Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Функциональное состояние \Nb-клеток, периферическая чувствительность к инсулину, метаболизм глюкозы у больных с поздним аутоиммунным началом сахараного диабета в дебюте заболевания
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Оглавление диссертации Кононенко, Ирина Владимировна :: 2004 :: Москва
Введение.
Глава I. Обзор литературы
2.1. Сахарный диабет с поздним аутоиммунным началом (LADА). Эпидемиологические данные. Клиника. Иммунологические особенности. Генетика.
2.2. Механизмы инсулинорезистентности. Гиперинсулинемия и глюкозотоксичность - факторы, влияющие на экспрессию GAD.
2.3. LAD А. Вопросы диагностики и лечения.
Глава II. Материалы и методы.
2.1. Клиническая характеристика больных.
2.2. Общее клиническое обследование.
2.3. Определение аутоантител к цитоплазматическим антигенам Р-клеток
1СА), глутаматдекарбоксилазе (GAD), инсулину (IAA).
2.4. Оценка функционального состояния Р-клеток и периферической инсулинорезистентности.
2.4.1. Исследование базальной и стимулированной секреции инсулина.
2.4.2. Изучение периферической инсулинорезистентности.
2.5. Генетические исследования.
2.5.1. Изучение генов HLA-DRB1, DQA1, DQB1.
2.5.2. Идентификация аллелей полиморфного микросателлитного маркера D6S2414.
2.5.3. Идентификация аллелей полиморфного микросателлитного маркера ТН01.
3.5.4. Идентификация аллелей полиморфного маркера Alal 7Thr гена CTLA4 (IDDM12).
3.5.5. Исследование полиморфизма гена субстрата инсулинового рецептора 1типа (IRS-1) в кодоне 513 и гена субстрата инсулинового рецептора 2 типа (IRS-2) в кодоне 1057.
3.6. Статистическая обработка результатов.
Результаты исследований.
Глава III. Клинические, иммунологические, биохимические особенности сахарного диабета с поздним аутоиммунным началом.
3.1. Результаты исследования аутоантител к GAD, 1С А и IAA у больных с клинической картиной сахарного диабета 2 типа с длительностью заболевания до 5 лет.
3.2. Результаты исследования аутоантител к GAD, ICA и IAA у больных сахарным диабетом 1типа.
3.3. Сравнительная оценка клинических особенностей и биохимических показателей углеводного и жирового обменов у больных LADA, сахарным диабетом 1 и 2 типа.
Глава IV. Функция р-клеток, периферическая чувствительность к инсулину, метаболизм глюкозы у больных LAD А.
4.1. Сравнительная оценка функции р-клеток натощак, общей функциональной активности Р-клеток и периферической инсулинорезистентности у больных
LADA и СД 2 типа.
4.2. Типы секреторного ответа и чувствительность тканей к инсулину у больных LADA при пероральном глюкозотолерантном тесте.
4.3. Клиническая характеристика групп больных LADA в зависимости от типа секреторного ответа.
4.4. Сравнительная оценка функции р-клеток и периферической чувствительности к инсулину у больных LADA и сахарным диабетом 2 типа.
4.5 Результаты обследования больных с диагнозом СД 2 типа с длительностью заболевания более 5 лет.
Глава V. Генетические особенности LADA.
5.1. Результаты исследования частоты встречаемости аллелей генов
HLA-DRB1, DQA1, DQB1, определяющих предрасположенность к СД 1 типа, у больных LADA.
5.2. Результаты исследования ассоциации полиморфного микросателлитного маркера D6S2414 с LADA.
5.3. Результаты исследования ассоциации полиморфного микросателлитного маркера ТН01 с LADA.
5.4. Результаты исследования ассоциации полиморфного маркера
Alal 7Thr гена CTLA4 с LADA.
5.5. Результаты исследования ассоциации полиморфного маркера А1а513Рго гена IRS-1 и полиморфного маркера Gly1057Asp гена IRS-2 с LADA.
Глава VI. Обсуждение полученных результатов.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Кононенко, Ирина Владимировна, автореферат
Актуальность темы исследования.
Несмотря на введение новой, этиологической классификации сахарного диабета, сегодня очевидно, что, как и сахарный диабет 2 типа, сахарный диабет 1 типа гетерогенен. Во взрослой популяции сахарный диабет 1 типа (аутоиммунный сахарный диабет) может быть представлен в виде двух клинических форм: с быстрым развитием аутоиммунной деструкции Р-клеток и клинической картиной, характерной для юношеского аутоиммунного сахарного диабета, и как медленно прогрессирующий аутоиммунный диабет взрослых -Latent Autoimmune Diabetes in Adults (LADA) или сахарный диабет с поздним аутоиммунным началом (Late-onset Autoimmune Diabetes in Adults).
Клиническая картина LADA в дебюте заболевания схожа с клинической картиной сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа), что во многом затрудняет своевременную диагностику LADA. Однако, присутствие у больных маркеров сахарного диабета 1 типа (СД 1 типа), а именно, аутоантител к глутаматдекарбоксилазе (GAD) и к цитоплазматическим антигенам Р-клеток (ICA), наряду с низким базальным и стимулированным уровнем С-пептида и наличием гаплотипов HLA, определяющих повышенный риск СД 1 типа, указывает на наличие медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых [187].
На сегодняшний день сохраняются два основных вопроса, касающихся LADA. Во-первых, вопрос о патогенезе заболевания: является ли LADA особым вариантом развития СД 1 типа или это самостоятельный тип сахарного диабета? [188, 130] Во-вторых, вопрос о тактике лечения больных. По данным ряда исследователей LADA объединяет довольно гетерогенную группу больных с различными темпами снижения функции Р-клеток и различной степенью инсулинорезистентности [112]. Медленные темпы аутоиммунной деструкции Р-клеток приводят к развитию инсулинопотребности у больных LADA в сроки от 6 месяцев до 6 лет от начала заболевания. Вместе с тем, положительный титр антител к антигенам р-клеток (GAD) не является фактором, однозначно свидетельствующем о необходимости инсулинотерапии. Существует мнение, что присутствие аутоантител к антигенам Р-клеток у больных СД 2 типа вызвано окислительным стрессом вследствие хронической гипергликемии (глюкозотоксичности) [65, 140]. Всем ли больным LADA необходимо раннее назначение инсулина? Возможно ли применение препаратов сульфонилмочевины или бигуанидов?
В связи с этим для понимания патогенеза LADA чрезвычайно важным является изучение функционального состояния р-клеток в первые годы заболевания, вклада инсулинорезистентности в развитие LADA, а также исследование ассоциации основных генов-кандидатов предрасположенности к юношескому СД 1 типа и основных генов-кандидатов инсулинорезистентности с LADA. Разработка алгоритма обследования больного LADA, критериев прогнозирования течения заболевания и показаний к раннему назначению инсулина имеет большое практическое значение.
Цель исследования - оценить функциональное состояния Р-клеток и периферическую чувствительность тканей к инсулину у больных с поздним аутоиммунным началом сахарного диабета в дебюте заболевания для определения тактики лечения больных; изучить ассоциации генетических маркеров аутоиммунного поражения Р-клеток и периферической инсулинорезистентности с LADA.
Задачи исследования:
1. Оценить информативность основных клинических, иммунологических, лабораторных критериев LADA.
2. Оценить базальную и стимулированную секрецию инсулина у больных LADA в дебюте заболевания.
3. Изучить периферическую чувствительность тканей к инсулину у больных LADA.
4. Изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов-кандидатов, определяющих предрасположенность к «юношескому» СД 1 типа, с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых:
- полиморфных участков генов главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA II класса) - DR и DQ\ полиморфного маркера Alal7Thr гена сериновой эстеразы цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA4);
- полиморфного микросателлитного маркера D6S2414;
- полиморфного микросателлитного маркера ТН01;
Изучить взаимосвязь полиморфных маркеров генов-кандидатов инсулинорезистентности с LAD А, а именно: А1а513Рго гена, субстрата инсулинового рецептора 1 типа (IRS-I) и Gly1057Asp гена субстрата инсулинового рецептора 2 типа (IRS-2);
5. Разработать критерии прогнозирования течения заболевания и выбора тактики лечения больных LAD А.
Научная новизна.
Впервые установлено наличие инсулинорезистентности у 50,7% больных сахарным диабетом с поздним аутоиммунным началом (LADA); при этом, у 30,7% больных доказано сочетание инсулинорезистентности и снижения функции Р-клеток вследствие аутоиммунного поражения. Впервые комплексно изучена ассоциация полиморфных генов-кандидатов предрасположенности к сахарному диабету 1 типа с LADA: генов DR и DQ локуса HLA класса И, маркера Alal 7Thr гена CTLA-4 (IDDM2), микросателлитного маркера D6S2414, микросателлитного маркера ТН01. Показано наличие общих генетических маркеров СД 1 типа и LADA, в частности: участие локуса HLA класса II и полиморфного маркера Alal7Thr гена CTLA-4 в генетической предрасположенности к LADA. Вместе с тем выделен ряд особенностей: высокая частота защитных аллелей, отсутствие ассоциации полиморфного микросателлитного маркера ТН01 и, по-видимому, локуса IDDM2 с LADA.
Впервые показана ассоциация полиморфизма Gly1057Asp гена IRS-2 с LADA. Получены данные об ассоциации аллеля Asp1057 с ранним развитием инсулинопотребности у больных LADA.
Практическая значимость.
Полученные данные обосновывают необходимость более широкого исследования аутоантител к антигенам Р-клеток у больных, имеющих в дебюте заболевания клиническую картину сахарного диабета 2 типа без ожирения, значительное снижение массы тела, в возрасте от 30 до 64 лет для своевременной диагностики LADA и выбора патогенетической терапии, направленной на сохранение собственной секреции инсулина.
Показана необходимость исследования стимулированной секреции инсулина и чувствительности тканей к инсулину у больных LADA а использованием Ноша-модели и перорального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) для решения вопроса о раннем назначении инсулина и/или бигуанидов. Выделены клинические признаки, указывающие на высокую вероятность ранней инсулинопотребности.
Выделены генетические особенности LADA, которые необходимо учитывать при комплексном обследовании больных.
Реализация работы и ее апробация:
Работа проведена на базе ГУ Эндокринологического научного центра РАМН. Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции Эндокринологического научного центра РАМН 23 июня 2003 года. Результаты, представленные в диссертации, доложены на конференции молодых ученых в апреле 2003 г. (ЭНЦ РАМН), 6-ом Европейском Эндокринологическом конгрессе (апрель 2003 г. Лион), 18-ом Международном диабетологическом конгрессе (август 2003г., Париж).
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.
Заключение диссертационного исследования на тему "Функциональное состояние \Nb-клеток, периферическая чувствительность к инсулину, метаболизм глюкозы у больных с поздним аутоиммунным началом сахараного диабета в дебюте заболевания"
ВЫВОДЫ
1. Аутоантитела к антигенам Р-клеток были выявлены у 46% больных с клинической картиной СД 2 типа в дебюте заболевания, что позволило поставить диагноз сахарного диабета с поздним аутоиммунным началом (LADA). Больные LADA имели достоверно более низкую массу тела, чаще снижение массы тела в дебюте заболевания, реже наличие компонентов метаболического синдрома, более низкий базальный уровень С-пептида, чем больные СД 2 типа.
2. Наиболее часто при LADA выявляются антитела к GAD (65,1%) по сравнению с антителами к ICA (23,3%) и к инсулину (4,6%). Наличие комбинации антител не характерно (7%). Титр антител к GAD у больных LADA ниже, чем у больных СД 1 типа с той же длительностью заболевания.
3. Больные LADA представляют группу больных с высоким риском развития инсулинопотребности. Результаты ОГТТ свидетельствуют об отсутствии стимулированной секреции инсулина у 46% больных LADA и ее снижении у 30,7% больных уже в первые 5 лет заболевания.
4. 53,7% больных LADA имеют периферическую инсулинорезистентность, при этом у 30,7% больных наблюдается сочетание инсулинорезистентности и дефицита инсулина вследствие аутоиммунного поражения Р-клеток. Оценка функции р-клеток и периферической чувствительности к инсулину необходима для определения тактики лечения больных LADA.
5. При LADA наблюдается высокая частота встречаемости аллелей повышенного риска развития СД 1 типа DQA1*0301 (38,5%) и DQB1*0302 (30,7%) наряду с высокой частотой встречаемости защитных аллелей.
6. Выявлена ассоциация полиморфного микросателлитного маркера D6S2414 и полиморфного маркера Alal7Thr гена CTLA4 с LADA, что подтверждает аутоиммунные механизмы развития заболевания. Фактором риска является наличие треонина в положении 17 гена CTLA4.
7. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Glyl057Asp гена субстрата инсулинового рецептора 2 типа с LADA. Носители аллеля Asp имеют повышенный риск развития LADA.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Исследование аутоантител к GAD и ICA следует рекомендовать больным, имеющим в дебюте заболевания клиническую картину сахарного диабета 2 типа без ожирения и значительное снижение массы тела, в возрасте от 30 до 64 лет для своевременной диагностики медленно прогрессирующего аутоиммунного сахарного диабета (LADA) и выбора патогенетической тактики лечения.
2. При выборе тактики лечения у больных LADA следует оценивать как секрецию инсулина, так и периферическую чувствительность тканей к инсулину с использованием Ноша-индексов и/или стандартного ОГТТ. Отношение максимальной концентрации инсулина (на 90 минуте ОГТТ теста) к исходной менее 2,8 при низких исходных значениях (4,6±0,6 мкЕд/мл) свидетельствует о недостаточной стимулированной секреции инсулина и указывает на необходимость раннего назначения инсулина.
3. Отсутствие ожирения, декомпенсация углеводного обмена при приеме ПССП, низкий базальный уровень инсулина и С-пептида у больных LADA указывают на высокую вероятность отсутствия стимулированной секреции инсулина и необходимость раннего назначения инсулина.
4. Лечебная тактика должна быть направлена как на сохранение собственной секреции инсулина, так и на преодоление инсулинорезистентности.
5. Определение только гаплотипов локуса HLA у больных LADA мало информативно, следует исследовать дополнительные генетические маркеры аутоиммунного поражения р-клеток, например, полиморфный маркер Alal 7Thr гена CTLA4 или полиморфный микросателлит D6S2414.
121
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Кононенко, Ирина Владимировна
1. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В. Межпопуляционный подход в установлении ассоциации с HLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету. // "Сахарный диабет" 1998 - № 1. — С. 19-21.
2. Балаболкин М.И. Диабетология. //М: Медицина. 2000.
3. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета. // Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С. 2-10.
4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. // Сахарный диабет. 2000. - № 1. - С. 28-37.
5. Беловалова И.М. Изучение качественного состава иммунореактивного инсулина у больных сахарным диабетом с нормальной массой тела и ожирением. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. // М. 1988 - С. 82-90.
6. Галактионов В.Г. Генетический контроль взаимодействия иммунокомпетентных клеток. // М. — 2001.
7. Глянц С. Медико-биологическая статистика. //М: Практика. 1999.
8. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию (Руководство для врачей). //М: Берег. 1998.
9. Зилов А.В. Гены главного комплекса гистосовместимости в прогнозировании риска и в развитии инсулинзависимого сахарного диабета. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. // М. — 1999г.
10. Клиническая иммунология. Под ред. Е.И. Соколова. //М: Медицина. -1998.
11. Клиническая эндокринология (Руководство для врачей). Под ред. Старковой Н.Т. //М: Медицина. 1991.
12. Кононенко И.В., Суркова Е.В., Анциферов М.Б. Метаболический синдром с позиции эндокринолога: что мы знаем и что уже можем сделать. // Проблемы эндокринологии. -1999. № 2. - С. 36-41.
13. Кураева T.JI. Популяционно-генетические и иммуногенетические аспекты риска развития инсулинзависимого сахарного диабета. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. //М.; -1998.
14. Кураева Т.Л., Титович Е. В., Петеркова В.А. Последние достижения и перспективы профилактики сахарного диабета 1 типа. // Сахарный диабет — 2000-№1.-С. 26-32.
15. Кураева Т.Л., Титович Е.В. и др. Генетические маркеры и функция Р~ клеток в ранних (доклинических) стадиях сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. 2002. - № 2. - С. 2-5.
16. Науменкова И.В. Клинико-диагностические аспекты инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа на инсулинотерапии-Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. // М. — 2002.
17. Николаев А.Я., Осипов Е.В. Биохимия инсулинзависимого сахарного диабета.
18. Никонова Т.В., Дедов И.И., Алексеев М.Н: и др. Прогнозирование СД 1 типа в группах высокого риска. // Сахарный диабет. — 2000. № 2. — С. 2-6.
19. Носиков В.В., Петеркова В., Чистяков Д., Кураева Т., Савостьянов К., Серегин Ю. Использование генетических маркеров для прогнозирования сахарного диабета типа 1 // М. Медицина. 2002.
20. Один В.И. Аутоиммунный сахарный диабет. //Санкт-Петербург. —2003.
21. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. //М: Медиа Сфера. -2002.
22. Севостьянов К.В. Генетические маркеры диффузного токсического зоба и сахарного диабета типа 1. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. // М. 2002.
23. Серегин Ю.А., Чистяков Д.А., Зилов А.В., Носиков В.В., Дедов И.И. генетические нарушения при сахарном диабете взрослого типа у молодых (MODY). // Сахарный диабет. 2000. - № 4. - С. 4-6.
24. Соловьева О.Е. Особенности дебюта и развития сосудистых осложнений у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. //М.; -2002.
25. Соловьева О.Е., Смирнова О.М. Генетические и иммунологические особенности сахарного диабета у взрослых. // Сахарный диабет. — 1999. № 2. — С. 4 - 6.
26. Титович Е.В. Секреция С-пептида, иммунологические и HLA-маркеры как предикторы доклинической стадии сахарного диабета у детей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. //М.; -2000. С. 11-45.
27. Титович Е.В., Кураева Т.Л. Маркеры разрешения Р-клеток на этапах развития СД типа 1. // Сахарный диабет. 2002. — № 2. - С. 18-22.
28. Чистяков Д.А., Дедов И.И. Локус генетической предрасположенности к диабету 1 типа (Сообщение 1). // Сахарный диабет. 1999. - № 3. - С. 52-56.
29. Эндокринология и метаболизм. Под ред. Фелига Ф., Бакстера Дж., Бродуса А.Е. Перевод Кандора В.И., Старковой Н.Т. //М: Медицина, -1985.
30. Эндокринология. Под ред. Лавина Н. Перевод Кандора В.И., Антуха Э.А., Горлиной Т.Г. //М: Практика. -1999. С. 777-877.
31. Albareda М., Rodriquez-Espinosa J., Murugo М. et al. Assessment of insulin sensitivity and beta-cell function from measurements in the fasting state and during an oral glucose tolerance test. //Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P. 1507 - 1511.
32. Almind K. Aminoacid polymorphisms of insulin receptor substrate-1 in non-insulin-dependent diabetes mellitus. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 828 - 832.
33. Amata Т., Kurihara S., Kikuchi Ch et al. // Diabetes.- 1997-Vol 46 P. 16371642.
34. Atkinson M., Maclaren N., Luchetta R. Insulitis and diabetes in NOD mice reduced by prophylactic insulin therapy. // Diabetes. 1990. - Vol. 39. - P. 933 -937.
35. Autoimmune Endocrinopathies. Robert Volpe. Canada.
36. Balme M., McAllister I., Davis WA. Retinopathy in latent autoimmune diabetes of adults: the Fremantle Diabetes Study. // Diabet Med. 2002. - Vol. Jul. 19(7). - P. 602-605.
37. Baum P., Hermann W., Verlohren HJ., Wagner A. Diabetic neuropathy in patients with «latent autoimmune diabetes of adults» (LADA) compared with patients with type 1 and type 2 diabetes. // J Neurol. 2003. - Vol. Jun. 250(6). - P. 682 -687.
38. Beales P., Liddi R., Giorgini A. et al. Troglitazone prevents insulin dependent diabetes in the non-obese diabetic mouse. // Eur J Pharmacol. 1998. - Vol. 357. — P. 221-225.
39. Beales P., Rosignoli G., Liddi R. et al. Rosiglitazone reduces diabetes incidence in the NOD mouse. // Diabetes Res Clin Pract. 2000. -Vol. 50 (Suppl. 1). - P. 1518.
40. Bergman R.N. Toward physiological understanding of glucose tolerance. Minimal-model approach. // Diabetes. 1989. - Vol. 38. - P. 1512 - 1527.
41. Bergman R.N., Ider Y.Z., Bowden C.R., Cobelli C. Quantitative estimation of insulin sensitivity. // Am J Physiol. 1979. - Vol. 236. - P. 667 - 677.
42. Bjork E., Kampe O., Karlsson F. et al. Glucose regulation of the autoantigen GAD65 in human pancreatic islets. // J Clin Endocrinol Metab. 1992. - Vol. 75. -P. 1574- 1576.
43. Bloomgarden ZT. Treatment of type 2 diabetes: the American Association of Clinical Endocrinologists Meeting, May 2002. // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. -P. 1644- 1649.
44. Bonora E., Targher G., Alberiche M. Homeostasis Model Assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity. // Diabetes Care. 2000. - Vol. 23 - P.57.
45. Borg H., Arnqvist H.J., Bjorg E. Evaluation of the new ADA and WHO criteria of classification of diabetes mellitus in young adult people (15-34 yrs) in the Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS). // Diabetologia 2003 - Vol, 46 - P. 173-181.
46. Borg H., Fermlund P., Landin-Olsson M. et al. GAD 65 and IA2 antibody levels predict future P-cell failure in adult onset diabetes. // Clinical Immunology. — 2000 Ierusalim 2000, abstract 462, 71.
47. Borg H., Gottsater A. et al. A 12-year prospective study of the relationship between islet antibodies and beta-cell function at and after the diagnosis in patients with adult-onset diabetes. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 1754-1762.
48. Borg H., Gottsater A., Landin-Olsson M. et al. High levels of antigen-specific islet antibodies predict future beta-cell failure in patients with onset of diabetes in adult age. // J Clin Endjcrinol Metab. 2001. - Vol.86 (7>- P.3032-3038.
49. Bressler P., Bailey S.R., Matsuda M., DeFronzo R.A.: Insulin resistance and coronary artery disease. Diabetologia 1996; 39; 1345-1350.
50. Carlsson A., Groop L., Sundkvist G., Tuomi T. LADA is characterized by decreased insulin secretion but similar degree of insulin resistance as NIDDM. //1999.
51. Carlsson A., Sundkvist G., Groop L., Tuomi T. Insulin and glucagons secretion in patients with Slowly progressing autoimmune diabetes (LADA). // J Clin End.2000.-Vol.85.-P. 76-80.
52. Carlsson A.L., Eriksson U.-B., Groop L., Tuomi T. Impaired insulin response to glucose and arginine in GADab positive patients with autoimmune thyroiditis. // 36th EASD. Jerusalem, 2000.
53. Celi F., Silver K. Walston J. et al. Lack of IRS-1 codon 513 and 972 polymorphism in Pima Indians. // J Clin Endocrinol Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 2827-2829.
54. Chaturvedi N., Sjoelie A.-K., Porta, M. et al. Markers of insulin resistance are strong risk factor for retinopathy incidence in type 1 diabetes: The EURODIAB prospective complication study. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24(2). - P. 284-289.
55. Chistyakov D., Savost'yanov K., Nosikov V. CTLA4 gene polymorphisms are associated with, and linked to, insulin dependent diabetes mellitus in a Russian population // BMC Genetics. 2001. - Vol. 2(1). - P. 6.
56. Clark A., Jones L.C., de Koning E. Decreased insulin secretion in type 2 diabetes: A problem of cellular mass or function. // Diabetes. 2001. - Vol. 50.Supll.:-S. 169-171.
57. Constance M. Vadheim., Rotter J.I., Genetics of diabetes mellitus. // International Textbook of Diabetes Mellitus. Edited by K.G.M.M. Alberti., DeFronzo R.A., Keen.H., Zimmet P. // John Wiley&Sons Ltd.- 1992.
58. Cosentino A., Gambelunghe G., Tortoioli C. et al. CTLA-4 gene polymorphism contributes to the genetic risk for latent autoimmune diabetes mellitus in adults. // Ann N Y Acad Sci. 2002. - Vol. 958. - P. 337-340.
59. Damm P., Kuhl C., Buschard K. et al. // Diabet Med. 1994. - Vol. 11. - P. 558 -563.
60. Dawson K.G. // Проблемы 21-го века: диагностика, лечение и профилактика сахарного диабета 2 типа. С. 42-47.
61. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO Consultation, 1999.
62. Desailloud R., Fajardy I., Vambergue A. et al. Autoimmune markers in slow type 1 diabetes: confrontation to type 1 diabetes. // Diabetes Metab. — 2000. Vol. 26(5).-P. 353-360.
63. Diabetes mellitus. 5th edition. Ed. Porte D., Shervin R. // Appleton and Lange. -1997.
64. Donath M.Y., Gross D.J., Kaiser N. Hyperglycemia induced p-cell apoptosis in pancreatic islets of Psammomys obesus during development of diabetes. // Diabetes. - 1999. - Vol. 48. - P. 738 - 744.
65. Elahi D., Meneilly G.S., Minaker K.L. et al. Escape of hepatic glucose production during hyperglycemic glucose clamp. // Am J Physiol. 1989. -Vol. 257. -P. 704-711.
66. Faber O.K., Binder C. C-peptide response to glucagons. A test for the residual b-cell function in diabetes mellitus. // Diabetes. 1977. - Vol. 26. - N. 7. - P. 605 -609.
67. Fernandez M. Castaner, Lopez L., Jimenez O. et al. // EASD.
68. Gambelunghe G., Forini F., Laureti S. et al. Increased risk for endocrine autoimmunity in Italian type 2 diabetic patients with GAD65 autoantibodies. // Clin Endocrinol. (Oxf) . 2000. - Vol. 52(5). - P. 565-573.
69. Gavrilov D., Kuraeva, Т., Dedov, I., Sergeev, A., Nosikov, V. Frequency analysis of HLA-DQA1 and DQB1 gene alleles and susceptibility to type 1 diabetes mellitus in Russian patients // Acta Diabetologica. 1994. -Vol. 31(2). - P. 81-86.
70. Gottsater A., Landin-Olsson M., Lernmark A. et al. Islet cell antibodies are associated with p-cell failure also in obese adult onset diabetic patiens. // Acta Diabetol. 1994. - Vol.31. - P. 226-231.
71. Greenbaum C., Prigeon R., D'Alessio D. Impaired p-cell function, incretin effect, and glucagon suppression in patients with type 1 diabetes who have normal fasting glucose. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - S. 951 - 957.
72. Greenbaum C.J., Cuthbertson D., Krischer J.P. et al. Type 1 diabetes manifested Solely by 2-h Oral glucose tolerance test criteria. // Diabetes. 2001. - Vol. 50. -Suppl. l.-P. 470-476.
73. Groop L., Bottazzo GF., Doniach D. Islet sell antibodies identify latent type 1 diabetes in patients aged 35-75 years at diagnosis. // Diabetes 1986. - Vol. 35 -P.237-41.
74. Groop L., Forsblom C., Lehtovirta M. Metabolic consequences of a family history of NIDDM (the Botnia study): evidence for sex-specific parental effects. // Diabetes 1996-Vol. 45 - P. 1585- 1593.
75. Groop L., Miettinen A. et al. Organospecific auto-immunity and H1A-DR antigens as markers for B-cell destruction in patients with type 2 diabetes. // Diabetes 1988.-Vol. 37-P. 99-103.
76. Guy A. Rutter. The importance of the liver. // Curent Diology- 2000. Vol. 10: -R. 736-738.
77. Hagopian WA., Karlsen AE., Gottsater A. et al. // J Clin Invest. 1993. - Vol. 91.-P. 368-374.
78. Harald R., Braun J., Dormer H. et al. The codon 17 polimorphism of the CTLA4 gene in type 2 diabetes mellitus. // J Clin End. 2001. - Vol.86 - P.653-655.
79. Hennes M.M., Shrago E., Kissebah A. Receptor and postreceptor effects of free fatty acids (FFA) on hepatocyte insulin dynamics.
80. Hiriart M., Ramirez-Medeles M.C. Functional subpopulations of individual pancreatic p-cell in culture. // Endocrinology. 1991. - Vol. 128. - P. 3193-3198.
81. Hua Wang, Rissanen J., Miettinen R. New amino acid substitutions in the IRS-2 gene in Finnish and Chinese subjects with late-onset type 2 diabetes. // Diabetes -2001-V. 50-P. 1949-1951.
82. Humphrey A., McCarty D., Mackay I. et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and phenotypic features associated with early insulin treatment in individuals with adult-onset diabetes mellitus: // Diabet Med. 1998. - Vol. 15(2). -P. 113-119.
83. Ihara Y., Toyokuni S., Uchida К et al. Hyperglycemia causes oxidative stress in pancreatic p-cell of GK rats, a model of type 2 diabetes. // Diabetes. 1999. - Vol. 48.-P. 927-932.
84. Imagawa A., Hanafusa Т., Miyagawa J. et al. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies. // N Engl J Med 2000. - Vol. 342 (5) - P. 301-307.
85. Int. J. Obesity 14; 1990; 831-41.
86. Isomaa В., Almgren P., Henricsson M. et al. Chronic complication in patients with slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA). // Diabetes Care. -1999.-Vol.22.-P. 1347-1353.
87. Jellema A., Zeegers M., Feskens E. Et al. Gly972Arg variant in the insulin receptor substrate-1 gene and association with type 2 diabetes: a meta-analysis of 27 studies. // Diabetologia. 2003. - Vol. 46. - P. 990 - 995.
88. Jenkins A.B., Storlien L.N. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in insulin receptor substrate-1 knockout mice. // Diabetologia 1997 - Vol. 40. - P. 11131114.
89. Jun H.-S., Chung Y.-H., Han J. Prevention of autoimmune diabetes by immunogene therapy using recombinant vaccinia virus expressing glutamic acid decarboxylase. // Diabetologia 2002 - Vol. 45. - P. 668-676.
90. Kach S.E., Prigeon R.L., McCulloch D.K. et al. Quantification of the relationship between insulin sensitivity and beta-cell function in humans. Evidence for a hyperbolic function. // Diabetes. 1993. -Vol. 42. - P. 1663 - 1672.
91. Karjalainen J., Salmela P., Ilonen J. et al. A comparison of childhood and adult type 1 diabetes mellitus // N Engl J Med 1989 . - Vol.320. - P.881-885.
92. Kasuga A., Maruyama Т., Nakamoto S. et al. // J Autoimmun. 1999. — Vol. 12(2).-P. 131-135.
93. Kobayashi T. Subtype of insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM) in Japan: slowly progressive IDDM the clinical characteristics and pathogenesis of the syndrome. // Diabetes Res Clin Pract. - 1994. - Vol. 2Suppl.: - S. 95- 99.
94. Kubota N., Tobe K., Terauchi Y et al. Disruption of insulin receptor substrate 2 causes type 2 diabetes because of liver insulin resistance and lack of compensatory beta-cell hyperplasia. // Diabetes. 2000. - Vol. 49. - P. 1880 - 1889.
95. Kuzuya Т., Matsuda A. Classification of diabetes on the basis of etiologies versus degree of insulin deficiency. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P. 219-220.
96. Le Fur S., Le Stunff C., Bougneres P. Increased insulin resistance in obese children who have both 972 IRS-1 and 1057 IRS-2 polymorphisms. // Diabetes. -2002. Vol. 51 (Suppl. 3). - P. 304 - 307.
97. Lee W.J., Lee H.W., Palmer J.P. Islet cell autoimmunity and mitochondrial DNA mutation in Korean subjects with typical and atypical Type 1 diabetes. // Diabetologia. 2001. - Vol. 44. - P. 2187 - 2191.
98. Leen M., Giel Nijpels., Jacqueline M. Dekker et al. Variations in insulin secretion in carriers of gene variants in IRS-1 and -2. // Diabetes. 2002. - Vol. 51. — S. 884 - 887.
99. Lohmann Т., Kellner K. et al. Titre and combination of ICA and autoantibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate two clinically distinct types of Latent Autoimmune Diabetes in Adults.(LADA). // Diabetologia. 2001. - Vol. 44. -P.1005-1010.
100. Lohmann Т., Seissler J., Verlohren HJ. et al. Distinct genetic and immunological features in patients with insulin-dependent diabetes below and above age 40 at onset. // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P. 524-529.
101. Mammarella S., Romano F., Valerio AD. Interaction between the G1057D variant of the IRS-2 and overweight in the pathogenesis of type 2 diabetes. // Hum Mol Genet 2000 - V.9 - P.2517-2521.
102. Marchetti P., Lupi R., Federici M. et al. Insulin secretory function is impaired in isolated human islets carrying the Gly972-Arg IRS-1 polymorphism. // Diabetes. — 2002.-Vol. 51.-S. 1419-1424.
103. Mari A., Pacini G., Murphy E. A model-based method for assessing insulin sensitivity from oral glucose tolerance test. // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - N. 3. - P.539-548.
104. Marin P., Rebuffe-Serive S., Smith U., Bjorntorp P.: Glucose uptake in human adipose tissue. Metabolism 1987; 36; 1154-1160.
105. Matsuda M., DeFronzo R.A. Insulin sensitivity indicies obtained from oral glucose tolerance testing. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - N. 9. - P. 1462-70.
106. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. // Diabetologia. 1985. - Vol. 28. - P. 412 - 419.
107. Mkadem S.A.E., Lautier C., Macari F. Role of Allelic variants Gly972Arg of IRS-1 and Gly 1057Asp of IRS-2 in moderate-to-severe insulin resistance of women with polycystic ovary syndrome. // Diabetes 2003 - Vol. 50(9). - P. 2164.
108. Molbak A.G., Christau В., Marner B. et al. Incidence of insulin-dependent diabetes mellitus in age groups over 30 years in Denmark. // Diabet Med. — 1994. -Vol. 11.-P. 650-655.
109. Monge L., Pinach S., Grassi G. et al. Clinical and immunological features in diabetic patients with age, at onset over 50 years. // Abstract 425 72.
110. Nepom G.T. A unified hypothesis for the complex genetics of HLA associations with IDDM // Diabetes. 1990, V. 39. P. 1153-1157.
111. Nerup J., Mandrup-Poulsen Т., Helqvist S. et al. On the pathogenesis of IDDM. // Diabetologia. 1994. - Vol. 37. - Suppl. 2. - P.82-89.
112. Niskanen L. K., Tuomi. T. et al. GAD Antibodies in NIDDM: Ten-year follow-up from the diagnosis. // Diabetes Care 1995 - Vol. 18. - P. 1557-1565.
113. Noorchashm H., Kwok W., Rabinovitch A., Harrison L.C. Immunology of IDDM. // Diabetologia. 1997. - Vol. 40. - B. 50 - 57.
114. Ostrov D., Shi W., Schwartz J., Almo S., and Nathenson S. Structure of Murine CTLA-4 and Its Role in Modulating T Cell Responsiveness // Science. 2000, Vol. 290, P. 816-819.
115. Palmer J.P., Helqvist S., Spinas G.A. et al. Interaction of beta-cell activity and IL-1 concentration and exposure time in isolated rat islets of Langerhans. // Diabetes. 1989. - Vol. 38. - P. 1211-1261.
116. Panczel P., Hosszufalusi N., Bornemisza B. et.al. Latent autoimmune diabetes of adults (LADA): part of the clinical spectrum of type-1 diabetes mellitus of autoimmune origin. // Orv Hetil. 2001. - Vol. 142(46). - P. 2571 - 2578.
117. Pozzilli P., Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult). // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24.-P. 1460-1467.
118. Pratley R.E., Weyer C. The role of impaired early insulin secretion in the pathogenesis of Type II diabetes mellitus. // Diabetologia. 2001. - Vol. 44. - P. 929 -945.
119. R.D.G. Leslie Intervention in patients with type 1 diabetes masquerading as type 2 diabetes. // Diab. Nutr. Metab. 1996. - Vol. 9. - P.319-324.
120. Rattarasarn C., Aguilar Diosdado M., Soonthornpun S. GAD antibodies in non-insulin-dependent diabetes patients with secondary sulfonylurea failure in Thailand. // Diabetes Res Clin Pract. 1997. - Vol. 37- P. 193-197.
121. Reaven G.M. The fourth Musketeer from Alexandre Dumas to Claude Bernard. // Diabetologia. - 1995. - Vol. 38. - P. 3 - 13.
122. Reaven G.M.: Banting Lecture 1988: role of insulin resistance in human disease. // Diabetes. 1988. - Vol. 37. - P. 1595-1607.
123. Redondo M., Eisenbarth G. Genetic control of autoimmunity in type 1 diabetes and associated disorders. // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. - P. 605 - 622.
124. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. 1997. - Vol.20. - P. 219-220
125. Riley M.D., McCarty D.J., Couper D.J. et al. The 1984 Tasmanian Insulin Treated diabetes Mellitus Prevalence Cohort: an 8.5 year mortality follow-up investigation. // Diabetes Res Clin Pract. 1995. - Vol. 29. - P.27-35.
126. Sakuraba H., Mizukami H., Yagihashi N. et al. Reduced beta-cell mass and expression of oxidative stress-related DNA damage in the islet of Japanese Type II diabetic patients. // Diabetologia 2002. - Vol. 45. - P. 85-96.
127. Sanches-Soto M.C., Larrieta M.E., Vidaltmajo R., Hiriart M. Heterogeneity in glutamic acid decarboxylase expression among single rat pancreatic beta-cells. // Diabetologia. -1999. Vol. 42. - N. 9. - P. 1086-1093.
128. Sanjeevi C.B., Gambelughe G., Falorni A. et al. Genetics of latent autoimmune diabetes mellitus in adults. // Ann N Y Acad Sci. 2002. - Vol. 958. - P. 107-111.
129. Schernthaner G., Hink S., Kopp H.P. et al. Progress in characterization of slowly progressive autoimmune diabetes in adult patients (LADA or type 1.5 diabetes). // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2001. - Vol. 109. Suppl 2: - S. 94- 108.
130. Schernthaner G., Hink S., Mazyka B. GAD antibodies in Austrian type-2 diabetic patients. // EASD. Abstract Volume of the 35th Annual meeting. Brussels. 1999-A96.
131. Schwartz J., Zhang X., Federov A., Nathenson S., Almo S. Structural Basis for costimulation by the Human CTLA-4/B7-2 Complex // Nature. 2001. Vol. 410, P. 604-608.
132. Scott R.S., Brown L.J. Prevelens and incidence of insulin-treated diabetes mellitus in adults in Canterbury, New Zealand. // Diabet Med. 1991. - Vol. 6 — P.l-8.
133. Sempoux C., Guiot Y., Dubois D. Morphological evidence for abnormal p-cell function. // Diabetes. 2001. - Vol. 50.Supll.: - S. 172 - 177.
134. Shimada A., Imazu Y., Morinaga S. T-cell insulitis found in anti-GAD 65+ diabetes with residual beta-cell function. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - P. 615-617.
135. Shimomura H., Sanke Т., Ueda K. et al. A missense mutation of the muscle glycogen synthase gene (M4116V) is associated with insulin resistance in the Japan population. // Diabetologia 1997 - Vol. 40. - P. 947-952.
136. Sjoberg S., Gunnarrsson R., Gjotterberg M. Residual insulin production, glycaemic control and prevalence of macrovascular lesions and polyneuropathy in long-term type 1 diabetes mellitus. // Diabetes Care 2001 - Vol. 24 (8) - P. 14601467.
137. Skyler J.S., Marks J.B. // Diabetes Rev. 1993. - Vol. 1. - P. 15- 42.
138. Spinas GA., Mandrup-Poulsen Т., Molvig J. et al. Low concentrations of IL-1 stimulate and high concentrations inhibit insulin release from isolated rat islets of langerhans. // Acta Endocrinol (Copenh) . 1986. - Vol. 113. - P. 551-558.
139. Standi E. (Ed.): Perspectives of the hyperinsulinaemia/insulin resistance syndrome in NIDDM: From pathophysiology to clinical implications. MMV Medizin Verlag, Munchen 1990; 9 20.
140. Stefan N., Kovacs P., Stumvoll M. Metabolic effects of the Glyl057 Asp polymorphism in IRS-2 and interactions with obesity. // Diabetes 2003 - Vol, 52 -P. 1544-1550.
141. Taniguchi. A., Fukushima M., Sakai M. et al. Insulin Secretion, Insulin Sensitivity, and Glucose Effectiveness in Nonobese Individuals With Varying Degrees of Glucose Tolerance. Letters Observations. // Diabetes. 2001. - Vol. 23. -P. 127-130.
142. Taylor S.I., Moller D.E. // In "Insulin resistance", Ed. Moller D.E., Wiley N.Y. 1993.-P. 83-123.
143. Taylor S.I., Moller D.E. Mytaitions of the insulin receptor gene , in insulin resistance; Ed. D.E. Moller, N.Y. Wiley, 1993, 83-123.
144. Terauchi Y., Iwamoto K., Tamemoto H. et al. Development of non-insulin-dependent diabetes mellitus in the double knockout mice with disruption of insulin receptor substrate-1 and (3-cell glucokinase genes. // J Clin Invest 1997 - Vol. 99. -P. 861-866.
145. Thornburn A.W., Gumbiner В., Bulacan F. et al. // J Clin Invest. -1991.- Vol. 87.-P. 489-495.
146. Torn C., Landin-Olsson M., A. Lernmark. et al. Prognostic factors for the course of cell function in autoimmune diabetes. // J Clin Endocr Metab . 2000. — Vol. 85(12).-P. 4619-4623.
147. Torn C., Landin-Olsson M., Arnqvist H. et al. Prediction of insulin treatment in latent autoimmune diabetes mellitus in adults. // EASD, Brussels. 1999.
148. Tripathy D., Carlsson A.-L., Lehto M. et al. Insulin secretion and sensitivity in diabetic subgroups: studies in the prediabetic and diabetic state. // Diabetologia. -2000. Vol. 43.- P. 1476-1483.
149. Tuomi Т., Carlsson A.-L., Li H. et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies. // Diabetes. 1999. - Vol. 48 - P. 150-157.
150. Tuomi Т., Groop L.C., Zimmet P.Z. et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of diabetes. // Diabetes. -1993-Vol. 42- P. 359-362.
151. Turner R., Stratton I., Horton V. et al. UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and GAD for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes. // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P.1288-1293.
152. Unger R.H. Lipotoxity in the pathogensis of obesity-dependent NIDDM. Genetic and clinical implications. // Diabetes. 1995. - Vol. 44. - P. 863-870.
153. Vafiadis P., Bennett S.T., Todd J.A., Nadeau J., Grabs R.,Goodyer C.G., Wickramasinghe S., Golle E., Polychronakos C. Insulin expression in human thymus is modulated by INS VNTR alleles at the IDDM2 locus. // Nature Genet. 1997. - V. 15.-P. 289-292.
154. Van Endert P.M., Liblau R.S., Patel S.D., Fugger L., Lopez Т., Pociot F., Nerup J., McDevitt H.O. Major histocompatibility complex-encoded antigen processing gene polymorphism in IDDM // Diabetes. 1994. - V. 43.- P. 110-117.
155. Vatay A., Rajczy K., Pozsonyi E. Differences in the genetic background of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 1 diabetes mellitus. // Immunol Lett. 2002. - Vol. 84(2). - P. 109 - 115.
156. Vauhkonen I., Niskanen L., Knip M. et al. Inpaired insulin secretion in non-diabetic offspring of probands with latent autoimmune diabetes mellitus in adults. // Diabetologia. 2000. - Vol. 43. - P.69-78.
157. Visali N., Crino A., Schiaffmi R. et al. C-peptide two years after diagnosis of Type 1 diabetes: the effect of nicotinamide and intensive insulin therapy.
158. Waterhouse P., Penninger J. M., Timms E., Wakeham A., Shahinian A., Lee K. P., Thompson С. В., Griesser H., Мак Т. W. Lymphoproliferative disorders with early lethality in mice deficient in Ctla-4. // Science. 1995. V. 270, P. 985-988.
159. Weetman A., Volkman D., Burman K., Gerrard Т., Fauci A. The in vitro regulation of human thyrocyte HLA-DR antigen expression // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - Vol. 61(5). - P. 817-824.
160. Winter W., Harris N., Schatz D. Immunological markers in the diagnosis and prediction of autoimmune type la diabetes. // Clinical Diabetes. 2002. - Vol. 29.-N.4.-P. 183-191 66.
161. Withers D., Gutierres J., Towery H. et al. Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in mice. // Nature. 1998. - Vol. 391. - P. 900 - 904.
162. Yip J., Mattock M.B., Morocutti A. et al. Insulin resistance in insulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria. // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 883-887.
163. Zachary T.B. Insulin action and the development of type 2 diabetes. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - N. 2 - P. 248 - 256.
164. Zhou Z., Ouyang 1., Peng J. et al. Diagnostic role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in latent autoimmune diabetes mellitus in adults. // Chin Med J (Engl). 1999. - Vol. Jun. 112(6). - P. 554 - 557.
165. Zimmet P., Tuomi T. Mackay IR. et al. Latent Autoimmune Diabetes in Adults./LADA): the role of antibodies to GAD in diagnosis and prediction of insulin dependency. // Diabet Med. 1994. - Vol. 11.- P.229-303.
166. Zimmet P., Turner R., McCarty D. et al. Type 2 diabetes or slow type 1 diabetes. // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22. - Suppl. 2. - P.59-64.
167. Zimmet P.Z. The pathogenesis and prevention of diabetes in adults. // Diabetes Care. 1995. - Vol. 18(7). - P. 1050-1064.
168. Zimmet P.Z., Elliott R.B., Mackay I.R. et al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase and insulin in presymptomatic insulin-dependent diabetes mellitus: frequency and segregation by age and gender. // Diabet Med. 1994. - Vol. 11 -P.866-871.
169. Zimmet P.Z., Rowley M., Mackay I.R. et al. The ethnic distribution of autoantibodies to glutamic acid decarboxylase: presence and levels in insulin-dependent diabetes mellitus in Europid and Asian. // J Diabetic Complication. 1993. -Vol. 7-P. 1-7.