Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением

Тажетдинов, Олег Халитович

Диссертации по медицине → Урология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Тажетдинов, Олег Халитович Москва 2012 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.23

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением

На правах рукописи

ТАЖЕТДИНОВ ОЛЕГ ХАЛИТОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У МУЖЧИН С ОЖИРЕНИЕМ

14.01.23 - урология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

О 4 ОКТ 2012

Москва - 2012

005052764

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Гамидов Сафаил Исраил Оглы

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Евдокимов Валерий Васильевич

ведущий научный сотрудник отдела андрологии и репродукции человека ФГБУ «НИИ урологии» Минздравсоцразвития России

доктор медицинских наук, профессор Щекочихин Алексей Владимирович профессор кафедры военно-полевой хирургии ФГБУ «Медицинский учебно-научный клинический центр имени П.В. Мандрыка» Министерства обороны РФ

Ведущая организация:

ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского»

Защита диссертации состоится «24» октября 2012 года в 14.00 на заседании диссертационного совета Д208.072.12 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «..........»............................2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. По данным ВОЗ (2000) 8-12% семейных пар в мире в течение репродуктивной жизни сталкиваются с проблемой бесплодия, обусловленной примерно в половине случаев мужским фактором. В последние годы, благодаря бурному развитию андрологии, выяснены этиология, патогенез, разработаны эффективные методы лечения многих заболеваний и патологических состояний, приводящих к мужскому бесплодию. Однако в 30% наблюдений причина снижения показателей эякулята остается неизвестной (идиопатическое бесплодие).

Одним из факторов, отрицательно влияющих на параметры спермограммы, возможно, является ожирение. Установлено, что 1,7 млрд. человек в мире страдают избыточной массой тела, значительную часть которых составляют мужчины репродуктивного возраста (WHO, 2004). До настоящего времени отсутствует единый взгляд о влиянии ожирения на показатели спермограммы. Патогенетически ожирение может оказывать негативное влияние на гормональный баланс, способствуя снижению уровня тестостерона и повышению уровня эстрадиола, нарушению их соотношения за счет периферической ароматизации тестостерона в жировой клетчатке. В настоящее время существует группа лекарственных препаратов, с помощью которых возможна целенаправленная и сбалансированная коррекция гормональных нарушений (Pavlovich С.Р. et al., 2001).

Наиболее часто применяются лекарственные средства из группы антиэстрогенов (кломифена цитрат, тамоксифен), которые блокируют цитоплазматические рецепторы эстрогенов в гипоталамусе, в ответ на это повышается выработка гонадотропин-рилизинг гормонов, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, приводящая к стимуляции сперматогенеза (O'Donovan P. et al., 1993).

Схожим механизмом действия обладают ингибиторы ароматазы, которые

способствуют превращению тестостерона в эстрадиол в периферических тканях

(головной мозг, печень, жировая ткань и др.). Данные об эффективности этих

лекарственных средств при лечении идиопатического мужского бесплодия противоречивы. Возможно, различные результаты этих исследовательских работ связаны с включением пациентов без учета их веса, роста, индекса массы тела.

Таким образом, в настоящее время нет четких статистических данных, демонстрирующих связь избыточной массы тела и бесплодия у мужчин. Отсутствуют данные о характере нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением, не разработаны алгоритмы диагностики и лечения бесплодия у данной категории мужчин. Все вышеизложенные факторы подчеркивают актуальность и диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность избыточного веса и ожирения среди бесплодных мужчин.

2. Определить характер нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением.

3. Оценить роль полиморфных маркеров гена ароматазы (СУР19А1) в развитии бесплодия у мужчин с ожирением.

4. Установить эффективность ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов и их влияние на показатели эякулята и уровень половых гормонов у мужчин с бесплодием.

5. Определить факторы, влияющие на эффективность ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением.

Научная новизна исследования

Изучена распространенность избыточного веса и ожирения среди

бесплодных мужчин. Впервые у мужчин с идиопатическим бесплодием и

ожирением выявлены генетические особенности гормональных изменений и

показателей эякулята при сравнении их с бесплодными мужчинами с 4

нормальным индексом массы тела. В результате анализа результатов проведенной лекарственной терапии впервые найден оптимальный алгоритм лечения идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением и выявлены предикторы эффективности различной лекарственной терапии.

Практическая значимость работы

Проведенное исследование обосновало необходимость применения в диагностике бесплодия у мужчин с ожирением оценки гормонального статуса, особенно, тестостерона, эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Кроме того, доказана необходимость применения в диагностике бесплодия у мужчин с ожирением полиморфных маркеров гена ароматазы СУР19А1. Установлено, что применение ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов при лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением достоверно улучшает показатели сперматогенеза. Полученные результаты позволили разработать алгоритм лечения идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением, улучшивший показатели фертильности.

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность избыточного веса и ожирения у мужчин с бесплодием составляет 36,8 и 16,6% соответственно.

2. У мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением установлены достоверно более низкие концентрация и количество подвижных форм сперматозоидов, чем у больных с нормальным ИМТ. Показатели ИМТ имеют обратную корреляционную связь с уровнем общего тестостерона, ЛГ, ФСГ и прямую корреляционную связь - с концентрацией эстрадиола в сыворотке крови.

3. Выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов ге2414096 и гб749292 гена ароматазы СУР19А1. При наличии генотипа АА полиморфизма ге2414096 гена ароматазы СУР19А1 отмечаются более низкие показатели концентрации, количества подвижных и

морфологически нормальных форм сперматозоидов, чем у мужчин с генотипом Св. При наличии генотипа АА полиморфизма гэ749292 гена ароматазы СУР19А1 концентрация и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов у бесплодных мужчин с ожирением достоверно ниже, чем при генотипе Св.

4. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола и антиэстрогена тамоксифена у бесплодных мужчин зависит от ИМТ. При этом эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у бесплодных мужчин с ожирением достоверно выше, чем при применении антиэстрогена тамоксифена за счет более выраженного влияния на гормональный статус.

5. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола в лечении бесплодных мужчин с ожирением зависит от соотношения концентрации эстрадиола к концентрации ФСГ. При соотношении эстрадиол/ФСГ>53 (пмоль/л к мЕд/мл) эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у данной категории больных достоверно выше, чем при более низких его значениях.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы урологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница №1 имени Н.И. Пирогова» ДЗ г. Москвы, отделения ЭКО ГБУЗ «Родильный дом №17» ДЗ г.Москвы.

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на XI Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), конкурсе молодых ученых Московского общества урологов (Москва, 2011).

Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников урологических отделений городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы 26 апреля 2012 г., протокол №24/2012.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

Личное участие автора

Автором лично проведена работа по клиническому и инструментальному обследованию тематических больных, анализу клинико-лабораторных и инструментальных исследований; статистическая обработка полученных данных и анализ результатов исследований.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 133 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), клинической характеристики больных (глава 3), результатов собственных исследований (глава 4), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя литературы, включающего 160 источников, из них 13 - отечественных и 147 — зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 1 схемой и 22 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данное исследование проведено на клинической базе кафедры урологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор Даренков С.П.) в урологическом отделении ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова ДЗ г.Москвы (главный врач - д.м.н., профессор Шабунин A.B.), в отделении ЭКО ГБУЗ «Родильный дом №17» ДЗ

г.Москвы (главный врач — к.м.н. Бондаренко К.В.), в отделении ЭКО ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» ДЗ г.Москвы (главный врач -

д.м.н., член-корр. РАМН Курцер М.А.), в ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития РФ (директор - академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ Сухих Г.Т.).

Диссертационная работа носит клинический характер. В ней представлены результаты обследования и лечения 120 мужчин с идиопатической патозооспермией.

Критериями включения в исследование были: возраст мужчины 18 лет и старше, идиопатическая олиго-, астено-, тератозооспермия или их сочетание; наличие протокола информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: пациенты с сопутствующими заболеваниями (эндокринологические, системные заболевания, заболевания пищеварительного тракта, органов дыхания, инфекционно-токсические поражения печени); оперативные вмешательства в анамнезе по поводу крипторхизма, варикоцеле, паховой грыжи, гидроцеле); принимающие препараты, способные влиять на сперматогенез; пациенты с гормональными, генетическими и выявленными причинами бесплодия (иммунное бесплодие, аномалии развития мочеиспускательного канала, перенесенные травмы яичек, перекрут яичек, двусторонний эпидидимит или эпидидимоорхит).

При обследовании пациентов учитывался рост, вес, индекс массы тела (ИМТ). Из 1727 пациентов с патозооспермией 636 мужчин (36,8%) были с избыточной массой тела, а 287 (16,6%) - с различными степенями ожирения.

В зависимости от ИМТ 120 пациентов с идиопатической патозооспермией были распределены на 2 группы: 1-я группа - пациенты с ИМТ>30 кг/м2 (60 мужчин); 2-я группа - 60 пациентов с нормальным ИМТ (20-24,99кг/м2).

Пациентам проводилось общеклиническое обследование, которое состояло

из сбора анамнеза и урологического обследования. После уточнения роста и веса

вычисляли индекс массы тела, как частное от деления массы тела в килограммах 8

на квадрат роста в метрах (кг/м2) и оценивали степень выраженности ожирения в соответствии с международной классификацией.

Лабораторные исследования включали в себя исследование эякулята (спермограмма, MAR-тест, бактериологический посев эякулята), гормональный статус (ФСГ, ЛГ, тиреотропный гормон (ТТГ), кортизол, прогестерон, тестостерон, тироксин, пролактин, эстрадиол и лептин), соскоб уретры на наличие заболеваний, передающихся половым путем, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Всем пациентам выполнялось ультразвуковое исследование органов мошонки на аппарате фирмы ESAOTE S.p.A. "Megas" с линейным датчиком LA 523 с частотой сканирования в режиме изображения 7.510 МГц и частотой допплероэхографии 5.0 МГц.

Для исключения генетических аномалий и заболеваний у пациентов с выраженной олигозооспермией II и III степени (менее 10 млн/мл) применяли цитогенетическое исследование крови для исключения мутаций в AZF-регионе Y-хромосомы, мутаций CFTR, исследование кариотипа. Определение полиморфизма гена ароматазы (CYP19A1) проводили методом аллель-специфической ПЦР с использованием флуоресцентно меченного олигонуклеотидного зонда и анализа кривой плавления. ПЦР и определение температуры плавления олигонуклеотидных проб проводили с использованием праймеров, наборов реактивов и детектирующего амплификатора ДТ-96, разработанных в ООО «НПО ДНК-Технология» (Россия).

Для статистической обработки данных использовали программы Microsoft Excel и STATISTICA 7.0. Для непрерывных переменных представлена описательная статистика с расчетом средних значений, медианы и стандартной ошибки среднего. Для определения достоверности различий между показателями в изучаемых выборках использовали непараметрические критерии Манна-Уитни и Вилкоксона. Анализ категориальных данных проводили с использованием критерия ~/2 и точного критерия Фишера. Статистически значимыми признавали значения р<0,05. Определение степени зависимости

между исследуемыми показателями проводилось при помощи коррекции Спирмена, при коэффициенте корреляции >0,2 связь считалась значимой.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Возраст обследованных нами пациентов варьировал от 18 до 47 лет, средний возраст составил 31,7±5,2 лет.

При анализе гормональных изменений у пациентов с ожирением мы выявили четкую зависимость между уровнем половых гормонов и ИМТ. С увеличением ИМТ отмечено более выраженное снижение уровня ЛГ, ФСГ, тестостерона и повышение уровня эстрадиола. Так, у пациентов 1-й группы средний уровень ЛГ составил 3,1 ±0,2 мЕд/мл, тогда как у пациентов 2-й группы - 4,7±0,3 мЕд/мл; уровень ФСГ - 4,5±0,3 и 5,8±0,4 мЕд/мл соответственно; средний уровень тестостерона - 13,6±0,6 и 18,4±1,1 нмоль/л соответственно; средний уровень эстрадиола - 112,2±4,3 и 86,5±6,4 пмоль/л соответственно (р<0,05).

Нами установлено, что для показателей ЛГ, тестостерона, эстрадиола данная корреляция является достоверной и носит «дозозависимый характер», т.е. чем выше ИМТ, тем выраженнее изменения в концентрации этих гормонов. Нами у пациентов с ожирением III степени выявлены наиболее низкие уровни тестостерона и наивысшие концентрации — эстрадиола.

При анализе показателей эякулята нами были выявлены следующие

особенности. Концентрация сперматозоидов в 1-й группе пациентов до начала

лечения была достоверно ниже и составила 18,2±4,9 млн/мл, тогда как во 2-й

группе она составила 26,9±4,6 млн/мл (р<0,05). При анализе подвижности

сперматозоидов (категория А) до лечения были получены следующие

результаты: 13,9±0,6% в 1-й группе и 18,8±0,8% - во 2-й группе (р<0,05). При

сравнении показателей подвижности (категория В) достоверных различий между

группами выявлено не было: 12,7±1 и 16,0±1,3% соответственно (р>0,05).

Показатели подвижности (категории А+В) в группах до начала лечения

достоверно различались: 26,6±1,3% в 1-й группе и 34,8±1,5% - во 2-й группе 10

пациентов (р<0,05). Количество нормальных форм сперматозоидов в группах до начала лекарственной терапии было сопоставимым и составило 16,5±1,7% и 18±1,2% соответственно (р>0,05).

Полученные нами данные свидетельствуют о явной роли ожирения в генезе идиопатической патозооспермии. По сравнению с пациентами с нормальным индексом массы тела, при наличии ожирения наблюдались более выраженные гормональные изменения, что, в свою очередь, сопровождалось снижением показателей спермограммы. При анализе внутри групп мы также выявили четкую зависимость между показателями спермограммы, уровнем половых гормонов и ИМТ. С увеличением ИМТ отмечалось более выраженное снижение концентрации и количества актив неподвижных сперматозоидов в эякуляте.

После обследования пациентов обеих групп (120 пациентов) и их сравнительной характеристики, мы разделили каждую группу пациентов на 2 подгруппы в зависимости от вида проводимой терапии. Так, в 1А подгруппу вошли 30 пациентов с ИМТ более 30 кг/м2, получавшие ингибитор ароматазы анастрозол в дозировке 1мг в сутки в течение 3 месяцев. 1Б подгруппа представлена 30 пациентами с ИМТ более 30 кг/м2, получавшие антиэстроген тамоксифен в дозировке 10мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев. Во 2А подгруппу мы включили 30 пациентов с ИМТ 20-24,99 кг/м2, которые получали ингибитор ароматазы анастрозол в дозировке 1мг один раз в сутки в течение 3 месяцев. Во 2Б подгруппу были включены 30 пациентов с ИМТ 20-24,99 кг/м2, которые получали антиэстроген тамоксифен в дозировке 10 мг 2 раза в сутки в течение 3 месяцев.

Нами установлено, что на фоне лечения средний уровень тестостерона в подгруппе 1А увеличился с 12,8±0,6 до 21,9±0,6 нмоль/л (на 70,7%); средний уровень эстрадиола уменьшился с 108,4±4,2 до 72,3±3,3 пмоль/л (на 33,3%); средний уровень ЛГ увеличился с 3,1±0,3 до 5,3±0,2 мЕд/мл (на 71,8%); средний уровень ФСГ увеличился с 4,6±0,6 до 7,4±0,4 мЕд/мл (на 60,9%) (р<0,05).

Показатели средних уровней гормонов в подгруппе 1А до и после лечения представлены в таблице 1.

Таблица 1

Показатели гормонов в подгруппе 1А до и после лекарственной терапии

Изучаемые гормоны Подгруппа обследованных (п=30)

До лечения После лечения

Л Г, мЕд/мл 3,1±0,3 5,3+0,2*

ФСГ, мЕд/мл 4,6±0,6 7,4+0,4*

ТТГ, мЕд/л 2,1±0,2 1,9+0,2

Тироксин, нмоль/л 98,4±4,2 101,0+4,5

Эстрадиол, пмоль/л 108,4+4,2 72,3+3,3*

Прогестерон, нмоль/л 1,3+0,1 1,4+0,1

Пролактин, мЕд/л 243,5+17,2 235,9+16,8

Тестостерон, нмоль/л 12,8+0,6 21,9+0,6*

Кортизол, нмоль/л 344,7+23,6 337,9+18,7

Лептин, нг/мл 14,3+1,4 12,9+1,0

Примечание: * - р<0,05 при сравнении данных до и после лечения у пациентов подгруппы 1А.

При анализе результатов изменения уровня гормонов у пациентов в подгруппе 1Б были зарегистрированы следующие изменения. Так, достоверно увеличились уровень ЛГ с 3,4±0,3 до 4,4±0,3 мЕд/мл (+30,2%); средний уровень ФСГ - с 5,1±0,4 до 6,6±0,4 мЕд/мл (+29,4%); средний уровень тестостерона - с 13,5±1,4 до 18,4±1 нмоль/л (+36,3%) (р<0,05). Показатели средних уровней гормонов в подгруппе 1Б до и после лечения представлены в таблице 2.

Нами выявлено, что у пациентов, получавших анастрозол, был отмечен более высокий прирост уровня гонадотропных гормонов и тестостерона, а также более выраженное снижение уровня эстрадиола в сыворотке крови по сравнению

с подгруппой пациентов с ожирением, принимавших антиэстрогенный препарат тамоксифен.

Таблица 2

Динамика уровня гормонов у пациентов с идиопатическим бесплодием и ожирением в процессе лечения тамоксифеном

Изучаемые гормоны Подгруппа обследованных (п=30)

До лечения После лечения

ЛГ, мЕд/мл 3,4±0,3 4,4±0,3*

ФСГ, мЕд/мл 5,1 ±0,4 6,6±0,4*

ТТГ, мЕд/л 2,1±0,2 1,9±0,2

Тироксин, нмоль/л 96,2±4,2 92,0±4,3

Эстрадиол, пмоль/л 107,5±6,4 99,22±5,36

Прогестерон, нмоль/л 1,21±0,1 1,16±0,09

Пролактин, мЕд/л 218,7±22,2 221,5±20,6

Тестостерон, нмоль/л 13,5±1,4 18,4±1*

Кортизол, нмоль/л 314,2±21,6 331,33±25,5

Лептин, нг/мл 14,9±0,9 13,26±0,89

Примечание: * - р<0,05 при сравнении данных до и после лечения пациентов подгруппы 1Б.

Данные особенности можно объяснить некоторыми различиями в механизме действия примененных лекарственных препаратов. Так, при применении ингибиторов ароматазы отмечается более выраженный рост показателей ЛГ и ФСГ за счет снижения уровня эстрадиола, что по механизму «отрицательной обратной связи» стимулирует выработку гонадотропных гормонов гипофизом. Кроме того, за счет блокирования фермента ароматазы, конвертирующего тестостерон в эстрадиол, отмечается более выраженный рост уровня тестостерона в сыворотке крови.

При сравнении показателей спермограммы до исследования статистически значимых различий между подгруппами выявлено не было.

После проведенного лечения пациентов 1А подгруппы нами установлено, что средний объем эякулята увеличился с 2,9±0,2 до 3,2±0,1 мл; концентрация сперматозоидов - с 16,7±4,3 до 30,1±5,2 млн/мл; подвижность категории А и В -с 13,1±0,7 до 23±0,9 и с 16,7±1,2 до 28,4±0,8% соответственно; количество сперматозоидов с нормальным строением - с 15,7±1,4 до 24,8±1,5%. При сравнении показателей спермограммы до и после проведенной лекарственной терапии в подгруппе 1А статистически значимо увеличились концентрация сперматозоидов на 80,2%; подвижность сперматозоидов (категория А) - на 75,6%; подвижность сперматозоидов (категория В) - на 70,1%; подвижность сперматозоидов (категория А+В) - на 72,5%; количество нормальных форм сперматозоидов - на 58,0% (р<0,05).

После проведенной лекарственной терапии в подгруппе 1Б средний объем эякулята увеличился с 2,7±0,2 до 3,1±0,1мл; концентрация сперматозоидов - с 18,4±4,1 до 27,6±5,6 млн/мл; подвижность категории А и В - с 15,2±0,6 до 21,3±0,8 и с 17,3±1,4 до 24,5±0,6% соответственно; количество сперматозоидов с нормальным строением - с 17,1±1,3 до 20,4±1,4%. При сравнении показателей спермограммы до и после проведенной лекарственной терапии в подгруппе 1Б статистически значимо увеличились концентрация сперматозоидов на 50,0%; подвижность сперматозоидов (категория А) - на 40,1%; подвижность сперматозоидов (категория В) - на 41,6%; подвижность сперматозоидов (категория А+В) - на 40,9% (р<0,05). Объем эякулята и количество нормальных форм сперматозоидов увеличились на 14,8 и 19,3% соответственно (р>0,05).

При анализе изменений гормонального профиля у пациентов подгруппы 2А до и после проведенной лекарственной терапии статистически значимых изменений выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3

Динамика уровня гормонов у пациентов с идиопатическим бесплодием и нормальным ИМТ в процессе лечения ингибитором ароматазы

анастрозолом

Изучаемые гормоны Подгруппа обследованных (п=30)

До лечения После лечения

ЛГ, мЕд/мл 4,7±0,2 5,5±0,3

ФСГ, мЕд/мл 5,4±0,5 6,3±0,4

ТТГ, мЕд/л 2,0±0,2 2,0±0,2

Тироксин, нмоль/л 96,8±5,3 100,1±3,4

Эстрадиол, пмоль/л 89,0±6,2 70,3±3,7

Прогестерон, нмоль/л 1,2±0,1 1,3±0,1

Пролактин, мЕд/л 226,6±24,4 206,9±15,8

Тестостерон, нмоль/л 17,9±1,3 21,8±0,8

Кортизол, нмоль/л 347,6±26,7 349,1±20,3

Лептин, нг/мл 9,8±0,7 10,1±0,6

При сравнении показателей гормонов до и после проведенной лекарственной терапии у пациентов 2Б подгруппы статистически значимых различий также выявлено не было (табл. 4).

При сравнении показателей спермограммы до и после проведенной лекарственной терапии в подгруппе 2А статистически значимых различий обнаружено не было. Объем эякулята увеличился на 12,9%; концентрация сперматозоидов увеличилась на 16,5%; подвижность сперматозоидов (категория А) увеличилась на 14,0%; подвижность сперматозоидов (категория А+В) увеличилась на 15,3%; количество нормальных форм сперматозоидов увеличилось на 13,1% (р>0,05).

Таблица 4

Динамика уровня гормонов у пациентов с идиопатическим бесплодием и нормальным ИМТ в процессе лечения антиэстрогеном тамоксифеном

Изучаемые гормоны Подгруппа обследованных (п=30)

До лечения После лечения

ЛГ, мЕд/мл 4,7±0,3 5,3±0,3

ФСГ, мЕд/мл 5,2±0,5 5,8±0,5

ТТГ, мЕд/л 2,1±0,2 2,1±0,2

Тироксин, нмоль/л 102,2±5,3 106,7±6,1

Эстрадиол, пмоль/л 92,8±7,3 87,2±6,4

Прогестерон, нмоль/л 1,1±0,1 1,3±0,1

Пролактин, мЕд/л 208,1±20,3 192,3±23,2

Тестостерон, нмоль/л 19,0±1,3 21,5±1,4

Кортизол, нмоль/л 321,1±23,4 309,1±22,7

Лептин, нг/мл 9,4±0,6 9,7±0,7

При сравнении показателей спермограммы до и после проведенной лекарственной терапии в подгруппе 2Б все показатели спермограммы незначительно увеличились, но статистически значимых различий обнаружено не было. Объем эякулята увеличился на 10,7%; концентрация сперматозоидов -на 13,2%; подвижность сперматозоидов (категория А) - на 9,8 %; подвижность сперматозоидов (категория А+В) - на 9,6%; количество нормальных форм сперматозоидов увеличилось на 12,9% (р>0,05).

Таким образом, у пациентов 2 группы после проведенной терапии было отмечено статистически незначимое улучшение показателей спермограммы (р>0,05). При анализе эффективности различного лечения между подгруппами нами не было отмечено статистически значимых различий (р>0,05).

После проведенной лекарственной терапии и получения результатов обследования пациентов (данные гормонального и спермиологического исследования) нами был проведен мультивариантный анализ эффективности лекарственной терапии в группах.

Было установлено, что на эффективность лекарственной терапии ингибитором ароматазы анастрозолом и антиэстрогеном тамоксифеном влияют показатели ИМТ. Так, при показателях ИМТ>30кг/м2 диагностический коэффициент составил 6,36 для пациентов, принимавших тамоксифен и 10,05 -для пациентов, принимавших анастрозол; а при ИМТ 20-24,99 кг/м2 диагностический коэффициент составил 3,86 и 4,41 соответственно.

Для лекарственной терапии антиэстрогенным препаратом тамоксифен при мультивариантном анализе было выявлено, что других исходных переменных, влияющих на эффективность данного препарата, нет.

Другим показателем среди исходных данных, влияющим на эффективность ингибитора ароматазы анастрозола, является соотношение эстрадиол/ФСГ (пмоль/л к мЕд/мл). Так, при соотношении эстрадиол/ФСГ> 53 диагностический коэффициент составил 8,77; а при показателе данного соотношения менее 53 диагностический коэффициент составил - 1,31. Величины прироста различных показателей спермограммы в процентах в зависимости от соотношения эстрадиол/ФСГ (до начала лекарственной терапии) представлены в таблице 5.

В связи с тем, что бесплодие развивается не у всех пациентов с

ожирением, а так же наличие данных литературы о влиянии полиморфизма гена

ароматазы СУР19А1 на гормональный профиль у женщин, мы изучили влияние

полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 на особенности гормонального

профиля и показатели спермограммы у мужчин с ожирением. Для определения

роли полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 в развитии бесплодия у мужчин

с ожирением было обследовано 85 мужчин с ожирением, которым

производилось генетическое исследование. В основную группу были включены

50 мужчин с ИМТ более 30 кг/м2 и идиопатической патозооспермией; в

контрольную группу были включены 35 фертильных пациентов с ИМТ более 30 кг/м2.

Таблица 5

Величины прироста различных показателей спермограммы (%) в зависимости от соотношения эстрадиол/ФСГ (пмоль/л к мЕд/мл)

Показатели спермограммы Е2/ФСГ>53 Е2/ФСГ<53

Объем, мл 18,8 14,1

Концентрация сперматозоидов, млн/мл 108,7 21,6*

Подвижность категория А, % 58,2 18,1*

Подвижность категория В, % 60,7 22,3*

Подвижность категория А+В, % 59,3 20,1*

Количество нормальных форм сперматозоидов, % 32,5 13,7*

Лейкоциты, млн/мл 6,8 7,3

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей спермограммы у пациентов в зависимости от соотношения эстрадиол/ФСГ.

Нами обнаружено, что выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов гб24 14096 и ге749292 гена ароматазы СУР19А1. Риск развития бесплодия (ОЛ) у мужчин с ожирением при наличии у них аллеля А полиморфизма гэ2414096 гена ароматазы СУР19А1 в геторо- или гомозиготной форме составил 2,0 (р<0,05), а при наличии аллеля А полиморфизма ге749292 - 1,92 (р<0,05). Риск развития бесплодия и выраженность патозооспермии у мужчин с ожирением не зависит от полиморфизма ге936306 гена ароматазы СУР19А1.

После определения частоты встречаемости полиморфизмов гена ароматазы и их связи с развитием бесплодия у мужчин с ожирением мы сравнили показатели спермограммы и уровня гормонов у пациентов основной группы в

зависимости от генотипа полиморфизмов ге2414096 и гб749292 гена ароматазы СУР19А1.

При обследовании пациентов с полиморфизмом ге749292 гена ароматазы мы разделили их в зависимости от генотипа: генотип АА (19 мужчин), генотип Ав (21 мужчина) и генотип вв (10 мужчин). При математической обработке данных у пациентов с генотипом АА полиморфизма гв749292 гена ароматазы СУР19А1 уровни ЛГ, ФСГ и тестостерона были достоверно ниже, чем аналогичные показатели гормонов у пациентов с генотипами А в и вв. Средний уровень эстрадиола оказался выше у пациентов с генотипом АА (р<0,05). Особенности гормонального профиля пациентов в зависимости от генотипа данного полиморфизма гена ароматазы представлены в таблице 6.

Таблица 6

Уровни гормонов в зависимости от генотипа полиморфизма г$749292 гена

ароматазы СУР19А1

Изучаемые Генотип АА Генотип Ав Генотип вв

гормоны (п=19) (п=21) (п=10)

Л Г, мЕд/мл 2,8±0,2* 4,0±0,3 4,9±0,5

ФСГ, мЕд/мл 3,1±0,3* 6,1±0,5 6,0±0,7

ТТГ, мЕд/л 2,4±0,2 2,0±0,2 1,9±0,3

Тироксин, нмоль/л 96,1 ±4,8 103,8±4,3 93,8±6,8

Эстрадиол, пмоль/л 134,9±3,7* 97,2±4,4 86,8±5,2

Прогестерон, нмоль/л 1,4±0,1 1,3±0,1 1,2±0,2

Пролактин, мЕд/л 253,4±25,9 244,7±21,9 222,6±26,5

Тестостерон, 11,1±0,7* 17,2±0,9 20,1±1,0

нмоль/л

Кортизол, нмоль/л 305,6±28,2 352,0±30,0 388,5±37,3

Лептин, нг/мл 13,6±1,3 12,6±1,0 10,5±1,2

Примечание: * - р<0,05 при сравнении показателей гормонов у пациентов в зависимости от генотипа полиморфизма гэ749292 гена ароматазы СУР19А1.

При анализе пациентов с различными генотипами полиморфизма ге749292 гена ароматазы СУР19А1 было выявлено, что объем эякулята и подвижность сперматозоидов не зависит от генотипа (р>0,05). В то же время, концентрация сперматозоидов у мужчин с генотипом АА была достоверно ниже, чем у мужчин с генотипом вО, а показатели концентрации сперматозоидов у мужчин с генотипом АО являлись промежуточными. При анализе количества нормальных форм сперматозоидов (табл.7) было доказано, что у пациентов с генотипом АА отмечается более низкая концентрация сперматозоидов, чем у пациентов с генотипом Ой - 14,1±1,3% и 20,8±2,5% соответственно (р<0,05).

Таблица 7

Показатели спермограммы в зависимости от генотипа полиморфизма

rs749292 гена ароматазы CYP19A1

Показатели спермограммы Генотип АА (п =19) Генотип AG (п =21) Генотип GG (п=10)

Объем эякулята, мл 3,2±0,2 2,9±0,2 2,6±0,2

Концентрация сперматозоидов, млн/мл 34,8±7,9* 42,3±8,3 46,8±9,1

Подвижность категория А, % 11,2±1,1 12,7±1,2 13,5±1,5

Подвижность категория А+В, % 26,7±2,0 30,1±2,1 31,5±3,2

Морфология, % 14,1±1,3* 18,3±2,1 20,8±2,5

Примечание: * - р<0,05 при сравнении генотипов АА и вв полиморфизма гб749292 гена ароматазы СУР19А1

При оценке гормонального профиля у мужчин с идиопатической

патозооспермией и ожирением в зависимости от генотипа полиморфизма

ге2414096 гена ароматазы СУР19А1 мы получили результаты, которые

представлены в таблице 8. 20

Таблица 8

Уровни гормонов в зависимости от генотипа полиморфизма гс2414096 гена

ароматазы СУР19А1

Изучаемые гормоны Генотип АА (ч=19) Генотип АИ (п=22) Генотип вв (п=9)

ЛГ, мЕд/мл 2,5±0,2* 4,3±0,2 4,7±0,6

ФСГ, мЕд/мл 2,5±0,2* 6,4±0,4 6,1 ±0,8

ТТГ, мЕд/л 2,3±0,2 2,2±0,2 1,8±0,3

Тироксин, нмоль/л 98,9±4,8 99,6±4,4 96,9±7,0

Эстрадиол, пмоль/л 137,9±2,8* 96,9±3,7 84,8±6,4

Прогестерон, нмоль/л 1,4±0,1 1,4±0,1 1,2±0,2

Пролактин, мЕд/л 255,4±27,5 242,4±20,5 223,3±27,3

Тестостерон, нмоль/л 11,2±0,8* 17,0±0,9 20,1±1,3

Кортизол, нмоль/л 318,5±30,0 342,8±27,3 386,7±42,9

Лептин, нг/мл 14,5±1,3 11,4±0,9 11,7±1,3

Примечание: * - р<0,05 при сравнении генотипов АА с генотипами АИ и Єй полиморфизма ге2414096 гена ароматазы СУР19А1

Данные спермиологического исследования при анализе влияния генотипа полиморфизма ге2414096 гена ароматазы СУР19А1 представлены в таблице 9. Нами выявлено, что объем эякулята и подвижность сперматозоидов категории А не зависят от генотипа данного полиморфизма. В то же время, концентрация сперматозоидов у пациентов с генотипом АА достоверно ниже, чем у пациентов с генотипом йв - 38,3±6,7 и 52,5±12,6 млн/мл соответственно (р<0,05). При анализе суммарной подвижности сперматозоидов категории А+В у пациентов с генотипом АА данный показатель был достоверно ниже, чем у пациентов с генотипом вС: 25,0±1,9 и 33,3±2,2% соответственно (р<0,05). Количество нормальных форм сперматозоидов у пациентов с генотипом АА достоверно

ниже, чем у пациентов с генотипами Ав и СО: 13,0±1,2; 18,0±1,2 и 23,2±4,2% соответственно (р<0,05).

Таблица 9

Показатели спермограммы в зависимости от генотипа полиморфизма «2414096 гена ароматазы СУР19А1

Показатели спермограммы Генотип АА (п=19) Генотип Ав (п=22) Генотип ОС (п=9)

Объем эякулята, мл 3,2±0,2 2,8±0,2 2,8±0,3

Концентрация сперматозоидов, млн/мл 38,3±6,7 42,9±8,4 52,5±12,6*

Подвижность категория А, % 11,0±1,0 12,1±1,5 14,3±1,1

Подвижность категория А+В, % 25,0±1,9 27,1±2,3 33,3±2,2*

Морфология, % 13,0±1,2 18,0±1,2 23,2±4,2 **

Примечание: * - р<0,05 при сравнении генотипов АА и вв полиморфизма ге2414096 гена ароматазы СУР19А1; ** - р<0,05 при сравнении генотипа АА с генотипами АО и ОО полиморфизма ге2414096 гена ароматазы СУР19А1.

Таким образом, нами установлено, что при наличии генотипа АА полиморфизмов гена ароматазы ге2414096 и ге749292 происходит более активная ароматизация тестостерона в эстрадиол, что приводит к относительному снижению концентрации тестостерона и соответствующему повышению уровня эстрадиола, что в свою очередь приводит к снижению ФСГ и ЛГ, при этом замыкается порочный круг, так как снижение концентрации ЛГ уменьшает выработку тестостерона клетками Лейдига. Данные гормональные сдвиги и приводят к снижению сперматогенеза, особенности изменения которого описаны выше.

выводы

1. Распространенность избыточного веса и ожирения у мужчин с бесплодием составляет 36,8 и 16,6% соответственно.

3. Выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов гв2414096 и гб749292 гена ароматазы СУР19А1. При наличии генотипа АА полиморфизма гэ2414096 гена ароматазы СУР19А1 отмечаются более низкие показатели концентрации, количества подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов, чем у мужчин с генотипом Ой. При наличии генотипа АА полиморфизма гв749292 гена ароматазы СУР19А1 концентрация и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов у бесплодных мужчин с ожирением достоверно ниже, чем при генотипе во.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании мужчин с идиопатической формой бесплодия необходимо оценить ИМТ, показатели которого могут влиять на выбор стартовой терапии.

2. При комплексном обследовании бесплодных мужчин с ожирением необходимо определить не только уровень гонадотропных гормонов, концентрацию общего тестостерона, но и концентрацию эстрадиола в сыворотке крови.

3. При наличии у мужчины ожирения с целью прогнозирования развития у него бесплодия рекомендуется определение полиморфизмов ге2414096 и ге749292 гена ароматазы СУР19А1.

4. В качестве стартовой терапии идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением рекомендуется применение антиэстрогена тамоксифена.

5. Применение ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением рекомендуется при соотношении эстрадиол/ФСГ>53 (пмоль/л к мЕд/мл) или при отсутствии выраженного положительного эффекта после 3 месяцев лекарственной терапии антиэстрогенами.

6. С целью повышения уровня общего тестостерона, ингибиторы ароматазы можно рекомендовать мужчинам с ожирением и субклинически низким уровнем общего тестостерона в сыворотке крови, желающим сохранить репродуктивную функцию.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тажетдинов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, С.П. Даренков, О.Х. Тажетдинов и др. //Проблемы репродукции. - 2010. - № 6 - С. 79-89.

2. Тажетдинов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. //Фарматека. - 2010. - №9 (183) - С. 18-23.

3. Тажетдинов О.Х. Новый подход в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением / О.Х. Тажетдинов, С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников и др. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. - 2010. - С. 524-525.

4. Тажетдинов О.Х. Хирургическое лечение варикоцеле у мужчин с бесплодием / С.И. Гамидов, A.A. Павловичев, О.Х. Тажетдинов и др. //Фарматека. - 2010. - №18/19 - С. 44-48.

5. Тажетдинов О.Х. Результаты открытого сравнительного исследования препаратов «Спеман» и «Спермактин» в качестве средств лечения идиопатической патозооспермии / С.И. Гамидов, О.Х. Тажетдинов //Андрология и генитальная хирургия. - 2011. - №2 - С. 99-106.

6. Тажетдинов О.Х. Ингибиторы ароматазы в лечении бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. //Материалы VI конгресса «Мужское здоровье». Москва. - 2010. - С. 35.

7. Тажетдинов О.Х. Оперативное лечение мужского бесплодия при варикоцеле / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. //Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. -2010. - С. 338.

8. Тажетдинов О.Х. Новый подход в лечении бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. //Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Краснодар. -2010.-С. 337.

9. Тажетдинов О.Х. Роль микрохирургической варикоцелэктомии в лечении мужчин с бесплодием / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов И Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Краснодар. - 2010. - С. 127.

10. Tazhetdinov O.Kh. Microsurgical varicocelectomy in the treatment of men with infertility / S.I. Gamidov, O.Kh. Tazhetdinov // Abstracts 9th Meeting of EAU Section of Andrological Urology (ESAU). Saint-Petersburg, Russia. - 2011. - P.100-101.

Заказ № 01-А/08/2012 Подписано в печать 01.08.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

' ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30

3] www.cfr.ru ; е-таіі:zak@cfr.ru

Оглавление диссертации Тажетдинов, Олег Халитович :: 2012 :: Москва

Введение.

Глава 1 (обзор литературы). Современные данные об эпидемиологии, патогенезе и лечении бесплодия у мужчин с ожирением.

1.1. Эпидемиология бесплодия у мужчин с ожирением.

1.2. Патогенез развития бесплодия у мужчин с ожирением.

1.3. Результаты лечения идиопатического бесплодия у мужчин препаратами антиэстрогенов и ингибиторами ароматазы.

1.4. Влияние полиморфизмов гена ароматазы

СУР19А1 на гормональный профиль.

Глава 2. Общая характеристика клинических наблюдений и методов обследования больных.

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений.

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2.1. Клиническая характеристика обследованных больных (полиморфизм гена ароматазы СУР19А1).

2.3. Характеристика методов обследования.

2.3.1. Сбор жалоб и анамнеза.

2.3.2.Физикальное обследование.

2.3.3.Лабораторные методы исследования.

2.3.3.1. Спермограмма, МАИ-тест, бактериальный посев эякулята.

2.3.3.2. Гормональные исследования.

2.3.3.3. Генетические методы исследования.

2.3.3.3.1.Определение кариотипа, делеций и мутаций муковисцидоза и фактора азооспермии.

2.3.3.3.2.Методика определения полиморфизмов гена ароматазы СУР19А

2.2.4. Ультразвуковое исследование органов мошонки.

2.3. Клиническая характеристика методов лечения.

2.4. Методы статистической обработки материала.

Глава 3. Результаты обследования больных с идиопатической патозооспермией

3.1. Результаты оценки гормонального статуса.

3.2. Показатели спермограммы у пациентов с идиопатическим бесплодием.

3.3. Роль полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 (гб24 14096, ГБ749292, ^936306) в развитии бесплодия.

3.3.1. Роль полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 в развитии бесплодия у мужчин с ожирением.

3.3.2. Влияние полиморфизмов гена ароматазы СУР19А1 (гз2414096, гб749292) на гормональный статус и показатели спермограммы у мужчин с идиопатической патозооспермией и ожирением.

3.3.2.1. Генотип полиморфизма гб749292 гена ароматазы СУР19А1.

3.3.2.2. Генотип полиморфизма гб2414096 гена ароматазы СУР19А1.

Глава 4. Результаты лечения больных с идиопатической патозооспермией

4.1. Сравнительная характеристика показателей гормонального профиля у пациентов 1 группы.

4.2. Сравнительная характеристика показателей спермиологического исследования у пациентов 1 группы.

4.3. Сравнительная характеристика показателей гормонального профиля у пациентов 2 группы.

4.4. Сравнительная характеристика показателей спермиологического исследования у пациентов 2 группы.

4.5. Мультивариантный анализ эффективности лекарственной терапии.

4.6. Клинические примеры.

4.6.1. Клинический пример

4.6.2. Клинический пример 2.

Введение диссертации по теме "Урология", Тажетдинов, Олег Халитович, автореферат

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [157] 812% семейных пар в мире в течение репродуктивной жизни сталкиваются с проблемой бесплодия (около 100 млн мужчин и женщин). В России количество бесплодных пар составляет более 17% и имеет тенденцию к дальнейшему росту [7]. Примерно в половине случаев бесплодие обусловлено мужским фактором. В последние годы, благодаря бурному развитию андрологии, выяснены этиология, патогенез, разработаны эффективные методы лечения многих заболеваний и патологических состояний, приводящих к мужскому бесплодию. Однако в 30% наблюдений причина снижения показателей эякулята остается неизвестной (идиопатическое бесплодие). Лечение пациентов с идиопатическим бесплодием, как правило, эмпирическое, когда применяются лекарственные средства различных групп (антиэстрогены, антиоксиданты, биологически активные добавки к пище и др.), биологически активные соединения [3] или проводятся физиотерапевтические методы [9, 12], эффективность которых в настоящий момент дискутабельна. При неэффективности лекарственных и/или физиотерапевтических методов лечения остается одна альтернатива -вспомогательные репродуктивные технологии (искусственная инсеменация спермой мужа, экстракорпоральное оплодотворение и интрацитоплазматическое введение сперматозоида в яйцеклетку). Несмотря на свои достоинства, эти методы имеют ряд существенных недостатков: высокие материальные затраты, необходимость гормональной стимуляции женщины, повышенный риск развития многоплодных беременностей. Все вышеперечисленное указывает на актуальность и необходимость более детального изучения возможных причин и патогенеза идиопатического бесплодия и разработки новых эффективных консервативных методов лечения.

Одним из факторов, отрицательно влияющих на параметры спермограммы, возможно является ожирение. По данным ВОЗ [158] 1,7 млрд. человек в мире страдают избыточной массой тела, значительную часть которых составляют мужчины репродуктивного возраста. Выборочные исследования оценивают распространенность ожирения в России в 25% [2] и число людей, страдающих им, неуклонно растет. В источниках литературы отсутствует единый взгляд о влиянии ожирения на показатели спермограммы. В исследовании, включавшем 1401 мужчину с повышенным индексом массы тела, не было статистически значимых отличий в показателях эякулята при сравнении с мужчинами с нормальной массой тела [51]. С другой стороны, некоторые авторы подтвердили отрицательное влияние ожирения на показатели эякулята, гормональный баланс, структуру ДНК сперматозоидов [65,37,70].

Патогенетически следует ожидать отрицательное влияние ожирения на гормональный баланс, снижение уровня тестостерона и повышение уровня эстрадиола, нарушение их соотношения, за счет периферической ароматизации тестостерона в жировой клетчатке. В настоящее время существует группа лекарственных препаратов, с помощью которых возможна целенаправленная и сбалансированная коррекция гормональных нарушений.

Наиболее часто применяются лекарственные средства из группы антиэстрогенов (кломифена цитрат, тамоксифен). Их применение основывается на механизмах блокирования цитоплазматических рецепторов эстрогена в гипоталамусе, в ответ на это повышается выработка гонадотропин-рилизинг гормона, лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, приводящая к стимуляции сперматогенеза.

Схожим механизмом действия обладают ингибиторы ароматазы, блокируя фермент ароматазу, который способствует превращению тестостерона в эстрадиол в периферических тканях (головной мозг, печень, жировая ткань и др.). Данные об эффективности этих лекарственных средств при лечении идиопатического мужского бесплодия противоречивы. Метаанализ исследований, сравнивающих применение ингибиторов ароматазы и плацебо, различий в частоте наступления беременностей не выявил [42,148]. Другие исследователи [115,120] выявили улучшение параметров эякулята на фоне лечения ингибиторами ароматазы. Возможно, различные результаты этих исследовательских работ связаны с включением пациентов без учета их веса, роста, индекса массы тела.

Таким образом, в настоящее время нет четких статистических данных, демонстрирующих связь избыточной массы тела и бесплодия у мужчин. Отсутствуют данные о характере нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением; кроме того, не разработаны алгоритмы диагностики и лечения бесплодия у данной категории мужчин. Все вышеизложенные факторы подчеркивают актуальность и диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность избыточного веса и ожирения среди бесплодных мужчин.

2. Определить характер нарушений, лежащих в основе патогенеза бесплодия у мужчин с ожирением.

3. Оценить роль полиморфных маркеров гена ароматазы (СУР19А1) в развитии бесплодия у мужчин с ожирением.

4. Оценить эффективность ингибиторов ароматазы и антиэстрогенов и их влияние на показатели эякулята и уровень половых гормонов у мужчин с бесплодием.

Научная новизна исследования

Изучена распространенность избыточного веса и ожирения среди бесплодных мужчин. Впервые у мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением выявлены генетические особенности гормональных изменений и показателей эякулята при сравнении их с бесплодными мужчинами с нормальным индексом массы тела. В результате анализа результатов проведенной лекарственной терапии впервые найден оптимальный алгоритм лечения идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением и выявлены предикторы эффективности различной лекарственной терапии.

Практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

1. Распространенность избыточного веса и ожирения у мужчин с бесплодием составляет 36,8 и 16,6% соответственно.

2. У мужчин с идиопатическим бесплодием и ожирением достоверно более низкие концентрация и количество подвижных форм сперматозоидов, чем у больных с нормальным ИМТ. Показатели ИМТ имеют обратную корреляционную связь с уровнем общего тестостерона, ЛГ, ФСГ и прямую корреляционную связь с концентрацией эстрадиола в сыворотке крови.

3. Выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов гб24 14096 и гб749292 гена ароматазы СУР19А1. При наличии генотипа АА полиморфизма гб24 14096 гена ароматазы СУР19А1 отмечаются более низкие показатели концентрации, количества подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов, чем у мужчин с генотипом Св. При наличии генотипа АА полиморфизма гб749292 гена ароматазы СУР19А1 концентрация и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов у бесплодных мужчин с ожирением достоверно ниже, чем при генотипе Ов.

5. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола в лечении бесплодных мужчин с ожирением зависит от соотношения концентрации эстрадиола к концентрации ФСГ. При соотношении эстраднол/ФСГ > 53 (пмоль/л к мЕд/мл) эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у данной категории больных достоверно выше, чем при более низких его значениях. и

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы урологических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова, ГКБ №12, ГВВ №2, ФГУ КБ УДП РФ, НИИ Геронтологии г. Москвы, отделения ЭКО ГБУЗ «Родильный дом №17» ДЗ г.Москвы, применяются в учебном процессе кафедры урологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры урологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников урологического отделения городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы 26 апреля 2012 г., протокол №24/2012.

Публикации по теме диссертации

Основные результаты работы опубликованы в 10 научных публикациях, 4 из которых - в периодических изданиях, рекомендуемых ВАК России:

1. Тажетдинов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, С.П. Даренков, О.Х. Тажетдинов и др. // Проблемы репродукции. - 2010. - № 6 - С. 79-89.

2. Тажетдинов О.Х. Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Фарматека. - 2010. - №9 (183) - С. 18-23.

5. Тажетдинов О.Х. Результаты открытого сравнительного исследования препаратов «Спеман» и «Спермактин» в качестве средств лечения идиопатической патозооспермии / С.И. Гамидов, О.Х. Тажетдинов // Андрология и генитальная хирургия. - 2011. - №2 - С. 99-106.

6. Тажетдинов О.Х. Ингибиторы ароматазы в лечении бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Материалы VI конгресса «Мужское здоровье». Москва. - 2010. - С. 35.

7. Тажетдинов О.Х. Оперативное лечение мужского бесплодия при варикоцеле / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». Москва. -2010.-С. 338.

8. Тажетдинов О.Х. Новый подход в лечении бесплодия у мужчин с ожирением / С.И. Гамидов, P.PI. Овчинников, О.Х. Тажетдинов и др. // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Краснодар. -2010.-С. 337.

9. Тажетдинов О.Х. Роль микрохирургической варикоцелэктомии в лечении мужчин с бесплодием / С.И. Гамидов, Р.И. Овчинников, О.Х. Тажетдинов // Материалы Пленума правления Российского общества урологов. Краснодар. - 2010. - С. 127.

Личное участие автора

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Работа изложена на 133 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы (глава 1), материалов и методов исследования (глава 2), клинической характеристики больных (глава 3), результатов собственных исследований (глава 4), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения, библиографического указателя литературы, включающего 160 источников, из них 13 -отечественных и 147 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 1 схемой и 22 таблицами.

Работа носит клинический характер. В ней представлены результаты обследования и лечения 120 больных, курировавшихся в урологической клинике ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова (заведующий кафедрой -д.м.н., профессор Даренков С.П.), на клинической базе ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова (главный врач - д.м.н. Шабунин A.B., заведующий отделением -к.м.н. Котов C.B.), отделении ЭКО ГБУЗ «Родильный дом №17» ДЗ г. Москвы (главный врач - к.м.н. Бондаренко К.В., заведующий отделением -к.м.н. Марилова H.A.), в отделении ЭКО ГБУЗ «Центр планирования семьи и репродукции» ДЗ г. Москвы (главный врач - д.м.н., член-корр. РАМН Курцер М.А.), ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития РФ (директор - академик РАМН, д.м.н., профессор, заслуженный деятель науки РФ Сухих Г.Т.) с 2009 г. по 2011 г.

Считаю своим профессиональным долгом выразить искреннюю благодарность и признательность научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору Гамидову С.И., заведующему кафедрой урологии ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктору медицинских наук, профессору Даренкову С.П. за постоянное внимание, заботу и поддержку. Особая благодарность всем сотрудникам кафедры урологии ГОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и урологических отделений клинических баз за помощь и содействие при выполнении настоящего исследования. Отдельная благодарность врачам к.м.н. Таневскому В.Э., к.м.н. Овчинникову Р.И. и к.м.н. Поповой A.B. за помощь в подборе, обследовании и лечении тематических больных. За помощь в проведении генетических методов обследования (полиморфизмы гена ароматазы CYP19A1) слова благодарности ведущему научному сотруднику лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Минздравсоцразвития РФ д.б.н. Файзуллину J1.3. (заведующий лабораторией - д.б.н. Трофимов Д.Ю.).

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением"

ВЫВОДЫ

1. Распространенность избыточного веса и ожирения у мужчин с бесплодием составляет 36,8 и 16,6% соответственно.

3. Выраженность патозооспермии у бесплодных мужчин с ожирением зависит от полиморфизмов гб24 14096 и гб749292 гена ароматазы СУР19А1. При наличии генотипа АА полиморфизма гэ2414096 гена ароматазы СУР19А1 отмечаются более низкие показатели концентрации, количества подвижных и морфологически нормальных форм сперматозоидов, чем у мужчин с генотипом Ов. При наличии генотипа АА полиморфизма ге749292 гена ароматазы СУР19А1 концентрация и количество морфологически нормальных форм сперматозоидов у бесплодных мужчин с ожирением достоверно ниже, чем при генотипе вв.

5. Эффективность ингибитора ароматазы анастрозола в лечении бесплодных мужчин с ожирением зависит от соотношения концентрации эстрадиола к концентрации ФСГ. При соотношении эстрадиол/ФСГ > 53 (пмоль/л к мЕд/мл) эффективность ингибитора ароматазы анастрозола у данной категории больных достоверно выше, чем при более низких его значениях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

3. При наличии у мужчины ожирения с целью прогнозирования развития у него бесплодия рекомендуется определение полиморфизмов гб24 14096 и ге749292 гена ароматазы СУР19А1.

5. Применение ингибиторов ароматазы в лечении идиопатического бесплодия у мужчин с ожирением рекомендуется при соотношении эстрадиол/ФСГ>53 (пмоль/л к мЕд/мл) или при отсутствии положительного эффекта после 3 месяцев лекарственной терапии антиэстрогенами.

Ill

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Тажетдинов, Олег Халитович

1. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. - С. 135-141.

2. Демидова Т.Ю., Аметов A.C., Пархонина Е.С. Ожирение основа метаболического синдрома // Леч. врач - 2002. - №5. - С. 28-31.

3. Евдокимов В.В. и др. Сравнительное изучение влияния пептидов FPP и оуабаина на подвижность сперматозоидов //Андрология и генитальная хирургия. 2003. - №2. - С. 67-69.

4. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфичная ПНР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой /Генетика. 2006. - С. 22-32.

5. Медицинская цитогенетика: Учебное пособие / С.Г. Ворсанова, Ю.Б. Юров, В.Н. Чернышов М.: Медпрактика-М, 2006. - С. 18.

6. Молекулярный анализ гена CFTR у мужчин с бесплодием / Ковалевская Т.С., Курникова М.А., Черных В.Б. и др. //Сборник статей и тезисов. 6-й национальный конгресс по муковисцидозу. С-Пб, 2003. -С. 18-20.

7. Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Чалый М.Е. Нарушение половой и репродуктивной функции у мужчин. М.: Литтерра, 2006. - С. 188.

8. Нишлаг Э., Бере Г.М. Андрология: Пер. с англ. М.: МИА, 2005. - С. 102.

9. Силуянов К.А. Низкоинтенсивное лазерное излучение в комплексном лечении больных секреторным бесплодием: Дис. . канд. мед. наук. -М., 2007.-С. 19.

10. Сухих Г.Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие. М.: Эксмо, 2009. -С. 7.

11. Тирси К.А. Типы венозной гемодинамики при левостороннем варикоцеле в развитии секреторного бесплодия: биологическиеаспекты, диагностика и лечение: Дис. . канд. мед. наук. М., 2000. -С. 183.

12. Физиотерапевтические факторы в лечении больных хроническим простатитом / Дутов В. В., Сорокоумов В. Н., Трунов О. В. И др. // Материалы Ш-го Всесоюзн. съезда урологов. Минск, 1984. - С. 288289.

13. Эффективность микрохирургической и лапароскопической варикоцелэктомии при мужском бесплодии / Александрова J1.M., Мингболатов А.Ш., Кадыров З.А. и др. //Тезисы докладов Международного конгресса по андрологии. Тунис, 2010. - С. 84.

14. Abdel-Halim R.E. Obesity: 1000 years ago //Lancet. 2005. - Vol.366. -P.204.

15. Agbaje I.M., Rogers D.A., McVicar C.M. et al. Insulin dependant diabetes mellitus: implications for male reproductive function //Hum Reprod. 2007. -Vol.22. - 1871-1877.

16. Ahsan H., Whittemore A.S., Chen Y. et al. Variants in estrogenbiosynthesis genes CYP17 and CYP19 and breast cancer risk: a family-based genetic association study //Breast Cancer Res. 2005. - Vol.7. - P.71-81.

17. Ainmelk Y., Belisle S., Carmel M. et al. Tamoxifen citrate therapy in male infertility //Fertil Steril. 1987. - Vol.48. - P.l 13.

18. Alavanja M.C., Sandler D.P., McMaster S.B. et al. The Agricultural Health Study //Environ Health Perspect. 1996. - Vol.104. - P.362-414.

19. Avicenna. The disadvantages of excessive weight //Avicenna. The canon of medicine, book IV: diseases involving more than one member; the Cosmetic art. Rome: Medical Press, 1593. - P. 173-174.

20. Baccetti В., La Marca A., Piomboni P. et al. Insulin-dependent diabetes in men is associated with hypothalamo-pituitary derangement and with impairment in semen quality //Hum Reprod. 2002. - Vol.17. - P.2673-2677.

21. Bacon C.G., Mittleman M.A., Kawachi I. et al. Sexual function in men older than 50 years of age: results from the health professionals follow-up study //Ann Intern Med/ 2003. - Vol.139. - P. 161-168.

22. Ballester J., Munoz M.C., Dominguez J. Et al. Insulin-dependent diabetes affects testicular function by FSH and LH-linked mechanisms //J Androl. -2004. Vol.25. - P.706-719.

23. Banks W.A., McLay R.N., Kastin A.J. et al. Passage of leptin across the blood-testis barrier //Am. J. Physiol. 1999. - Vol.276. - P. 1099-1104.

24. Bartsch G., Scheiber K. Tamoxifen treatment in oligospermia //Eur Urol. -1981.-Vol.7.-P.283.

25. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J., Syrigos K. Et al. Sex hormone changes in morbidly obese patients after vertical banded gastroplasty //Eur Surg Res. 1998.-Vol.30.-P.43-47.

26. Baxter S.W., Choong D.Y., Eccles D.M. et al. Polymorphic variation in CYP19 and the risk of breast cancer //Carcinogenesis 2001. - Vol.22. -P.347-349.

27. Bonde J.P., Ernst E., Jensen T.K. et al. Relation between semen quality and fertility: a population-based study of 430 first-pregnancy planners //Lancet -1998. Vol.352. - P. 1172-1177.

28. Brindley G.S. Deep scrotal temperature and the effect on it of clothing, air temperature, activity, posture and paraplegia //Br J Urol. 1982. - Vol.54. -P.49-55.

29. Brody S. Slimness is associated with greater intercourse and lesser masturbation frequency //J Sex Marital Ther. 2004. - Vol.30. - P.251-261.

30. Bujan L., Daudin M., Charlet J.P. et al. Increase in scrotal temperature in car drivers //Hum Reprod. 2000. - Vol.15. - P.1355-1357.

31. Bulun S.E., Sebastian S., Takayama K. Et al. The human CYP19 (aromatase P450) gene: update on physiologic roles and genomic organization of promoters //J Steroid Biochem Mol Biol. 2003. - Vol.86. -P.219-224.

32. Buvat J., Ardaens K., Lemaire A. et al. Increased sperm counts in 25 cases of idiopathic normogonadotropic oligospermia following treatment with tamoxifen //Fertil Steril. 1983. - Vol.39. - P.700.

33. Caprio M., Fabbrini E., Ricci G. et al. Ontogenesis of leptin receptor in rat Leydig cells //Biol. Reprod. 2003. - Vol.68(4). - P.l 199-1207.

34. Caprio M., Isidori A.M., Carta A.R. et al. Expression of functional leptin receptors in rodent Leydig cells //Endocrinology. 1999. - Vol.140. -P.4939^947.

35. Chavarro J.E., Toth T.L., Wright D.L. et al. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic //Fertil Steril. 2010. -Vol.93(7). - P.2222-2231.

36. Check J.H., Chase J.S., Nowroozi K. etal. Empirical therapy of the male with clomiphene in couples with unexplained infertility //Int J Fertil. 1989. - Vol.34.-P.120.

37. Chung W.S., Sohn J.H., Park Y.Y. Is obesity an underlying factor in erectile dysfunction? //Eur Urol. 1999. - Vol.36. - P.68-70.

38. Ciaccio L.A., Joseph A.A., Kinel F.A. Direct inhibition of testicular function in rats by estriol and progesterone //J Steroid Biochem. 1978. -Vol.9. -P.1257.

39. Cioffi J.A., Shafer A.W., Zupancic T.J. et al. Novel B219/OB receptor isoforms: possible role of leptin in hematopoiesis and reproduction //Nat. Med. 1996. - Vol.2. - P.585-589.

40. Clark R.V., Sherins R.J. Treatment of men with idiopathic oligozoospermic infertility using the aromatase inhibitor, testolactone. Results of a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial with crossover //J Androl. -1989.- Vol.10. -P.240-247.

41. Cohen P.G. The hypogonadal-obesity cycle: role of aromatase in modulating the testosterone-estradiol shunt a major factor in the genesis of morbid obesity //Med. Hypotheses. - 1999. - Vol.52(l). - P.49-51.

42. Cohen P.G. Aromatase, adiposity, aging and disease. The hypogonadal-metabolic-atherogenic-disease and aging connection //Med. Hypotheses. -2001. Vol.56(6). - P.702-708.

43. Comhaire F. Treatment of oligospermia with tamoxifen //Int J Fertil. -1976. -Vol.21. -P.232.

44. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L. et al. Serum immunoreactive leptin concentrations in normal-weight and obese humans //N Engl J Med. -1996. Vol.334. - P.292-295.

45. Cunningham M.J., Clifton D.K., Steiner R.A. Leptin's actions on the reproductive axis: perspectives and mechanisms //Biol. Reprod. 1999. -Vol.60(2). - P.216-222.

46. Czajka-Oraniec I., Zgliczynski W., Kurylowicz A. et al. Association between gynecomastia and aromatase (CYP19) polymorphisms //Eur J Endocrinol. 2008. - Vol.158.-P.721-727.

47. Dick I.M., Devine A., Prince R.L. Association of an aromatase TTTA repeat polymorphism with circulating estrogen, bone structure, and biochemistry in older women //Am J Physiol Endocrinol Metab. 2005. -Vol.288. -P.989-995.

48. Dony J.M., Smals A.G., Rolland R. et al. Effect of chronic aromatase inhibition by delta- 1-testolactone on the pituitary-gonadal function in Oligozoospermie men //Andrologia. 1986. - Vol.18. - P.69.

49. Duits F.H., van Welly M., van der Veen F. Et al. Healthy overweight male partners of subfertile couples should not worry about their semen quality //Fertil Steril. 2010. - Vol.94(4). - P. 1356-1359.

50. El-Hefnawy T., Ioffe S., Dym M. Expression of the leptin receptor during germ cell development in the mouse testis //Endocrinology. 2000. -Vol.141. - P.2624-2630.

51. Esposito K., Giugliano F., Di Palo C. et al. Effect of lifestyle changes on erectile dysfunction in obese men: a randomized controlled trial //JAMA -2004. Vol.291. -P.2978-2984.

52. Fejes I., Koloszar S., Szollosi J. et al. Is semen quality affected by male body fat distribution? //Andrologia 2005. - Vol.37. - P. 155-159.

53. Feldman H.A., Johannes C.B., Derby C.A. et al. Erectile dysfunction and coronary risk factors: prospective results from the Massachusetts Male Aging Study //Prev Med. 2000. - Vol.30. - P.328-338.

54. Figa-Talamanca I., Cini C., Varricchio G.C. et al. Effects of prolonged autovehicle driving on male reproduction function: a study among taxi drivers //Am J Ind Med. 1996. - Vol.30. - P.750-758.

55. Foss G., Tindali V., BirkettJ. The treatment of subfertile men with clomiphene citrate //J Reprod Fertil. 1973. - Vol.32. - P. 167.

56. Gennari L., Masi L., Merlotti D. et al. A polymorphic CYP19 TTTA repeat influences aromatase activity and estrogen levels in elderly men: effects on bone metabolism //J Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol.89. - P.2803-2810.

57. Giagulli V.A., Kaufman J.M., Vermeulen A. Pathogenesis of the decreased androgen levels in obese men //J Clin Endocrinol Metab. 1994. - Vol.79. -P.997-1000.

58. Gilbaugh J.H., Lipshultz L.I. Nonsurgical treatment of male infertility //Urol Clin North Am. 1994. - Vol.21. - P.531.

59. Glander H.J., Lammert A., Paasch U. Et al. Leptin exists in tubuli seminiferi and in seminal plasma //Andrologia. 2000. - Vol.34. - P.227-233.

60. Globerman H., Shen-Orr Z., Karnieli E. et al. Inhibin B in men with severe obesity and after weight reduction following gastroplasty //Endoer Res. -2005.-Vol.31.-P.17.

61. Goyal H.O., Robateau A., Braden T.D. et al. Neonatal estrogen exposure of male rats alters reproductive functions at adulthood //Biol Reprod. 2003. -Vol.68.-P.2081-2091.

62. Guzick D.S., Overstreet J.W., Factor-Litvak P. et al. Sperm morphology, motility, and concentration in fertile and infertile men //N Engl J Med. -2001. Vol.345. - P.1388—1393.

63. Hammoud A., Carrell D.T., Meikle A.W. et al. An aromatase polymorphism modulates the relationship between weight and estradiol levels in obese men //Fértil steril. 2009. - Vol.10. - P.37.

64. Hanafy S., Halawa F.A., Mostafa T. et al. Serum leptin correlates in infertile Oligozoospermie males //Andrologia 2007. - Vol.39. - P. 177-180.

65. Hedley A.A., Ogden C.L., Johnson C.L. et al. Prevalence of overweight and obesity among US children, adolescents, and adults, 1999-2002 //JAMA -2004. Vol.291. -P.2847-2850.

66. Herrid M., O'Shea T., McFarlane J.R. Ontogeny of leptin and its receptor expression in mouse testis during the postnatal period //Mol. Reprod. Dev. -2008. Vol.75(5). - P.874-880.

67. Hofiiy E.R., Ali M.E., Abdel-Hafez H.Z. et al. Semen parameters and hormonal profile in obese fertile and infertile males //Fertil Steril. 2010. -Vol.94(2). - P.581-584.

68. Howards S.S. Treatment of male infertility //N Engl J Med. 1995. -Vol.332.-P.312.

69. Huang C.S., Kuo S.H., Lien H.C. et al. The CYP19 TTTA repeat polymorphism is related to the prognosis of premenopausal stage I-II and operable stage III breast cancers //Oncologist 2008. - Vol.13. - P.751-760.

70. Huang Y.C., Chen M., Lin M.W. et al. CYP19 TCT tri-nucleotide Del/Del genotype is a susceptibility marker for prostate cancer in a Taiwanese population //Urology 2007. - Vol.69. - P.996-1000.

71. Ishikawa T., Fujioka H., Ishimura T. et al. Expression of leptin and leptin receptor in the testis of fertile and infertile patients //Andrologia 2007. -Vol.39. - P.22-27.

72. Isidori A., Fabbri A. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels //J. Clin. Endocrinol. Metab. -1999. Vol.84. - P.3673-3680.

73. Isidori A.M., Caprio M., Strollo F. et al. Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels //J Clin Endocrinol Metab. 1999. - Vol.84. - P.3673-3680.

74. Jensen T.K., Andersson A.M., Jorgensen N. et al. Body mass index in relation to semen quality and reproductive hormones among 1,558 Danish men //Fertil Steril. 2004. - Vol.82. - P.863-870.

75. Jimenez Torres M., Campoy Folgoso C., Canabate Reche F. et al. Organochlorine pesticides in serum and adipose tissue of pregnant women in southern Spain giving birth by cesarean section //Sei Total Environ. 2006. - Vol.372. -P.32-38.

76. Jung A., Schill W.B. Male infertility. Current life style could be responsible for infertility //MMW Fortschr Med. 2000. - Vol. 142. - P.31-33.

77. Jungck E., Roy S., Greenblatt R. et al. Effect of clomiphene citrate on spermatogenesis in the human: a preliminary report //Fértil Steril. 1964. -Vol.15.-P.40.

78. Kamischke A., Nieschlag E. Analysis of medical treatment of male infertility //Hum Reprod. 1999. - Vol.l4(Suppl 1). - P.l.

79. Kapoor D., Channer K.S., Jones T.H. Rosiglitazone increases bioactive testosterone and reduces waist circumference in hypogonadal men with Type 2 diabetes //Diabetes Vase. Dis. Res. 2008. - Vol.5(2). - P. 135-137.

80. Kaukua J., Pekkarinen T., Sane T. et al. Sex hormones and sexual function in obese men losing weight //Obes Res. 2003. - Vol. 11.- P.689^94.

81. Kort H.I., Massey J.B., Eisner C.W. et al. Impact of body mass index values on sperm quantity and quality //J Androl. 2006. - Vol.27. - P.450^152.

82. Krause W., Holland-Moritz H., Schramm P. Treatment of idiopathic oligozoospermia with tamoxifen: a randomized controlled study //Int J Androl. 1992.-Vol. 15.-P. 14.

83. Kristensen V.N., Andersen T.I., Lindblom A. A rare CYP19 (aromatase) variant may increase the risk of breast cancer //Pharmacogenetics 1998. - Vol.8. - P.43^8.

84. Kulin H.E., Reiter E.O. Gonadotropin suppression by low dose estrogen in men: evidence for differential effects upon FSH and LH //J Clin Endocrinol Metab. 1972. - Vol.35. - P.836.

85. Lorentzon M., Swanson C., Eriksson A.L. et al. Polymorphisms in the aromatase gene predict areal BMD as a result of affected cortical bone size: the GOOD study //J Bone Miner Res. 2006. - Vol.21. - P.332-339.

86. Luboshitzky R., Lavie L., Shen-Orr Z. et al. Altered luteinizing hormone and testosterone secretion in middle-aged obese men with obstructive sleep apnea //Obes Res. 2005. - Vol.13. - P.780-786.

87. Luboshitzky R., Zabari Z., Shen-Orr Z. et al. Disruption of the nocturnal testosterone rhythm by sleep fragmentation in normal men //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. - P. 1134-1139.

88. Ma C.X., Adjei A.A., Salavaggione O.E. et al. Human aromatase: gene resequencing and functional genomics //Cancer Res. 2005. - Vol.65. -P.l 1071-11082.

89. Magnusdottir E.V., Thorsteinsson T., Thorsteinsdottir S. et al. Persistent organochlorines, sedentary occupation, obesity and human male subfertility //Hum Reprod. 2005. - Vol.20. - P.208-215.

90. Margetic S., Gazzola C., Pegg G.G. et al. Leptin: a review of its peripheral actions and interactions //Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2002. -Vol.26.-P. 1407-1433.

91. Marin P., Oden B., Bjorntorp P. Assimilation and mobilization of triglycerides in subcutaneous abdominal and femoral adipose tissue in vivo in men: effects of androgens //J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol.80. - P.239-243.

92. Masi L., Becherini L., Gennari L. et al. Polymorphism of the aromatase gene in postmenopausal Italian women: distribution and correlation with bone mass and fracture risk //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. -P.2263-2269.

93. Mellinger R., Thompson R. Effect of clomiphene citrate in male infertility //Fertil Steril. 1966. - Vol.17. - P.94.

94. Micic S., Dotlic R. Evaluation of sperm parameters in clinical trial with clomiphene citrate of Oligospermie men //J Urol. 1985. - Vol.133. -P.221.

95. Mieusset R., Bujan L.E., Massat G. Et al. Inconstant ascending testis as a potential risk factor for spermatogenesis in infertile men with no history of cryptorchism //Hum Reprod. 1997. - Vol.12. - P.974-979.

96. Miyoshi Y., Iwao K., Ikeda N. et al. Breast cancer risk associated with polymorphism in CYP19 in Japanese women //Int J Cancer 2000. -Vol.89.-P.325-328.

97. Momen M.N., Fahmy L, Amer M. Et al. Semen parameters in men with spinal cord injury: changes and aetiology //Asian J Androl. 2007. -Vol.9. - P.684-689.

98. Munoz-de-Toro M., Beidomenico H.R., Garcia S.R. et al. Organochlorine levels in adipose tissue of women from a littoral region of Argentina //Environ Res. 2006. - Vol. 102. - P. 107-112.

99. Niskanen L., Laaksonen D.E., Punnonen K. et al. Changes in sex hormone-binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome //Diabetes Obes Metab. 2004. - Vol.6. - P.208-215.

100. Nguyen R., Wilcox A., Skjaerven R. et al. Men's body mass index and infertility //Hum Reprod. 2007. - Vol.17. - P.2488-2493.

101. O'Brien J.H., Lazarou S., Deane L. et al. Erectile dysfunction and andropause symptoms in infertile men //J Urol. 2005. - Vol.174. -P.1932-1934.

102. O'Donnell L., Robertson K.M., Jones M.E. et al. Estrogen and spermatogenesis //Endocr. Rev. 2001. - Vol.22. - P.289-318.

103. O'DonovanP., Vandekerckhove P., LilfordR. et al. Treatment of male infertility: is it effective? Review and meta-analysis of published randomized controlled trials //Hum Reprod. 1993. - Vol.8. - P. 1209.

104. Oliva A., Spira A., Multigner L. Contribution of environmental factors to the risk of male infertility //Hum Reprod. 2001. - Vol.16. - P.1768-1776.

105. Olsen J., Melbye M., Olsen S.F. et al. The Danish National Birth Cohort—its background, structure and aim //Scand J Public Health 2001. -Vol.29.-P.300-307.

106. OnodaM., Hall P.F. Inhibition of testicular microsomal cytochrome P-450 (17alpha-hydroxylase/C-17, 20-lyase) by estrogens //Endocrinology. 1981,-Vol.109.-P.763.

107. Paulson D. Clomiphene citrate in the management of male hypofertility: predictors for treatment selection //Fértil Steril. 1977. -Vol.28.-P.1226.

108. Paulson D. Cortisone acetate versus clomiphene citrate in pregerminal idiopathic oligospermia //J Urol. 1979. - Vol.121. - P.432.

109. Pavlovich C.P., Goldstein M., Schlegel P.N. Testicular failure is associated with a medically treatable endocrinopathy abstract 0-017. //European Society of Human Reproduction and Embryology, Goteborg, Sweden, June 21-24, 1998.

110. Pavlovich C.P., King P., Goldstein M. Et al. Evidence of a treatable endocrinopathy in infertile men //J Urol. 2001. - Vol. 165. - P.837-841.

111. Paynter R.A., Hankinson S.E., Colditz G.A. et al. CYP19 (aromatase) haplotypes and endometrial cancer risk //Int J Cancer 2005. - Vol.116. -P.267-274.

112. Pitteloud N., Hardin M., Dwyer A.A. et al. Increasing insulin resistance is associated with a decrease in leydig cell testosterone secretion in men //J Clin Endocrinol Metab. 2005. - Vol.90. - P.2636-2641.

113. Polymeropoulos M.H., Xiao H., Rath D.S. et al. Tetranucleotide repeat polymorphism at the human aromatase cytochrome P-450 gene (CYP19) //Nucleic Acids Res. 1991. - Vol.19. - P. 195.

114. Price T.M., O'Brien S.N., Welter B.H. et al. Oestrogen regulation of adipose tissue lipoprotein lipase-possible mechanisms of body fat distribution //Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol.178. - P. 101-107.

115. Raman J.D., Schlegel P.N. Aromatase inhibitors for male infertility //J Urol. 2002. - Vol.167. - P.624.

116. Ramlau-Hansen C.H., Thulstrup A.M., Nohr E.A. et al. Subfecundity in overweight and obese couples //Hum Reprod. 2007. - Vol.22. -P.1634-1637.

117. Ronnberg L. The effect of clomiphene citrate on different sperm parameters and serum hormone levels in preselected infertile men: a controlled double-blind crossover study //Int J Androl. 1980. - Vol.3. -P.479.

118. Sahu A. Minireview: a hypothalamic role in energy balance with special emphasis on leptin //Endocrinology 2004. - Vol.145. - P.2613-2620.

119. Sallmen M., Sandler D.P., Hoppin J.A. et al. Reduced fertility among overweight and obese men //Epidemiology 2006. - Vol.17. - P.520-523.

120. Schneider G., Kirschner M.A., Berkowitz R. et al. Increased estrogen production in obese men //J Clin Endocrinol Metab. 1979. - Vol.48. -P.633-638.

121. Scottish Infertility Group (SIG). The effect of clomiphene citrate and vitamin C for male infertility //Br J Urol. 1982. - Vol.54. - P.780.

122. Sebastian S., Bulun S.E. A highly complex organization of the regulatory region of the human CYP19 (aromatase) gene revealed by the Human Genome Project //J Clin Endocrinol Metab. 2001. - Vol.86. -P.4600^602.

123. Seftel A. Male hypogonadism. Part II: etiology, pathophysiology, and diagnosis //Int J Impot Res. 2006. - Vol.18. - P.223-228.

124. Semple P.A., Graham A., Malcolm Y. et al. Hypoxia, depression of testosterone, and impotence in pickwickian syndrome reversed by weight reduction //Br Med J (Clin Res Ed). 1984. - Vol.289. - P.801-802.

125. Shafik A., Olfat S. Lipectomy in the treatment of scrotal lipomatosis //Br J Urol. 1981. - Vol.53. - P.55-61.

126. Sharpe R.M. Lifestyle and environmental contribution to male infertility //Br Med Bull. 2000. - Vol.56. - P.630-642.

127. Slama R., Eustache F., Ducot B. et al. Time to pregnancy and semen parameters: a cross-sectional study among fertile couples from four European cities //Hum Reprod. 2002. - Vol.17. - P.503-515.

128. Sokol R.Z., Steiner B.S., Bustillo M. etal. A controlled comparison of the efficacy of clomiphene citrate in male infertility //Fértil Steril. 1988. - Vol.49.-P.685.

129. Sowers M.R., Wilson A.L., Kardia S.R. et al. Aromatase gene (CYP 19) polymorphisms and endogenous androgene concentrations in a multiracial/multiethnic, multisite study of women at midlife //Am J Med. -2006. Vol.119(9 Suppl 1). - P.23-30.

130. Strobel A., Issad T., Camoin L. et al. A leptin missense mutation associated with hypogonadism and morbid obesity //Nat. Genet. 1998. -Vol.18. -P.213-215.

131. Sullivan M.E., Thompson C.S., Dashwood M.R. et al. Nitric oxide and penile erection: is erectile dysfunction another manifestation of vascular disease? //Cardiovasc Res. 1999. - Vol.43. - P.658-665.

132. Sullivan M.G. Obesity May Be Cause Of Infertility in Men: Higher BMI was linked with lower serum inhibin B, which may be a marker for lower sperm motility //IntMedNews 2004. - Vol.37. - P.36.

133. Talbott K.E., Gammon M.D., Kibriya M.G. et al. A CYP19 (aromatase) polymorphism is associated with increased premenopausal breast cancer risk //Breast Cancer Res Treat. 2008. - Vol.111. - P.481-487.

134. Tchernof A., Despres J.P., Belanger A. et al. Reduced testosterone and adrenal C19 steroid levels in obese men //Metabolism 1995. - Vol.44. - P. 513-519.

135. Tena-Sempere M., Barreiro M.L. Leptin in male reproduction: the testis paradigm //Mol. Cell. Endocrinol. 2002. - Vol.l88(l-2). - P.9-13.

136. Tena-Sempere M., Pinilla L., Gonzalez L.C. et al. Leptin inhibits testosterone secretion from adult rat testis in vitro //J. Endocrinol. 1999. -Vol.161.-P.211-218.

137. Tena-Sempere M., Pinilla L., Zhang FP. et al. Developmental and hormonal regulation of leptin receptor (Ob-R) messenger ribonucleic acid expression in rat testis //Biol. Reprod. 2000. - Vol.64. - P.634-643.

138. TorokL. Treatment of oligozoospermia with tamoxifen (open and controlled studies) //Andrologia. 1985. - Vol.17. - P.497.

139. Tsai E.C., Matsumoto A.M., Fujimoto W.Y. et al. Association of bioavailable, free, and total testosterone with insulin resistance: influence of sex hormone-binding globulin and body fat //DiabetesCare 2004. - Vol.27. -P.861-868.

140. Tsuchiya N., Wang L., Suzuki H. et al. Impact of IGF-I and CYP19 gene polymorphisms on the survival of patients with metastatic prostate cancer //J Clin Oncol. 2006. - vol.24. - P. 1982-1989.

141. Vandekerckhove P., O1 Donovan P.A., Lilford R.J. et al. Infertility treatment: from cookery to science. The epidemiology of randomised controlled trials //Br J Obstet Gynaecol. 1993. - Vol.100. - P. 1005-1036.

142. Van Pottelbergh I., Goemaere S., Kaufman J.M. Bioavailable estradiol and an aromatase gene polymorphism are determinants of bone mineral density changes in men over 70 years of age //J Clin Endocrinol Metab. -2003. Vol.88. - P.3075-3081.

143. Veldhuis J.D., Sowers J.R., Rogol A.D. etal. Pathophysiology of male hypogonadism associated with endogenous hyperestrogenism: evidence for dual defects in the gonadal axis /IN Engl J Med. 1985. -Vol.312.-P.1371.

144. Vermeulen A., Comhaire F. Hormonal effects of an antiestrogen, tamoxifen, in normal and Oligospermie men //Fertil Steril. 1978. - Vol.29. - P.320.

145. Vettor R., De Pergola G., Pagano C. et al. Gender differences in serum leptin in obese people: relationships with testosterone, body fat distribution and insulin sensitivity //Eur. J. Clin. Invest. 1997. - Vol.27. - P. 10161024.1. Q^n

146. Vigersky R.A., Glass A.R. Effects of delta- 1-testolactone on the pituitary-testicular axis in oligospermic men //J Clin Endocrinol Metab. -1981.-Vol.52.-P.897.

147. Wang C., Chan C., Wong K. et al. Comparison of the effectiveness of placebo, clomiphene citrate, mesterolone, pentoxifylline, and testosterone rebound therapy for the treatment of idiopathic oligospermia //Fertil Steril. -1983.-Vol.40.-P.358.

148. Willis K., London D., Bevis M. et al. Hormonal effects of tamoxifen in oligospermic men //J Endocrinol. 1977. - Vol.73. - P. 171.

149. World Health Organization. A double-blind trial of clomiphene citrate for the treatment of idiopathic male infertility //Int J Androl. 1992. -Vol.15.-P.299.

150. World Health Organization manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple. WHO, 3-th ed.: Cambridge university press, 2000.

151. World Health Organization. The Global Strategy on Diet, Physical Activity and Health. WHO, 2004.

152. Zorn B., Osredkar J., Meden-Vrtovec H. et al. Leptin levels in infertile male patients are correlated with inhibin B, testosterone and SHBG but not with sperm characteristics //Int. J. Androl. 2007. - Vol.30(5). - P.439^44.

153. Zumoff B., Miller L.K., Strain G.W. Reversal of the hypogonadotropic hypogonadism of obese men by administration of the aromatase inhibitor testolactone //Metabolism 1999. - Vol.52. - P. 11261128.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением

Оглавление диссертации Тажетдинов, Олег Халитович :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Урология", Тажетдинов, Олег Халитович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности диагностики и лечения бесплодия у мужчин с ожирением"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Тажетдинов, Олег Халитович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций