Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Особенности дебюта и развития сосудистых осложнений у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых

На правах рукописи

- о ^

СОЛОВЬЕВА Оксана Евгеньевна

«Особенности дебюта и развития сосудистых осложнений у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых».

14.00.03 - эндокринология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Эндокринологическом Научном Центре Российской Академии медицинских наук

Директор ЭНЦ РАМН - академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук

Руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Дедов И.И.

Смирнова О.М. Александров Ан.А.

Петеркова В.А. Чукаева И.И.

Ведущее учреждение -

Московская Медицинская Академия им. Сеченова

Защита диссертации состоится -М-МАЯ 2002г., в "К' часов на заседании специализированного совета Д 001.013.01 при Эндокринологическом Научном Центре РАМН по адресу: Москва, ул. Дм. Ульянова, д.11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЭНЦ РАМН.

Автореферат разослан 2002г.

Ученый секретарь специализированного совета,

доктор медицинских наук Игнатков Б.Я..

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблемы. Сахарный диабет является важнейшей медико-социальной и экономической проблемой современного здравоохранения. По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, общее число больных всеми формами сахарного диабета превышает 160 миллионов. Ежегодно количество вновь диагностированных случаев составляет 6 - 10% по отношению к общему числу больных, что ведет к его удвоению каждые 10-15 лет (И.И. Дедов с соавт., 2000).

Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) представляет собой наиболее тяжелую форму заболевания, развивающуюся преимущественно у лиц молодого возраста и характеризующуюся ранней инвалидизацией и высокой летальностью.

Главной причиной развития абсолютной недостаточности инсулина при СД 1 типа является аутоиммунная деструкция р- клеток поджелудочной железы. Аутоантитела к ß - клеткам являются маркерами аутоиммунного процесса и могут быть обнаружены у большинства больных в дебюте заболевания (М. Landin- Olsson, J.P. Palmer, A. Lemmark, 1992, H. Beck- Nielsen, L.C. Groop, 1994).

ß патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) ведущую роль играют нарушения секреции инсулина и наличие инсулинорезистентности. Эти механизмы могут проявляться в большей или меньшей степени, однако к моменту клинической манифестации диабета присутствуют, как правило, оба нарушения (M.I.Harris, Р. Zimmet, 1992).

Большинство пациентов с дебютом заболевания во взрослом возрасте страдают СД 2 типа. Однако, в последние годы, благодаря,исследованиям в области иммунологии и генетики, становится очевидным, что СД 1 типа может развиться в любом возрасте, и встречается у взрослых пациентов значительно чаще, чем считалось ранее (R. David G. Leslie, P. Pozzilli, 1994). Для взрослых пациентов характерно медленное развитие аутоиммунной деструкции ß- клеток, а значит не такая яркая симптоматика дебюта заболевания. Постепенное развитие метаболических нарушений, приводящее к абсолютной инсулиновой недостаточности позвололо выделить отдельный, характерный для взрослых пациентов тип СД- " Latent Autoimmune Diabetes in Adults" (LADA) - медленно прогрессирующий аутоиммуный диабет взрослых. Этот вариант диабета называют также СД 1,5 типа или СД 1 типа «маскирующийся» под СД 2 типа (Т. Tuomi, L.C. Groop, P.Z. Zimmet, et.al., 1993,1.M. Harris, P. Zimmet, 1992).

Изучение клинических, генетических и иммунологических особенностей больных с СД, развившемся во взрослом возрасте, позволит выявить черты, характерные для LADA, расширит представления о патогенезе, как самого заболевания, так и его осложнений, позволит выработать наиболее информативные критерии ранней диагностики.

Проведение дифференциальной диагностики между LADA и СД 2 типа на основании полученных маркеров, будет способствовать своевременному выявлению этой формы заболевания и раннему назначению инсулинотерапии пациентам с LADA.

Учитывая, что LADA имеет черты сходства, как с СД 1 типа, так и с СД 2 типа, несомненный научно - практический интерес представляет изучение и прогнозирование возможных хронических осложнений СД в данной когорте пациентов, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, так как именно эти осложнения являются главной причиной смерти у взрослых больных диабетом.

Цель работы - выявить больных с LADA среди больных с впервые выявленным СД 2 типа, оценить наличие микро и макро-сосудистых осложнений сахарного диабета, а также факторов риска развития ИБС у данной группы пациентов, составить алгоритм диагности и лечения больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых.

Задачи исследования: V Выделить группу больных с поздним аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) среди пациентов с впервые выявленным диабетом, в возрасте старше 30 лет.

2. Определить уровень информативности генетических, иммунологических и метаболических маркеров СД 1 типа в возрастной группе старше 30 лет.

3. Определить выраженность микрососудистых осложнений у больных с LADA.

4. Оценить выраженность факторов риска развития ИБС у больных с LADA и СД 2 типа.

Научная новизна.

-Впервые в отечественной медицинской практике проведено исследовние клинических особенностей дебюта медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (LADA)

- В настоящей работе определены иммуно-генетические маркеры LADA.

- Изучена частота осложнений СД у больных LADA в дебюте заболевания.

- Впервые изучены факторы риска развития ИБС, выявлены хронические осложнения сахарного диабета в дебюте заболевания в данной группе пациентов в сравнении с впервые выявленным СД 2 типа.

Практическая значимость. Предложен алгоритм диагностики LADA с целью своевременного назначения инсулинотерапии этой группе больных. В настоящем исследовании определена информативность иммунологических, генетических и метаболических маркеров СД 1 типа в группе больных с впервые выявленным СД 2 типа в возрасте старше 30 лет.

Определена роль длительности сахарного диабета, состояния метаболического контроля, возраста дебюта СД в процессе развития хронических осложнений у больных с LADA. Проведено сравнение основных факторов риска развития ИБС у больных с LADA и СД 2 типа в дебюте заболевания.

Внедрение результатов исследования. Результаты работы успешно применяются при обследовании и лечении больных, наблюдающихся в отделении впервые выявленного диабета Эндокринологического Научного Центра РАМН. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 1

- пособие для врачей, 1 - в журнале «Сахарный диабет», 8- приняты к докладу на российских и международных симпозиумах и включены в журналы в виде тезисов. Апробация работы проведена 30 сентября 2001 года межотделенческой научной конференцией Эндокринологического Научного Центра РАМН.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из оглавления, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного набора, содержит 25 таблиц, 15 рисунков. Библиографический указатель включает 215 отечественных и зарубежных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения поставленных задач нами было обследовано 74 больных (51 мужчина и 23 женщин) с впервые выявленным сахарным диабетом как 1 так и 2 типа. В первую группу вошли 54 пациента с типичной клинической картиной впервые выявленного СД 2 типа, в возрасте старше 30 лет. Средний возраст больных составил 42,3±8,4лет. Вторую группу составили 20 больных с впервые выявленным диабетом 1 типа, в возрасте до 30 лет (средний возраст- 23,1±4,5 лет).

Длительность заболевания у больных 1 группы была от 2 месяцев до 4 лет (14,5±12,7 мес.), у больных 2 группы от 1 месяца до 8 месяцев (4,2±2,3 мес).

На момент первичного обследования все больные находились в стадии декомпенсации углеводного обмена. Гликированный гемоглобин в 1 группе в среднем был равен 10,9 ± 2,2%, во 2-ой группе - 13,4 + 2,6% (Таблица 1).

Потеря массы тела в первой группе в среднем составила 6,5 ± 4,2 кг. У 18 человек (33,3%) на момент обследования была выявлена ацетонурия. Потеря массы тела во второй группе составила 7,9 ± 3,8 кг, ацетонурия была выявлена у 13 человек (65 % пациентов).

30 пациентов (55,5%) 1 группы отмечали постепенное развитие заболевания, без острой клинической симптоматики, без видимых причин. У половины больных этой группы сахарный диабет развился на фоне избыточного веса: 26 человек (48,1%) с СД 2 типа на момент обследования имели избыточную массу тела (ИМТ > 25 кг\м 2).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных (М ± т).

Группа 1 Группа 2

Показатели СД 2 типа СД 1 типа

(п=54) (п=20)

Возраст (лет) 42,3± 8,4 23,1± 4,5

Длительность заболевания (мес.) 14,5±11,2 4,2± 2,3

Гликемия натощак (ммоль\л) 12,7 + 4,6 10,6 + 2,9

Гликированный гемоглобин НЬА1с (%) 10,9 ±2,2 13,4+ 2,6

13 пациентов 2 группы (65 % опрошенных) отмечали связь развития заболевания с предшествующими провоцирующими факторами. В 40% случаев это были вирусные инфекции, в 25 % случаев - нервно- психический стресс.

В 1 группе на момент первичного обследования - 24 пациента (44,4 %) не получали лечения, 28 пациентов (51,8%) получали лечение пероральными сахароснижающими препаратами, 2 пациента (3,8%) получали инсулин. 7 пациентов группы 2 на момент первичного обследования получали инсулин - 35% больных, 13 пациентов (65%) исследовались в дебюте заболевания и затем были нами переведены на инсулин.

Все больные обследованы по программе, которая предусматривала общеклиническое и специальное обследование.

О состоянии компенсации судили по совокупности клинических проявлений болезни и основным биохимическим показателям. Состояние декомпенсации определялось нами при неудовлетворительном самочувствии больного, высокой среднесуточной гликемии, глюкозурии, ацетонурии, уровне гликированного гемоглобина НЬ А1с> 9%. Состояние субкомпенсации включало: хорошее самочувствие больного, отсутствие глюкозурии и ацетонурии, колебания гликемии в течение суток до 10 ммоль\л, уровень НЬА1с от 7,6 до 9%. Состояние компенсации характеризовалось психоэмоциональным и физическим благополучием, отсутствием клинических признаков заболевания, гликемией натощак не более 7,5 ммоль\л и через 2 часа после еды - не более 9 ммольУп, уровнем НЬ А1с £ 7,5%.

Гпикированный гемоглобин - НЬ А1 с - определяли методом хромотографии с помощью стандартных наборов на аппарате Bio- Rad (США).

Офтальмологическое обследование включало обратную и прямую офтальмоскопию и исследование глазного дна с помощью стандартной фундус-камеры FF5 (фирма "Zeiss"). Диагноз диабетической ретинопатии ставился согласно классификации Е. Kohner и М.Porta (1992).

Диагноз "Диабетическая дистальная полинейропатия" ставился на основании наличия характерных жалоб и снижения вибрационной чувствительности ниже 5-6 усл. ЕД в трех стандартных точках при исследовании вибрационной чувствительности на стопе при помощи градуированного камертона (128 Гц) (Международное соглашение по диабетической стопе, 1999).

Сугочная микроальбуминурия исследовалась иммунотурбидиметрическим методом на аппарате фирмы KONE (Финляндия). Экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг\сут рассматривалась как микроальбуминурия (М.В.Шестакова, 1995).

Иммунологическое исследование включало определение наличия аутоантител к р- клетке: аутоантител к клеткам островков Лангерганса (Isletest-ICA), антител к инсулину- IAA (Insulin Autoantibodies), антител к глютаматдекарбоксилазе (GAD- ab). Наличие аутоантител определяли при помощи иммуноферментного теста для качественного определения циркулирующих аутоантител класса lg G в сыворотке крови. Тест основан на принципе твердофазного непрямого иммуноферментного анализа. Результаты расчитываются на основании сравнения со значением Cut-off. Исследования аутоантител проводились в лаборатории ГНЦ «Институт иммунологии» МЗ РФ.

HLA- генотипирование проводили методом мультипраймерной полимеразной цепной реакции, разработанной в ГНЦ «Институт иммунологии» МЗ РФ, сертифицированной МЗ РФ (Д.Ю. Трофимов, 1996, A.B. Зилов, 1998). Проводили генотипирование по 14 аллелям DR, 8 аллелям DQ А1 и 13 аллелям DQ В1.

Проведено исследование уровней базального и стимулированного С- пептида в сыворотке больных с впервые выявленным СД 2 типа в ходе пробы с изокаллорийным завтраком (M.R. Taskinen, L. Groop, 1984). Исследование уровня С-пептида проводилось иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов фирмы Bio-Rad (США).

Кардиологическое обследование включало исследование липидного спектра и проведение эхокардиографии. Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в плазме крови определяли энзиматическим методом на биохимическом автоанализаторе "Spectrum" фирмы "Abbot" (США) (G. Bucalo, H. David, 1973). Содержание ХС ЛПВП в крови определялось колориметрическим методом после предварительного осаждения бета-липопротеидов (G.Assman, 1996). Содержание ХС ЛПНП рассчитывалось по формуле Фридвальда:

ХС ЛПНП = Общий ХС - ХС ЛПВП -ТГ/5 (Р. Беркоу, Э. Флетчер, 1997).

Эхокардиографическое обследование пациентов проводилось при помощи двумерной, M - модальной эхокардиографии на аппатате Aqusonic 198 LX (США) на базе ГНИИЦ Профилактической медицины МЗ РФ.

Результаты исследования статистически обработаны с использованием методов медицинской статистики. Числовые данные приведены в виде средних со стандартным отклонением (M ± SD) для показателей с распределением, близким к нормальному. Для оценки достоверности различий количественных показателей использовались непараметрические критерии: Манна Уитни - для сравнения двух выборок, критерий Дана для сравнения нескольких групп и критерий Уилконсона для определения различий до и после лечения. Для оценки качественных признаков применяли точный критерий Фишера. Для определения корреляционной взаимосвязи использовали критерий ранговой корреляции Спирмена. Различие считалось достоверным при р<0,05. Математические расчеты проводили на PC с использованием программ «Excel» и «Биостат».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Клиническая характеристика больных LADA. После проведенного иммуно-генетического обследования, пациенты с типичной клинической картиной СД 2 типа

(п=54), были разделены на две группы, в зависимости от наличия специфических аутоантител к ß- клетке. Больным с впервые выявленным СД 2 типа и наличием маркеров аутоиммунной деструкции ß- клеток нами был поставлен диагноз: Медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых (LADA). 1 группу (п=32) составили пациенты с LADA. Во 2 группу (п=22) вошли пациенты с СД 2 типа (Таблица 2).

Больные с LADA и СД 2 типа не различались по возрасту, длительности заболевания, уровню гликированного гемоглобина, потере массы тела и отягощенной наследственности по сахарному диабету.

Больные с LADA, в основном, не имели выраженного ожирения. ИМТ в среднем составил 24,4 ± 5,9 кг\м2, что достоверно ниже по сравнению с больными группы 2. Таблица 2. Клиническая характеристика больных с впервые выявленным

СД 2 типа (Mim).

Показатели Группа 1 (п=32) Группа 2 (п=22) Р

Пол (м\ж) 23\9 18\4

Возраст (лет) 42,3 ±7,7 42,4 ±9,5 Н.Д.

Длительность заболевания (мес) 16,7 ±12,7 11,1 ±7,4 Н.Д.

ИМТ (кг\м2) 24,4 ±5,9 29,6 ±6,0 Р <0,05

НЬА1с (%) 11,4 ±1,9 10,2 ±2,3 Н.Д.

Ацетонурия (%) 41,7 18,2 Р <0,05

Потеря массы тела (кг) 7,6 ±6,8 5,0 +5,7 Н.Д.

Отягощенная наследственность по СД (%) 40,6 40,9 н.д.

Потеря массы тела за время болезни, достоверно в группах не различалась, и составила соответственно 7,6±6,8 кг. и 5,0± 5,7кг. Учитывая, что большинство больных группы 1 не имели избытка массы тела, можно сделать вывод, что потеря веса, не связанная с ограничением в диете, а являющаяся проявлением декомпенсации углеводного обмена, у больных LADA выражена больше по сравнению с больными СД 2 типа.

На момент первичного обследования все больные находились в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с) достоверно не различался. У больных группы 1 достоверно чаще выявлялась

ацетонурия - у 13 пациентов (41,7%) по сравнению с больными группы 2 - у 4 пациентов (18,2%). Таким образом, клиническая картина декомпенсации углеводного обмена была более выражена в группе больных LADA.

Сравнение клинической характеристики больных LADA и СД 1 типа выявило ряд сходных черт и существенных отличий. 1 группу составили больные с LADA (п=32), во 2 группу вошли больные СД 1 типа с «острым» началом в возрасте до 30 лет (п=20) (Таблица 3).

Таблица 3. Клиническая характеристика больных LADA и СД 1 типа до 30 лет.

Показатели ГРУППА 1 ГРУППА 2 Р

п=32 п= 20

Пол (м\ж) 23\9 10\10

Возраст (лет) 42,3 ± 7,7 27,1 ±10,5 Р <0,05

Длительность заболевания (мес) 16,7+12,7 4.2 ±2,3 Р <0,05

ИМТ (кг\м2) 24,4 ±5,9 21,8 ±3,3 н.д.

НЬ А1с (%) 11,4 ± 1,9 13,4 ±2,6 Н.Д.

Ацетонурия (%) 41,7 75,0 Р <0,05

Потеря массы тела (кг) 7,6 ±6,8 7,9 ±3,8 н.д.

Отягощенная наследственность по СД (%) 40,6 40,0 Н.Д.

По сравнению с больными с СД 1 типа, больные с LADA были достоверно старше, средний возраст составил 42,3 ± 7,7 лет и 27,1 ± 10,5 лет соответственно. Длительность заболевания до момента диагностики у больных LADA была значительно больше, чем у больных СД 1 типа, у больных LADA реже выявлялась ацетонурия (у 41,7% и 75% соответственно). Во второй группе 17 пациентов (85%) отмечали появление симптомов диабета за 1-2 месяца до обращения к врачу. Длительность болезни до момента назначения инсулинотерапии у больных этой группы в среднем составила 4,2 ± 2,3 мес. Больные группы 1 обратились за медицинской помощью впервые в среднем через 16,9 ± 12,7 месяцев от появления первых симптомов заболевания, что указывает на медленное прогрессирование болезни и постепенное нарастание симптомов инсулиновой недостаточности.

Больные с СД 1 типа и больные LADA не различались достоверно по ИМТ, уровню шифрованного гемоглобина НЬА1с, потере массы тела на момент обследования, отягощенной наследственности по сахарному диабету.

Таким образом, LADA имеет клинические черты схожие как с диабетом 1 типа с острым началом, так и с диабетом 2 типа.

Полученные результаты не противоречат литературным данным. По данным UKPDS (R. Turner, I. Stratton, V. Horton, 1997), пациенты с LADA в возрастной группе от 35 до 55 лет не отличались от больных с СД 2 типа по уровню гликированного гемоглобина (10,2% и 9,9% соответственно), но имели более низкий ИМТ (28,0 кг/м2 и 32 кг/м2 соответственно).

Состояние остаточной секреции инсулина ß- клетками поджелудочной железы было нами изучено у 28 больных в дебюте заболевания, до назначения лечения. Все обследованные были разделены на 3 группы. В 1 группу вошли 13 больных с LADA, 2 группу составили 15 больных СД 2 типа, 3 группу (группа контроля) составили 14 здоровых добровольцев. (Таблица 4).

Таблица 4. Секреция С-пептида у больных LADA, СД 2 типа и здоровых

в ходе пробы с пищевой нагрузкой.

Группы Уровень С- пептида (нмоль\ л).

0 мин. 60 мин. 120 мин.

Группа 1(п= 13) 0,71 ±0,5* 0,69 ± 0,26 V" 0,57 ± 0,26 *

Группа2(п= 15) 1,55 ±0,82 ** 2,6 ± 0,7" 2,56 ± 0,77 "

Г руппаЗ(п= 14) 0,54 ±0,05 1,5 ± 0,13 0,56 ± 0,04

Примечание: *- р1-2 < 0,05, **-р2-3 < 0,05, ***-р1-3 < 0,05

У обследованных нами больных с LADA был выявлен нормальный уровень базального С-пептида (0,71 ± 0,5 нмоль\л) и отсутствовало увеличение его уровня в ходе пробы с пищевой нагрузкой (0,69 ± 0,26 нмоль\л). В противоположность этому, у больных с СД 2 типа был выявлен повышенный уровень как базального (1,55 ± 0,82 нмоль\л), так и стимулированного (2,6 ± 0,7 нмоль\л) С-пептида по сравнению с нормой и больными LADA.

Таким образом, можно заключить, что у пациентов с дебютом сахарного диабета во взрослом возрасте, выявляются различные нарушения секреции С-пептида. Обращает на себя внимание, что у большинства больных, отнесенных в группу с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых, уровень базального С-пептида находился в пределах нормальных значений, однако отсутствовало увеличение его уровня в ходе пробы с пищевой нагрузкой. Имела место, так называемая, «плоская» кривая секреции С-пептида. По мнению ряда авторов, у больных в дебюте LADA в большинстве случаев не наблюдается

абсолютной инсулинопении, и до 40% взрослых пациентов на момент постановки диагноза могут иметь нормальный уровень базального С- пептида (М. Prior, Т. Prout, D. Miller, 1993). Отсюда следует необходимость выполнения нагрузочных тестов для проведения дифференциальной диагностики мехеду LADA и СД 2 типа.

Высокий уровень, как базального, так и стимулированного С-пептида у больных с СД 2 типа, косвенно подтверждает наличие гиперинсулинемии и свидетельствует об относительной инсулиновой недостаточности у этих пациентов. Это свидетельствует о различных механизмах нарушения секреции инсулина у больных LADA и СД 2 типа. Снижение уровня стимулированного С - пептида может служить прогностическим признаком развития потребности в инсулинотерапии у больных LADA.

Выявление больных LADA со сниженной секрецией С- пептида необходимо для назначения адекватного лечения. Клинической практикой установлено, что больным с LADA показано назначение инсулинотерапии на ранних стадиях заболевания, с целью сохранил остаточной функции В- клеток и достижения лучшего метаболического контроля, чтобы таким образом снизить риск развития микрососудистых осложнений диабета (J.S. Skyler, J.B. Marks, 1993).

В нашей работе 75% пациентов с LADA после обследования была назначена инсулинотерапия. При этом суточная доза инсулина была небольшой и составила в среднем 0,41 ± 0,1 ЕД\кг. Назначение инсулинотерапии этим больным позволило достигнуть через 3 месяца удовлетворительной компенсации углеводного обмена. В отличие от больных с LADA, большинству больных с СД 2 типа (63,6%) была назначена или монотерапия диетой или таблетированные пероральные сахароснижающие препараты. Данное лечение также привело к удовлетворительной компенсации углеводного обмена в этой группе пациентов.

Из полученных нами данных, можно сделать вывод, что большинство пациентов LADA нуждаются в заместительной терапии инсулином уже в дебюте заболевания.

Данные иммунологического обследования. Нами обследовано 54 больных с впервые выявленным сахарным диабетом в возрасте старше 30 лет, которым в дебюте заболевания на оснсрвании клинических признаков, был поставлен диагноз: «Сахарный диабет 2 типа». Для оценки информативности иммунологических маркеров риска развития сахарного диабета 1 типа, больным было проведено определение аутоантител к ß- клетке. У 32 пациентов (59,3%) были выявлены

маркеры аутоиммунной деструкции ß - клетки (ICA и \или IAA, ICA и \ или GAD, 1СА/ IAA/GAD) (Таблица 5).

Таблица 5. Частота выявления аутоантитеп у больных с впервые выявленным

диабетом в возрасте после 30 лет (п=54).

АУТОАНТИТЕЛА Число больных Процент

ICA "+" 25 46,3

IAA "+" 12 22,2

GAD "+" 11 20,4

ICA "+"/ IAA "+" 6 11,1

ICA "+7 GAD "+" 5 9,3

IAA "+"/ GAD "+" 1 1,8

ICA "+7IAA "+'7GAD"+" 2 3,7

Всего пациентов с наличием аутоантител 32 59,3

Чаще всего выявлялись цитоплазматические аутоантитела (ICA) - у 25 пациентов (46,3%), по сравнению с антиинсулиновыми антителами (IAA) - у 12 человек (22,2%) и антителами к GAD- у 11 пациентов (20,4%), что свидетельствует о более высокой специфичности и информативности данного маркера и подтверждает его высокую патогенетическую значимость.

Обращает на себя внимание, что приблизительно у 10% пациентов было обнаружено одновременное присутствие двух аутоантител (ICA/IAA - у 6 больных (11,1%), ICA/GAD - у 5 больных (9,3%)), в то время как присутствие сразу всех трех исследуемых антител наблюдалось лишь у 2-х пациентов (4%), и, наконец, сочетание IAA/GAD выявлено только у одного из пациентов в этой возрастной группе.

Из представленных данных следует, что более чем у половины пациентов с впервые выявленным диабетом, развившемся в возрасте старше 30 лет, обнаруживаются специфические аутоантитела, свидетельствующие о наличие аутоиммунного процесса, который в дальнейшем приводит к развитию абсолютного дефицита инсулина. Это еще раз подтверждает гетерогенность сахарного диабета в этом возрасте.

При сравнении частоты выявления аутоиммуных маркеров в группе больных с LADA (группа 1) и СД 1 типа (группа 2), нами установлены определенные отличия (Таблица 6).

Таблица 6. Частота выявления аутоантител к (1- клеткам у больных LADA и больных с СД1 типа.

АУТОАНТИТЕЛА ГРУППА1 (п=32) ГРУППА2 (п=17) Р

ICA ■+' 83,3% 87,7% н.д.

IAA V 46,2% 27,3% Р< 0,05

GAD "+" 45,8% *

Примечание: * исследование не проводилось.

Частота выявления цитоплазматических аутоантител (ICA) в двух указанных группах достоверно не различалась. В тоже время антитела к инсулину (IAA) достоверно чаще выявлялись в группе LADA- у 15 пациентов (46%) по сравнению с 5 пациентами (27%) в группе с СД 1 типа (р< 0,05).

Литературные данные свидетельствуют, что частота выявления различных аутоантител зависит от возраста дебюта сахарного диабета (U. Roll, A.-G. Ziegler, 1997), а также от длительности заболевания (R. Turner, I. Stratton, et. al., 1995).

Возраст большинства пациентов (77,8% пациентов) в нашем исследовании не превышал 50 лет. Поэтому можно утверждать, что результаты, полученные в отношении ICA (выявлены у 46,3% пациентов) и GAD (выявлены у 20,4%), не противоречат данным других исследований.

По данным литературы антиинсулиновые антитела- IAA обнаруживаются у 1669% пациентов с СД 1 типа (Verge et. al., 1996), и редко выявляются у молодых пациентов. Также в литературе описывается модель, согласно которой наличие и титр антиинсулиновых антител формирует критический компонент в развитие клинической картины диабета и отражает степень инсулиновый недостаточности (A.-G. Ziegler, 1989). В нашем исследовании IAA были выявлены у 22,2% пациентов, данные полученные при изучении секреции С- пептида подтвердили наличие у этих больных инсулиновой недостаточности.

По нашим данным, наиболее часто у больных LADA в дебюте заболевания выявлялись цитоплазматические аутоантитела (ICA). Одновременное присутствие двух и более аутоантител было выявлено у незначительной части пациентов. Определение различных типов аутоантител, таким образом, повышает информативность иммунологического исследования.

Частота выявления отдельных аутоантител у больных LADA достоверно отличается от таковой у больных СД 1 типа с «острым» началом в возрасте до 30 лет.

Данные генетического обследования. HLA- генотипирование специфичностей DRB1, DQA1, DQB1 было проведено нами 41 больному с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа в возрасте старше 30 лет. Среди них: 28 пациентов были с LADA, 13 пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Во многих генетических исследованиях была доказана положительная ассоциация между сахарным диабетом 1 типа и генотипами DRB1*04/ DQA1*0301/DQB1*0302 и DRB1*03/DQA1*0501/DQB1*0201 (H.A. Erlich, A. Ziedler, 1993, J.A. Noble, A.M. Valdes, 1996, J.M.Baisch, T. Weeks, 1990). Эти генотипы считаются генотипами высокого риска развития СД 1 типа и выявляются у большей части (до 90%) пациентов, с дебютом заболевания в детском возрасте. Также была выявлена отрицательная ассоциация между СД 1 и генотипом DRB1*15(2)/DQA1*0102/DQB1*0602. Таким образом, этот генотип рассматривается как протективный в отношении развития сахарного диабета 1 типа. Таблица 7. Генотипы высокого риска развития СД 1 типа

и генотипы протективные у больных LADA (%) (п=28).

ГЕНОТИПЫ DRB1 DQA1 DQB1 Пациенты с данным генотипом п, (%)

Генотипы высокого риска 03 0501 0201 12 (42,8)

04 0301 0302 5 (17,8)

Г енотип протективный 15(02) 0102 0602 2 (7,1)

Генотип DRB1*03/DQA1*0501/DQB1*0201 был обнаружен у 12 пациентов (42,8%) с LADA, а генотип DRB1*04/DQA1*0301/DQB1*0302 у 5 человек (17,8%)

соответственно.

Таким образом, у половины больных LADA (53,6% пациентов) были выявлены генотипы, характерные для СД 1 типа, что подтверждает схожесть патогенетических механизмов развития этих форм сахарного диабета. Полученные данные свидетельствуют, что генотипы, встречающиеся у больных с острым началом СД 1 типа в детском возрасте, также выявляются и у больных LADA, но в меньшем проценте случаев. По данным литературы, процент выявления данных гаплотипов у пациентов, с дебютом заболевания в детском возрасте выше, и составляет от 75 до 90 % (C.L. Vandewalle, Т. Сегсаеле, 1993).

Генотип, считающийся протекторным DRB1*i5/DQA1*0102/DQB1!OS02 был выявлен у 4 пациентов (14,2% больных). У больных, заболевших в детском возрасте данный генотип практически не встречался (J.Karjalainen, P. Salmela, 1989).

Таким образом, больные LADA имеют достоверные генетические отличия от больных с острым началом СД1 типа.

Вместе с тем, нами были выявлены генетические отличия больных LADA от больных СД 2 типа. У больных с LADA достоверно чаще встречались генотипы высокого риска развития СД 1 типа по сравнению с больными СД 2 типа: генотип DRB1 '03/DQA1 *0501/DQB 1 *0201 был выявлен у 12 пациентов с LADA (42,8%) по сравнению с 3 пациентами (23,1%) с СД 2 типа (р < 0,05), генотип DRB1*04/DQA1*0301/DQB1*0302 был выявлен у 5 пациентов LADA (17,8%) и 1 пациента (7,7%) с СД 2 типа (р < 0,05). Протекторный генотип DRB1*15/DQA1 *0102/DQB1 *0602 выявлялся в два раза чаще у больных с СД 2 типа -у 2-х пациентов (15,4%) по сравнению с 2-мя пациентами (7,1%) с LADA.

Из полученных данных генетического обследования, можно сделать вывод, что для больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых (LADA), характерно сочетание аллелей высокого риска развития СД 1 типа и протекторных аллелей. Это сочетание может объяснить дебют заболевания в более позднем возрасте, а также медленное, постепенное течение болезни. Можно предположить, что и другие, не принадлежащие системе HLA гены, могут играть значительную роль в развитии заболевания и возрасте его дебюта. Таким образом, по нашим данным, больные LADA отличаются генетически как от СД 1 типа, так и от СД 2 типа.

Нами изучена взаимосвязь частоты выявления различных аутоантител к ß-клетке с различными HLA- генотипами (DR*03, DR*04) у больных с LADA.

У больных в группе LADA с HLA- генотипом DRB1*03/x, обнаружены аутоантитела к ß- клетке: ICA- у 18 пациентов (63,6%), IAA- у 8 пациентов (30%), к GAD- у 24 пациентов (87,5%). Нами была выявлена положительная корреляция между наличием H LA DRB1*03 и аутоантителами - ICA и GAD. Для антиинсулиновых аутоантител (IAA), эта ассоциация была менее выражена. Кроме того, нами было установлено, что 77,3 % пациентов с наличием ICA и 100% пациентов с наличием GAD имели генотип высокой предрасположенности к СД 1 типа: DR*03\x и \ или DR*04\x.

На основании полученных данных, нами был сделан вывод, что у больных с LADA высокая частота выявления аутоантител к GAD и 1СА ассоциируется с HLA-антигенами высокого риска развития СД 1 типа DR *03\04. Осложнений сахарного диабета у больных LADA. Таблица 8. Частота осложнений сахарного диабета у больных LADA

и СД 2 типа в дебюте заболевания.

Осложнения сахарного диабета Группы больных

Группа 1 (п=32) Группа 2 (п=22)

Диабетическая ретинопатия 1 ст 46,7 % 44,4 %

Диабетическая дистальная полинейропатия 74,2 % 73,7 %

Микроальбуминурия 25 % * 36,4 %

Примечание: *- достоверно (р 1-2 < 0,05).

В нашем исследовании микроальбуминурия была выявлена у 36% пациентов с СД 2 типа и 25% пациентов с LADA (р < 0,05). Частота выявления микроальбуминурии у больных LADA и СД 2 типа в нашей работе сравнима с частотой, полученной в других исследованиях (В. Isomaa, P. Almgren, 1999) и частотой микроальбуминурии у больных СД 1 типа с большой длительностью диабета (С. Forsblom, Р-Н. Groop, L. Groop, 1992). У больных СД 2 типа в нашем исследовании микроальбуминурия коррелировала с артериальной гипертонией, что не противоречит результатам других исследований (М-А. Gall, Р. Hougaard, et. al., 1997). У больных LADA наличие микроальбуминурии коррелировало с возрастом дебюта, длительностью декомпенсации углеводного обмена, а не с артериальной гипертонией. Поскольку, у больных LADA и СД 2 типа, артериальная гипертония выявлялась с одинаковой частотой, можно предположить, что у больных LADA микроальбуминурия не является проявлением метаболического синдрома, что характерно для СД 2 типа (L. Groop, A. Ekstrand, С. Forsblom, et. al., 1993). Вместе с тем, у больных LADA микроальбуминурия была ассоциирована с развитием диабетической ретинопатии. Это соответствует данным, полученным у больных с СД 1 типа, у которых часто процесс развития диабетической нефропатии идет параллельно с развитием диабетической ретинопатии.

Мы сравнили полученные данные с результатами обследования больных СД 1 типа (п=20). В группе больных с СД 1 типа; диабетическая ретинопатия (ДР 1ст) была выявлена у 1 пациента (5%), начальные явления диабетической

полинейропатии - у 3-х пациентов (15%). Микроальбуминурии у больных группы СД 1 типа выявлено не было.

Таким образом, нами установлено, что микрососудистые осложнения сахарного диабета у больных LADA в дебюте заболевания развиваются у достоверно большего процента пациентов по сравнению с больными СД 1 типа с острым началом, в возрасте до 30 лет.

Из этого следует, что на развитие микрососудистых осложнений сахарного диабета оказывает влияние возраст дебюта, длительность заболевания и степень декомпенсации углеводного обмена.

Результаты кардиологического обследования. Целью проведения кардиологического обследования, было сравнение основных факторов риска развития ИБС у больных LADA, СД 1 типа и СД 2 типа в дебюте заболевания. Всем больным в дебюте заболевания было проведено биохимическое исследование липидного спектра - триглицериды, общий холестерин, ХСЛПНП, ХСЛПВП. 1 группу составили больные с СД 1 типа до 30 лет (п=20), 2 группу - пациенты с LADA (п=32), в третью группу вошли больные СД 2 типа (п=22) (Таблица 9).

Таблица 9. Показатели липидного обмена до лечения.

Показатели липидного обмена, (норма, моль\л) Группа 1 (п=20) Группа 2 (п=32) Группа 3 (п=22) Р

Триглицериды (0,00-2,00) 2,88 ±0,7 2,61 ±0,8 2,66 ±1,3 Н.Д.

Общий холестерин (3,30-5,20) 5,2 ±1,3 6,17 ±2,8 6,2 ±1,4 Р1-2<0,05 Р1-3<0,05 Р2-3 Н.Д.

Холестерин ЛПНП (0,00-3,90) 2,4 ±0,9 3,96 ±1,2 3,84 ±1,7 Р1-2<0,05 Р1-3<0,05 Р2-3 Н.Д.

Холестерин ЛПВП (0,90-2,61) 1,23 ±0,2 1,06 ±0,3 0,92 ±0,3 Р1-2<0,05 Р1-3<0,05 Р2-3<0,05

В дебюте заболевания у больных LADA отмечены нарушения липидного обмена: гипертриглицеридемия - у 62,5%, повышение уровня общего холестерина -у 75%, повышение уровня ХС ЛПНП - у 33,3%, снижение уровня ХС ЛПВП- у 32,2%.

Для изучения влияния компенсации углеводного обмена на липидный спектр, больные были обследованы повторно через 6 месяцев, после назначения сахароснижающего лечения и достижения удовлетворительной компенсации углеводного обмена. На фоне компенсации углеводного обмена в группе больных с СД 1 типа и LADA было получено достоверное снижение уровня триглицеридов и общего холестерина. У 19 пациентов (95%) с СД 1 типа и 29 пациентов (90%) с LADA отмечалась нормализация уровней триглицеридов и общего холестерина.

Количество пациентов LADA с повышенным уровнем ХС ЛПНП снизилось достоверно с 33,3% до 12,5%. Уровень ХС ЛПВП у больных LADA достоверно повысился на фоне компенсации углеводного обмена, и достиг нормальных значений у 100% пациентов.

Достоверных изменений по абсолютным величинам в показателях липидного спектра у больных с СД 2 типа при повторном обследовании получено не было.

При корреляционном анализе данных была выявлена достоверная взаимосвязь меяеду степенью компенсации углеводного обмена и уровнем общего холестерина у больных LADA (г = 0,78, р < 0,05). У больных с СД 2 типа показатели жирового обмена не коррелировали со степень компенсации углеводного обмена. Вместе с тем, была выявлена обратная зависимость между ИМТ и уровнем ХС ЛПВП (г = -0,82, р < 0,05).

Таким образом, у больных LADA именно гликемический контроль является фактором, влияющим на степень нарушения жирового обмена, в то время как у больных с СД 2 типа дислипидемия являются самостоятельным, независимым от гликемии проявлением метаболического синдрома.

Другим фактором риска развития ИБС является артериальная гипертония. По данным UKPDS, риск развития ИБС у больных с СД 2 типа ассоциирован с повышением уровня ХС ЛПНП, снижением уровня ХС ЛПВП, плохим гликемическим контролем и высоким систолическим давлением (R.C. Turner, H. Millns, H.A.W. Neil, et. al., 1998). В исследовании, проведенном в Финляндии (В. Isornaa, P. Almgren, et. al., 1999), не было выявлено разницы в частоте развития ИБС у больных с LADA и СД 2 типа.

В нашем исследовании, больные в группе LADA не отличались достоверно от больных с СД 2 типа по уровню систолического и диастолического давления. Артериальная гипертония была выявлена у 40,6% пациентов LADA и 40,9% — пациентов с СД 2 типа. При этом у 31,3% пациентов с LADA и 31,8% пациентов с СД

2 типа повышенным было только диастолическое давление. Среди пациентов с впервые выявленным СД 1 типа в возрасте до 30 лет, больных с артериальной гипертонией, нами обнаружено не было. Таким образом, по такому фактору риска развития ИБС, как артериальная гипертония, LADA не отличается от СД 2 типа. Данные эхокардиографического обследования больных. После достижения удовлетворительной компенсации углеводного обмена, 54 пациентам: группа 1-пациенты LADA (п=32), группа 2- пациенты с СД 2 типа (п=22), было проведено М-модальное, двумерное эхокардиографическое обследование.

При использовании индекса массы миокарда (ИММ), рассчитанного как отношение массы миокарда левого желудочка к площади поверхности тепа, пациентов, ИММ в группах составил 97,8 ±8,5г\м2 и 102,4±11,6г\м2 соответственно. Гипертрофия миокарда была выявлена у 10 пациентов с LADA (31,3%) и 8 пациентов с СД 2 типа (36,4%). Обращает на себя внимание, что, несмотря на то, что больные с LADA имели достоверно меньший вес и ИМТ и большинство из них не имело ожирения, ИММ у этих пациентов, а также процент больных с гипертрофией миокарда не отличался достоверно от больных с СД 2 типа с ожирением.

При анализе данных эхокардиологического обследования была выявлена достоверная корреляция массы миокарда левого желудочка с уровнем триглицеридов, массой тела и повышенным уровнем С- пептида у больных СД 2 типа, что может свидетельствовать о роли инсулинорезистентности в развитии гипертрофии миокарда при СД 2 типа.

Прямая взаимосвязь массы миокарда с уровнем гликированного гемоглобина у больных LADA, указывает на значение компенсации углеводного обмена в развитии гипертрофии миокарда при LADA.

Таким образом, степень компенсации углеводного обмена у больных с LADA является главным фактором риска развития ИБС.

Выводы.

1. Результаты клинического обследования, анализ иммуно-генетических и метаболических маркеров подтвердили гетерогенность сахарного диабета, развившегося в возрасте после 30 лет. Аутоантитела (ICA, IAA, GAD) были обнаружены у 59% больных. На основании этих данных выделена группа пациентов с медленно пргрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых (LADA).

2. При иммунологическом обследовании больных с LADA обнаружена различная частота аутоантител к ß- клетке: ICA выявлены у 83,7% пациентов, IAA -

у 46,2% пациентов, антитела к GAD - 45,8% пациентов. Частота выявления аутоантител достоверно отличалась от таковой у больных с СД 1 типа молодого возраста с острым началом.

3. При генетическом обследовании больных, было установлено, что для LADA характерно сочетание аллелей высокого риска развития СД 1 типа и аллелей протективных, что возможно, влияет на возраст дебюта заболевания и медленное его прогрессирование.

4. При сравнении групп больных LADA и СД 2 типа, были выявлены клинические черты сходства: больные LADA не отличались достоверно от больных с СД 2 типа по возрасту, длительности заболевания, уровню гликированного гемоглобина (НЬА1с), потере массы тела и частоте отягощенной наследственности по сахарному диабету. Больные LADA отличались достоверно меньшим ИМТ и более частым выявлением ацетонурии по сравнению с больными СД 2 типа.

5. Изучение характера секреции С- пептида выявило достоверные отличия между группами: у больных LADA определялся нормальный уровень базапьного С-пептида и отсутствовала стимулированная секреция С- пептида. У больных с СД 2 типа была выявлена гиперинсулинемия.

6. Не было получено достоверных различий в частоте таких хронических осложнений сахарного диабета, как ретинопатия и дистальная полинейропатия у больных LADA и СД 2 типа в дебюте заболевания, что может быть связано с длительным предшествующим периодом гипергликемии до момента диагностики заболевания. Диабетическая ретинопатия 1 ст. была выявлена у 46,7% пациентов с LADA и 44,4% пациентов с СД 2 типа. Диабетическая дистальная полинейропатия выявлена у 74,2% пациентов с LADA и 73,7% пациентов с СД 2 типа.

7. Микроальбуминурия достоверно чаще выявлялась у больных с СД 2 типа, чем у больных с LADA. При этом у больных СД 2 типа наличие микроальбуминурии было ассоциировано с наличием артериальной гипертонии, что может являться проявлением метаболического синдрома. У больных с LADA микроальбуминурия была ассоциирована с наличием диабетической ретинопатии, что характерно для больных СД 1 типа с длительным стажем заболевания. Таким образом, можно предположить, что механизмы развития микроальбуминурии у больных LADA и СД 2 типа - различны.

8. При изучении факторов риска развития ИБС, было установлено, что у больных LADA и СД 2 типа артериальная гипертония выявлялась с одинаковой частотой (у 40,6% и 40,9% пациентов соответственно).

9. В дебюте заболевания больные LADA и СД 2 типа достоверно не различались по степени нарушения показателей жирового обмена. При достижении компенсации углеводного обмена, у больных LADA, показатели лилидного спектра нормализовались, в то время, как у пациентов с СД 2 типа сохранялась дислипидемия. Данные корреляционного анализа подтвердили, что у больных LADA именно гликемический контроль является фактором, влияющим на степень нарушения жирового обмена. У больных СД 2 типа, дислипидемия была ассоциирована с ИМТ, и не зависела от гликемии.

10. Результаты, полученные при эхокардиологическом обследовании пациентов, свидельствуют, что причины развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных LADA и СД 2 типа - различны. Установлено, что в процессе формирования гипертрофии миокарда при СД 2 типа основное значение имеет гилеринсулинемия. У больных LADA отнаружена корреляция между массой миокарда левого желудочка и степенью компенсации углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Комплексная оценка дебюта сахарного диабета, включающая клиническое, иммуно - генетическое, лабораторное обследование у больных в возрасте старше 30 лет позволяет выделить группу больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых (LADA). Для больных с LADA характерно постепенное начало заболевание, отсутствие выраженного избытка массы тела, наличие иммунологических и генетических маркеров СД 1 типа. Для верификации диагноза LADA у больных с впервые выявленным СД в возрасте старше 30 лет следует рекомендовать проведение иммунологического обследования с целью выявления маркеров аутоиммунной деструкции ß-клетки (ICA, GAD, IAA). В качестве подтверждения диагноза LADA может быть использовано HLA-генотипирование пациентов с целью выявления генотипов высокого риска развития СД 1 типа. Выделение группы больных с LADA определяет дифферецированную тактику лечения больных диабетом в дебюте заболевания.

2. В случае установления диагноза LADA, необходимо в дебюте заболевания проведение скрининга осложнений СД (оценка состояния глазного дна, периферической нервной системы, исследование микроальбуминурии), а также

проведение кардиологического обследования (включающего исследование спектра липидов, контроль АД, ЭХО-КГ) для своевременной диагностики факторов риска развития ИБС у больных LADA.

3. С целью защиты ß- клеток и поддержания остаточной секреции инсулина, профилактики развития осложнений СД, а также для снижения риска развития ИБС, больным с LADA показано раннее назначение инсулинотерапии, под контролем уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Генетические и иммунологические особенности аутоиммунного сахарного диабета взрослых (соавт. Смирнова О.М) //Сахарный диабет, 1999, №2 (3), с.4-6.

2. Сердечно- сосудистый прогноз у больных с поздним аутоиммунным началом диабета взрослых (LADA)(coaBT. Смирнова О.М., Александров Ан.А.) //Материалы 4 Всероссийского конгресса эндокринологов, Санкт- Петербург, 2001 г, с.191.

3. Характеристика сахарного диабета с поздним аутоиммунным началом (LADA) у больных в возрасте от 30 до 55 лет (соавт. Смирнова О.М. и др.) //Материалы 1 Российского диабетологического конгресса, Москва, 1998г, с29В.

А. Позднее аутоиммунное начало сахарного диабета у больных в возрасте от 30 до 55 лет (соавт. Смирнова О.М. и др.у/Материалы 2 Национального конгресса Российской Ассоциации аллергологов и клинических иммунологов, Москва, 1998г,с.

5. Особенности диагностики и лечения сахарного диабета с поздним аутоиммунным началом (соавт. Дедов И.И., Смирнова О.М) //Материалы 2 Московского съезда эндокринологов, Москва, 1999г, с 32-36.

6. Факторы риска развития ИБС у больных с поздним аутоиммунным диабетом взрослых (LADA). Материалы 1 Российского конгресса по атеросклерозу (соавт. Дедов И.И, Смирнова О.М., Александров Ан.А.), Москва, 2001г, с. 12-13.

7. Гетерогенность сахарного диабета. Особенности дебюта заболевания (классификация, диагностика, лечение, возможности профилактики). Пособие для врачей. Под редакцией Дедова И.И. (соавт. Смирнова О.М.), Москва, 2001 г, с. 22-25.

8. ICA and GAD antibodies in newly diagnosed NIDDM patients. 4 Europian Congress of Endocrinology, Sevillia, 1998, p 68.

9. Cardiovascular risk in LADA patients. 5 Europian Congress of Endocrinology.Turin, 2001, p 36.

ММЛ им H M.Сеченова Hoiiiiiicaiio в iie'iaib 2002г. Тираж

Актуальность темы.

Сахарный диабет является важнейшей медико-социальной и экономической проблемой современного здравоохранения.

По данным экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, общее число больных всеми формами сахарного диабета на сегодняшний день составляет свыше 160 миллионов. Ежегодно количество вновь диагностированных случаев составляет 6 - 10% по отношению к общему числу больных, что ведет к его удвоению каждые 10-15 лет [6, 33].

Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа) представляет собой наиболее тяжелую форму заболевания, развивается преимущественно у лиц молодого возраста и характеризуется ранней инвалидизацией и высокой летальностью.

Главной причиной развития абсолютной недостаточности инсулина при СД I типа является аутоиммунная деструкция (3- клеток поджелудочной железы. Аутоантитела к (3- клеткам являются маркерами аутоиммунного процесса и могут быть обнаружены у большинства больных в дебюте заболевания [128, 49].

В патогенезе сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) ведущую роль играют нарушения секреции инсулина и наличие инсулинорезистентности. Эти механизмы могут проявляться в большей или меньшей степени, однако к моменту клинической манифестации диабета присутствуют, как правило, оба нарушения [98].

Большинство пациентов, с дебютом заболевания во взрослом возрасте, страдают СД 2 типа. Однако, в последние годы, благодаря исследованиям в области иммунологии и генетики, становится очевидным, что СД 1 типа может развиться в любом возрасте и встречается у взрослых пациентов значительно чаще, чем считалось ранее [142, 133]. Для взрослых пациентов характерно медленное развитие аутоиммунной деструкции клеток, а значит не такая яркая симптоматика дебюта заболевания. Постепенное развитие метаболических нарушений, приводящее к абсолютной инсулиновой недостаточности позвололо выделить отдельный, характерный для взрослых пациентов тип СД- " Latent Autoimmune Diabetes in Adults" (LADA)- медленно прогрессирующий аутоиммуный диабет взрослых. Этот вариант диабета называют также СД 1,5 типа или СД 1 типа «маскирующийся» под СД 2 типа. [190, 98].

Изучение клинических, генетических и иммунологических особенностей больных с СД, развившемся во взрослом возрасте, позволит выявить черты, характерные для LADA, расширит представления о патогенезе, как самого заболевания, так и его осложнений, позволит выработать наиболее информативные критерии ранней диагностики.

Проведение дифференциальной диагностики между LADA и СД 2 типа на основании полученных маркеров, будет способствовать своевременному выявлению этой формы заболевания и раннему назначению инсулинотерапии пациентам с LADA.

Учитывая, что LADA имеет черты сходства, как с СД I типа, так и с СД 2 типа, несомненный научно- практический интерес представляет изучение и прогнозирование возможных хронических осложнений СД в данной кагорте пациентов, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы, так как именно эти осложнения являются главной причиной смерти у взрослых больных диабетом.

Цель исследования - выявить больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) среди больных с впервые выявленным СД 2 типа, оценить наличие микро и макро-сосудистых осложнений сахарного диабета, а также факторов риска развития ИБС у данной группы пациентов, составить алгоритм диагностики и лечения больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых.

Задачи исследования:

• Выделить фуппу больных с поздним аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) среди пациентов с впервые выявленным диабетом, в возрасте старше 30 лет.

• Определить уровень информативности генетических, иммунологических и метаболических маркеров СД I типа в возрастной группе старше 30 лет.

• Определить выраженность микрососудистых осложнений у больных с LADA.

• Оценить выраженность факторов риска развития ИБС у больных с LADA и СД 2 типа.

Научная новизна.

Впервые в отечественной медицинской практике проведено исследовние клинических иммуно-генетических особенностей дебюта медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых (LADA). Изучена частота хронических осложнений СД и факторы риска развития ИБС у больных LADA в дебюте заболевания.

Практическая значимость.

Предложен алгоритм диагностики L.ADA с целью своевременного назначения инс\ чинотерапии этой группе больных Определена информативность иммунологических, генетических и ме1аболических маркеров СД 1 типа в группе больных с впервые выявленным СД 2 типа в возрасте старше 30 лет. Определена poib длительности СД, состояния метаболического контроля, возраста дебюта СД в процессе развития хронических осложнений у больных с LADA. Проведено сравнение основных факторов риска развития ИБС у больных с L.ADA и СД 2 гипа в дебюте заболевания. Рез\лыаты работы успешно применяются при обследовании и лечении больных. на< юдающихся в отделении впервые выявленного диабета Эндокринологическою Научного Центра РАМН.

выводы.

1. Результаты клинического обследования, анализ иммуно-генетических и метаболических маркеров подтвердили гетерогенность сахарного диабета, развившегося в возрасте после 30 лет. Аутоантитела (ICA, IAA, GAD) были обнаружены у 59% больных. На основании этих данных выделена группа пациентов с медленно Ъргрессирукмцим аутоиммунным диабетом взрослых (LADA).

2. При иммунологическом обследовании больных с LADA обнаружена различная частота аутоантител к ß- клетке: 1С А выявлены у 83,7% пациентов, IAA - у 46,2% пациентов, антитела к GAD - 45,8% пациентов. Частота выявления аутоантител достоверно отличалась от таковой у больных с СД 1 типа молодого возраста с острым началом.

3. При генетическом обследовании больных, было установлено, что для LADA характерно сочетание аллелей высокого риска развития СД 1 типа и аллелей протективных, что возможно, влияет на возраст дебюта заболевания и медленное его прогрессирование.

4. При сравнении групп больных LADA и СД 2 типа, были выявлены клинические черты сходства: больные LADA не отличались достоверно от больных с СД 2 типа по возрасту, длительности заболевания, уровню гликированного гемоглобина (HbAlc), потере массы тела и частоте отягощенной наследственности по сахарному диабету. Больные LADA отличались достоверно меньшим ИМТ и более частым выявлением ацетонурии по сравнению с больными СД 2 типа.

5. Изучение характера секреции С- пептида выявило достоверные отличия между группами: у больных LADA определялся нормальный уровень базального С- пептида и отсутствовала стимулированная секреция С- пептида. У больных с СД 2 типа была выявлена гиперинсулинемия.

6. Не было получено достоверных различий в частоте таких хронических осложнений сахарного диабета, как ретинопатия и дистапьная полинейропатия у больных LADA и СД 2 типа в дебюте заболевания, что может быть связано с длительным предшествующим периодом гиьергликемии до момента диагностики заболевания. Диабетическая ретинопатия 1 ст. была выявлена у 46,7% пациентов с LADA и 44,4% пациентов с СД 2 типа. Диабетическая дистальная полинейропатия выявлена у 74,2% пациентов с LADA и 73,7% пациентов с СД 2 типа.

7. Микроальбуминурия достоверно чаще выявлялась у больных с СД 2 типа, чем у больных с LADA. При этом у больных СД 2 типа наличие микроальбуминурии было ассоциировано с наличием артериальной гипертонии, что может являться проявлением метаболического синдрома. У больных с LADA микроальбуминурия была ассоциирована с наличием диабетической ретинопатии, что характерно для больных СД 1 типа с длительным стажем заболевания. Таким образом, можно предположить, что механизмы развития микроальбуминурии у больных LADA и СД 2 типа -различны.

8. При изучении факторов риска развития ИБС, было установлено, что у больных LADA и СД 2 типа артериальная гипертония выявлялась с одинаковой частотой (у 40,6% и 40,9% пациентов соответственно).

9. В дебюте заболевания больные LADA и СД 2 типа достоверно не различались по степени нарушения показателей жирового обмена. При достижении компенсации углеводного обмена, у больных LADA, показатели липидного спектра нормализовались, в то время, как у пациентов с СД 2 типа сохранялась дислипидемия. Данные корреляционного анализа подтвердили, что у больных LADA именно гликемический контроль является фактором, влияющим на степень нарушения жирового обмена. У больных СД 2 типа, дислипидемия была ассоциирована с ИМТ, и не зависела от гликемии.

10. Результаты, полученные при эхокардиологическом обследовании пациентов, свидельствуют, что причины развития гипертрофии миокарда левого желудочка у больных LADA и СД 2 типа - разные. При корреляционном анализе данных было установлено, что в процессе формирования гипертрофии миокарда при СД 2 типа основное значение имеет наличие гиперинсулинемии. У больных LADA было отнаружено наличие взаимосвязи между массой миокарда левого желудочка и степенью компенсации углеводного обмена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Комплексная оценка дебюта сахарного диабета, включающая клиническое, иммуно - генетическое, лабораторное обследование у больных в возрасте старше 30 лет позволяет выделить группу больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых (LADA). Для больных с LADA характерно постепенное начало заболевание, отсутствие выраженного избытка массы тела, наличие иммунологических и генетических маркеров СД 1 типа. Для верификации диагноза LADA у больных с впервые выявленным СД в возрасте старше 30 лет следует рекомендовать проведение иммунологического обследования с целью выявления маркеров аутоиммунной деструкции ß-клетки (ICA, GAD, IAA). В качестве подтверждения диагноза LADA может быть использовано HLA-генотипирование пациентов с целью выявления генотипов высокого риска развития СД 1 типа. Выделение группы больных с LADA определяет дифферецированную тактику лечения больных диабетом в дебюте заболевания.

2. В случае установления диагноза LADA, необходимо в дебюте заболевания проведение скрининга ранних осложнений СД (оценка состояния глазного дна, периферической нервной системы, исследование микроальбуминурии), а также проведение кардиологического обследования (включающего исследование спектра липидов, контроль АД, ЭХО-КГ) для диагностики факторов риска развития ИБС у больных LADA.

3. С целью защиты ß- клеток и поддержания остаточной секреции инсулина, профилактики развития осложнений СД, а также для снижения риска развития ИБС, больным с LADA показано раннее назначение инсулинотерапии, под контролем уровня гликированного гемоглобина (HbAlc).

105