7,5-15 мг в сутки. Средний возраст составил 52,73±0,55 лет. В I группе наблюдалось 20 больных с ИБС, с экстрасистолией 24, с мерцательной аритмией - 7, с вторичной кардиомиопатией 7 женщин, с СД - 6. ИМТ у женщин составил 30,5±0,53 кг/мг. Постменопаузальный период составил 2,3±0,31 лет.

II группа - 30 женщин в возрасте от 48-56 лет, дополнительно к базовому лечению ИБС, АГ, ХСН, включающее обязательно моэксиприл 7,5-15 мг в сутки, получали гормональную терапию эстроген-гестагенным препаратом «Анжелик» (1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) по 1 таблетке в сутки. ГТ назначалась после стабилизации цифр АД, на фоне стабильной стенокардии. Средний возраст пациенток составил 51,8±0,45 лет. Во II группе наблюдалось 18 больных с ИБС, с экстрасистолией 20, с мерцательной аритмией - 4, с вторичной кардиомиопатией 8 женщин, с СД - 6 пациентов. ИМТ у женщин составил 30,8±0,49 кг/м2. Постменопаузальный период составил 1,83±0,12 лет.

III группа - 32 пациентки в возрасте от 49-59 лет, получали базовое лечение с обязательным включением ингибитора АПФ эналаприла 10-20 мг в сутки. Средний возраст женщин составил 53,1±0,48 лет. В III группе наблюдалось 23 обследуемых с ИБС, с экстрасистолией 17, с мерцательной аритмией - 12, с вторичной кардиомиопатией 3 женщины, с СД - 8 больных. ИМТ у женщин составил 31,26±0,47 кг/м2. Постменопаузальный период составил 2,4±0,2 лет.

Основное лечение больных в группах сравнения было идентичным и соответствовало: Национальным рекомендациям по лечению ХСН (2007), Рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов по лечению АГ (2007), Российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной стенокардии (2006), рекомендациям по применению ЗГТ в постменопаузе, выработанным на заседании Экспертной рабочей группы Международного общества по Менопаузе (2004).

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включающее сбор соматического, гинекологического, семейного анамнеза и оценку объективных данных. Лабораторные исследования: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением липидного спектра (общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды (ТГ), индекс атерогенности (ИА)), креатинина, билирубина, глюкозы, АЧТВ, фибриногена. Инструментальные методы исследования: электрокардиографическое исследование в 12 отведениях, эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) проводилось по общепринятой методике с измерением КДО (мл) -конечнодиастолического объема и КСО (мл) - конечносистолического объема, ФВ (%) - фракции выброса, ММ ЛЖ (г.) - массы миокарда ЛЖ, индекса ММ ЛЖ (г\м2). Диастолическую функцию левого

желудочка изучали по состоянию трансмитрального диастолического потока с определением следующих параметров: E/A — отношение максимальных скоростей в период раннего и позднего наполнения, YVRT (мс.) - время изоволюмического расслабления левого желудочка, DT (мс.) - время замедления раннего диастолического наполнения.

Для оценки тяжести ХСН использовалась шкала оценки клинического состояния (ШОКС). Тяжесть сердечной недостаточности оценивалась в баллах от 0 до 20, где 0 баллов - отсутствие признаков ХСН, 20 баллов - критическая ХСН (В.Ю. Мареев, 2000). Для определения ФК ХСН и толерантности больных к выполнению физических нагрузок использовался тест шестиминутной ходьбы с шагомером HJ-113-E фирмы «Omron». Дистанция, пройденная больным за 6 минут, соответствовала определённому ФК ХСН: I ФК -426-550 м, II ФК - 301-425 м, III ФК - 151-300 м, IV ФК - менее 150 м.

Качество жизни (КЖ) обследуемых оценивалось по Миннесотскому опроснику «Жизнь больного с сердечной недостаточностью» (Rector T.S., Cohn J.N., 1992). Вычислялся общий показатель КЖ, который состоит из суммы баллов всех ответов (наихудшее КЖ у больных с суммарным показателем 105 баллов, а наилучшее КЖ -0).

С целью отбора женщин, не имеющих противопоказаний к ГТ, оценивался гинекологический анамнез и данные клинико-лабораторного обследования в следующем объеме: пальпация молочных желез и маммография, гормональный статус с определением эстрадиола (Е2), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; гинекологическое исследование с кольпоскопическим контролем и онкоцитологией, ультразвуковое исследование органов малого таза с обязательной оценкой толщины эндометрия и структуры яичников. Определение тяжести КС проводилось методом расчета менопаузального индекса, предложенным в 1959 г. Kupperman и др., и известный в нашей стране в модификации Е.В. Уваровой (1982). Каждый из отдельных симптомов оценивался в зависимости от степени выраженности в баллах от 0 до 3. Выделенные симптомокомплексы оценивались по группам. Значение нейро-вегетативного симптомокомплекса до 10 баллов соответствует отсутствию клинических проявлений, 10-20 баллов - слабая степень, 21-30 - средняя, свыше 30 - тяжелая форма синдрома. Обменно-эндокринные и психоэмоциональные нарушения оценивались: в пределах 1-7 баллов - слабая степень, 8-14 - средняя, свыше 14 - тяжелая форма заболевания. КС легкой степени тяжести диагностируется при ММИ=12-34 балла. КС средней степени тяжести

при ММИ=35-57 баллов. КС тяжелой степени тяжести при ММИ=58 баллов и выше.

Статистическая обработка включала в себя: расчет первичных статистических характеристик исследуемых показателей, определение характера распределения значений переменных. При распределении отличном от нормального использовались непараметрические методы: для независимых групп - критерий Манна-Уитни, для зависимых групп - критерий знаков (Лакин Г.Ф., 1990). Наличие взаимосвязи между исследуемыми признаками определяли при помощи коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р<0,05 (Реброва О.Ю, 2006).

Результаты исследования и их обсуждение

Из исследования через 3 месяца лечения выбыло 7 из 93 женщин: 3 пациентки - из-за развития нежелательных явлений моэкса -2 человека из I группы и 1 пациент из II (2 - сухой кашель на 3 и 4 неделе, 1 - кожная аллергическая реакция на 19 день после начала лечения). Из-за развития побочных явлений эналаприла не продолжили лечение 3 больные (сухой кашель на 2, 4 и 5 неделе). У 4 пациенток на фоне приема препарата «Анжелик» на 7 - 9 дни после начала лечения отмечалось болезненное нагрубание молочных желез, которое нивелировалось самостоятельно через 3-5 дней, 1 из 4 пациенток не продолжила лечение в последующем.

Пациенты в зависимости от сочетания сердечно-сосудистой патологии получали также лечение при наличии показаний и другими препаратами (таблица 2).

Таблица 2.

Лекарственные препараты, получаемые пациентами в группах _наблюдения_

Препараты I группа II группа III группа Всего (п)

(п=31) (п=30) (п=32) %

БАБ 16 15 19 50 (53,7%)

диуретики 14 13 15 42 (45,2%)

антагонисты Са 9 7 8 24 (25,8%)

сердечные гликозиды 3 2 4 9 (9,7%)

антиаритмики 6 2 7 15(16,1%)

антиагреганты 23 21 20 64 (68,8%)

нитраты 12 9 14 35 (37,6%)

статины 12 10 И 33 (35,4%)

Поскольку в данной работе обследуемые имели сочетание ХСН и КС, возникла необходимость соотнести их данные между собой и установить связь между тяжестью ХСН и КС. С помощью метода ранговой корреляции Спирмена оценивалась взаимосвязь между исследуемыми признаками (рисунок 1).

качество жизни Ч ФК ХСН

г=0,38* г=-0,03

6-минутный тест

стадия ХСН

г=0,25*

масса миокарда ЛЖ /

г=-0,01

ч шоке

* - достоверная корреляционная связь (р<0,05)

Рисунок 1. Корреляционные связи тяжести КС (по ММИ) и ХСН

При оценке связи между исследуемыми признаками у женщин с ХСН и КС видно, что ММИ и качество жизни, ММИ и масса миокарда ЛЖ - имеют статистически достоверную положительную связь, т.е. при ухудшении одного параметра ухудшается и другой. Действительно, данные по оценке КЖ в зависимости от тяжести КС показали, что КЖ у пациенток с КС 1 степени тяжести составило 38,1±2,17 балла, с КС 2 степени - 41,84±1,3 балла, с КС 3 степени -51,66±3,96 балла. Необходимо отметить, что пациентам при ответах на ряд вопросов (1, 2, 6, 7, 10, 12, 14, 18, 19, 20, 21) Миннесотского опросника было трудно разграничить клиническую симптоматику, непосредственно зависящую от тяжести ХСН или связанную с проявлением симптомокомплекса КС. Анализируя качество жизни у больных с ХСН и КС можно сделать заключение, что КЖ у обследуемых ухудшается в зависимости от выраженности климактерических проявлений. Пациенты с тяжелым течением КС

имели КЖ на 13,6 балла (25,5%) хуже, а со средней степенью тяжести КС на 9,8 балла (17,6%) хуже, чем больные с легким течением КС.

По данным ЭХО КГ проведен сравнительный анализ динамики основных морфофункциональных параметров сердца у больных в зависимости от степени тяжести КС. У большинства пациенток ФВ ЛЖ находилась в пределах нормы. Сравнение результатов показало достоверную связь тяжести КС с увеличением массы миокарда ЛЖ. Статистически значимые отличия, в сторону ухудшения показателей при нарастании тяжести КС, получены также при анализе диастолической функции ЛЖ - E/A между КС 2 и 3 степенью тяжести и DT между КС 1 и 2 степенью тяжести. Учитывая полученные данные можно предположить, что нарастание тяжести КС отрицательно влияет на диастолическую функцию сердца.

ММИ и тест 6-минутной ходьбы демострируют незначимую положительную связь (рисунок 1). Для больных с КС 1 степени среднее значение количества пройденных метров составило 397,82±7,13 м, с КС 2 степени - 396,2±7,07 м, с КС 3 степени - 3 84,41± 13,25 м; различия статистически не значимы. При этом, анализируя результаты нагрузочного теста у пациентов с ХСН и 3 степенью КС, можно отметить недостоверно более низкую толерантность к физической нагрузке, чем у больных с 1 и 2 степенью тяжести КС.

У ряда исследуемых признаков сравнения определилась недостоверная отрицательная связь: ММИ и ФК ХСН, ММИ и стадия ХСН, ММИ и ШОКС, можно предположить, что тяжесть ХСН и КС напрямую не зависят друг от друга. При сопоставлении данных шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) и степени тяжести КС, оказалось, что пациенты с КС 1 степени имели 3,79±0,16 балла, с КС 2 степени - 4,06±0,11 балла, с КС 3 степени - 3,88±0,19 балла. Действительно и в клинике встречается тяжелая степень КС и начальные проявления ХСН и наоборот. При этом необходимо отметить, что обе патологии утяжеляют течение друг друга, что видно из корреляционных связей и при анализе сопоставляемых показателей тяжести ХСН и КС.

Показатели уровня эстрадиола, ФСГ и ЛГ в сыворотке крови между 1, 2 и 3 степенью КС оказались статистически незначимыми. Следует подчеркнуть, что влияние половых гормонов на ССС может зависеть не только от уровня гормонов в сыворотке крови, но и от представленности и чувствительности ядерных и мембранных рецепторов к эстрогенам и ядерных рецепторов к прогестерону в миокарде, эндотелии и разных отделах мозга (Сметник В. П., 2006). Учитывая нормы уровней гормонов в сыворотке крови для женщин в

постменопаузе, необходимо отметить очень низкие значения уровня эстрадиола исходно при всех степенях тяжести КС у обследуемых.

В проведенном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с ХСН и КС в трех группах. Группы сопоставимы по возрасту, тяжести заболеваний: среднему значению ФК ХСН, степени тяжести АГ, ИБС и частоте сопутствующей патологии. Пациенты 2 группы имели статистически недостоверно более высокий балл по ММИ и степень тяжести КС, что на наш взгляд закономерно, так как основным критерием отбора для назначения гормональной терапии являются тяжесть КС и отсутствие противопоказаний к ее назначению.

Для оценки тяжести состояния больных и эффективности проводимой терапии использовалась шкала оценки клинического состояния при ХСН (В.Ю. Мареев, 2000).

Таблица 3.

Динамика данных ШОКС по группам на фоне лечения

Группы Баллы Баллы через Баллы через

до лечения 3 мес. лечения 6 мес. лечения

(М±т) (М±т) (М±т)

I группа (п=31) 3,67±0,14 3,17±0,1 2,79±0,09

II группа (п=30) 3,78±0,12 2,82±0,11* 2,46±0,11*

III группа (п=32) 3,82±0,13 3,32±0,17 2,98±0,14л

* - достоверно по отношению к исходному значению (р<0,05)

л - достоверно по отношению ко 2 группе (р<0,05)

На фоне лечения во всех группах наблюдалась положительная динамика - уменьшение клинических симптомов ХСН. Клиническая картина через 6 месяцев лечения у пациентов 1 группы улучшилась на 0,88 балла, 2 группы на 1,32 балла, 3 группы на 0,84 балла. Статистически значимое улучшение через 3 и 6 месяцев лечения наблюдалось во 2 группе по сравнению с исходными данными. Через 6 месяцев лечения были выявлены также достоверные различия по данным ШОКС 2 группы по сравнению с 3 группой эналаприла.

Необходимо отметить, что несмотря на доказанный «класс-эффект» для ИАПФ, новые поколения препаратов, к которым относится моэксиприл, с продолжительностью эффекта 24 часа и однократным применением в течение суток, более удобны для пациентов, дают меньше побочных эффектов. Однократный прием обеспечивал лучшую приверженность к лечению в 1 и 2 группах, повышая эффективность терапии, что подтверждается в нашем исследовании и при опросе пациентов.

Анализируя показатели ЭХО-КГ в ходе лечения следует отметить, что улучшение морфофункциональных параметров сердца

наблюдалось во всех группах. Наибольшее количество достоверных данных по сравнению с исходными получены во 2 группе комбинированного лечения, включающего ГТ.

Уменьшение КДО ЛЖ через 6 месяцев лечения у пациентов 1 группы диагностировано на 13 мл (10,66%), у больных 2 группы на 15,3 мл (12,3%), в 3 группе на 12 мл (9,45%). Уменьшение массы миокарда ЛЖ через 6 месяцев лечения у пациентов 1 группы диагностировано на 22,1 г (8,56%), у больных 2 группы на 34,4 г (13,3%), в 3 группе на 19,7 г (7,17%). Уменьшение ЭТ через 6 месяцев лечения у пациентов 1 группы диагностировано на 17,4 мс (6,9%), у больных 2 группы на 27,6 мс (11,2%), в 3 группе на 16,3 мс (6,3%) (рисунки 2, 3, 4).

КДО ЛЖ

1 группа 2 группа 3 группа

□ исходно ■ 3 мес. □ 6 мес. |

Рисунок 2. Динамика КДО ЛЖ у пациентов в группах на фоне лечения

Массы миокарда ЛЖ

1 группа 2 группа 3 группа

□ исходно в 3 мес. □ 6 мес.

Рисунок 3. Динамика массы миокарда ЛЖ у пациентов в группах на фоне лечения

DT

□ исходно а 3 мес. □ 6 мес.

* - достоверно по отношению к исходному значению (р<0,05) Рисунок 4. Динамика DT у пациентов в группах на фоне лечения

Статистически достоверные различия между группами получены по отдельным критериям: между 1 и 2 группой получены по IVRT, между 2 и 3 группой по КДО ЛЖ и КСО ЛЖ, между 1 и 3 группой по КСО ЛЖ. Таким образом, можно заключить о более выраженной положительной динамике по большинству основных морфофункциональных параметров ЭХО-КГ во 2 группе на фоне лечения.

По нашему мнению, значительное улучшение по данным ЭХО-КГ у пациентов 2 группы связано с действием нового прогестагена - дроспиренона, обладающего антиминерало-кортикоидным и антиандрогенным эффектом. Способность блокировать рецепторы к альдостерону является уникальным свойством дроспиренона среди всех синтетических гестагенов. Сродство дроспиренона к минералокортикоидным рецепторам в 5 раз выше самого альдостерона. Известно, что синтез альдостерона в надпочечниках, сердце и сосудах (Silvestre JS. Heymes С 1999) может протекать независимо от ангиотензина-П (Rajagopalan S, Pitt В. 2001). Поэтому, применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или обоих этих средств вместе не предотвращает его синтеза. Феномен «ускользание альдостерона» (Pitt В., 1999) был доказан в ходе такого крупного многоцентрового исследования, как RESOLVD (McKelvie RS, Yusuf S, 1999). Таким образом, учитывая, что РААС занимает в патогенезе ХСН одно из ведущих мест, антиальдостероновый эффект дроспиренона, обеспечил более полную нейрогуморальную блокаду патогенетических звеньев наряду с ИАПФ

и БАБ, что привело к более выраженному положительному эффекту во 2 группе лечения.

У всех больных в группах была диагностирована АГ. По полученным данным, можно заключить, что в трех группах в результате лечения удалось достичь положительного эффекта (динамика показателей артериального давления). Во всех группах через 3 и 6 месяцев лечения получено достоверное снижение показателей систолического и диастолического АД по сравнению с исходными цифрами. Статистически значимые отличия между 2 и 3 группами, между 1 и 2 группой после 6 месяцев лечения получены по динамике систолического АД.

Таблица 4.

Динамика уровня систолического артериального давления в группах _(М±т)_

САД, мм. рт. ст. I группа (п=31) II группа (п=30) III группа (п=32)

Исходно 155,82±5,15 159,39±5,21 158,39±5,1

Через 3 месяца 134,05±5,34* 125,25±4,83* 139,25±5,59*

Через 6 месяцев 131,23±4,94* 120,84±5,09*# 135,84±5,37*л

*- различия в пределах группы до и после лечения статистически значимые (р<0,05), # - достоверность различий между 1 и 2 группой (р < 0,05), л - достоверность различий между 2 и 3 группой (р < 0,05)

Снижение САД через 6 месяцев лечения в 1 группе отмечено на 24,8 мм рт ст (16,1%), во 2 группе на 38 мм рт ст (23,9%), в 3 группе на 23 мм рт ст (14,6%). Снижение ДАД через 6 месяцев лечения в 1 группе отмечено на 21,2 мм рт ст (21,8%), во 2 группе на 26 мм рт ст (27,4%), в 3 группе на 21 мм рт ст (21,4%). Таким образом, видно, что более выраженная положительная динамика снижения цифр АД получена во 2 группе, данные достоверно отличались от 1 и 3 групп через 6 месяцев лечения. Необходимо отметить, что у пациентов 2 группы, терапия, включающая препарат «Анжелик», приводила к более быстрой стабилизации цифр АД и снижению суточной дозы ингибитора АПФ или БАБ на 4-5 неделе лечения у 53% пациентов. Это можно объяснить действием эстрогена и прогестерона, входящих в состав препарата «Анжелик», на сосудистую стенку. Эстрогенам присущи эндотелийзависимый и эндотелийнезависимый сосудорасширяющие эффекты, связанные с увеличением продукции

простациклина и оксида азота, торможения тока кальция через кальциевые каналы. Прогестерон принимает участие в регуляции тонуса артериол, действуя подобно антоганистам кальция, наряду с этим он снижает реабсорбцию натрия вследствие антиальдостеронового действия на уровне почечных канальцев (Кириченко А.А., Сметник В.П., 1998). Поэтому во 2 группе получен более быстрый и значимый эффект в снижении и стабилизации цифр АД.

Качество жизни пациента является интегральным показателем, оценивающим отношение больного к своей болезни. Изучение качества жизни больных по Миннесотскому опроснику является очень удобным инструментом для выявления выраженности целого блока симптомов. (Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire - MLHFQ, Rector T., Cohn J., 1992). Результаты, полученные по Миннесотскому опроснику в нашем исследовании показывают, что статистически достоверно через 3 месяца лечения КЖ улучшилось по сравнению с исходным только во 2 группе, при этом тенденция улучшения КЖ в 1 и 3 группах также очевидна, но статистически не значима.

Таблица 5.

Динамика качества жизни по группам на фоне лечения (М±т)

Группы Баллы до лечения Баллы через 3 мес. лечения Баллы через 6 мес. лечения

I группа (п=31) 40,52±2,13 35,32±2,11 31,89±1,93*

II группа (п=30) 44,17±2,48 31,95±2,56* 29,54±2,22*

III группа (п=32) 43,07±1,66 37,24±1,57 35,2±1,67*л

* - достоверно по отношению к исходному значению (р<0,05)

А - достоверно по отношению ко II группе (р<0,05)

Через 6 месяцев лечения данные по КЖ во всех группах оказались статистически достоверными с хорошей положительной динамикой. В 1 группе через 6 месяцев лечения качество жизни улучшилось на 8,6 балла (21,5%), во 2 группе 15,5 балла (35,26%), в 3 группе 7,8 балла (18,2%). Сравнение качества жизни между группами после лечения показало, что достоверно отличались данные только между 2 и 3 группой через 6 месяцев лечения. КЖ между 1 и 3 группой достоверно не отличалось. Необходимо отметить, что наилучший результат при оценке КЖ через 6 месяцев лечения получен во 2 группе комбинированного лечения. Можно заключить, что сочетанное

18

применение моэксиприла и «Анжелик» у пациентов с ХСН и КС во 2 группе дает эффект взаимного усиления терапии: моэксиприл улучшает течение ХСН и опосредованно влияет положительно на климактерический синдром, «Анжелик» уменьшает выраженность КС, влияя положительно на течение ХСН, значительно повышая КЖ пациенток.

В качестве одного из основных критериев эффективности лечения больных с ХСН выступает динамика функционального состояния пациентов. Она оценивалась с помощью объективного теста толерантности к физической нагрузке - теста 6-минутной ходьбы. Данный метод позволяет оценить функциональные возможности пациента по пройденному расстоянию в метрах за 6 минут. Среднее значение пройденных метров между группами исходно достоверно не отличалось.

Таблица 6.

Динамика данных теста шестиминутной ходьбы по группам

Группы До лечения (М±ш) Через 3 мес. лечения (М±т) Через 6 мес. лечения (М±т)

I группа (п=31) 405,86±8,31 416,11±8,39* 422,54±8,14*Л

II группа (п=30) 403,93±8,25 427,92±8,44* 436,13±8,32*

III группа (п=32) 398,43±6,84 409,36±7,85 414,04±7,84*л

* - достоверно по отношению к исходному значению (р<0,05)

л - достоверно по отношению ко 2 группе (р<0,05)

Средние значения шестиминутного теста с ходьбой через 3 месяца лечения достоверно улучшились в 1 и 2 группах сравнения. Средние значения пройденных метров через 6 месяцев лечения достоверно улучшились во всех группах сравнения. Улучшение динамики теста 6-минутной ходьбы через 6 месяцев лечения у пациентов 1 группы составило 17 м, 2 группы лечения 33 м, 3 группы 16 м. Сравнение динамики нагрузочной пробы между группами показало достоверное различие в данных через 6 месяцев лечения между 2 и 3, 2 и 1 группами. Результаты шестиминутной пробы между 1 и 3 группой через 3 и 6 месяцев лечения достоверно не отличались. Более значимое увеличение толерантности к физическим нагрузкам в ходе лечения получено во 2 группе комбинированной терапии, включающей препарат «Анжелик».

Клиническая эффективность лечения климактерического синдрома оценивалась по изменениям ММИ, отражающего весь симптомокомплекс менопаузальных расстройств в баллах. В динамике данных, характеризующих тяжесть КС в ходе лечения, видна положительная тенденция во всех группах. При оценке общего ММИ через 6 месяцев лечения статистически достоверный результат получен только во 2 группе.

Необходимо отметить, что улучшение клинической картины КС в 1 и 3 группах происходило в основном за счет уменьшения нейровегетативных нарушений на 5,4 балла в 1 группе, на 10,1 балла во 2 группе, на 4,7 балла в 3 группе - динамика которых через 6 месяцев лечения по сравнению с исходными данными статистически достоверна (рисунок 5).

Нейровегетативный симптомокомплекс

1 группа 2 группа 3 группа

□ исходно ■ 3 мес. □ 6 мес.

Рисунок 5. Динамика нейровегетативных нарушений по ММИ в группах на фоне лечения

Уменьшение тяжести КС во 2 группе в ходе лечения, характеризуется положительной динамикой всех проявлений симптомокомплекса: уменьшение нейровегетативных симптомов на 10,1 балла, психо-эмоциональных на 4,89 балла и обменно-эндокринных на 2,1 балла, все показатели отличались достоверно с исходными. Уменьшение тяжести общего ММИ в 1 группе составило на 6,5 балла (17,4%), во 2 группе на 16,2 балла (38,2%), в 3 группе на 5,5 балла (14,5%) (рисунок 6).

50 40 30

Баллы

20 10 0

1 группа 2 группа 3 группа

□ исходно в 3 мес. □ 6 мес.

* - достоверно по отношению к исходному значению (р<0,05) Рисунок 6. Динамика общего ММИ в группах на фоне лечения

Во 2 группе клиническая динамика по ММИ характеризовалась снижением частоты и уменьшением выраженности приливов, потливости у всех женщин группы и полном устранении симптомов у 6 больных с легким течением КС, более быстрой стабилизацией цифр АД и пульса, уменьшением утомляемости в течение дня, улучшением сна и настроения. Необходимо отметить, что во всех группах на фоне лечения увеличилось количество пациентов с более легким течением КС (ММИ= 12-34 балла), при этом среди пациентов с легким течением КС во 2 группе среднее значение ММИ было значительно ниже, чем в 1 и 3 группах. Тяжелая степень КС у больных 2 группы через 6 месяцев лечения не диагностировалась. В 1 и 3 группах лечения, при адекватно подобранных комбинациях препаратов, клиническая динамика в основном характеризовалась стабилизацией цифр АД, пульса, уменьшением частоты головных болей, головокружений.

Гормональный статус женщин оценивался по данным уровней эстрадиола, фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона в сыворотке крови. Положительная динамика уровней гормонов отмечалась в результате лечения только во 2 группе, где использовалась гормональная терапия. Она характеризовалась статистически значимым повышением уровня эстрадиола в среднем на 20 пг/мл (рисунок 7), снижением уровня ФСГ на 29,3 мМЕ/мл и ЛГ на 6,2 мМЕ/мл, данные через 6 месяцев лечения по сравнению с исходными статистически достоверны.

ММИ

Эстрадиол

40

30

пг/мл 20 10

О

Е2 исходно Е2 через 3 мес. Е2 через 6 мес.

□ I группа El II фуппа □ III группа * - достоверно по отношению к исходному значению (р<0,05)

Рисунок 7. Динамика уровня эстрадиола в группах на фоне лечения

Необходимо отметить, что динамика уровней гормонов в крови на фоне лечения во 2 группе не превышала нормативы для женщин в постменопаузе. Данные гормонов достоверно отличались между 1 и 2 группами, между 2 и 3 группами лечения. Гормональный статус у пациентов 1 и 3 группы после лечения достоверно не изменился.

Известно, что на фоне дефицита половых гормонов в постменопаузе повышаются атерогенные и снижаются антиатерогенные фракции липидов в отличие от их уровня у молодых женщин (Сметник В.П., 2001; Stevenson J.C. et al, 1993; Herrington D. M., Howard T.D., 2002; ).

В проведенном исследовании гиперхолестеринемия встречалась у 83,87% пациентов, нормальные значения уровня ОХС составили 16,13% среди обследуемых. Незначительная гиперхолестеринемия отмечалась у 41,94% женщин (ОХС=5,2-6,5 ммоль/л), у 30,11% - умеренная гиперхолестеринемия (ОХС=6,7-7,8 ммоль/л), у 11,83% пациентов тяжелая гиперхолестеринемия (ОХС>7,8 ммоль/л).

У большинства пациенток не наблюдалось существенных отклонений от возрастной нормы в содержании триглицеридов. Только у 16,13% ТГ' превышали верхние допустимые значения. Содержание ХС ЛПВП было снижено лишь у 12,9% обследуемых, поэтому средние показатели находились в рамках нормальных значений.

Исследование концентрации ХС ЛПНП у больных выявило повышенное их содержание у 80,65%. Определение индекса

атерогенности показало, что большинство пациентов - 77,42% имели повышенный его уровень.

При оценке влияния проведенного лечения на липидный спектр крови у пациентов в группах необходимо отметить, что все больные были проинструктированы о важности соблюдения гипохолестериновой диеты и 41,38% женщин 1 группы, 33,3% пациентов 2 группы и 37,93% - 3 группы с высокими цифрами ОХС и ХС ЛПНП получали лечение статинами.

В результате проведенного лечения видно, что положительная динамика в снижении атерогенных фракций липидов отмечается во всех группах.

ОХС

6,5 6

ммоль/л 5,5

5 4,5

исходно через 3 мес. через 6 мес.

□ 1 группа ■ 2 группа о 3 группа

ммоль/л

исходно через 3 мес. через 6 мес.

Рисунок 8. Динамика уровня ОХС крови на фоне лечения в группах

ХС ЛПНП

П 1 группа в 2 группа □ 3 группа

* - достоверно по отношению к исходному значению (р<0,05) Рисунок 9. Динамика ХС ЛПНП на фоне лечения в группах

В 1 группе через 6 месяцев лечения статистически достоверно снизился только уровень ОХС на 0,54 ммоль/л (8,5%), отмечалась положительная тенденция в снижении ХС ЛПНП на 0,43 ммоль/л (9,8%) и ИА на 0,39 (7,8%) - значения не достоверны. Во 2 группе у пациентов на фоне терапии через 6 месяцев лечения отмечается достоверное снижение уровня ОХС на 0,9 ммоль/л (14,3%), ХС ЛПНП на 0,78 ммоль/л (17,9%), ИА на 1,03 (19,4%) по сравнению с исходными значениями. Во 2 группе повысился уровень ЛПВП на 0,14 ммоль/л, но показатель оказался статистически незначимым по сравнению с исходным. В 3 группе у пациентов видна положительная тенденция в снижении ОХС на 0,4 ммоль/л (6,7%), ХС ЛПНП на 0,3 ммоль/л (6,9%), ИА на 0,32 (6,5%), также отмечается повышение ХС ЛПВП на 0,06 ммоль/л - значения статистически не достоверны.

Таким образом, более выраженная динамика в снижении ОХС, ХС ЛПНП и ИА выявлена у пациентов 2 группы, получающих комбинированную терапию, включающую эстроген-гестагенный препарат «Анжелик».

Принято считать, что влияние ЗГТ на обмен липидов обеспечивает 25-30% кардиопротективного эффекта, остальные 70-75% обеспечиваются иными механизмами. Антиатерогенный эффект ГТ, по данным литературы, в основном связан с положительным влиянием эстрогенного компонента на липидный обмен, тогда как большинство прогестагенов оказывают либо нейтральное, либо отрицательное действие, нивелируя эффекты эстрогенов. При добавлении к эстрадиолу дроспиренона - гестагена с антиминералокортикоидным и антиандрогенным эффектом, в новых гормональных препаратах, отмечено снижение ОХС и ХС ЛПНП, при этом уровни ХС ЛПВП и триглицеридов практически не менялись (Warming L, Ravn Р,2004). Эти данные согласуются и с результатами, полученными в нашем исследовании, также необходимо отметить, что применение статинов и гормональной терапии у пациентов с умеренной и тяжелой гиперхолестеринемией, позволяет более значимо снизить атерогенные фракции липидов крови.

Таким образом, анализируя результаты всех описанных методов исследования в совокупности с данными литературы, можно сформировать следующее заключение. Применение в исследовании препарата «Анжелик» показало значимую положительную динамику как в течении КС, так и в течении ХСН и фоновых ССЗ - АГ и ИБС. Добавление ГТ к базисному лечению сердечно-сосудистой патологии, не оказывало отрицательного действия на эффекты препаратов применяемых в нашей работе, а имело дополнительный

гипотензивный эффект, что было отмечено пациентами 2 группы на 3-4 неделе лечения. Необходимо подчеркнуть, что непрерывный режим ГТ препаратом «Анжелик» женщинами может быть прекращен в любой момент для оценки состояния пациентки, что имело место и в нашей работе. Многие больные по собственному желанию прекращали прием препарата на 1-3 дня и при возвращении клинической симптоматики начинали прием снова. После 6 месячного периода ГТ 5 больных полностью прекратили прием «Анжелик» и отмечали уменьшение симптомов и тяжести КС на протяжении последующих месяцев без препарата.

Климактерический период и связанные с ним проблемы относятся к многофакторным состояниям, в связи с чем, женщины в постменопаузе с ССЗ нуждаются в комплексном лечении и наблюдении кардиолога и гинеколога-эндокринолога. Применение в нашей работе комбинированной терапии, включающей моэксиприл и эстроген-гестагенный препарат «Анжелик», показало более значимое улучшение клинико-функционального состояния пациентов 2 группы: значительно улучшалось качество жизни больных, повышалась толерантность к физической нагрузке (проба с 6 минутной ходьбой), уменьшилась степень тяжести климактерического синдрома. В результате исследования выявлено более благоприятное влияние данного сочетания препаратов на гормональный статус, липидный спектр, данные ЭХО-КГ. ГТ препаратом «Анжелик» в непрерывном режиме в течение 6 месяцев повысила эффективность базисной терапии АГ, ИБС и ХСН у данных пациенток.

Суммируя вышесказанное можно заключить, что комбинация моэксиприла и «Анжелик» у женщин с начальной стадией ХСН и менопаузальным синдромом является рациональной и эффективной терапией данной сочетанной патологии, значительно повышающей качество жизни пациенток.

Выводы

1. Среди этиологических факторов ХСН у женщин в ранней постменопаузе большое значение имеет артериальная гипертензия, а главным механизмом развития ХСН является диастолическая дисфункция при сохраненной сократительной способности миокарда левого желудочка.

2. Выявлена тесная взаимосвязь тяжести климактерического синдрома с увеличением массы миокарда, ухудшением диастолической функции сердца у женщин с ХСН в постменопаузе.

3. Развитие климактерического синдрома и непосредственное негативное влияние гипоэстрогении на миокард ухудшает течение ХСН, снижая толерантность к физической нагрузке, трудоспособность и качество жизни пациентов.

4. Лечение, включающее моэксиприл и гормональную терапию препаратом «Анжелик» у женщин с ХСН и климактерическим синдромом является рациональной и эффективной комбинацией, значительно повышающей качество жизни пациенток.

Практические рекомендации

Для диагностики и оценки эффективности лечения начальных стадий ХСН у женщин в постменопаузе необходимо оценивать показатели трансмитрального кровотока: E/A, IVRT мс и DT мс, последние из которых более информативно отражают динамику диастолической функции ЛЖ.

Комбинация моэксиприла и препарата «Анжелик» у женщин с начальной стадией ХСН и климактерическим синдромом, значительно повышающая качество жизни, может быть внедрена в широкую практику для лечения данных пациенток, с учетом имеющихся показаний, возможных противопоказаний и регулярной оценкой риска сердечно-сосудистых осложнений.

Женщины в постменопаузе с ССЗ и климактерическим синдромом нуждаются в совместном лечении и наблюдении кардиолога и гинеколога-эндокринолога.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Оценка клинико-функциональных показателей у женщин с сердечной недостаточностью и менопаузальным синдромом в постменопаузе // Информационный архив - Оренбург, 2007. -Т. 1, № 1. - С. 115-116 (соавт.: О. Д. Константинова, И. А. Ресина, В. А. Царева).

2. Особенности хронической сердечной недостаточности у женщин в постменопаузе. // Материалы II съезда кардиологов Уральского федерального округа. - Екатеринбург, 2007. -С. 155-158 (соавт.: Я. И. Коц, О. Д. Константинова).

3. Менопаузальный синдром у женщин в ранней постменопаузе с хронической сердечной недостаточностью. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии в последипломном образовании врача. - Челябинск, 2007. - С. 37-38 (соавт.: О. Д. Константинова, Л. Г. Вдовенко, С. К. Кшнясева).

4. Особенности менопаузального синдрома у женщин в ранней постменопаузе с хронической сердечной недостаточностью. // Материалы I регионального научного форума «Мать и дитя» -Казань, 2007. - С. 269 (соавт.: О. Д. Константинова).

5. Эффективность комбинированного лечения ХСН у женщин с менопаузальным синдромом в постменопаузе. // Тезисы II конгресса «Сердечная недостаточность 2007» - Москва, 2007. -С. 20 (соавт.: Я. И. Коц, О. Д. Константинова).

6. Рациональная фармакотерапия у женщин с сердечной недостаточностью и менопаузальным синдромом в ранней постменопаузе. // Уральский Медицинский Журнал. -Екатеринбург, 2008. - № 2 (42). - С. 36-40 (соавт.: Я. И. Коц, О. Д. Константинова).

7. Применение заместительной гормональной терапии в сочетании с ингибитором АПФ у женщин с менопаузальным синдромом и начальной сердечной недостаточностью. // Информационный архив - Оренбург, 2008. - Т. 2, № 1. - С. 4143 (соавт.: О. Д. Константинова, Л. Г. Вдовенко, Л. В. Володина).

8. Применение комбинированной терапии у женщин с сердечной недостаточностью и менопаузальным синдромом в ранней постменопаузе. // Проблемы женского здоровья. - Москва, 2008. - Т. 3, № 1. - С. 35-39 (соавт.: Я. И. Коц, О. Д. Константинова).

9. Особенности клинико-функционального состояния женщин с сердечной недостаточностью и менопаузальным синдромом различной степени тяжести. // Вестник Оренбургского государственного университета. - Оренбург, 2008. - №82. -С. 146-147.

10. Клинико-гемодинамические эффекты комбинированной терапии у женщин с сердечной недостаточностью и менопаузальным синдромом. // Материалы 10-ого Юбилейного научно-образовательного форума «Кардиология 2008» - Москва, 2008. - С. 57-58

11. Тактика ведения женщин с менопаузальным синдромом и сердечной недостаточностью в ранней постменопаузе. // Материалы И регионального научного форума «Мать и дитя» -Сочи, 2008. - С. 160-161 (соавт.: О. Д. Константинова, Л. В. Заяц).

12. Оценка комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности у женщин с менопаузальным синдромом в постменопаузе. // Артериальная гипертензия. - Санкт -Петербург, 2008. - Т.14, №1, Приложение №1. - С. 37 (соавт.: Я. И. Коц, О. Д. Константинова).

13. Сравнительная эффективность терапии сердечной недостаточности у женщин с менопаузальным синдромом в ранней постменопаузе. // Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» - Москва, 2008. -С. 194 (соавт.: Я. И. Коц, О. Д. Константинова, Е. В. Величко).

14. Анализ результатов терапии менопаузального синдрома у женщин с ИБС, АГ и начальной стадией хронической сердечной недостаточности в ранней постменопаузе. // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. -Москва, 2008. - С. 382 (соавт.: О. Д. Константинова, Е. К. Артемьева).

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БАБ - бета-адреноблокаторы

ГТ - гормональная терапия

ДАД - диастолическое артериальное давление

Е2 - эстрадиол

Е/А - отношение скорости Е к скорости А ЗГТ - заместительная гормональная терапия ИА - индекс атерогенности

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

КДО - конечно-диастолический объем

КЖ - качество жизни

КС - климактерический синдром

КСО - конечно-систолический объем

ЛГ - лютеонизирующий гормон

ММИ - менопаузальный модифицированный индекс

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

ЭХО КГ - эхокардиографическое исследование

ОТ - время замедления раннего диастолического наполнения

1УЯТ - время изоволюмической релаксации ЛЖ

ИУНА - Нью-Иорская ассоциация сердца

Отпечатано в типографии «Экспресс-печать» 19.03.2009 г

Свидетельство ЮО 17472 Г.Р.Н 304561003400204 Формат 60x84. Усл. печ. л. 1.5 Тираж 150 экз. зак. 53 г. Оренбург, ул. Пролетарская 33.

Актуальность темы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается значительной и возрастающей причиной всемирной заболеваемости и смертности. В настоящее время во всех странах наблюдается неуклонный рост числа случаев ХСН, что по масштабам и скорости распространения сопоставимо с самыми опасными инфекционными эпидемическими заболеваниями (Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., 2000). Клинически очевидные формы ХСН, доступные квалифицированному врачебному контролю, составляют лишь вершину "айсберга". А его основа — бессимптомные формы дисфункции левого желудочка и недиагностированные случаи ХСН, количество которых минимум в 5 раз превышает число зарегистрированных случаев заболевания, остаются без внимания (Агеев Ф.Т., Даниелян М.О., 2004; Беленков Ю.Н. Овчинников А.Г., 2004).

Популяционные исследования последних десятилетий показали, что у женщин с наступлением менопаузы резко возрастает частота артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), ухудшается течение имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и как следствие, развитие ХСН (Подзолков В.И., Можарова Л.Г., 2004). По данным последнего эпидемиологического исследования в Российской Федерации ЭПОХА - ХСН, распространенность ХСН среди женского населения в 1,44 раза больше, чем среди мужского, и составляет 14,2% (Фомин И. В., Беленков Ю. Н., 2006).

ХСН у женщин в постменопаузе длительное время протекает в скрытой, бессимптомной форме, плохо диагностируется и при отсутствии лечения быстро прогрессирует, переводя пациентов в группу самых тяжелых больных. Среди лиц женского пола, страдающих ХСН, 70% приходится на пациенток старше 50 лет (Подзолков В.И., Подзолкова Н.М., Можарова Л.Г., 2004). Поэтому актуальным является изучение особенностей ХСН у женщин постменопаузального возраста для своевременной диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности на начальных стадиях.

На сегодняшний день экспериментально доказаны в женском организме сердечно-сосудистые защитные свойства эстрогенов, обнаружены эстрогеновые рецепторы на поверхности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (Овчинников А.Г., 2004). Депривация благоприятных эффектов эстрогенов на липидный и углеводный обмен, сосудистую стенку, ренин-ангиотензиновую систему и свертывающую систему крови и, как следствие, развитие менопаузального метаболического синдрома могут расцениваться как причина роста заболеваемости ХСН у женщин в постменопаузе (Сметник В.П., Шестакова И .Г., 2003; Подзолкова Н.М., Подзолков В.И., 2004).

Важная роль отводится применению у женщин с ССЗ и ХСН в постменопаузальном периоде эффективных препаратов с минимумом побочных эффектов, к которым можно отнести ИАПФ-моэксиприл (Глезер М.Г., Тепляков А.Т., 2005; Терещенко С. Н., Жиров И. В., 2003, 2006). Моэксиприл доказал свою эффективность в ряде зарубежных и отечественных исследований, как при монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными препаратами и гормональной терапией (Devereux R., 2001; Dickstein К., 1994; Drayer L.M., 1995; Edling О., 1995; Person В., 1995; Stimpel М., 1995; Koch В, 1995; Кобалава Ж.Д., 1997; Кириченко А.А., 2004).

Использованию гормональной терапии (ГТ) у женщин в постменопаузе, страдающих АГ, ИБС, посвящено немало исследований, и ни одно из них не дало однозначного ответа на вопрос: так ли необходима и важна ГТ в профилактике сердечно-сосудистых осложнений (Гиляревский С.Р., 2004, 2006). Опыт применения ГТ у женщин с ХСН настолько невелик, что в настоящее время на этот счет не существует четких рекомендаций, поэтому актуально проведение новых исследований в данной области.

Актуальность данной проблемы связана с уточнением взаимосвязи между развитием ХСН, на фоне ИБС, АГ и нарушениями в гормональном статусе, проявляющимися климактерическим синдромом, у женщин в ранней постменопаузе, что позволит оценить особенности течения ХСН у таких пациенток и разработать методы её вторичной профилактики.

Цель исследования - повысить эффективность лечения и качество жизни у женщин в состоянии ранней постменопаузы с ХСН и климактерическим синдромом, путем применения ИАПФ III поколения моэксиприла и эстроген-гестагенного препарата «Анжелик».

Задачи:

1. Выявить клинические особенности течения ХСН у женщин раннего постменопаузального возраста.

2. Определить связь между тяжестью хронической сердечной недостаточности и изменениями в гормональном статусе женщин, проявляющимися климактерическим синдромом.

3. Сопоставить эффективность ингибиторов АПФ (моэксиприла, эналаприла) и применение эстроген-гестагенного препарата «Анжелик» на фоне базисной терапии в лечении женщин с ХСН и климактерическим синдромом.

Научная новизна исследования

Изучено течение ранних стадий ХСН у женщин с климактерическим синдромом, установлена связь между тяжестью КС и ХСН. Впервые проанализировано влияние нарушений в гормональном статусе, проявляющихся климактерическим синдромом, на качество жизни, переносимость нагрузки, морфофункциональные показатели сердца у женщин с ХСН. Произведена оценка эффективности гормональной терапии препаратом «Анжелик» в комплексе с базисным лечением у женщин с ХСН и климактерическим синдромом.

Практическая значимость

На основе полученных данных произведено сравнение эффективности лечения женщин в постменопаузе с хронической сердечной недостаточностью и климактерическим синдромом базисными препаратами, включающими ИАПФ - эналаприл, моэксиприл и дополнительным применением гормональной терапии препаратом «Анжелик». Показано, что включение препарата «Анжелик» в лечение значительно повышает эффективность терапии у данных пациентов. Учитывая результаты исследования, разработаны рекомендации по назначению низко дозированного препарата «Анжелик» у больных с ХСН и климактерическим синдромом.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на Всероссийских конгрессах «Сердечная недостаточность 2007», «Актуальные вопросы военной и практической медицины 2007», «Кардиология 2008»; на областных научно-практических конференциях акушеров-гинекологов и анестезиологов-реаниматологов, региональных научно-практических конференциях молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы терапии» (Москва 2007, 2008; Оренбург 2007, 2008, 2009).

Публикации

По теме исследования опубликовано 14 печатных работ, из них 1 в журнале, рецензируемом ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Нарушения в гормональном статусе женщин, проявляющиеся климактерическим синдромом, создают условия для взаимоотягощения, маскировки клинических проявлений начальных стадий хронической сердечной недостаточности, ухудшению качества жизни у данных пациентов.

2. При сравнении клинической эффективности терапии и качества жизни у больных женщин в группах наблюдения с ХСН и КС, получены значимые преимущества дополнительного назначения низко дозированного эстроген-гестагенного препарата «Анжелик» к базисному лечению.

Внедрения результатов исследования в практику здравоохранения

Полученные данные используются в стационарах терапевтического и гинекологического профиля, женских консультациях ООКБ №2 и МУЗ «МГКПЦ», в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии им. Р.Г. Межебовского с курсом клинической фармакологии и акушерства и гинекологии.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 151 странице компьютерного текста, иллюстрирована 22 рисунками и 31 таблицей.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы наблюдаемых больных и методов исследования, главы результатов собственных исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения. Библиографический указатель включает 256 источников, из них 102 отечественных и 154 иностранных авторов.

Выводы

1. Среди этиологических факторов ХСН у женщин в ранней постменопаузе большое значение имеет артериальная гипертензия, а главным механизмом развития ХСН является диастолическая дисфункция при сохраненной сократительной способности миокарда левого желудочка.

2. Выявлена тесная взаимосвязь тяжести климактерического синдрома с увеличением массы миокарда, ухудшением диастолической функции сердца у женщин с ХСН в постменопаузе.

3. Развитие климактерического синдрома и непосредственное негативное влияние гипоэстрогении на миокард ухудшает течение ХСН, снижая толерантность к физической нагрузке, трудоспособность и качество жизни пациентов.

4. Лечение, включающее моэксиприл и гормональную терапию препаратом «Анжелик» у женщин с ХСН и климактерическим синдромом является рациональной и эффективной комбинацией, значительно повышающей качество жизни пациенток.

Практические рекомендации

• Для диагностики и оценки эффективности лечения начальных стадий ХСН у женщин в постменопаузе необходимо оценивать показатели трансмитрального кровотока: Е/А, IVRT мс и DT мс, последние из которых более информативно отражают динамику диастолической функции ЛЖ.

• Комбинация моэксиприла и препарата «Анжелик» у женщин с начальной стадией ХСН и климактерическим синдромом, значительно повышающая качество жизни, может быть внедрена в широкую практику для лечения данных пациенток, с учетом имеющихся показаний, возможных противопоказаний и регулярной оценкой риска сердечно-сосудистых осложнений.

• Женщины в постменопаузе с ССЗ и климактерическим синдромом нуждаются в совместном лечении и наблюдении кардиолога и гинеколога-эндокринолога.