Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Абдоминальное ожирение как фактор риска нарушений сперматогенеза и бесплодия у мужчин

На правах рукописи

-г?

ЕПАНЧИНЦЕВА Елена Александровна

АБДОМИНАЛЬНОЕ ОЖИРЕНИЕ КАК ФАКТОР РИСКА НАРУШЕНИЙ СПЕРМАТОГЕНЕЗА И БЕСПЛОДИЯ У МУЖЧИН

14.03.03 — патологическая физиология

1 ** ОКТ 2015

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

НОВОСИБИРСК - 2015

005563266

005563266

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины» (Новосибирск)

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, зав. лаб. функциональной морфологии лимфатической системы ФГБНУ «НИИ клинической и экспериментальной лимфологии»

доктор медицинских наук, профессор, врио директора,

Селятицкая Вера Георгиевна

Горчаков Владимир Николаевич

зав. лаб. медицинских технологий

ФГБНУ «НИИ биохимии» Поляков Лев Михайлович

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России (Новосибирск)

V- / 1

Защита состоится «// 2015 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 001.048.01 при Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины» (Новосибирск) по адресу: ул. Тимакова, 2; г. Новосибирск, 630117; тел/факс 8(383)333-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт экспериментальной и клинической медицины» (Новосибирск)

Автореферат диссертации разослан » ¿У-'^ 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Пальчикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В современном мире бесплодие представляет собой важную медико-социальную проблему, затрагивающую демографические основы общества (Mascarenhas M.N. et al., 2012; Машина M.A. и др., 2014). По оценкам специалистов бесплодие охватывает от 50 до 80 млн. человек во всем мире (Imamovic Kumalic S, Pinter В., 2014) и каждая 5-6 пара сталкивается с этой проблемой (Жуков О.Б. и др., 2013; Brody S.A., 2014; Кадыров З.А. и др., 2015). В структуре бесплодия неуклонно растет доля мужского фактора и по данным Европейской ассоциации урологов она в настоящее время составляет около 50% (Jungwirth А. et al., 2014).

Основными критериями диагноза «мужское бесплодие» являются патологические изменения в спермограмме и/или в дополнительных анализах эякулята в сочетании с отсутствием зачатия в браке в течение 12 месяцев и более (Мсхалая Г.Ж. и др., 2014; Esteves S.C., 2014). Большое значение в патогенезе мужского бесплодия имеют нарушения гормональных механизмов репродукции (Fejes I. et al., 2005; Hajshafiha M. et al., 2013). При этом до 30% случаев мужского бесплодия считают идиопатическими, объединяющими множество разных по патогенезу состояний (Сухих Г.Т., Божедомов В .А., 2009; Brody S.A., 2014).

Среди медико-социальных факторов риска мужского бесплодия можно выделить врожденные патологии (генетические аномалии, нарушения в строении половых органов, крипторхизм и т.д.); приобретенные патологии (варикоцеле, травмы половых органов, хронический простатит, соматическая патология и т.д.); социальные факторы (инфекции, передаваемые половым путем; курение, употребление алкоголя и наркотических веществ, эмоциональные стрессы и т.д.); производственные факторы (охлаждение, перегревание, вибрация, радиация и т.д.) (Шилл В.Б. и др., 2011; Brody S.A., 2014). Исследованы механизмы негативного влияния многих факторов риска на состояние репродуктивного здоровья мужчин, однако каков вклад каждого из факторов при их комплексном воздействии на формирование бесплодия у мужчин остается мало изученным.

В последние годы к факторам риска мужского бесплодия стали относить ожирение. Распространенность избыточной массы тела и ожирения по данным ВОЗ среди мужского населения развитых стран в возрасте 18 лет и старше составляет 38% и 11% соответственно (ВОЗ, 2015). Среди взрослого населения, включая мужчин репродуктивного возраста, встречаемость избыточной массы тела и ожирения находится в пределах 30 - 50% (Бухарова Г.П., Романцова Т.Н., 2007; Mitchell N. et al., 2011). Ожирение в настоящее время рассматривают как полиэтиологическое, хроническое, рецидивирующее заболевание, ассоциированное с развитием целого ряда болезней, сокращающих продолжительность жизни человека и снижающих ее качество, а к основным патогенетическим механизмам его негативных эффектов относят инсулинорезистентность периферических тканей (Дедов И.И., 2014). Частота бесплодия у мужчин с избыточной массой тела и ожирением выше, чем у мужчин с должной

3

массой тела (Palmer N.O. et al., 2012). У мужчин с избыточной массой тела выявлено снижение концентрации, подвижности и количества морфологически нормальных форм сперматозоидов (Hammiche F. et al., 2012). Показана достоверная связь между нарастанием избыточной массы тела и степенью фрагментации ДНК сперматозоидов (Singh К., Jaiswal D., 2011).

Среди разных типов ожирения наиболее выраженными негативными эффектами на состояние здоровья обладает абдоминальное ожирение с верхним типом распределения жира и избыточным накоплением висцерального жира (Matsuzawa Y., 2008; Калинченко С.Ю. и др., 2014). Именно с увеличением количества и активности висцерального жира связывают формирование негативных метаболических последствий ожирения (Despres J-P. et al., 2008). Исследования последних десятилетий показали, что клетки жировой ткани способны синтезировать адипокины, наиболее изученные среди них лептин и адипонектин, которые модулируют аппетит, обмен веществ, иммунную функцию и размножение. Адипоциты и другие клетки в висцеральной жировой ткани также выделяют факторы комплемента и белки острой фазы, которые влияют на системное воспаление и резистентность к инсулину, секретируют провоспалительные цитокины (Шварц В., 2009; 2014).

Абдоминальное ожирение тесно связано с риском развития метаболических нарушений и метаболического синдрома (Кузнецова И.В., Евстигнеева Е.Е., 2009; Pinkhasov В.В. et al., 2012), нарушениями репродуктивного здоровья (Тюзиков И.А., 2013), эректильной дисфункцией (Eckel R.H. et al., 2005; Новикова Е.Г. и др., 2012). Известно о негативном влиянии абдоминального ожирения на мужскую фертильностью через усиление воздействия окислительного стресса на количественные и качественные характеристики сперматозоидов в эякуляте (Aitken R.J. et al., 2014; Rosety I. et al., 2014).

Однако с какими медико-социальными факторами риска бесплодия у мужчин сочетается абдоминальное ожирения, известно недостаточно. В отношении влияния разных типов ожирения на репродуктивный потенциал мужчины и, в частности, на параметры спермограммы и специальные анализы эякулята, такие как фрагментация ДНК, зрелость сперматозоидов или наличие на сперматозоидах антиспермальных антител, сведений крайне мало и они противоречивы (Khan G-A.N. et al., 2012; Sermondade N. et al., 2013).

Цель диссертационного исследования: изучить связь абдоминального ожирения с нарушениями процессов сперматогенеза, медико-социальными факторами риска и гормональными механизмами патогенеза бесплодия у инфертильных мужчин.

Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости абдоминального ожирения и его ассоциацию с медико-социальными факторами риска бесплодия у инфертильных мужчин.

2. Исследовать частоту встречаемости нарушений андрологической сферы у мальчиков подростков, сопоставить с частотой факторов риска бесплодия, формирующихся в детском и подростковом возрастах, у инфертильных мужчин.

3. Исследовать гормонально-метаболические показатели, характеризующие выраженность нарушений углеводно-жирового обмена у инфертильных мужчин с абдоминальным ожирением.

4. Изучить содержание гормонов гипофизарно-гонадной системы в сыворотке крови инфертильных мужчин с абдоминальным ожирением.

5. Исследовать процессы сперматогенеза по параметрам спермограммы и показателям специальных анализов эякулята у инфертильных мужчин с абдоминальным ожирением.

Научная новизна. Впервые показано, что наиболее высокий риск развития нарушений сперматогенеза имеется у мужчин, обладающих конституциональными предпосылками к верхнему типу распределения жира и развитию абдоминального ожирения.

Сравнительный анализ частоты встречаемости формирующейся в раннем онтогенезе патологии репродуктивной системы у инфертильных мужчин с частотой нарушений андрологической сферы у мальчиков подростков показал возрастную «преемственность» заболеваний репродуктивной сферы.

У инфертильных мужчин с абдоминальным ожирением высокая метаболическая активность висцерального жира и инсулинорезистентность сочетаются со снижением содержания общего тестостерона в крови, что не связано с нарушениями гипофизарной регуляции гонадной системы.

Выявлена ассоциация абдоминального ожирения со снижением концентрации, подвижности и доли морфологически нормальных форм сперматозоидов, снижением их зрелости и повышением фрагментации ДНК сперматозоидов у инфертильных мужчин.

Впервые выявлена прямая связь наличия антиспермальных антител у инфертильных мужчин с величиной отношения окружности талии к окружности бедер, характеризующей выраженность абдоминального ожирения, что указывает на его роль в развитии иммунологической формы мужского бесплодия.

Научно-практическая значимость. Получены новые фундаментальные результаты, доказывающие, что абдоминальное ожирение с верхним типом распределения жира и высоким индексом висцерального ожирения является независимым фактором риска снижения фертильности мужчины, осуществляющим свое влияние через угнетение функционального состояния периферического звена гипофизарно-гонадной системы и нарушения процессов сперматогенеза.

Сведения о том, что выборка инфертильных мужчин обогащена такими социальными факторами риска, как потребление алкоголя и инфекции, передаваемые половым путем, указывают на необходимость просветительской работы среди подростков и юношей для предотвращения в последующем как мужского, так и женского бесплодия. Результаты диссертационного исследования свидетельствуют о высокой частоте встречаемости у инфертильных мужчин хронического простатита, развитие которого обусловлено в высокой степени указанными выше социальными факторами риска, а также малоподвижным образом жизни и ожирением. Все это указывает на высокую актуальность разработки специализированной системы

5

профилактики мужского бесплодия, направленной на формирование здорового образа жизни, принципов рационального пищевого поведения и физической активности, мер профилактики распространения социальных факторов риска бесплодия, а также на формирование целевой психологической установки на сбалансированное распределение труда и отдыха.

На основании полученных результатов разработаны методические рекомендации: «Мужское бесплодие. Этиология и патогенез. Подходы к диагностике и терапии» (Новосибирск, 2015), которые внедрены в практику работы ООО «Новосибирский центр репродуктивной медицины» и «Регионального Медико-Диагностического Центра» (Новосибирск).

Положения, выносимые на защиту

1. У инфертильных мужчин с высокой частотой (более 60%) встречаются избыточная масса тела и ожирение; в половине случаев распределение жировой ткани указывает на наличие абдоминального ожирения, которое ассоциировано с медико-социальными факторами риска бесплодия, в том числе с инфекциями, передаваемыми половым путем, хроническим простатитом и потреблением алкоголя; для ряда формирующихся в раннем онтогенезе заболеваний мужской репродуктивной системы показана их возрастная «преемственность».

2. У инфертильных мужчин с абдоминальным ожирением выявлены гиперинсулинемия и инсулинорезистентность; высокая метаболическая активность висцеральной жировой ткани, сочетающаяся с нарушениями углеводно-жирового обмена; андрогенный дефицит, компенсированный снижением концентрации в крови глобулина, связывающего половые гормоны.

3. Абдоминальное ожирение у мужчин является независимым фактором риска снижения мужской фертильности, способствуя уменьшению объема эякулята, концентрации, подвижности, доли морфологически нормальных форм и зрелости сперматозоидов, а также повышению выработки антиспермальных антител и фрагментации ДНК сперматозоидов.

Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на: Шестой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2013); XXIV международной конференции Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Ярославль, 2014); Всемирном конгрессе «Мужское здоровье. Междисциплинарный подход. Качество жизни» и VIII международном конгрессе ISSAM «От канцерофобии к профилактике рака: Дефицит половых гормонов и инсулинорезистентность» (Алматы, 2014); Научно-практической конференции «Мужское бесплодие» (Новосибирск, 2014); Научно-практической конференции «Проблемы репродукции» (Новосибирск, 2015); Седьмой Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2015); Втором международном конгрессе «Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицине» (Новосибирск, 2015); Научно-практической конференции

6

«Актуальные вопросы диагностики мужского бесплодия» (Барнаул, 2015); VII съезде Российского общества медицинских генетиков (Санкт- Петербург, 2015); XXV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Сочи, 2015).

Публикации по теме диссертации. Всего по теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы; главы, содержащей описание материала и методов исследования; главы, содержащей результаты собственного исследования; обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 таблицами, 6 рисунками. Список литературы включает 287 источника, из них 225 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы мужчины репродуктивного возраста и мальчики подросткового возраста. На проведение исследования было получено разрешение локального комитета по биомедицинской этике. Исследование проводили с соблюдением «Этических принципов проведения научных медицинских исследований с участием человека» и в соответствии с «Правилами клинической практики в Российской Федерации».

Всего в общую выборку были включены 570 мужчин, обратившихся в период 2012-2014 годов в «Новосибирский центр репродуктивной медицины» с проблемой отсутствия беременности у супруги. Все мужчины проживали в Новосибирске и Новосибирской области, средний возраст составил 33,9 года (от 25 до 58 лет), средний стаж бесплодия - 5,03 года (от 1 до 20 лет). Критериями исключения из исследования были: азооспермия, невозможность проведения теста на наличие антиспермальных антител вследствие низкой концентрации подвижных сперматозоидов. Все обследованные мужчины дали информированное согласие на участие в исследовании.

Обследование мужчин было разделено на два этапа. На первом этапе был проведен ретроспективный анализ историй болезни 570 мужчин, их клинический осмотр и анкетирование для выявления факторов риска развития бесплодия. На втором этапе для комплексного обследования из общей выборки была отобрана группа пациентов из 119 мужчин, не имеющих соматической патологии в стадии обострения, генетических аномалий и ИППП в стадии обострения. Обследование мужчин включало выявление жалоб, анкетирование для выявления факторов риска бесплодия, сбор анамнеза, физикальное обследование и проведение лабораторно-инструментальных исследований.

В выборку мальчиков подросткового возраста были включены 147 подростков 15— 17 лет, учащихся одного из технических колледжей Новосибирска. Все подростки и их родители были ознакомлены с целью и методами обследования и дали

7

информированное согласие на участие в нем. Половое развитие мальчиков подростков оценивали путём общего клинического осмотра и антропометрии половых органов по шкале Tanner в модификации JI.M. Скородок и О.Н. Савченко (1984).

Измеряли рост (м), массу тела (кг), окружность талии (ОТ) (см) и окружность бедер (ОБ) (см); индекс массы тела (ИМТ) вычисляли по формуле: отношение массы тела (кг) к росту в квадрате (м2); при величине ИМТ от 18,5 до 24,9 кг/м2 мужчин относили к группе с нормальной массой тела; от 25 до 29,9 кг/м - с избыточной массой тела; 30 кг/м2 и более - к группе с ожирением. В соответствии с предложенными критериями (Pinkhasov В.В. et al., 2012) верхний тип распределения жировой ткани устанавливали при величине отношения ОТЮБ>0,95; нижний тип - ОТЮБ<0,95. На основании результатов антропометрического обследования мужчины были разделены на 3 группы. В группу 1 вошли мужчины, имеющие верхний тип распределения жира в сочетании с избыточной массой тела и с ожирением; в группу 2 вошли мужчины с нижним типом распределения жира в сочетании с избыточной массой тела и с ожирением; группу 3 составили мужчины с должной массой тела.

Забор крови проводили из локтевой вены утром натощак на фоне свободного питьевого режима. Биохимическое исследование крови проводили в клинико-биохимической лаборатории ФГБУ «ННИИТ» Минздравсоцразвития России по стандартным методикам на биохимическом анализаторе BECKMAN COULTER AU480. Биохимический анализ крови включал определение содержания общего белка, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), общего билирубина, глюкозы, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, общего холестерина, триглицеридов, холестерина ЛПВП. Проводили расчет индекса висцерального ожирения VAI с использованием величин антропометрических и биохимических показателей (Amato М.С. etal., 2010).

Гормональное исследование крови проводили в той же лаборатории на закрытом автоматизированном анализаторе LMMULITE 2000 методом усиленной хемилюминесценции с использованием наборов IMMULITE Медицинской компании «ОМБ», Москва. Гормональное исследование крови включало определение уровня общего тестостерона (12,0-35,0 нмоль/л), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ; 13-71 нмоль/л), эстрадиола (0 до 206 пмоль/л), фолликулостимулирующего (0,711,1 мМЕ/мл) и лютеинизирующего (0,8-7,6 мМЕ/мл) гормонов. Для исключения эндокринных заболеваний, сопровождающихся нарушениями сперматогенеза, определяли уровень пролактина (до 360 мМЕ/л) и тиреотропного гормона (0,4-4,0 мкМЕ/мл). Для определения состояния углеводного обмена и диагностики инсулинорезистентности определяли уровень С-пептида (0,9-4 нг/мл), иммунореативного инсулина (ИРИ; 0-15,3 мкМЕ/мл), рассчитывали величину индекса инсулинорезистентности НОМА. Определение свободного тестостерона проводили расчетным методом с использованием специального калькулятора на веб-сайте Международного общества по изучению проблем пожилых мужчин ISSAM (www.issam.ch: нормативные величины - более 0,250 нмоль/л).

Сбор и анализ эякулята проводили согласно требованиям ВОЗ 2010 года. Анализ эякулята проводили сотрудники эмбриологического отдела «ArtMedGroup» на базе ООО «Новосибирский центр репродуктивной медицины». В специальное исследование эякулята были включены: спермограмма; оценка морфологии сперматозоидов по строгим критерия Крюгера; MAR-тест (соотношение нормальных активно-подвижных сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, к общему количеству нормальных активно-подвижных сперматозоидов); НВА-тест (индекс зрелости сперматозоидов); анализ фрагментации ДНК сперматозоидов.

Статистическую обработку полученных результатов осуществляли с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA» v.6.0 (StatSoft, США). Абсолютные значения показателей представляли в виде средних величин и среднеквадратичного отклонения (M±CD); частоту признаков в группах - в %. Сравнительный анализ величин показателей между группами проводили с использованием критериев ANOVA Крускала-Уоллеса, критерия множественного сравнения Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Для сравнительного анализа частоты лиц с разными уровнями в эякуляте сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, был использован двусторонний вариант точного критерия Фишера (Fisherexact р, two-tailed). Корреляционный анализ выполняли с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена (rs). Минимальную вероятность справедливости нулевой гипотезы принимали при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Медико-социальные факторы риска бесплодия у инфертильных мужчин

На рисунке 1 представлены результаты определения частоты встречаемости медико-социальных факторов риска бесплодия у обследованных инфертильных мужчин, пациентов Новосибирского Центра репродуктивной медицины.

Видно, что наибольшую частоту (более 40%) имеют такие социальные факторы риска, как эмоциональные стрессы, употребление алкоголя, курение, ИППП в анамнезе, а также ассоциированный с ними хронический простатит. С частотой от 10 до 20% встречаются формирующееся в детском возрасте варикоцеле, а также такие факторы риска как употребление наркотиков в анамнезе и производственные вредные факторы труда - работа с химическими веществами, перегревание или переохлаждение. Остальные факторы риска, включая крипторхизм, встречаются с частотой менее 10%.

Эмоциональные стрессы ИППП в анамнезе Употребление алкоголя на момент обращения Курение на момент обращения Употребление наркотических средств в анамнезе Вирусный гепатит В и/или С СПИД

Хронический простатит Варикоцеле Травмы мошонки Эпидемический паротит Эпидидимит Крипторхизм Химический фактор Переохлаждение Перегревание Ионизирующее облучение Работа в условиях Крайнего Севера Вибрация

0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 70.00 80.00 90.00 проценты

Рис. 1 Частота встречаемости основных факторов риска инфертильности в общей выборке мужчин (п=570), пациентов Новосибирского центра репродуктивной медицины

Для оценки влияния заболеваний, формирующихся в детском и подростковом возрастах, на фертильный потенциал мужчин зрелого возраста было проведено сравнение результатов обследования мальчиков подростков, учащихся одного из технических колледжей Новосибирска, с результатами обследования мужчин с бесплодием, пациентов Новосибирского центра репродуктивной медицины (табл. 1).

Таблица 1

Сравнительный анализ частоты встречаемости факторов риска бесплодия, формирующихся в детском возрасте, у подростков и инфертильных мужчин (%)

Показатели Мужчины (п=570) Подростки (п=147)

Крипторхизм 2,5 2,0

Варикоцеле 21,4 29,9

Проведенный анализ показал «преемственность» патологии подросткового и зрелого возрастов, а также необходимость раннего выявления андрологической патологии среди подростков с целью проведения своевременной и эффективной коррекции для предупреждения развития нарушений фертильности у взрослых мужчин.

Для определения частоты встречаемости избыточной массы тела и ожирения, а также разных типов ожирения, как факторов риска бесплодия, было проведено антропометрическое обследование инфертильных мужчин. Доля мужчин с нормальной

массой тела в общей выборке (п=570) составила 32,6%; с избыточной массой тела -36,7% и с ожирением - 30,7%. По данным ВОЗ распространенность избыточной массы тела и ожирения среди мужского населения развитых стран в возрасте 18 лет и старше составляет 38% и 11% соответственно (ВОЗ, 2015); для мужчин Московского региона частота избыточной массы тела составила 42,5%, а ожирения - 21,5% (Бухарова Г.П., Романцова Т.Н., 2007). Обращает на себя внимание, что среди обследованных нами инфертильных мужчин доля лиц с ожирением выше приведенных значений, что соответствует сведениям об ассоциации мужского бесплодия с ожирением (Sallmen М. et al., 2006).

По типу распределения жировой ткани доля инфертильных мужчин в общей выборке с избыточной массой тела, ожирением и верхним типом отложения жира составила 36,0%; доля мужчин с избыточной массой тела, ожирением и нижним типом отложения жира - 31,4%.

Ассоциация медико-социальных факторов риска бесплодия с абдоминальным ожирением у инфертильных мужчин

На втором этапе исследования было проведено комплексное обследование 119 инфертильных мужчин из общей выборки, из которой были исключены мужчины, имеющие соматическую патологию в стадии обострения, генетические аномалии и инфекции, передаваемые половым путем, в стадии обострения. Доля мужчин с нормальной массой тела составила 31,1%; с избыточной массой тела - 32,8% и с ожирением - 36,1%. Таким образом, в выделенной группе мужчин доля лиц с нормальной и избыточной массой тела имела тенденцию к снижению, а доля лиц с ожирением - к повышению относительно общей выборки.

Таблица 2

Антропометрическая характеристика инфертильных мужчин (M±CD)

Показатели Группа 1 (п=41) Группа 2 (п=41) Группа 3 (п=37) Р

Индекс массы тела, кг/м2 31,6±3,1 28,5±3,4 22,8±2 1-2«),0000 1-3<0,0000 2-3<0,0000

Окружность талии, см 109,5±8,5 96,1±7 84,3±7 1-2<0,0000 1-3<0,0000 2-3<0,0000

Окружность бедер, см 109,6±6,6 106,8±5,8 97,3±4,7 1-2=0,0460 1-3<0,0000 2-3<0,0000

На основании результатов антропометрического обследования инфертильные мужчины были разделены на 3 группы. В группу 1 вошли мужчины с избыточной массой тела, ожирением и верхним типом отложения жира (абдоминальное ожирение), в группу 2 - мужчины с избыточной массой тела, ожирением и нижним типом отложения

жира (равномерное ожирение), в группу 3 - мужчины с нормальной массой тела (см. табл. 2). Мужчины трех групп достоверно различались по величинам ИМТ, ОТ и ОБ. Следует отметить, что у мужчин групп 1 и 2 при разнице в величинах ОБ 2,8 см величины ОТ различались на 13,4 см, что является характерной чертой абдоминального ожирения с верхним типом распределения жира у мужчин в группе 1 (см. табл. 2).

На наличие абдоминального ожирения у мужчин группы 1 указывают также результаты измерения величины отношения ОТ/ОБ (рис. 2).

Рис. 2 Отношение окружности талии к окружности бедер у инфертильных мужчин трех групп (М±СЭ); ОТ - окружность талии, ОБ --"- бедер; **-р1-2 < 0,0000; ##- р 1-3 <0,0000; л - 2-3 = 0,0020.

Анализ медико-социальных факторов риска в группах инфертильных мужчин показал, что частоты встречаемости врожденной и приобретенной патологии, такой как крипторхизм, варикоцеле, травмы мошонки, эпидидимит, орхит или эпидемический паротит, а также ИППП, не различаются между тремя группам мужчин и соответствуют частоте встречаемости указанных факторов риска в общей выборке (см. рис. 1). При анализе частоты встречаемости производственных факторов риска, таких как контакт с вибрацией, ионизирующим облучением, химическим фактором, перегревание или переохлаждение, а также работа в условиях Крайнего Севера, обращает на себя внимание повышение частоты регулярных контактов с вредными химическими веществами у инфертильных мужчин группы 3 по сравнению с мужчинами группы 1 (23,32% и 4,88% соответственно, р=0,0134); по остальным показателям достоверных различий между группами не было и частоты их встречаемости соответствуют таковым в общей выборке пациентов.

При детальном анализе характера работы мужчин трех групп обращает на себя внимание преобладание доли умственного труда (85,37%, 68,29% и 67,57%) над физическим (9,76%, 19,51% и 24,32% в 1, 2 и 3 группах соответственно). Доля занятости в сфере руководящей работы составила около 50% во всех 3-х группах, что способствовало развитию выраженных эмоциональных стрессов (43,90%, 43,90% и

12

43,24% в 1, 2 и 3 группах соответственно). Для купирования эмоциональных стрессов многие мужчины курили (36,59%, 53,66% и 35,14%) и регулярно употребляли алкоголь (85,37%, 78,05%, 64,86% в 1, 2 и 3 группах соответственно, р 1-3=0,0355). По частоте хронического простатита полученные величины для всех трех групп (68,29%, 56,1% и 51,35% в 1, 2 и 3 группах соответственно) превышали частоту встречаемости этого фактора риска в общей выборке (40,96%). В группе 1 частота хронического простатита проявляла тенденцию к повышению по сравнению с группами 2 и 3 (в 1,2 и 1,3 раза). Известно, что малоподвижный образ жизни способствует накоплению жировой ткани и ожирению, формированию венозного и секреторного застоя в предстательной железе, развитию хронического простатита (Борисов В.В., 2011).

Полученные в диссертационном исследовании результаты и имеющиеся сведения из научной литературы позволили составить медико-социальный портрет современного мужчины, имеющего наиболее высокий риск развития бесплодия. Это мужчина в возрасте 30-40 лет, имеющий конституциональные предпосылки к верхнему типу распределения жира и развитию абдоминального ожирения, сопровождающегося высокой частотой хронического простатита, занятый умственным трудом и испытывающий частые эмоциональные стрессы, для купирования которых он регулярно употребляет алкоголь.

Гормонально-метаболическая характеристика инфертильных мужчин

В таблице 3 представлены результаты определения в сыворотке крови содержания гормонов гипофизарно-гонадной системы и пролактина.

Таблица 3

Содержание в сыворотке крови инфертильных мужчин гормонов гипофизарно-гонадной системы и пролактина (М±СБ)

Показатели Группа 1 (п=41) Группа 2 (п=41) Группа 3 (п=37) Р

Тиреотропный гормон, мкМЕ/мл 1,7±0,7 1,8±0,8 1,8±0,9 1-2=0,4856 1-3=0,3350 2-3=0,7339

Фолликулостимулирующий гормон, мМЕ/мл 4,5±2,3 4,2±1,9 4,7±2,5 1-2=0,4967 1-3=0,7105 2-3=0,3007

Лютеинизирующий гормон, мМЕ/мл 3,6±1,8 3,2±1,6 3,6±1,8 1-2=0,3013 1-3=0,9814 2-3=0,3091

Пролактин, мМЕ/л 195,3±87,7 175,5±82,3 204,2±82,1 1-2=0,3094 1-3=0,6536 2-3=0,1364

Эстрадиол, пмоль/л 90±28 107±46,1 90,7±31,8 1-2=0,0799 1-3=0,9335 2-3=0,1151

Полученные результаты позволяют говорить о том, что прямые и обратные связи в гипофизарно-гонадной системе у обследованных инфертильных мужчин вне зависимости от наличия ожирения разных типов сохраняют свое функциональное значение. Отсутствие изменений в содержании пролактина и тиреотропного гормона в сыворотке крови позволяет исключить также наличие других эндокринных патологий, таких как нарушения функции щитовидной железы или гиперпролактинемия, способствующих формированию андрогенного дефицита в организме.

Концентрация общего тестостерона в сыворотке крови мужчин групп 1 и 2 была достоверно ниже по сравнению с мужчинами группы 3, причем снижение было выражено в большей степени у мужчин группы 1 (рис.ЗА).

Общий тестостерон, нмоль/л

30 25 20 15 10 5 0

Ш группа 1 Ш группа 2 О группа 3

Глобулин связывающий половые гормоны, нмоль/л

В группа 1 И группа 2 □ группа 3

Свободный тестостерон, нмоль/л

0.5 0.45 0.4 0.35 0.3 0.25 0.2 0.15 0.1 0.05 0

Н группа 1 Ш группа 2 □ группа 3

Общий тестостерон/эстрадиол

В группа 1 О группа 2 □ группа 3

Рис. 3 Характеристика периферического звена гипофизарно-гонадной системы у инфертильных мужчин; # - р 1-3 < 0,05; л - р 2-3 < 0,05

У мужчин групп 1 и 2 относительно мужчин группы 3 также было достоверно ниже содержание в сыворотке крови ГСПГ, что можно расценить как компенсаторную реакцию, направленную на повышение содержания в крови биологически активного свободного гормона в условиях его недостаточной секреции (рис. ЗБ). Верность высказанного предположения подтверждает отсутствие различий в содержании

свободного тестостерона в сыворотке крови мужчин всех трех групп (рис. ЗВ). Не было также выявлено достоверных различий в содержании в сыворотке крови обследованных мужчин эстрадиола (см. табл. 2). Но за счет снижения содержания общего тестостерона величина отношения концентраций общего тестостерона к эстрадиолу достоверно снизилась у мужчин в группах 1 и 2 (рис. ЗГ), что может приводить к относительной гиперэстрогении и усилению андрогенного дефицита.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что наличие избыточной массы тела и ожирения оказывает негативное влияние на функциональное состояние периферического, но не центрального, звеньев гипофизарно-гонадной системы. Зависимость снижения уровня общего тестостерона при этом от типа ожирения статистически незначима, так как достоверных различий в величинах соответствующих показателей между группами 1 и 2 выявлено не было.

На рис. 4 представлены результаты измерения величин показателей углеводного обмена.

Глюкоза, ммоль/л

гЬ-р

! I

Я]

I

Иммунореактивный инсулин, мкМЕ/мл

® группа 1

□ группа 2

□ группа 3

20

10

И группа 1 П группа 2 □ группа 3

Индекс инсулинорезистентности НОМА, усл.ед.

С-пептид, нг/мл

□ группа 1

□ группа 2

□ группа 3

Ш группа 1

□ группа 2

□ группа 3

Рис. 4 Содержание в сыворотке крови инфертильных мужчин гормонов поджелудочной железы, глюкозы и величина расчетного индекса инсулинорезистентности НОМА (М±СО); *- р 1-2 < 0,05; # - р 1-3 < 0,01

У мужчин группы 1 был достоверно выше уровень глюкозы крови по сравнению с величиной соответствующего показателя у мужчин групп 2 и 3 (рис. 4А). Также у мужчин группы 1 были достоверно выше уровни ИРИ (рис. 4Б), С-пептида (рис. 4Г) и величина индекса НОМА (рис. 4В), что отражает формирование инсулинорезистентности и гиперинсулинизма, являющихся ключевыми звеньями патогенеза абдоминального ожирения (Ройтберг Г.Е. и др., 2006).

На рисунке 5 представлены результаты биохимического анализа крови инфертильных мужчин.

АЛТ, Ед/л

ACT, Ед/л

65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Щгруппа 1 Ш группа 2 □ группа 3

65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

* #

У группа 1

□ группа 2

□ группа 3

Мочевая кислота, мкмоль/л

550 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0

□ группа 1

□ группа 2

□ группа 3

Рис. 5 Результаты биохимического анализа крови инфертильных мужчин (M±CD); *-р 1-2 < 0,05; #-р 1-3 <0,01

Величины таких показателей, как содержание АЛТ (рис. 5А), ACT (рис. 5Б) и мочевой кислоты (рис. 5В), у мужчин группы 1 были достоверно выше по сравнению с мужчинами групп 2 и 3. Эти результаты подтверждают наличие абдоминального ожирения у мужчин группы 1, поскольку проявления метаболического синдрома в виде поражения печени и нарушений обмена мочевой кислоты сопутствуют именно абдоминальному ожирению (Mitchell N. et al., 2011).

На рисунке 6 представлены результаты анализа показателей активности жирового обмена.

Триглицериды, ммоль/л

1.6

1.4

1.2

Н группа 1 1

ЕЭ группа 2 0.8

□ группа 3 0.6

0.4

0 2

А

0

Холестерин липопротеидов высокой плотности, ммоль/л

И группа 1 И группа 2 □ группа 3

Индекс атерогенности, усл.ед.

■ группа 1 О группа 2 □ группа 3

Индекс VAI

Шгруппа 1 Щ группа 2

Рис. 6 Показатели крови, характеризующие активность жирового обмена (M±CD); *-р 1-2 < 0,05; # - р 1-3 < 0,01; л-р 2-3 <0,05

Определены достоверные различия между всеми группами инфертильных мужчин по уровню триглицеридов (рис. 6А). По уровню холестерина ЛПВП в группе 3 выявлены достоверно более высокие значения показателя, чем в группах 1 и 2 (рис. 6Б). При анализе индекса атерогенности повышение его величины показано в группах 1 и 2 по сравнению с группой 3 (рис. 6В). Приведенные результаты свидетельствуют о нарушениях жирового обмена, выраженных в большей степени у мужчин группы 1, что является следствием ожирения и способствует развитию системного воспалительного процесса и эректильной дисфункции (Новикова Е.Г. и др., 2012; Lyon C.I. et al., 2003).

Используя расчетный метод определения индекса висцерального ожирения (Amato М.С. et al., 2010), характеризующего функцию и распределение жировой ткани, определили его величины в группах мужчин с разными типами ожирения (рис. 6Г). Оказалось, что величина этого индекса значимо выше у мужчин с абдоминальным

ожирением (группа 1). Следовательно, у мужчин группы 1 с абдоминальным ожирением, судя по величине индекса УА1, большее количество и более высокая метаболическая активность висцерального жира, чем у мужчин группы 2.

Анализ репродуктивного потенциала инфертильных мужчин

Результаты сравнения некоторых показателей эякулята у мужчин трех групп приведены в таблице 4.

Таблица 4

Общая спермограмма эякулята инфертильных мужчин и анализ морфологического строения сперматозоидов по строгим критериям Крюгера (М±СБ)

Показатели Группа 1 (п=41) Группа 2 (п=41) Группа 3 (п=37) Р

Объем эякулята, мл № от 1,5 мл 3,1±1,2 3,7±1,5 3,8±1,5 1-2=0,0459 1-3=0,0529 2-3=0,9573

Концентрация сперматозоидов, млн\мл № более 15 млн\мл 47,9±30,5 50,5±35,2 44,6±26,5 1-2=0,7142 1-3=0,6204 2-3=0,4028

Доля прогрессивно-подвижных сперматозоидов, % № более 32% 39,3±15,4 47,6±16 47,1±17,3 1-2=0,0199 1-3=0,0417 2-3=0,8886

Доля слабо подвижных сперматозоидов, % № более 8% 12,5±7,7 9,6±10,8 11,6±9,7 1-2=0,1768 1-3=0,6615 2-3=0,4093

Доля прогрессивно-подвижных сперматозоидов через 2 часа, % № более 32% 32,6±19 41,1±19,4 42,3±20,1 1-2=0,0505 1-3=0,0247 2-3=0,6909

Круглые клетки, млн\мл Ы: менее 5 млн\мл 0,8±0,7 0,6±0,7 0,5±0,5 1-2=0,1908 1-3=0,0355 2-3=0,5233

Доля морфологически нормальных сперматозоидов, % №>4% 4,3±2,8 4,9±3,1 4,7±3 1-2=0,3122 1-3=0,5033 2-3=0,7570

Доля патологии шейки, % № < 96% 34,2±12,2 38,1±14 35,6±14,9 1-2=0,1905 1-3=0,6631 2-3=0,4536

Доля патологии хвоста, % № < 96% 32,1±12,2 32,1±15,3 26,3±10,8 1-2=0,9927 1-3=0,0328 2-3=0,0575

Индекс тератозооспермии, №<1,6 1,57±0,16 1,57±0,22 1,57±0,16 1-2=0,9781 1-3=0,8381 2-3=0,8814

Индекс дефектности сперматозоидов, №<1,6 1,51±0,17 1,5±0,23 1,5±0,17 1-2=0,8501 1-3=0,9820 2-3=0,8374

Достоверные различия между мужчинами групп 1 и 2, различающихся по типу распределения жира и, соответственно, типу ожирения, выявлены по таким показателям, как объем эякулята и доля прогрессивно подвижных сперматозоидов. По ряду показателей, таких как доля прогрессивно-подвижных сперматозоидов, доля прогрессивно-подвижных сперматозоидов через 2 часа и количество круглых клеток, определены различия между мужчинами группы 1 с абдоминальным ожирением и группы 3 мужчин с нормальной массой тела. Различий между мужчинами группы 2 с равномерным типом ожирения и группы 3 с должной массой тела ни по одному показателю, приведенному в таблице 4, выявлено не было. Следовательно, в отношении изменений величин показателей общих параметров эякулята на первый план выходит негативное влияние именно абдоминального ожирения, характерного для мужчин группы 1.

На рисунке 7 представлены результаты специальных анализов эякулята. По показателям НВА-теста, характеризующего зрелость сперматозоидов, выявлены достоверные различия между мужчинами групп 1 и 3, и, хотя значения показателя входят в референсный интервал, в группе 1 величина показателя была ниже почти на 10% (рис. 7А).

90

НВА-тест, 5

В группа 1

□ группа 2

□ группа 3

Фрагментация ДНК сперматозоидов, %

Ш группа 1 В группа 2 □ группа 3

Рис. 7 Специальные анализы эякулята инфертильных мужчин (М±СБ); * - р 1-2 < 0,01; #-р 1-3 <0,05

Достоверно более высокая величина фрагментации ДНК сперматозоидов у мужчин группы 1 по сравнению с мужчинами групп 2 и 3 указывает на ассоциацию этого процесса с абдоминальным ожирением (см. рис.7). Следует отметить, что именно оценку структурных нарушений ДНК сперматозоидов используют в последние годы в качестве одного из критериев фертильности мужчины (ёе Ьагтгапс1е Е. е1 а1. 2012). То, что не было выявлено достоверных различий между мужчинами групп 2 и 3, также подчеркивает негативное влияние именно абдоминального ожирения на показатели специальных анализов эякулята.

Антиспермальные антитела у инфертильных мужчин

Результаты проведения МАИ-теста для определения АСАТ представлены в таблице 5. В группе 1 количество мужчин без АСАТ (0%, то есть отсутствие в эякуляте сперматозоидов, покрытых антителами), было ниже в 2,1 раза по сравнению с группой 2 и в 1,8 раза - с группой 3. Наоборот, количество мужчин с уровнем АСАТ в эякуляте 10% и более в группе 1 было в 2,6 раза выше, чем в группе 2, и в 2,0 раза выше, чем в группе 3. Количество мужчин с уровнем АСАТ 40% и более в группе 1 было в 1,5 раза выше, чем в группе 2, и в 5,4 раза выше, чем в группе 3.

Таблица 5

Процентное соотношение нормальных активно-подвижных сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, к их общему количеству в эякуляте инфертильных мужчин

Процент сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, в эякуляте Группа 1 (п=41) Группа 2 (п=41) Группа 3 (п=37) Р

п(%)

0 10 (24,4) 21 (51,2) 16(43,2) 1-2=0,0220 1-3=0,0955 2-3=0,5049

1-9 (не оказывает влияния на наступление беременности) 18(43,9) 15 (36,6) 15 (40,6) 1-2=0,6528 1-3=0,8210 2-3=0,8170

10-39 (снижает вероятность наступления беременности) 7(17,1) 1 (2,4) 5(13,5) 1-2=0,0571 1-3=0,7593 2-3=0,0961

40 и более (иммунное бесплодие) 6 (14,6) 4 (9,8) 1 (2,7) 1-2=0,7375 1-3=0,1115 2-3=0,3619

Результаты анализа зависимости значения МАЯ-теста от величины отношения ОТ/ОБ приведены на рисунке 8. Для анализа использовали результаты, полученные при обследовании всех мужчин на втором этапе исследования. При повышении величины ОТ/ОБ от значений менее 0,9 до величины в интервале 0,9 - 1,0 значения МАЯ-теста выросли недостоверно. Но при величине ОТ/ОБ более 1,0 значения МАЯ-тсста увеличились статистически значимо: в 5 раз относительно величины МАЛ-теста при ОТ/ОБ <0,9 и в 2,5 раза - при ОТ/ОБ в интервале 0,9-1,0.

Известными механизмами, стимулирующими выработку АСАТ, являются нарушение целостности гемато-тестикулярного барьера в связи с травмами и различными патологическими состояниями (Шилл В. Б. и др., 2011.), а также системные аутоиммунные заболевания (8Ыга18Ы У. й а1., 2009). Можно предположить, что при ожирении, особенно при его абдоминальном типе, когда значительно нарастает количество метаболически активного висцерального жира, в качестве пусковых факторов выработки АСАТ могут выступать адипоцитокины, которые синтезируются в жире и могут изменять иммунный статус организма, способствуя развитию

хронического воспалительного процесса и аутоиммунных реакций (Rasouli N., Kern Ph.A., 2008).

#, *

J-,

1 I

<0.9 0,9-1,0 >1.0 ОТ/ОБ, усл. уд

Рис. 8 Среднее значение показателя МАЯ-теста у мужчин в зависимости от величины отношения ОТ/ОБ: * р 1-3 =0,0002; # р 2-3 =0,0151 (1 - первый столбец; 2 - второй столбец; 3 - третий столбец).

Еще одним из возможных механизмов стимуляции выработки АСАТ при абдоминальном ожирении может быть повышенная активность образования активированных кислородных метаболитов (Агоог А.К., БеМагсо У.Б. 2014), которые усиливают деструкцию клеточных мембран и также могут способствовать активации аутоиммунных реакций.

Корреляционный анализ величин показателей репродуктивного потенциала с антропометрическими и гормонально-метаболическими характеристиками

инфертильных мужчин

Для проведения корреляционного анализа были выбраны показатели спермограммы, отражающие физиологические свойства сперматозоидов (процент прогрессивно подвижных сперматозоидов; процент прогрессивно подвижных сперматозоидов через 2 часа, что отражает их жизнеспособность; НВА-тест, отражающий степень физиологической зрелости сперматозоидов; МАК-тест, определяющий процент сперматозоидов, покрытых АСАТ; фрагментация ДНК, отражающая наличие сперматозоидов с одно- и двухцепочечными разрывами ДНК), а также один из наиболее общих показателей спермограммы, а именно объем эякулята (табл. 6). Целью проведения корреляционного анализа было выявить, с какими из всех изученных в исследовании параметров ассоциированы физиологические свойства сперматозоидов у обследованных мужчин. Были проанализированы все достоверные прямые и обратные корреляционные связи (р<0,05) для показателей спермограммы.

В таблице 6 представлены только статистически значимые корреляционные связи указанных выше показателей спермограммы с параметрами, характеризующими механизмы развития и выраженность абдоминального ожирения у инфертильных мужчин.

Таблица 6

Статистически значимые (р<0,05) корреляционные связи показателей спермограммы с антропометрическими и гормонально-метаболическими характеристиками инфертильных мужчин

Показатель Параметры, характеризующие абдоминальное ожирение, и величина коэффициента корреляции ( rs)

Прогрессивно подвижные сперматозоиды ПРИ (-0,32); С-пептид (-0,29); индекс НОМА (-0,33); ACT (-0,30)

Прогрессивно подвижные сперматозоиды через 2 часа ПРИ (-0,25); С-пептид (-0,26); индекс НОМА (-0,29); ACT (-0,41); АЛТ (-0,26); мочевая кислота (-0,20)

НВА-тест масса тела (-0,25); ИМТ (-0,24); ОТ (-0,28); ОБ (-0,22); ОТ/ОБ (-0,27); САД (-0,25); ДАД (-0,27)

МАЯ-тест масса тела (0,24); ИМТ (0,20); ОТ (0,29); ОТ/ОБ (0,34); САД (0,20); ДАД (0,23); мочевая кислота (0,22)

Фрагментация ДНК ОТ/ОБ (0,22)

Объем эякулята ОТ/ОБ (-0,19)

Таким образом, показатели спермограммы, характеризующие физиологические свойства сперматозоидов, имели достоверные корреляционные связи с параметрами, характеризующими наличие абдоминального ожирения и/или инсулинорезистентности, при этом степень сопряженности исследованных показателей с абдоминальным ожирением, оцениваемая по числу корреляционных связей, была различной.

На рисунке 9 в обобщенном виде представлены основные механизмы влияния абдоминального ожирения на фертильный потенциал мужчины, исследованные в диссертационной работе. Видно, что причины снижения фертильности у мужчины ассоциированы с нарушениями функций и повреждениями на разных уровнях организации репродуктивной системы и конечный итог в виде инфертильности является суммой патологического влияния всех нарушений.

Тип первичного ожирения, в частности абдоминального, у мужчин определяется конституциональными особенностями организма. Ранее было показано, что у женщин репродуктивного возраста в основе развития разных типов первичного ожирения -гиноидного и андроидного, также лежат конституциональные особенности организма (Пинхасов Б.Б. и др., 2011). Накопление избыточной жировой ткани находится под модифицирующим влиянием социальных факторов (избыточное питание, малоподвижный образ жизни, особенности труда и досуга), которые вместе с

врожденными и приобретенными заболеваниями также выступают в качестве факторов риска развития бесплодия у мужчин репродуктивного возраста.

Конституциональные особенности

Рис. 9 Основные механизмы влияния абдоминального ожирения на формирование инфертильности у мужчин.

Абдоминальное ожирение сопровождается повышением массы и усилением метаболической активности висцеральной жировой ткани, развитием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, которая, наряду с другими механизмами, лежит в основе патогенеза хронического простатита. Эти патологические состояния способствуют развитию периферического гипогонадизма, а также, вместе с ним, через определенные клеточные и молекулярные механизмы формированию нарушений сперматогенеза, приводя к изменениям не только количества и морфологических форм сперматозоидов, но и к снижению их зрелости, выработке антиспермальных антител и к повышению фрагментации ДНК. Таким образом, полученные результаты позволяют говорить о том, что абдоминальное ожирение является независимым фактором риска развития бесплодия у мужчин репродуктивного возраста.

выводы

1. Абдоминальное ожирение с верхним типом распределения жира является фактором риска развития мужского бесплодия, а его частота у инфертильных мужчин сопоставима с встречаемостью таких медико-социальных факторов риска бесплодия, как хронический простатит, потребление алкоголя и инфекции, передаваемые половым путем.

2. Сопоставление частоты встречаемости нарушений андрологической сферы у мальчиков подростков с частотой патологии репродуктивной системы, формирующейся в раннем онтогенезе, у инфертильных мужчин показало их возрастную «преемственность».

3. У инфертильных мужчин абдоминальное ожирение с верхним типом распределения жира характеризуется гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, нарушениями углеводно-жирового обмена и более высоким индексом висцерального ожирения в сравнении не только с мужчинами с должной массой тела, но и мужчинами с ожирением и нижним типом распределения жира.

4. Ожирение у инфертильных мужчин вне зависимости от типа распределения жира ассоциировано с периферическим андрогенным дефицитом, не связанным с нарушениями гипофизарной регуляции гонадной системы, при этом компенсаторное снижение концентрации глобулина, связывающего половые гормоны, приводит к нормализации содержания свободного тестостерона в крови.

5. Абдоминальное ожирение у инфертильных мужчин ассоциировано со снижением подвижности сперматозоидов, величины показателей которой имеют обратные корреляционные связи с содержанием в крови иммунореактивного инсулина и С-пептида, величиной индекса инсулинорезистентности НОМА и концентрацией печеночных трансаминаз.

6. Абдоминальное ожирение у инфертильных мужчин ассоциировано со снижением зрелости сперматозоидов, величина показателя которой имеет обратные корреляционные связи с такими антропометрическими параметрами, характеризующими ожирение, как индекс массы тела, окружность талии, окружность бедер, отношение окружности талии к окружности бедер, и прямую корреляционную связь с содержанием тестостерона в крови.

7. Абдоминальное ожирение у инфертильных мужчин ассоциировано с повышением уровня фрагментации ДНК сперматозоидов, величина которой имеет положительные корреляционные связи с величиной отношения окружности талии к окружности бедер, значениями индексов тератозооспермии и дефектности сперматозоидов.

8. У инфертильных мужчин выявлена прямая связь между нарастанием числа сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, и величиной отношения окружности талии к окружности бедер, что позволяет говорить о роли абдоминального ожирения в механизмах развития иммунологического бесплодия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обращении супружеской пары, страдающей проблемой бесплодия в браке, необходимо выявление всех факторов риска снижения фертильности у мужчины с их последующей возможной коррекцией или с их учетом для составления программы применения вспомогательных репродуктивных технологий для преодоления бесплодия.

2. У мужчины из супружеской пары, имеющей бесплодие в браке, необходимо проводить антропометрическое обследование, включающее измерение массы тела, роста, окружности талии, окружности бедер и соотношения окружности талии к окружности бедер; при выявлении отложения жировой ткани по абдоминальному типу рекомендовано проведение мероприятий, направленных на его коррекцию.

3. Для полноценного анализа фертильного потенциала мужчины необходимо комплексное исследование эякулята, включающее в себя параметры спермограммы, оценку доли морфологически нормальных форм сперматозоидов по строгим критериям Крюгера, процент сперматозоидов, покрытых антиспермальными антителами, степень зрелости сперматозоидов и уровень фрагментации ДНК сперматозоидов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи:

1. Связь факторов риска и гормональных механизмов бесплодия с избыточной массой тела и абдоминальным типом отложения жира у мужчин / Е.А. Епанчинцева,

B.Г. Селятицкая, Ю.И. Шеина, Ю.В. Лутов // Фундаментальные исследования. - 2013. -№12 (часть 2). - С.200-204. (Список ВАК)

2. Relationship between the andrological status of adolescents and the anthropometric and hormonal parameters / Yu.V. Lutov, V.G. Selyatitskaya, E.A. Epanchintseva, T.I. Ryabichenko // Human Physiology. - 2014. - Vol. 40. - N 4. - P.463-469. (Список ВАК)

3. Епанчинцева E.A. Параметры эякулята у пациентов с абдоминальным ожирением / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая, Ю.И. Шеина // Андрология и генитальная хирургия. - 2015. - №1. - С.88-93. (Список ВАК)

4. Антиспермальные антитела при мужском бесплодии, связь с абдоминальным ожирением / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая, И.М. Митрофанов, Б.Б. Пинхасов, М.А. Свиридова // Успехи современного естествознания. - 2015. - №4. - С.24-27. (Список ВАК)

Материалы конференций:

5. Епанчинцева Е.А. Влияние массы тела на параметры спермограммы у пациентов центра репродуктивной медицины / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. Материалы Шестой Всероссийской научно-практической конференции. - Новосибирск, 2013. -

C.49-50

6. Епанчинцева Е. А. Общая характеристика пациентов мужского пола центра репродуктивной медицины / ЕА. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. Материалы Шестой Всероссийской научно-практической конференции. - Новосибирск, 2013. - С.50-51

7. Епанчинцева Е. А. Влияние абдоминального ожирения на параметры спермограммы пациентов центра репродуктивной медицины / Е. А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая // Материалы XXIV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Ярославль, 2014.-С.111-115.

8. Епанчинцева Е.А. факторы риска бесплодия у мужчин - пациентов центра репродуктивной медицины / Е.А. Епанчинцева, Е.Г. Новикова, В.Г. Селятицкая // Сборник трудов Всемирного конгресса «Мужское здоровье. Междисциплинарный подход. Качество жизни» и VIII международного конгресса ISSAM «От канцерофобии к профилактике рака: Дефицит половых гормонов и инсулинорезистентность». - Алматы, 2014. - С.109-110.

9. Новикова Е.Г. Гипогонадизм и его связь с метаболическим синдромом у мужчин разных возрастных групп / Е.Г. Новикова, Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая // Сборник трудов Всемирного конгресса «Мужское здоровье. Междисциплинарный подход. Качество жизни» и VIII международного конгресса ISSAM «От канцерофобии к профилактике рака: Дефицит половых гормонов и инсулинорезистентность». - Алматы, 2014. - С.84-85.

10. Епанчинцева Е.А. Взаимосвязь типов ожирения с антиспермальными антителами при мужском бесплодии у пациентов новосибирского центра репродуктивной медицины / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. Материалы Седьмой Всероссийской научно-практической конференции. - Новосибирск, 2015. - С.71-72

11. Епанчинцева Е.А. Фрагментация ДНК сперматозоидов при разных типах ожирения у бесплодных мужчин - пациентов новосибирского центра репродуктивной медицины / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. Материалы Седьмой Всероссийской научно-практической конференции. - Новосибирск, 2015. - С.73-74

12. Епанчинцева Е.А. Факторы риска инфертильности у мужчин с разными типами отложения жировой ткани / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов. Материалы Седьмой Всероссийской научно-практической конференции. - Новосибирск, 2015. - С.74-76

13. Распространенность генетических аномалий, ассоциированных с мужским бесплодием, у пациентов Новосибирской области. / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая, Ю.В. Максимова, М.А. Свиридова // Медицинская генетика: материалы VII съезда Российского общества медицинских генетиков г. Санкт-Петербург, 19-23 мая 2015г. - 2015. - №2. - С.56-57. (Список ВАК).

14. Епанчинцева Е. А. Влияние разных типов ожирения на выработку антиспермальных антител при мужском бесплодии. / Е.А. Епанчинцева, В.Г.

Селятицкая, М.А. Свиридова // Материалы XXV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Сочи, 2015. - С. 114-118. 15. Распространенность факторов риска инфертильности у пациентов с мужским фактором бесплодия в браке. / Е.А. Епанчинцева, В.Г. Селятицкая, М.А. Свиридова, Е.Г. Новикова // Материалы XXV международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра». - Сочи, 2015.-С.118-121.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза АСАТ - антиспермальные антитела ИМТ - индекс массы тела

ИППП - инфекции передаваемые половым путем ИРИ - имунореактивный инсулин ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ОБ — окружность бедер ОТ - окружность талии

НВА - hyaluron binding assay test, индекс зрелости сперматозоидов

НОМА - homeostatic model assessment, индекс инсулинорезистентности

MAR - mixed antiglobulin reaction test, тест смешанной антиглобулиновой реакции

VAI - visceral adiposity index, индекс висцерального ожирения

Соискатель „¿^ ' J^' Епанчинцева Е.А.

Отпечатано в типографии Новосибирского государственного технического университета 630073, г.Новосибирск, пр. К. Маркса, 20, Тел./факс (383) 346-08-57 Формат 60 х 84/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ 2187. Подписано в печать 18.09.2015 г.