Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Маркеры апоптоза и аутоиммунной деструкции бета-клеток при впервые выявленном сахарном диабете 1 типа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.02
Оглавление диссертации Пекарева, Елена Владимировна :: 2010 :: Москва
Список сокращений, использованных в работе.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛАССИФИКАЦИИ АУТОИММУННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1 Роль генетических маркёров в патогенезе сахарного диабета.
1.2 Иммунные аспекты патогенеза сахарного диабета.
1.3 Характеристика апоптотического процесса.
1.4 Клинические варианты аутоиммунного сахарного диабета.
1.5 Факторы развития клинической ремиссии.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1 Общая характеристика больных.
2.2 Методы исследования.
2.3 Методы статистического анализа.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 Клиническая характеристика больных, включённых в исследование.
3.2 Сравнительная оценка иммунологических показателей, маркёров
• апоптоза и цитокинов.
3.3 Динамика иммунологических показателей и маркёров апоптоза у пациентов с СД 1 в течение первого года заболевания.
3.4 Динамические изменения исследуемых показателей у пациентов с LADA в течение года наблюдения.
3.5 Иммуногенетические маркёры у пациентов с ремиссией СД 1.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Пекарева, Елена Владимировна, автореферат
Актуальность темы исследования
Значительный рост заболеваемости сахарным диабетом (СД) обусловил принятие Организацией Объединённых Наций резолюции по СД в 2006 году, основной целью которой явилось углубление научных исследований в области СД. В настоящее время считается, что ведущими звеньями в патогенезе аутоиммунного поражения ß-клеток поджелудочной железы (ПЖЖ) является нарушение регуляции гомеостаза иммунокомпетентных клеток, что ведёт к появлению клонов аутореактивных лимфоцитов [ОдинВ.И., 2003; JahromiM., 2007]. В качестве одного из основных механизмов деструкции ß-клеток при СД 1 типа (СД 1) рассматривается программированная гибель клеток - апоптоз. [Дедов И.И., 2005; Augstein Р., 1998; СпорМ., 2005]. С другой стороны при СД 1 выявляется резистентность лимфоцитов к апоптозу, который в норме участвует в элиминации аутореактивных Т-лимфоцитов [Gronski.M, 2006]. Таким образом, в патогенезе СД 1 апоптотический процесс играет существенную роль в двух аспектах: нарушение элиминации избытка аутореактивных клеток иммунной системы и возрастание гибели- собственно ß-клеток. Поэтому нарушения процессов инициации и реализации программированной гибели клеток становятся основополагающими в определении характера течения заболевания.
Несмотря на большое количество работ, посвященных проблеме апоптоза при аутоиммунных заболеваниях, подобные исследования у человека, в том числе сравнивающие показатели иммунного статуса больных СД 1 и медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом^ взрослых (LADA) немногочисленны. В ряде работ, опубликованных за последние годы, было показано, что у пациентов с СД 1 имеется выраженный дефект в экспрессии CD 95 на В- и Т-лимфоцитах [Никонова Т.В., 2006; Giordano С., 1995, De Franco S., 2001]. Это привело авторов к выдвижению гипотезы, что
N 6 потеря толерантности лимфоцитами к аутоантигенам при СД 1 может быть частично объяснена' дефектной экспрессией CD 95 на поверхностности клетки. Данных по изучению особенностей иммунного статуса и экспрессии маркёров апоптоза у пациентов с LADA в литературе не найдено.
Таким образом, изучение экспрессии маркёров апоптоза на лимфоцитах периферической крови и поиск новых иммунологических маркёров для проведения дифференциальной диагностики подтипов аутоиммунного СД представляется актуальным.
Цель исследования
Изучить взаимосвязь показателей апоптоза, иммунологических и генетических маркёров с клиническими особенностями течения аутоиммунного сахарного диабета в дебюте и при динамическом обследовании.
Задачи исследования
1. Изучить особенности* распределения1 НЬА гаплотипов, оценить степень аутоиммунной агрессии, при различных клинических вариантах течения сахарного диабета 1, типа.
2. Оценить уровень экспрессии маркёров апоптоза (CD 95, CD-95L) на, лимфоцитах периферической крови и концентрацию их растворимых форм (sCD 95, sCD 95L) в сыворотке крови у. больных сахарным диабетом 1 типа в дебюте заболевания.
3. Изучить динамические изменения маркёров апоптоза, иммунологических маркёров, цитокинов (IL-lß, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,
IL-10, IL-12p70, TNF-a, TNF-ß, IFN-y) у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1 типа.
4. Оценить наличие взаимосвязи между поверхностными и растворимыми молекулами CD 95 и CD 95L у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
5. Оценить диагностическую значимость изучаемых маркёров.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная оценка иммунологических и генетических показателей у лиц с впервые выявленным аутоиммунным СД. Впервые изучена экспрессия маркёров апоптоза (CD 95 и CD 95L) на лимфоцитах у пациентов с аутоиммунным СД в дебюте заболевания. Установлены различия в уровне экспрессии CD 95 и CD 95L на лимфоцитах периферической крови у больных с различными клиническими вариантами дебюта аутоиммунного диабета ("классический" СД 1 и LADA). Впервые проведено исследование растворимых форм маркёров апоптоза (sCD 95 и sCD 95L) в сыворотке крови у лиц с аутоиммунным СД. Впервые оценены изменения экспрессии маркёров апоптоза (CD 95 и CD 95L) на лимфоцитах и концентрации их растворимых форм в сыворотке крови (sCD 95 и sCD 95L) в течение первого года заболевания и при развитии ремиссии СД 1. Получены данные об отсутствии взаимосвязи уровня экспрессии маркёров апоптоза в дебюте заболевания с развитием наступления ремиссии.
Практическая значимость
Показана необходимость комплексного подхода для верификации подтипа аутоиммунного СД и выбора адекватной лечебной тактики. Полученные результаты могут послужить основой для использования определения маркёров апоптотического процесса и иммунного статуса в качестве дополнительного диагностического метода.
Положения, выносимые на защиту ч
1. Гетерогенность клинической картины впервые выявленного аутоиммунного сахарного диабета во взрослой популяции подтверждается с иммунологической и генетической гетерогенностью.
2. Частота встречаемости аутоантител к глутаматдекарбоксилазе выше у пациентов с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых, чем у пациентов с "классическим" сахарным диабетом 1 типа.
3. Уровень экспрессии СБ 95 на лимфоцитах может быть использован в качестве дополнительного диагностического маркёра для определения подтипа аутоиммунного сахарного диабета.
4. Для дебюта "классического" варианта течения сахарного диабета 1 типа характерна резистентность лимфоцитов к апоптозу, что может приводить к персистенции аутореактивных лимфоцитов и пролонгации иммунного ответа.
Апробация работы
Основные положения исследования доложены на IX региональной конференции по лечению сахарного диабета 2 типа (Берлин, Германия, 2009), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, Россия, 2010), 46 сессии Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Стокгольм, Швеция, 2010). Апробация диссертации проведена на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ 17 июня 2010 года. По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 9 в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией для публикации основных результатов диссертаций.
Внедрение результатов исследования
Результаты работы внедрены в клиническую практику отделений Института диабета ФГУ «Эндокринологический научный центр» Минздравсоцразвития России и используются в лабораторной диагностике. Материалы диссертационной работы также используются в лекционном курсе и семинарских занятиях курсантов кафедры детской эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова.
Заключение диссертационного исследования на тему "Маркеры апоптоза и аутоиммунной деструкции бета-клеток при впервые выявленном сахарном диабете 1 типа"
ВЫВОДЫ
1. Гетерогенность клинической картины аутоиммунного сахарного диабета характеризуется иммунологической и генетической неоднородностью. В дебюте заболевания при "классическом" сахарном диабете 1 типа выявлено увеличение количества цитотоксических CD8+-лимфоцитов и общего числа активированных лимфоцитов, преобладание HLA-гаплотипов высокого риска развития сахарного диабета (DR 3-DQ 2, DR 4-DQ 8, DR 1-DQ 01), особенно их комбинации (44,4%). При медленно прогрессирующем аутоиммунном диабете взрослых (LADA) определялось нормальное количество активированных лимфоцитов, комбинации HLA-гаплотипов высокого риска развития сахарного диабета с "протективными" (26,5%) или с "нейтральными" (23,5%).
2. В дебюте заболевания частота встречаемости и титры GADA были выше у пациентов с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых (70,6%), чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (44,4%). Комбинации аутоантител к компонентам ß-клетки и инсулину также чаще выявлялись у лиц с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых (38,2%), чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа (28,6%).
3. В дебюте аутоиммунного сахарного диабета отмечено снижение экспрессии ключевого маркёра апоптоза (CD 95) на периферических лимфоцитах по сравнению со здоровыми лицами, что может быть косвенным признаком нарушения элиминации аутореактивных клеток, пролонгирующих иммунный ответ. Более выраженное снижение наблюдалось у пациентов с сахарным диабетом 1 типа по сравнению с больными LADA.
4. При динамическом обследовании наблюдалась нормализация количества CD 95+-лимфоцитов у пациентов с сахарным диабетом 1 типа и у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых на фоне компенсации углеводного обмена. Это может свидетельствовать о частичном восстановлении регуляторных иммунных механизмов в первые месяцы заболевания.
5. Установлено увеличение лиганда основного маркёра апоптоза (CD 95L) на лимфоцитах при сахарном диабете 1 типа в дебюте заболевания по сравнению с медленно прогрессирующим аутоиммунным сахарным диабетом взрослых и здоровыми лицами. Повышенное количество CD 95L+-лимфоцитов у пациентов с сахарным диабетом 1 типа сохранялось в течение первого года заболевания, независимо от степени компенсации.
6. Фаза ремиссии характеризовалась нормализацией базальной концентрации С-пептида в крови, снижением титров аутоантител к компонентам ß-клетки, повышением уровня экспрессии CD 95 и снижением CD 95L на лимфоцитах. Полная клиническая ремиссия наблюдалась только у пациентов, несущих "протективный" HLA аллель DQB1 *0602-8.
7. Различий в концентрации цитокинов (IL-lß, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, TNF-a, TNF-ß, IFN-y) в сыворотке крови у больных с сахарным диабетом 1 типа по сравнению с пациентами с LADA при первичном и динамическом обследовании не выявлено. И у больных сахарным диабетом 1 типа, и у больных медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых комбинации цитокинов наблюдались у лиц, несущих хотя бы один HLA-гаплотип высокого риска развития сахарного диабета 1 типа. Комбинации цитокинов (IL-1 ß, IL-4, IL-5, TNF-a, IFN-y) выявлены у 4 пациентов с сахарным диабетом 1 типа и у 3 с LADA, при динамическом наблюдении за ними существенных изменений концентрации этих цитокинов в сыворотке крови отмечено не было.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Для верификации диагноза аутоиммунного сахарного диабета и у лиц старше 30 лет необходимо проведение комплексного обследования, включающего обязательную оценку иммунологических показателей (наличие аутоантител к компонентам (З-клетки и инсулину).
2. Оценка уровня сывороточных маркёров активации и апоптоза иммунных клеток может быть использована в качестве дополнительного диагностического критерия в дифференциальной диагностике сахарного диабета 1 типа и медленно прогрессирующего аутоиммунного диабета взрослых.
3. Для выбора адекватной сахароснижающей терапии у лиц с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых необходимо изучение функциональной активности Р-клеток с использованием нагрузочных тестов.
4. Поскольку существенных и достоверных отличий в показателях иммунного статуса у пациентов с различными подтипами аутоиммунного сахарного диабета не выявлено, проведение данного исследования в дебюте заболевания следует считать нецелесообразным.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Пекарева, Елена Владимировна
1. Барышников А.Ю., Шишкин Ю.В. Иммунологические проблемы апоптоза. М., 2002. - 320 с.
2. Дедов И.И. Новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. спецвыпуск 2009. - С. 1-3.
3. Дедов И.И., Никонова Т.В., Смирнова О.М. и др. Роль цитокинов в регуляции иммунного ответа и механизмы гибели ß-клеток при различных вариантах течения сахарного диабета типа 1 // Проблемы эндокринологии. — 2005.-Т. 51, №3.-С. 3-7.
4. Кононенко И.В. Функциональное состояние ß-клеток, периферическая чувствительность к инсулину, метаболизм глюкозы у больных с поздним аутоиммунным началом сахарного диабета в дебюте заболевания: дис. . канд. мед. наук. -М., 2003. 140 с.
5. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология: Пер с англ. -М.: Логосфера, 2007. 568 с.
6. Никонова Т.В., Прокофьев С.А., Горелышева В.А. и др. Апоптоз в развитии ремиссии сахарного диабета 1 типа // Сахарный диабет. 2006. -№4.-С. 47-50.
7. ОдинВ.И. Аутоиммунный сахарный диабет. Под ред. A.A. Новика-СПб: ВМедА, 2003. 344 с.
8. ПотапневМ.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами // Иммунология. 2002. -№ 4. - С. 237-242.
9. Смирнова О.М. Клинические, иммуногенетические, гормонально-метаболические аспекты впервые выявленного инсулинзависимого сахарного диабета (клиника, диагностика, лечение, профилактика): дис. . д-ра мед. наук. -М., 1995.-320 с.
10. Эйзенбарт Дж.С., Циглер А. Сахарный диабет 1 типа / Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике: пер. с англ. // под ред. Б.Д. Вайнтрауба. М.: Медицина, 2003. - С. 262-276.
11. Anderson M.S., Bluestone J.A. The NOD mouse: a model of immune dysregulation // Annu. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 23. - P. 447-485.
12. Anjos S., Polychronakos C. Mechanisms of genetic susceptibility to type I diabetes: beyond HLA // Mol. Genet. Metab. 2004. - Vol. 81. - P. 187-195.
13. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment // Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 221-229.
14. AugsteinP., Elefanty A.G., Allison J. et al. Apoptosis and (3-cell destruction in pancreatic islets of NOD mice with spontaneous and cyclophosphamide-accelerated diabetes // Diabetologia. 1998.- Vol. 41.-P. 1381-1388.
15. Barker J.M., Triolo T.M., Aly T.A. et al. Two single nucleotide polymorphisms identify the highest-risk diabetes HLA genotype: potential for rapid screening // Diabetes. 2008. - Vol. 57. - P. 3152-3155.
16. Behme M.T., Dupre J., Harris S.В. et al. Insulin resistance in latent autoimmune diabetes of adulthood // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003. - Vol. 1005. -P. 374-377.
17. Bingley P.J., Bonifacio E., Williams A.J. et al. Prediction of IDDM in the general population: strategies based on combinations of autoantibody markers // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 1701-1710.
18. Bober E., Diindar В., Biiyiikgebiz A. Partial remission phase and metabolic control in type 1 diabetes mellitus in children and adolescents // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 14. - P. 435-441.
19. BorgH., GottsaterA., FernlundP., Sundkvist G. A 12-year prospective study of the relationship between islet antibodies and P-cell function at and after the diagnosis in patients with adult-onset diabetes // Diabetes. 2002. - Vol. 51.-P. 1754-1762.
20. Bottini N., Musumeci L., Alonso A. et al. A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes // Nat Genet. 2004. -Vol. 36.-P. 337-338.
21. Brenner C., CadiouH., VieiraH.L. et al. Bcl-2 and Bax regulate the channel activity of the mitochondrial adenine nucleotide translocator // Oncogene. 2000. - Vol. 19. - P. 329-336.
22. Brophy S., Yderstraede K., Mauricio D. et al. Time to insulin initiation cannot be used in defining latent autoimmune diabetes in adults // Diabetes Care. -2008. Vol. 31. - P. 439-441.
23. Brown R.J., RotherK.I. Effects of beta-cell rest on beta-cell function: a review of clinical and preclinical data // Pediatr. Diabetes. 2008. - Vol. 9. -P. 14-22.
24. Buzzetti R., Di Pietro S., Giaccari A. et al. High titer of autoantibodies to GAD identifies a specific phenotype of adult-onset autoimmune diabetes // Diabetes Care. 2007. - Vol. 30. - P. 932-938.
25. Cervin C., Lyssenko V., Bakhtadze E. et al. Genetic similarities between latent autoimmune diabetes in adults, type 1 diabetes, and type 2 diabetes // Diabetes. 2008. - Vol. 57. - P. 1433-1437.
26. Chiu H.K., Tsai E.C., Juneja R. et al. Equivalent insulin resistance in latent autoimmune diabetes in adults (LADA) and type 2 diabetes patients // Diabetes Res. Clin. Pract. 2007. - Vol. 77. - P. 237-244.
27. Cnop M., Welsh N., Jonas J.C. et al. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities // Diabetes. 2005. - Vol. 54 (Suppl 2). - S. 97-107.
28. Cohen J.J., Duke R.C., Fadok V.A. et al. Apoptosis: physiologic cell death //J. Clin. Lab. Med. 1994.-Vol. 124.-P. 761-765.
29. CoxN.J., Wapelhorst B., Morrison V.A. et al. Seven regions of the genome show evidence of linkage to type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 multiplex families // Am. J. Hum. Genet. 2001. - Vol. 69. - P. 820-830.
30. Daneman D. Type 1 diabetes // Lancet. 2006. - Vol. 367. - P. 847-858.
31. Darville M.I., Liu D., Chen M-C. et al. Molecular regulation of Fas expression in ß-cells // Diabetes, 2001, 50 (Suppl. 1): S83.
32. DecochezK., Truyen I., van der Auwera B. et al. Combined positivity for HLA DQ2/DQ8 and IA-2 antibodies defines population at high risk of developing type 1 diabetes // Diabetologia. 2005. - Vol. 48. - P. 687-694.
33. De Franco S., Bonissoni S., Cerutti F. et al. Defective function of Fas in patients with type 1 diabetes associated with other autoimmune diseases // Diabetes.-2001.-Vol. 50.-P. 483-488.
34. De Franco S., Chiocchetti A., Ferretti M. et al. Defective function of the Fas apoptotic pathway in type 1 diabetes mellitus correlates with age at onset // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2007. - Vol. 20. - P. 567-576.
35. DesaiM., Clark A. Autoimmune diabetes in adults: lessons from the UKPDS // Diabet. Med. 2008. - Vol. 25 (Suppl. 2). - P. 30-34.
36. Desai M., Zeggini E., Horton V.A. et al. An association analysis of the HLA gene region in latent autoimmune diabetes in adults // Diabetologia. -2007.-Vol. 50.-P. 68-73.
37. Donath M.Y., StorlingJ., Berchtold L.A. et al. Cytokines and ß-cell biology: from concept to clinical translation // Endocr. Rev. 2008. - Vol. 29. -P. 334-350.
38. EguchiK. Apoptosis in autoimmune diseases // Internal. Medicine.-2001.-Vol. 40.-P. 275-284.
39. Eisenbarth G.S. Banting Lecture 2009: An unfinished journey: molecular pathogenesis to prevention of type 1A diabetes // Diabetes. 2010. - Vol. 59. -P. 759-774.
40. EizirikD.L., Mandrup-Poulsen T. A choice of death the signal-transduction of immune-mediated ß-cell apoptosis // Diabetologia.- 2001.-Vol. 44.-P. 2115-2133.
41. EspositoK., Ciotola M.,Carleo D. et al. Effect of rosiglitazone onendothelial function and inflammatory markers in patients with the metabolic syndrome // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29. - P. 1071-1076.
42. Filippi C.M., von Herrath M.G. Viral trigger for type 1 diabetes // Diabetes. 2008. - Vol. 57. - P. 2863-2871
43. Fourlanos S., Dotta F., Greenbaum C.J. et al. Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent // Diabetologia. 2005. - Vol. 48. -P. 2206-2212.
44. Fridlyand L.E., Philipson L.H. Does the glucose-dependent insulin secretion mechanism itself cause oxidative stress in pancreatic beta-cells? // Diabetes. 2004. -Vol. 53. - P. 1942-1948.
45. Gale E.A.M. Latent autoimmune diabetes in adults: a guide for the perplexed // Diabetologia. 2005. - Vol. 48. - P. 2195-2199.
46. Gillespie K.M. Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention // CMAJ. -2006.-Vol. 175.-P. 165-170.
47. Giordano C., De Maria R., Stassi G. et al. Defective expression of the apoptosiss-inducing CD95 (Fas/APO-1) molecule on T- and B-cells in IDDMV/ Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 1449-1454.
48. Goldberg E., Krause I. Infection and type 1 diabetes mellitus — A two edged sword? // Autoimmun. Rev. 2009. - Vol. 8. - P. 682-686.
49. Gottsater A., Landin-Olsson M., Femlund P. et al. Beta-cell function in relation to islet cell antibodies during the first 3 yr after clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic patients // Diabetes Care. 1993. - Vol. 16. - P. 902910.
50. Green D.R. Apoptotic pathways: ten minutes to dead // Cell. 2005.-Vol. 121.-P. 671-674.
51. Gronski M.A., Weinem M. Death pathways in T cell homeostasis and their role in autoimmune diabetes // Rev. Diabetic Stud. 2006. - Vol. 3 - P. 88-95.
52. Groop L.C., Bottazzo G.F., Doniac D. Islet cell antibodies identify latent type 1 diabetes in patients aged 35-75 years at diagnosis // Diabetes. 1986,1. Vol. 35.-P. 237-241.
53. Groop L., Tuomi T., Rowley M. Latent autoimmune diabetes in adults
54. DA) more than a name // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49. - P. 1996-1998.\
55. Hale A.J., Smith C.A., Sutherland L.C. et al. Apoptosis: molecular regulation of death // Eur. J. Biochem. 1996. - Vol. 236. - P. 1-26.
56. Hagopian W.A., Sanjeevi C.B., Kockum I. et al. Glutamate decarboxylase-insulin-, and islet cell-antibodies and HLA typing to detect diabetes in a general population-based study of Swedish children // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. -P. 1505-1511.
57. Hagopian W.A., Lernmark A., Rewers M.J. et al. TEDDY The Environmental Determinants of Diabetes in the Young: an observational clinical trial // Ann. NY Acad. Sei. - 2006. - Vol. 1079. - P. 320-326.
58. Hummel M., Bonifacio E., Schmid S. et al. Brief communication: early appearance of islet autoantibodies predicts childhood type 1 diabetes in offspring of diabetic parents // Ann. Intern. Med. 2004. - Vol. 140. - P. 882-886.
59. Ilonen J., Vaarala O., Akerblom H.K., Knip M. Environmental factors and primary prevention in type 1 diabetes // Pediatr. Endocrinol. Diabetes Metab. -2009.-Vol. 15.-P. 227-232.
60. Jahromi M.M., Eisenbarth G.S. Cellular and molecular pathogenesis of type 1A diabetes // Cell Mol. Life Sei. 2007. - Vol. 64. - P. 865-872.
61. JunH.S., Yoon J.W. A new look at viruses in type 1 diabetes // Diabetes Metab. Res. Rev. -2003. Vol. 19. -P. 8-31.
62. Kabelitz D., Pohl T., Pechhold K. Activation-induced cell death (apoptosis) of mature peripheral T lymphocytes // Immunol. Today. 1993. — Vol. 14.-P. 338-339.
63. Kharroubi I., Ladriere L., Cardozo A.K. et al. Free fatty acids and cytokines induce pancreatic P-cell apoptosis by different mechanisms: role of nuclear factor-kappa B and endoplasmic reticulum stress // Endocrinology.2004.-Vol. 145.-P. 5087-5096.
64. Kim M.S., Polychronakos C. Immunogenetics of type 1 diabetes. // Horm. Res. 2005, 64: 180-188.
65. Knip M. Natural course of preclinical type 1 diabetes // Horm. Res. -2001. Vol. 57 (Suppl 1). - P. 6-11.
66. Knip M. Can we predict type 1 diabetes in general population? // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25. - P. 623-625.
67. Knip M. Autoimmune mechanisms in type 1 diabetes // Autoimmunity Rev. 2008. - Vol. 7. - P. 550-557.
68. KnipM., KorhonenS., KulmalaP. et al. Prediction of type 1 diabetes in the general population // Diabetes Care. -2010. Vol. 33. - P. 1206-1212.
69. Knip M., Kukko M., KulmalaP. et al. Humoral beta-cell autoimmunity in relation to HLA-defined disease susceptibility in preclinical and clinical type 1 diabetes // Am. J. Med. Genet. 2001. - Vol. 115. - P. 48-54.
70. Kobayashi T., Maruyama T., Shimada A. et al. Insulin intervention to preserve p-cells in slowly progressive insulin-dependent (type 1) diabetes mellitus // Ann. NY Acad. Sci. 2002. - Vol. 958. - P. 117-130.
71. KukrejaA., Cost G., Marker J. et al. Multiple immuno-regulatory defectsin type 1 diabetes//J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109.-P. 131-140.
72. Kulmala P. et al. Prediction of insulin-dependent diabetes mellitus in siblings of children with diabetes: a population-based study // J. Clin. Invest. -1998.-Vol. 101.-P. 327-336.
73. Kupila A., Keskinen P., Simell T. et al. Genetic risk determines the emergence of diabetes-associated autoantibodies in young children // Diabetes. -2002.-Vol. 51.-P. 646-651.
74. Lee S.C., Pervaiz S. Apoptosis in the pathophysiology of diabetes mellitus // Int. J. Biochem. Cell Biology. 2007. - Vol. 39. - P. 497-504.
75. LechnerH., Amort M., StegerM.M. et al. Regulation of CD95 (APO-1) expression and the induction of apoptosis in human T cells: changes in old age // Int. Arch. Allergy Immunol. 1996. - Vol. 110. - P. 238-243.
76. Leslie D., Lipsky P., Notkins A.L. Autoantibodies as predictors of disease //J. Clin. Invest.-2001.-Vol. 108.-P. 1417-1422.
77. Leslie R.D., Atkinson M.A., Notkins A.L. Autoantigens IA-2 and GAD in type I (insulin-dependent) diabetes // Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 3-14.
78. Lohmann T., Seissler J., Verlohren H.J. et al. Distinct genetic and immunological features in patients with insulin-dependent diabetes below and above age 40 at onset // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P. 524-529.
79. Loweth A.C., Williams G.T., James R.F. et al. Human islets of Langerhans express Fas ligand and undergo apoptosis in response to interleukin-l{3 and Fas ligation // Diabetes. 1998. - Vol. 47. - P. 727-732.
80. Maclaren N.K., LanM.S., SchatzD. et al. Multiple autoantibodies as predictors of type 1 diabetes in a general population // Diabetologia. 2003.-Vol. 46.-P. 873-874.
81. Maedler K., Fontana A., Ris F. et al. FLIP switches Fas-mediated glucose signaling in human pancreatic beta cells from apoptosis to cell replication // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2002. Vol. 99. - P. 8236-8241.
82. Maedler K., Spinas G.A., LehmannR. Glucose induced (3-cell apoptosisvia upregulation of the Fas receptor in human islets // Diabetes. 2001.-Vol. 50.-P. 1683-1690.
83. Mandrup-Poulsen T. The role of interleukin-1 in the pathogenesis of IDDM//Diabetologia. 1996. -Vol. 39.-P. 1005-1029.
84. Mandrup-Poulsen T. P-Cell apoptosis: stimuli and signaling // Diabetes. -2001.-Vol. 50 (Suppl 1). S 58-63.
85. Mathis D., Vence L., Benoist C. P-Cell death during progression to diabetes // Nature. 2001. - Vol. 414. - P. 792-798.
86. Miao D., Yu L., Eisenbarth G.S. Role of autoantibodies in type 1 diabetes //Front Biosci.-2007.-Vol. 12.-P. 1889-1898.
87. Moriwaki M., Itoh N., Miyagawa J. et al. Fas and Fas ligand expression in inflamed islets in pancreas sections of patients with recent-onset type I diabetes mellitus //Diabetologia. 1999. - Vol. 42. - P. 1332-1340.
88. MorranM.P., Omenn G.S., Pietropaolo M. Immunology and genetics of type 1 diabetes // Mt. Sinai J. Med. 2008. - Vol. 75. - P. 314-327.
89. Moulian N., Berrih-Aknin S. Fas/APO-l/CD95 in health and autoimmune disease: thymic and peripheral aspects // Semin. Immunol. 1998.- Vol. 10.-P. 449-456.
90. Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. 1997. - Vol. 88. - P. 355365.
91. NaikR.G., Brooks-Worrell B.M., Palmer J.P. Latent autoimmune diabetes in adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. - Vol. 94. - P. 4635-4644.
92. NotkinsA.L., LernmarkA. Autoimmune type 1 diabetes: resolved and unresolved issues//J. Clin. Invest. 2001. - Vol. 108. - P. 1247-1252.
93. Palmer J.P. Beta cell rest and recovery does it bring patients with latentautoimmune diabetes in adults to euglycemia? // Ann. NY Acad. Sci. 2002. -Vol. 958.-P. 89-98.
94. Palmer J.P., Hampe C.S., Chiu H. et al. Is latent autoimmune diabetes in adults distinct from type 1 diabetes or just type 1 diabetes at an older age? // Diabetes. 2005. - Vol. 54. - S62-S67.
95. Palmer J.P., Hirsch I.B. What's in a name: latent autoimmune diabetes of adults, type 1.5, adult-onset, and type 1 diabetes // Diabetes Care. 2003.-Vol. 26.-P. 536-538.
96. Pearl-Yafe M., Kaminitz A., Yolcu E.S. et al. Pancreatic islets under attack: cellular and molecular effectors // Curr. Pharm. Des. 2007. - Vol. 13. -P. 749-760.
97. PetroneA., Galgani A., Spoletini M. et al. Residual insulin secretion at diagnosis of type 1 diabetes is independently associated with both, age of onset and HLA genotype // Diabetes Metab. Res. Rev. 2005. - Vol. 21. - P. 271-275.
98. Pinkse G.G., Tysma O.H., Bergen C.A. et al. Autoreactive CD 8 T-cells associated with p-cell destruction in type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-Vol. 102.-P. 18425-18430.
99. PirotP., Cardozo A.K., EizirikD.L. Mediators and mechanisms of pancreatic P-cell death in type 1 diabetes // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. -2008.-Vol. 52.-P. 156-165.
100. Pozzilli P., Di Mario U. Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention // Diabetes Care. 2001. - Vol. 24. - P. 1460-1467.
101. Pozzilli P., Manfrini S., Buzzetti R. et al. Glucose evaluation trial for remission (GETREM) in type 1 diabetes: a European multicentre study // Diabetes Res. Clin. Pract. 2005. - Vol. 68. - P. 258-264.
102. Rathmell J.C., Thompson C.B. The central effectors of cell death in immune system // Annu. Rev. Immunol. 1999. - Vol. 17. - P. 781-828.
103. Redondo M.J., Eisenbarth G.S. Genetic control of autoimmunity in type I diabetes and associated disorders // Diabetologia. 2002. - Vol. 45. - P. 605-622.
104. Redondo M.J., FainP.R., Eisenbarth G.S. Genetics of type 1A diabetes // Recent Prog. Horm. Res. 2001. - Vol. 56. - P. 69-89.
105. Richer M.J., HorwitzM.S. Viral infections in the pathogenesis of autoimmune diseases: focus on type 1 diabetes // Front. Biosci.- 2008. Vol. 13. -P. 4241-4257.
106. Roep B.O. The role of T-cells in the pathogenesis of type 1 diabetes: from cause to cure // Diabetologia. 2003. - Vol. 46. - P. 305-21.
107. RosarioP.W., Reis J.S., Amim R. et al. Comparison of clinical and laboratory characteristocs between adult-onset type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adult // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28. - P. 1803-1804.
108. RutterG.A., WongF.S. The pancreatic p-cell: birth, life and death // Biochem. Soc. Trans. 2008. - Vol. 36. - P. 267-271.
109. Scaffidi C., Schmitzl., ZhaJ. et al. Differential modulation of apoptosis sensitivity in CD95 type I and type II // J. Biol. Chem. 1999.- Vol. 274.-P. 22532-22538.
110. SchranzD.B., BerkisL., Landin-Olsson M. et al. Newly diagnosed latent autoimmune diabetes in adults (LADA) is associated with low level glutamate decarboxylase (GAD65) and IA-2 autoantibodies // Horm. Metab. Res. 2000. Vol. 32.-P. 133-138.
111. SchatzD.A., MaclarenN.K. The natural history of pre-type 1 diabetes // Current Science. 1995. - Vol. 2. - P. 31-37.
112. Schmidt K.D., Valeri C., Leslie R.D. Autoantibodies in type 1 diabetes // Clin. Chim. Acta. 2005. - Vol. 354. - P. 35-40.
113. Service F.J., RizzaR.A., Zimmerman B.R. et al. The classification of diabetes by clinical and C-peptide criteria: a prospective population-based study // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P. 198-201.
114. Shaw J.E., Sicree R.A., Zimmet P.Z. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030 // Diabetes Res. Clin. Pract. 2010. - Vol. 87. - P. 414.
115. ShoenfeldY., Blank M., Abu-Shakra M. et al. The mosaic of autoimmunity: prediction, autoantibodies, and therapy in autoimmune diseases // Isr. Med. Assoc. J. 2008. - Vol. 10. - P. 13-19.
116. Taplin C.E., Barker J.M. Autoantibodies in type 1 diabetes // Autoimmunity.-2008.-Vol. 41.-P. 11-18.
117. Thomas H.E., DarwicheR., CorbettJ.A., Kay T.W. Interleukin-1 plus gamma-interferon-induced pancreatic beta-cell dysfunction is mediated by beta-cell nitric oxide production // Diabetes. 2002. - Vol. 51. - P. 311 -316.
118. Thomson G., Valdes A.M., Noble J.A. et al. Relative predispositional effects of HLA class II DRB1-DQB1 haplotypes and genotypes on type 1 diabetes: a meta-analysis // Tissue Antigens. 2007. - Vol. 70. - P. 110-127.
119. ToddJ.A., Walker N.M., Cooper J.D. et al. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes // Nat. Genet. 2007. - Vol. 447. - P. 661-678.
120. Tuomi T., CarlssonA., Li H. et al. Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies // Diabetes. 1999. - Vol 48.1. P. 150-157.
121. Tuomi T., Groop L.C., ZimmetP.Z. et al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease // Diabetes. 1993. - Vol. 42. - P. 359-362.
122. Verge C.F., Gianani R., Kawasaki E. et al. Prediction of type I diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512bdc/IA-2 autoantibodies // Diabetes. 1996. - Vol. 45. - P. 926-933.
123. Walczak H., Krammer P.H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis system // Exp. Cell Res. 2000. - Vol. 256. - P. 58-66.
124. WenzlauJ.M., Juhl K., YuL. et al. The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2007.-Vol. 104.-P. 17040-17045.
125. Wenzlau J.M., Moua O., Sarkar S.A. et al. SLC30A8 is a major target of humoral autoimmunity in type 1 diabetes and a predictive marker in prediabetes // Ann. NY Acad. Sci. 2008. - Vol. 1150. - P. 256-259.
126. Wong F.S., Wen L. The study of HLA class II and autoimmune diabetes // Curr. Mol. Med. 2003. - Vol. 3. - P. 1-15.
127. YoonJ.W., JunH.S. Cellular and molecular pathogenic mechanisms of insulin-dependent diabetes mellitus // Ann. NY Acad. Sci. 2001. - Vol. 928. -P. 200-211.
128. Yoon J.W., Jun H.S. Autoimmune destruction of pancreatic p-cells. // Am.
129. J. Ther.-2005.- Vol. 12.-P. 580-591.
130. Yoon J.W., JunH.S., Santamaria P. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of -beta-cell destruction resulting from the collaboration between macrophages and T cells // Autoimmunity.- 1998.-Vol. 127.-P. 109-112.
131. Zimmet P.Z. The pathogenesis and prevention of diabetes in adults // Diabetes Care. 1995. -Vol. 18.-P. 1050-1064.
132. Zimmet P.Z., Tuomi T., Mackay I.R. et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction of insulin dependency // Diabet. Med.- 1994.-Vol. 11.-P. 299-303.
133. Zimmet P.Z., Turner R., McCarty D. et al. Type 2 or slow type 1 diabetes // Diabetes Care. 1999. - Vol. 22 (Suppl 2). - P. 59-64.
134. ZinmanB., Kahn S.E., Haffner S.M. et al. Phenotypic characteristics of GAD antibody-positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in North America and Europe // Diabetes. 2004. - Vol. 53. - P. 3193-3200.
135. Zoledziewska M., Perra C., Orru V. et al. Further evidence of a primary, causal association of the PTPN22 620W variant with type 1 diabetes // Diabetes. -2008. Vol. 57. - P. 229-234.