Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Особенности ассоциативных связей антигенов главного комплекса гистосовместимости 1 класса с воспалительными заболеваниями пародонта в узбекской популяции

(Министерство здравоохранения Республики Узбекистан чЪтот>о!Ь Ташкентский Государственный Медицинский

^ 4 институт

На правах рукописи УДК: 575:616. 314.17-008,1

ЮЛДАШЕВА Надира Юсуповна

ОСОБЕННОСТИ АССОЦИАТИВНЫХ СВЯЗЕЙ АНТИГЕНОВ ГЛАВНОГО КОМПЛЕКСА ГИСТОСОВМЕСТИМОСТИ I КЛАССА С ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПАРОДОНГА В УЗБЕКСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ

14-00.36.—Аллергология и иммунология 14.00.21- — Стоматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Ташкент—1998

Работа выполнена в Институте Иммунологии АН РУз Первш Ташкентском Государственном медицинском институте.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук А. Т. Исхаков.

Доктор медицинских наук, профессор Т. X. Сафаров.

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РУз., д. м. н:.г профессор

Ф. Ю. Гариб.

Доктор медицинских наук, профессор Ф. М. Мамедова

Ведущее учреждение: Ташкентский Педиатрический медицинский институт.

Защита диссертации состоится « » 1998 г.

часов на заседании Специализированного Совета Д.087.09.0 при Втором Ташкентском Государственном медицинско институте по адресу: 700109, г. Ташкент, ул Фароби, 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Второ Ташкентского Государственного медицинского института'

Автореферат разослан « »_1998 г.

Учёный секретарь Специализированного Совета, д. м. н., профессор

А. А, БАТЫРБЕКС

ОШЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

■v » ' ■

Актуальность теми. Проблема заболеваний пародонта является одной из наиболее актуальных в современной стоматологии и общей медицине (Иванов B.C.. 1989; Цепов J1.M. и др., 1992; Кунин А.А., 1993; Hart Т.С., et al.. 1994; Сафаров Т.Х. и др., 1997). В структуре заболеваний пародонта преобладают воспалительные формы (гингивит н пародонтит), современная диагностика и рациональная терапия которых являются важнейшей задачей стоматологии.

К настоящему времени накопилось достаточно фактов, обосновывающих патогене.ическую роль бактерии и бактериальных продуктов при воспалительных заболеваниях пародонта (31l)(Leach S.A. et at., 1968; Sasaki N. et al., 1989; Lamster IB. et al., 1994; Nakagawa M. et al., 1996). Микроорганизмы выделяют токсины и антигенные субстанции, которые проникают в ткани, провоцируют воспалительные реакции и, в конечном счёте, разрушают соединительно-тканные элементы, укрепляющие зуб (Nisengard R.J., 1977; Socransky S.S. et al., 1984; Lavelle C.L., 1992; Anusaksathien O. et al.. 1992; Shelburne C.E. et al., 1993). В то же время хроническое рецидивирующее течение гингивита и пародонтита сопровождается интоксикацией, сенсибилизацией и снижением резистентности организма. Известно также, что резистентность организма к инфекции (и вообще к чужеродным антигенам) определяется генотипом и зависит от состояния и взаимодействия клеточных и гуморальных факторов иммунитета (Петров Р.В., 1982; ; Уильтон Дж.М.А. н др., 1983; Хаитов P.M. и др., 1996; Reis е Sousa С. et al., 1995; Margiotta V. et al., 1996).

Один из возможных путей решения вопроса о наличии генетической предрасположенности организма к заболеванию - это выявление ассоциативных связей генетических маркёров биологических тканей с той или другой патологией (Зарецкая Ю.М., 1983; Алексеев Л.П. и др., 1988; Серова Л.Д. н др., 1988; Tiwari J.I. & Terasaki Р.1., 1985; Яздовский В.В. и др., 1996). Положительные ассоциативные связи могут распространяться не тол» чо на сам факт предрасположенности х заболеванию, но и на особенности патогенеза, в частности, распространённость патологического процесса, степень тяжести заболевания н эффективность лечения.

В последние десятилетня наибольшие успехи в изучении генетических основ предрасположенности к раду заболеваний получеш i помощью изучения связи их с антигенами системы HLA. кого;.-«.:., участвуют в регуляции иммунологического тмеосгаза органь .«• (Алексеев л. П. и лп . Ш'2: Исхаков А.Т. и др.. ! »4; Хаизоза Н.М. и .¡j 1996).

Данные, полученные при разработке проблемы "HLA и боле »••» при анкилозируюшеч спондилите, сахарном /¡набеге I тша и ,ф :> аутоиммунны-; -¡аболкваниях, уже приобрели практическое «н;!»'.»'*--

плане диагностики, - прогноза течении, объяснения механизмов наюгепеза, а также дали представление о гегсрошшостн ряда заболевании и способах иасяедопашш .

Вонпос о возможной связи гнете*

. 1 11 I (. К 1.1«. ! 5

,41.

Д г I

¡"■11 Г 1 I Г) ^

Данные едшшч

; лпарц-бодезш

ИНЫХ !.1С .'УЛЬНОСЛ ¡V упед;

г нарушении и

«.»(11 I

■»абот по пссяедошшшо ¡11! > ! 1 1 , 19')■■,). Установление

!!

шш

Ь.

¡1 1

о

..................

] 11) 1 10

изученным, ш пЬм е эГ1

В - !

(!»ПКГ0Р0Е имм.ч и ческп

.'И

Ч"

¡нос;

моиого«|км; горнальп Ь ! ! 1 р ¡1 1

Хаки:.! образа

' 1 1 ' < С

и по нк п > »

можяг целлит 5Ч / » 11

I 1 I

1

нммуногенетнческих показателен у лни удожском иашюнвлыккш с« здоровым пародош'ом. Вьшвнть особсй1*осш ассоциативных связей НЬЛ-антнгшов I .класс» прн различных формах гингивита « пародоитнта, определить роль антигенов гистосовмсспшосш в предрасположенности••• и резистентности к ЗП и диагностическую ценность.

Задачи исследования.. .•■.■■•. : ' .

1. Провести ■ кланико-лабораторное ■ обследование лиц узбекской ■национальности с воспалительными заболеваниями пародонта.

2. Оценить степень вариабельности антигенов н генов и гаплотипов НЬА I класса среди здоровых лиц узбекской национальности с клинически здоровым пародоктом.

3. Изучить частотное распределение генов и антигенов системы НЬА при заболеваниях пародонта ; с учётом различной распространённости патологического процесса в тканях пародонта и определить их маркерный эффект в предрасположенности к данной патологии.

4. Определить специфические гаплотипы, характерные для различных форм воспалительных заболеваний пародонта и. оценить степень участия НЬА-га плотиной в риске развития этих форм.

Научная повита. Вперпые:

а понуляционком нммуногенстическом исследовании но распределению антигенов ! !1.Д выявлены xapinciep.iu.ie особенноеги частот встречаемости НЬА-ангигепов и генов у здоровых лиц узбекской национальности с учётом пародонтальиого статуса и с ЗП.

- повышенное содержание п фенотипе антигенов Н ЬА-В!8, В35 н гаплогшш» А5-В35, А1-В13, А10-В35, АП-В40, ЛЗ-ВП является особен носила пммуногенетичсского профиля здоровых лиц узбекской национальности со здоровым пародоитом.

- иинсаны ассоциации ряда НЬА-антигеиоа с ЗП. В результате проведённого сравнительного анализа частот НЬА-антигенои выявлены маркеры предрасположенности и резистентности к различным формам патологии пародонта, в частности, установлена иссгшшая положительная ассоциация антигена Н11.А-А28 с локализованными формами 31!, тогда как при генерализованных формах ЗП исгикная достоверность установлена для антигена НЬА-В16, Резистетность к изучаемой патологии определена для НЬА-В35.

- оценён вклад гаплотипов НI.А в развитии изученной патологии.

- протяженность (показатель генерализации) поражения пародонта зависит от наличия в фенотипе специфических гаплотнпических ассоциаций, характерных для лиц узбекской национальност и с ЗП.

Практическая значимость.

1.'Полученные результаты указывают на существенную роль Н1.А-сценленных генетических факторов в предрасположенности/ резистентности к ЗП в узбекской популяции,

2. Выявленные иммуногенетические особенности могут быть использованы для разработки новых диагностических тестов в плроаонтологии, которые позволят определит!, степень предрасположенности или резистентности к ЗП. Это позволит практическим врачам осуществлять своевременные профилактические мероприятия у лиц с высокой степенью относительного риска.

У лиц узбекской национальности - носителей антигена Н1.А-В16 относительный риск возникновения генерализованных ЗП увеличивается з 35 раз по сравнению с лицами, которые не являются носителями настоящего ашигена. Лица, имеющие в фенотипе антиген Н1.Л-Л2Й. а "> 1? п.' 1 ч . е го и>ер -ны поражению локализованными формами I 1 чч I. • I. <"оч)|П !П У лице антигеном НЬА-В35 риск рактич Ш \'!!С|ШВ''№.1 Ч ■*■ Л п:>за

) К I А «-мркёроя (А23 и В16) укак 1.. •

< л I ( 13 I ♦ { . ' р«личных форм п»чпго»пу и наро>. и-ч ■. ■ I V» I ' > • >1 ирОГНОЗИрОПать ратоиП'-г «ели:,

ее кния и».

< ч. ^ссбенпоети а:*:П';н:гс: :гпг ....■■.. ; ■ ..

.;:л!с;!юч:!'.' •! что у яиц узбекской ткчиючхчи:«. '-г.« ' :

пародонтом по сравнению с Random-коитролем умеренно понижена идентификация HLA-антигена BI6 , повышена для Н LA-антигенов В18 и В35, HLA-гаплотипов A3-B35; AI-B13; AI0-B35: AU-B40; A3-B13. а также повышено содержание г структуре гаплотипограммы A3-B35; Awl9-BI3; А32-В7.

2. Степень распростраш'пшостн патологического процесса в тканях пародонта обусловлена особенностями нммуногенегического профиля и у лиц узбекской национальности, у которых иммуногенетнческие показатели характеризуются повышенной встречаемостью HLA-антигенов А28, В16 и НЬАтгаплотипов А2-В16, А28-В16. а также пониженной идентификацией антигенов HLA- В35, Cw2 и HLA-гаплотипов Awl9-B13 н A3-B35 при превалировании в структуре гаплотипограммы гаштотипов A2-BI7, А50-В8, А10-В16, А10-В21, А1-BI7, А28-В12, A2S-B13.

3. У лиц узбекской национальности с генерализованными формами гингивитов и пародонтитов в отличие от лиц с локализованными формами более часто выявляются антиген HLA-BJ6 и гаплотипы А2-В16 и A28-BI6, а также обнаружены различия в структуре гаплотипограмм этих форм ЗП.

Апробация работы Основные положения диссертации преяставлены н„ научных конференциях молодых учёных Первого ТашМИ (1995), Института Иммунологии АН РУз{1996,-1997), заседании Ассоциации стоматологов Узбекистана (1996), заседания Общества иммунологов Узбекистана (1996), межкафедральном ■ заседании Ургенчского Государственного Университета (1997), Годичной Сессии Медицинского отделения АН РУз (1998), Проблемной комиссия стоматологического факультета Первого ТашМИ (1998), Учёном Совете Института Иммунологии АН РУз (1998), на научном семинаре Второго Таш ГосМИ (1998).:. : ... . Л/ /■V.../;;/

Публикации. Основные результата? исследований опубликованы в 13 тучных работах (в том числе статьи о журнале за рубежом -2, в респ. журнале - I; в сборниках- 3, тезиш докладов - 6, методические рекомендации-1).

Объем н структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, четырёх глав собственных исследований, заключения и выводов. Список использованной литературы включает 129 источников, из них 32 - на русском и 97 - на иностранных языках. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Для решения поставленной цели обследовано 120 лиц узбекской национальности с различными формами ЗП, проходившие амбулаторное лечение на базе амбулатории

ТВВТУ МВД РУз, Центральной и стоматологической поликлиниках МВД РУз.

t группу составили 57 человек узбекской национальности, из них 20 женщин и 37 мужчин в возрасте от 18 до 25 лет с локализованными ЗП.

2 группу составили 63 человека узбекской национальности (27 женщин и 36 мужчин) в возрасте от 19 до 42 лет с генерализованными формами гингивитов и пародонтитов. Область поражённого пародонта составляла в среднем более 11 зубов.

В качестве контроля использовался специально отобранный контингент лиц узбекской национальности с клинически здоровым пародонтом. В .эту группу вошли 55 практически здоровых лиц (15 женщин и 40 мужчин) в возрасте от 19 до 31 Года. Для констатации правильности отбора лиц узбекской национальности мы использовали Random-контроль (п=246), представленный Институтом Иммунологии АН РУз (Исхаков А.Т. и др., 1994),

Всем больным проводилась оценка стоматологического и пародоитологического статуса и HLA-тнпирование.

1. Основные клинические методы обследования (анамнез, осмотр: состояние зубных рядов, дёсен и окклюзии, определение расшатанности зубов, определение глубины пародонтального хармана, кровоточивость дёсен (ВОЗ, 1978), рентгенологические методы (прицельная и панорамная).

Определение пародонтологнческих индексов):

а. Пародонтологический индекс (PI) (Russel, 1956)

б. Папиллярно - маргинально - альвеолярный индекс (РМ А) (M.Massleret Jühour, 1949; C.Parma, 1960)

в. Гигиенический индекс Фёдорова-Володкиной

2. Типироаание антигенов HLA 1 класса проводилось н лаборатории иммуногенетики человека Института Иммунологии АН РУз. Применялся двухступенчатый стандартный мнкролимфоцитогокси-ческий тест с использованием кроличьего комплемета и панели №34 НЬА-анзисывороток Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови (Terasak; P.I., 1978), рекомендованный N1H (США)

Статистический анализ иммуиогенетнческих данных проводился с использованием пакета компьютерных программ с использованием следующих критериев:

- при сравнении антигенных частот учитывался показатель х2>3,84 ; Yates' коррекцией (Svejgaard et al.,î974);

- критерий достоверности - P<0,0!, истинная достоверность определяла!! значением Рс<0,0! (Р, умноженное на число иденгифшшроианныч антигенов) (RdwardsJ.H., 1974);

- RFi -относительный риск- (Woolf В.. î(>55)

- PF - превентивная фракция (Thomson G., !9Й) )

- EF - этиологическая фракция (S\ejgaa:d et aï.. !»?.$}

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности иммуиогсиешчсских профилей лиц узбекской

национальности со здоровы л паролонгом и косихиисльнымн заиолеватш.мн народонга.

На основании проведённого анализа иопуляцнонных исследований двух групп здоровых лиц узбекской национальности без учёта стоматологического статуса (Random-контроль, п=246) и с. клинически здоровым пародоптом (п=55) было . установлено, что характер распределения HLA-антигснов в группе лиц со здоровым пародоптом по большинству антигенов имеет общие черты с Random- контролем (Исхаков /V.T., 1994). Однако в контроле, отобранном для настоящего исследования имеются своеобразные особенности распределения HLA-антигенов. Наиболее -характерными отличиями от Random-контроля являются сниженные частоты встречаемости аахигшов I-1LA-B16, B2I, В50, Cw3 и, напротив, установлена достоверно повышенная частота для антигенов HLA-В18 и В35.

Результаты проведённых тшмуногснстнчсских исследовании среди лиц узбекской национальности со здоровье.' пародоптом свидетельствуют о правильности подбора данной группы в качестве контроля для решения задач, поставленных в нашей работе.

На основании полученных данных можно- предположить , что и контрольной группе лиц со здоровым пародоптом пониженная частота встречаемости антигенов . HLA-B16 к В21 ' может обусловливать отсутсгвпг .ЗП, а повышенная частота антигенов HLA-B18 и В35, очевидно, определяет резистентность к изучаемой патологии.

Для подтверждения . или .опровержения выдвинутой гипотезы нами проведены дальнейшие исследования.

Популяционныс исследования группы-больных с ЗП в количестве 120 человек определили «ммуногенети.ческий профиль для лиц узбекской национальности "с' ЗП. На основании полученных результатов было установлено, что в прздрасположешюеш к ЗП в узбекской популяции имеет значение HLA-полиморфнзм, который определяется разнообразием фенотипической экспрессии некоторых HLA-аллелей.

Данные распределения ПЬА-аншгеноа среди лиц узбекской национальности с различными формами гингивита и пародонтнта, по сравнению с контролем, представлены в таблице 1. Данные HLA-типирования показали, что наряду с равномерным распределением HLA-антигенов при ЗП в узбекской популяции имеются такие антигены, которые встречаются в различных группах больных достоверно чаще или реже, чем в контроле.

Статистический анализ полученных результатов позволил проследить определённую закономерность в обнаружении достоверно

б

Таблица 1.

ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ II 1,Л- антигена» при заболеваниях пародонта п сравнении с

МЬА Контрольная группа (п=55) Общая группа (п=120) Локализованные заболевания пародонта (п=57) Генерализованные заболевания пародонта (п=63)

А1 29,1 19,2 21,1 17,5

А2 32,7 46,7 42,2 50,8

АЗ 21,8 16,7 17,5 15,9

А9 2!,8 20,8 21,4 20,6

Л!0 16,4 13,3 15,8 11,1

ЛИ 25,5 11,7 19,3 4,8*

Л'.У19 10,9 5,8 10,5 1,6

МП 7.3 29,2* 29,8** 28,6*

А29 5.5 0,8 — 1,6

ЛЗО 9,1 4,2 7,0 1,6

А32 5,5 2,5 1,8 3,2

155 20,0 16,7 19,3 14,3

В7 12.7 10,0 7,0 12,7

вз 5,5 7,5 7,0 7,9

Ш2 12,7 10,0 14,0 6,3

В13 20,0 13,3 ¡5,8 11,1

В14 7.3 5,0 5.2 4,8

Ш5 9,1 11,7 10,5 12,7

016 1,8 29,2** 17,5* 39,7**

В17 9,1 5,8 7,1 ',,8

В»8 10,9 5,8 3.5 7,9

В21 5,5 5,8 17,5 7,9

В\У22 - 12,5 - 3,2

В27 5,5 2,5 1,8 3,2

В35 41,8 22 5* 24,6 20,6

В40 14,5 7,5 8,8 6,4

В41 9,1 5,8 8,8 4,8

В50 1,8 4,2 1,8 7,9

В51 3,6 8,3* 12,3 3,2

Ог1 9,1 4,2 1,8 6.4

Оу2 18,2 8,3 10,5 6,4

С\\3 5,5 4,2 3,5 4,8

Сп4 32,7 36,7 24,6 47,6

Сп5 -5,5 5,0 8,8 1,6

Примечание:* - Р<0,05; ** - Р<0,01

значимых положительно ассоциированных HLA-антигенов. В общей группе больных (п=120), при сравнении с контролем (п=55), выявлены достоверно значимые антигены: HLA-A28 со значениями х2—9,21 ; Р<0,01; Рс>0,05; RR=0,15; EF=0 24; В16 - х2=:14,96; Р<0,001; Рс<0,001; RR=2t,35; EF=0,27; В35-%г=4,9; Р<0,05; RR=0,45.

Для группы лиц с локализованными ЗП, по сравнению с контролем, позитивная ассоциация определялась для' антигенов HLA-А28 (х2=7,92; Р=0,003; RR=5,42; EF=0.815), а также антигенов В16 (Хг=5,1; Р=0,0016; RR=10,t; EF=0,142) и В21 (х:= 4,3; Р=0,029; RR=5,64; EF=0,J44).

Для группы с генерализованными ЗП позитивная ассоциация установлена для антигенов HLA-A11, Awl9, А28, В16, Cw2, однако достоверной из них оказалась ассоциация с антигеном HLA-B16. Данные представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Значимость некоторых антнгемов HLA « группе больных с генерализованными формами заболеваний пародонта в узбекской популяции (п=63).

HLA X1 Р Рс RR EF PF

АН* 7,38 0,0016 0,059 0,15 0,020

Awl9* 3,5 0,049 1,8 0,13 0,018

А28* 8,58 0,004 0.148 5,1 0,23

Bie»* 22.35 <0,01 <0,01 35,53 0,39

В35* 4.4 0,027 0,99 0,39

Cw2 3,05 >0,05 >0,05 0,31

Примечание: •

X2 - критерий достоверности Р -двухстороннийкритерий Фишера

Рс - коррегнрованное значение Р на число выявленных антигенов RR - относительный риск ЕР - этиологическая фракция РР - превентивная фракция * - Р<0,05 ** - Рс<0,01 н.д.- недостоверно

Предрасположенность к ЗП сопровождает аллельный вклад НЬА-антигенов [ класса, в значительной степени локусов А и В. Фенотипами, предрасполагающими к ЗП в узбекской популяции, являются НЬА-А28 и В16, тогда как антигены НЬА-А11 и Сад? обладают протеетивным действием к развитию ЗП. Как оказалось, характерными гаплотипами в структуре гаплотипограммы для больных с ЗП явились А10-В8. А10-В16, обладавшие наиболее высокими положительными показателями неравновесного сцепления. Преобладающими гаплотипами в сравнении с

контролем, явились гаплотипы А2-В16 н А28-В16, в составе которых присутствуют значимые для данной патологии генетические 111.Л маркёры (А 28, В16) и напротив реже, чем в контроле, идентифицировались гаплотипы А\у19-В13 и А3-В35, состоящие н> антигенов, встречающихся в группе больных также реже, чем в контроле.

Наше предположение о различной генетической детерминированности НЬА-антнгаюв при локализованной и генерализованной формах ЗП обосновало необходимость проведения дифференцированного анализа иммуногенетических профилей при этих нозологнях.

Проведённый анализ данных распределения Ш.А при локализованных воспалительных ЗП в узбекской популяции установил, что у больных этой подгруппы обнаружено повышение частот нескольких НЬА-антнгаюв по сравнению с таковой в контрольной труппе. Это согласуется с гипотезой о существовании генетической предрасположенности к локализованным ЗГ1, связанной с НЬА-системой.

Факторы наследственной принадлежности, ассоциированные с НЬА при локализованных ЗП, действуют согласно концепции полигенности, где можно выделить эффект так называемых "главных" и "аддитивных" генов. Для данной группы больных "главными" генами являются НЬА-А28, В16, а "аддитивным" • 021.

Нами установлено, что для локализованных ЗП в структуре гаплотипотраммы самое высокое значение неравновесного сцепления установлено в отношении гаплотипа А28-В13, для которою

подтверждена истинная ассоциативность, данные которых отображены в таблице 3. , ,

Таблица 3.

Частоты некоторых Ш.А-пшлот.чпоз со статистически значимой положительной величиной О в группе лиц с локшипеззнныш! формами згболезаннй народонта (п=57)

НЬА-гаплотнп О II

А1-В17 237* 267

А2-В21 465* 685

А2-В40 341* 449

А10-В8 232* 261

А10-В21 251* 327

А28-В13 570** 710

Примечание:

О - величина неравновесного сцепления (х 10000); Н - частота гаплотипа (х 10000); * - Р<0,05; ** - Рс<0.()1

При сравнении контроля с локализованными гишнвнн ч иародонтнгом характерными Н1 .А-гаплотнпами явились А2-Н|г> 1

В13, А28-В21, тогда как гаплотип АЗ-В35, по нашим данным, определяет защитные свойства организма к ЦП.

Подводя итог к изучению популнционного распределения НЬА среди больных с генерализованными формами ЗП, было определен факт высокого представительства нескольких аллелей НЬА. Наличие положительных ассоциаций согласуются с гипотезой о существовании генегической предрасположенности к данному заболеванию, связанной с 11 ЬА-системой. Генетическим маркёром предрасположенности к данной патологии является ангнген НЬА-В16.

В структуре гаплотипограммы доя данной группы больных характерными НЬА-гашютипами явились: АЗ-В18; А10-В8; А28-В14; А25-В35; А32-В35, статистические значения которых представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Частоты некоторых НЬА-пшлотнпов со статистически значимой положительной величина:'. О о группе ниц с генерализованными формами заболеваний пародонга (п=63)

HLA-raruscmm D Н

АЗ-В18 197* 230

А10-В8 207* 234

А28-В14 204* 241

А25-В35 217* 241

А32-В35 144* 75

Примечание: Смотрите таблицу 3.

По сравнению с контролем у них были установлены гаплотнпы А2-В16; А1-В5: А28-В16. в составе которых присутствуют значимые для данной группы больных генетические маркеры НЬА, тогда как гаплотип A3-B35 обусловливает протекторный эффек-т для генерализации патологического процесса в тканях пародонта.

Таким образом нашими исследованиями установлено, что у лиц узбекской национальности со здоровым пародонтом имеются

особенности в иммуногенстическом профиле, отличающиеся по сравнению с Random-контролем умеренно пониженной

идентификацией HLA-ацтигена В16 , повышенной - И -антигенов В18 и В35, НЬА-гашштипов A3-B35; А1-В13; А10-В35; AI 1-В40; A3-BI3, а также повышенным содержанием в структуре гаплотинограммы АЗ-В35; Awl9-B13: А32-В7. Развитие различных форм гингивита и пародонтита обусловлено особенностями иммуногенетического профиля, я у лиц узбекской национальности иммуногенстнческне показатели характеризуются повышенной встречаемостью HLA-антигенов А28, В16 т НЬА-гашютшюв A2-BI6, А28-В16. а также пониженной -(тетификацнен антигенов HLA-B35, Cw2 и.НЬА-гаппотннов Awl9-м ДЗ-ВЗэ при превалировании в структуре гаилотипофаммы

гаплотинов A2-BI7. AI0-B8, А10-В16, AI0-B2I. AI-B17, А28-В12, Л28-В13. У лиц узбекской национальности с гснергишзованными формами гингивитов и народонтнтов в опшчин от лиц с Локализованными формами более часто выявляются антиген HLA-B16 н гаплотипы A2-BI6 и А28-В16, а также структуры гашютнпограмм эшх форм ЗП характеризуются различными гаплотипами. •

Полученные нами результаты оказались трудно сопоставимыми с аналогичными исследованиями ввиду того, что при постановке диагноза использовались различные критерии верификации. Кроме того идентификация HLA-антигенов проводилась в различных популяциях, что само по себе обьясняег существенные расхождения в результатах (Tiwari J.L. & Terasaki Р.1., 1985).

Ещё нужно отметить, что во многих работах при подборе контрольной группы не учитывался пародшггологнчсскнй статус, а использовались данные поиуляциоиных исследований (Random-контроль).

Для устранения этих недостатков мы адаптировали критерии диагностики, путём применения широко распространённых в различных странах пародонгологических характеристик (PI, РМА, кровоточивость, глубина патологического зубо-десневого кармана, данные рентгенографии) с подразделение общей группы На локализованные и генерализованные ЗП.

Результаты исследований в различных странах показали увеличение частоты встречаемости HLA-A9 и В15 (E.Marggaraf et al., 1983; Reinholdt et al., 1977; P.T.Kouda et al., 1986; A.Amer et al.,4988).

В узбекской иопулящш антиген H LA-A9 у больных с ЗП идентифицировался в 20,8% случаев против 21,8% в контроле, a HLA-B15 с частотой 11,7% и 9,1%, соответственно. Тем самым нами не установлено достоверной разницы в распределении этих антигенов между больными ЗП и контролем.

Больший интерес для нас представляли работы, в которых были определены позитивные и негативные ассоциации HLA-антигенов (А2, А28, В18) с 3.1.

Terasaki P.I. et al. (1975) среди 19 амер'.жанцеп с ЗП установили незначительное снижение частоты встречаемости HLA-A2 (32%) против 6!% в Random-контроле и 48% в контроле со здоровым пародонтом.

В исследовании Kaslick R.S. et al. (1980) HLA-A2 идентифицировался реже чем в ко!строле, тогда как Pradhan А.С. et al. (Î97Î) з индийской популяции установили высокую частоту встречаемости HLA-A2 при ЗП. Однако Reinholdt et al. (!977), проводя исследования среди датчан, не установили значимых различий частотных характеристик HLA-A2 у больных н з контроле (43,6% и 53,6%, соответственно).

Большинство из вышеперечисленных исследований но распределению Ш.А-антнгенов у лиц с ЗП проводились среди

кавказоидов и негроидов н только Pradhan A.C. et а). (1971) анализировал экспрессию HLA-антигенов среди лиц азиатской популяции (индийцев)..

Reinlioldl et al. (1977) для HL.A-A28 усыновили невысокую положительную ассоциацию, тогда как HLA-A9 идентифицировался чаще чем в контроле, а для HLA-A2 отрицательная ассоциация не была достоверной.

Частота экспрессии дня HLA-A2 характеризуется высокими показателями среди многих популяции и составляет от 20% до 60% (Bodrner j.G. et al„ 1995) и объясняется высоким аллеяьным представительством субтипов этого гена. Поэтому частотные колебания HLA-A2 могут быть фиксированы при статистической обработке.

Улиц узбекской национальности с ЗЛ HLA-A2 встречался в 46,7% и 32.7% в контроле, то есть разница не составляет достоверной значимости. Однако нашими исследованиями была установлена высокая экспрессия 111.A-A28 (29,2% у больных и 7,3% в контроле).

Необходимо отметить, что все ¿ри вышеперечисленные антигена относятся к одной CRKG-группе, в то время как А2 и А28 проявляют сильную кросс-реактивность (Kraasa Р. et al., 1993). Особенностью узбекской популяции при ЗП явилось то, что, вероятно, понижение экспрессии HLA-A9 и А2 обусловило повышение частоты идентификации одного из антигенов CREG-группы HLA-A28.

Из антигенов локуса HLA В интерес представляют В18 и В16. Tcrasaki P.I. et al. (1975) установили отрицательную ассоциацию антигена HLA-B18 при ЗП. Анализ данных нашего исследования показал, что в контроле со здоровым пародонгом HLA-B18 идентифицировался в 10,9% случаев, тогда как в Random-контроле значительно реже - 2,0%, а среди больных-с ЗП всего 5,8% случаев. То есть HLA-B18 для узбекской популяции также определил протективные свойства организма к ЗП.

Своеобразным результатом наших исследований явилось установление высокой частоты встречаемости при ЗП для антигена HLA-В16 (29,2% против 1,8% в контроле), что можно объяснить особенностью узбекской популяции. Этот антиген нередко проявлял положительную ассоциативность у лиц узбекской национальности при таких заболеваниях с нарушением иммунной системы, как гепатит В, сахарный диабет (Исхакоз А.Т., 1994; Рузыбакиев P.M. и др., 1997). Интересно то, что HLA-B16 находится в одной CREG-группе с антигеном В8 (Krausa Р. et al., 1993), который обусловливает понижение иммунологической реактивности организма при первичных и вторичных иммунодефицита* (Лытшоа A.C. и др., 1S81; Хаитова Н.М. и др., 1988; Яздовский В.В., 1991;, 1994; Рахимова Д.А.н др., 1997).

Таким образом, антигены HLA, вероятно, могут двояко участвовать в патогенезе ЗП. С одной стороны, учитывая то, что микроорганизмы н их продукты играют важную роль в этиологии ЗП, возможно. при контакте бактериальной композиции с тканями

пародонта реализуется механизм молекулярной мимикрии (Svcjgaard et al., 1981), в котором участвуют маркерные HLA-агггигены, специфичные для различных популяций. Биологический смысл мимикрии заключается в антигенном сходстве микроорганизмов с тканями хозяина. В микроорганизме развивается явление толерантности, результатом которого является "принятие" распознающими liLA-структурамн "чужого" как "своего", следовательно формируются условия "безнаказанности" для патогена. При этом не вызывается или индуцируется слабый иммунный ответ, что может стать причиной развития иммунопатологического процесса, направленного против органов и тканей макрооргаиизма.

С другой стороны в развитии .'.различных форм тяжести и распространённости патологического процесса в тканях пародонта дополнительным важный фактором является индивидуальная чувствительность иммуиокомпетентных клеток (Glickman I., 1972; Page R.C. et al., 1976; Cogen ct al., 1986). Способность же иммунокомпстентных клеток должным образом реагировать на чужеродные антигены также детерминирована НЬА-антигагами. Этот факт ещё раз доказывает участие HLA-системы в механизмах патогенеза ЗП.

Полученные результаты указывают на существетщую роль Ш..А-ецепленных генетических факторов а предрасположенности (резистентности) к ЗП, что вносит вклад в разработку новых диашостических и первичных профилактических мер в пародонтолопш.

Обнаружение HI.А-маркёров имеет большое значение как для популяцнонной, так и индивидуальной диагностики и прогноза течения ЗП. ■ ' ■■ ' ■

ВЫВОДЫ

1. При клинически здоровом пародонте й фенотипе лиц узбекской национальности сравнительно с Random-ко.'пролем, более часто идентифицируются антигены HLA-B18, В35 и гаилотипы HLA-A3-B35: А1-В13; А10-В35; AU-B40; A3-B13

2. У лиц узбекской национальности с клинически здоровым пародонтом структурная характеристика гаплотипической картины отличается повышенным содержанием HLA-гагтотипов A3-B35; Awl 9-В13; А32-В7:

3. Риск разшггия гингивитов и пародонтитов в узбекской популяции резко возрастает при наличии антигенов HLA-A28 . В1б и гзплотипов HLA- А2-В16, А28-В16, тогда как антигены HLA-A11 , В35 и га плотины HLA- Awl9-Bl 3 и A3-B35 снихсают этот риск.

4. Структура гаплоптограммы у лиц узбекской иационалыюсти с воспалительными заболеваниями пародонта в общем характеризуется повышенным содержанием HI -\-гаплопшов Л',0-138. AI9-BI6

5. Формирование локализованных гингивитов и пародонтнтов в узбекской популяции обусловлено наличием антигенов 1ILA-A28, В16, В21, В51 игаплогипов А28-1Ш, A2S-B2I, А2-В16, и то время как антиген HLA-B35 и HLA-пшлотнн A3-B35, наоборот, обусловливают прогективное действие развития л их заболеваний.

6. У лиц узбекской национальности с локализованными формами гингивитов и пародопгитов структура гаплотипическон картины характеризуется повышенным содержанием HLA-гаплотипов А2-В21, А2-В40, А10-В8, А10-В21, А28-В13

7. Предрасположенность к развитие генерализованных форм гингивитов н пародонтитов у лиц узбекской национальности значительно повышается при наличии антигенов HLA-A28 , В16 и HLA-гаплотипов А1-В5, А2-В16, АЗ-В18, А28-В16, в то время как антигены HLA-A9, АН и В35 в этом отношении обусловливают умеренно протективное действие.

8. У лиц узбекской национальности с генерализованными формами гингивитов н пародонтнтов структура гаплотипограммы характеризуется повышенны»! содержанием HLA-гаплотипоа АЗ-В18, AI0-B8, А28-В14, А25-В35, А32-В35

. .

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Юлдашева Н.Ю., Исхакоа А.Т., Сафаров Т.Х., Рахимова Д.А. -Распределение HLA-антигенов у больных с патологией пародонта в узбекской популяции. - "Актуальные вопросы иммунологии и аллергологии", Сб.н.тр., т.7, Ташкент, 1995, с. 77-Ы.

2. Юлдашева Н.Ю., Рахимова Д.А., Сафаров Т.Х., Исхаков А.Т. -HLA-антигены при заболеваниях пародонта. - "Диагностика, лечение и профилактика нммунодефицнтных состояний", Сб.н.тр. мол. учёных-иммунологов, Ташкент, 1995, с.54-55.

3. Юлдашева Н.Ю., Сафаров Т.Х. * Антигены Большого комплекса гнсгосовмеспшости при заболеваниях пародонта. - "Итоги научных исследований по актуальный вопросам медицинской науки и здравоохранения." С6.н.тр., Вып.Ш. кн.П, Ташкент, 1995.С.241-242.

4. Юлдашева Н.Ю., Рахимова Д.А. - Клинико - иммуногенетическое обследование больных с патологией пародонта. - Методич. рекоменд., Ташкент, 1995, 22с.

5. Rakhimova D.A., Iskhakov А.Т., Akbarov S.V., Yuldasheva N.Yu. -HLA and disease associations ia Uzbek. - Karadeniz Tip Dergisi, 1995, Vol.8, .Ns4, p. 221.

6. Юлдашева Н.Ю., Сафаров T.X., Исхаков A.T., Рахимова Д.А. -. Особенности распределения антигенов HLA при ннсулннзависимом сахарном диабстс и патологии пародонта и узбекской популяцишо -

Материалы IV съезда терапевтов Узбекистана. - Ташкент, 24-25 окт. 1995. №274.

7. Rtrabafcicv R.M., Rakhimova D.A., Yukhsheva N.Yu., Iskhakov А.Т., Prokhorova R. • HLA-imtmens in uzbck population. - Karadenb. Tip Dergisi, i 995, Vol .8, Ж, P. 260-26S.

3. YuMasheva N.Yu., Sapharov T.fCh., iskhakov A.T... Rakhimova D.A.-Asfociation between Hi.A-anti^ens ami periodontal disease in Uzbek., Karndeniz Tip Dergbi, 1995, Vol.8, j\H P.264-266.

9. Юядяшеяа НЛО., Исхаков A.T., Сафаров Т.Х. • Некоторые особенности иммунного ¡г • кммунсгсисгичссхого статуса при заболеваниях пародонта. - International journal of immunorehabilitation, Москва, 1995. лад. С. 178.

И). Юлдашева НЛО. - Некоторые особенности иммуного статуса при различной степени поражения ткана! пародоита. - Диагностика, лечение н нрофшгзктика региональных зпболелпнпЛ а Узбекистане. - Сб.«.тр. мол. учёных Мед. отд. ЛЯ РУз, с.69-70.

П. Раш&. ;ва Д.Л., Исхаков Л.Т., Рузыбпкиев P.M.. Юлдатевл НЛО., Абдурахианоз М.М. - Распределение НЬЛ-антигеноа » узб"::с:гоП пояудяцпи Ташкентской области. - "Актуальны.: попроси икмунзлепга и аллергологии" -Сб.и.тр., Ташкент. 1995, т.о. С.М9-155.

12. Юддашсзл H.JO. - HLA- зитигены как маркёры предрасположенности к воспалительной пчтолопш пародонта. -"Актуальные: вопросы иммунологии и аллергологии" - Сб.и.тр., Ташкент, 1956, т.8, с.175-185.

13. Юлдзшсза ¡1.10. - HLA-aimircrcM..как ««муногекгппсские маркеры заболевший пзродонта - Доклады Академии пате'РУз, 159",

3S-4\. ' ■ • ■ '

Н.Ю.Юлда шева

$збек лаиухяцкяспда I скиф Бош гмстоманс}*» еомнловсюш (иггнгекдаря пи яллкк^антап пародонт хлстпдкеляр орасндо болтай ассоцкацкалпшган алоцадаретшг рхгл хос хусусиятлари.

X У Л О С А

Мазкур нлмиЙ ншда I скиф НЬА-алтигешшрштг рюга хос б$хган понуляциои цайталаняш хусусиятлари ядмецданган пародонт хасталкглар (ПХ) билля б^дган ^збев ккдлатдл бе&юрлар орасида Ургаияддм. 1?-дан' 42-гача булан 120 узбек мидлатдк бсморлар гегширндтая. Еарчя еасллчар хастшшкнн пародонт т5'цнмалярнда тарцялпшпгп к,арлб ни in гуру>;га яжратидгян чегараланган (и~57) ва тар^адгаи (п-63).

Назопат туру^итш Г1Х-дан озод будгак, tum касалларга £хшаш, 55 сомом узбек ииллятли шахслар тапгкил этган.

}^амла бемордар ва ндзорат гурух;гаш шахедарн стоматологии текшнришдан ^тсазидган.

HLA-A. В, С лоьуолдр аятихенларкии ткнлаштириш Terasaki P.I. (1978) штаб чк^арган ихкн 1лк>нали шикродимфоадпотоЕСке тесгг ёрдамяда у-гказгшан. Ушбу анткгелларга царшн болтан зярдоблар Санкт-Петербург 1^он Дуйиш инетитутадан oj: питан.

Mßjsyp гашшнт катшкаец узбек нопуляцкясида ПХ-ra uoihioma HLA-A28 »а В1в антигеидарнга 6$лгаи бемор фешттларига таалдуцдитшш иамоён вурсатди. Фсиотнпда HLA-A28 бор шахедар тетара лантан ПХ бкдаи к^проц Еасаллаиган ва тар^алгап ПХ бядан бсыорларга HLA-Blö хос болтан. ПХ -га болтан сезуквдншк II LA аигагешшрнзтг Jama хос нозибянацияси асосяда ашлга ошади. ШЛ-А28 ва BIß fljrnireii ошшшр ПХ-ra б$яган укумей шШшпкш нфодалаб, sücaлазали елшшб semnimm турли ажшатларк белли шзабарчас бозгпп; авашлга гУрсатклдп. Икшиш гуру^ларда HLA-А281Я6 ва А28/В13 гаплоткпддрл iinaojwiT гуру*кдаги шяхедаргп шхбатан кунрод учрагак. Гяидотвлограима струЕтурассде к&кала беиор гурухцда г$пшпш Н1А-А10/В8 гап&шши яшщлштш.

Маггур шпшгчт иаягкга-арй ИХ диаптегшгаевга вь. ирофггхлй'ккнии'а uvrasu irr.c& kCie*2e. Ш^ пшлалггцрит: одаолс

LÜ'aIU • ni^i ^ t j ' » „ 'it О 'jniö.

IfL'» Л? r. I !i f i , . , «ij. v J/itöy

— . I 1 i___.. ^u.i^t.1.. . - - ■ л . . ....------ :. ^ i >. biiOi-CCCini"

» , j • ip xui.

I

N.Yu.Yu'dashr/a

Peceliaritíss of associations bîfrrrcrî HLA-aníT^ms class î and tniTarrœaîary psife; cñiz! ¿rœ tn Uihs&s..

SUMMARY

Severa! studies have been performed pertícaSaritíss cf associations between HLA antigens and various fenns cffcflœnmatory periodontal discase: (PD) with conclusive results. The object cf this stsdy was 120 patients witir PD-(ranging in age from 17 to 42 years) cf Uzbsh nationality. Ail of these patients suffering'from -localised (LPD) (57 jxsfcns) and the generalized (GPD) {63 patients) forras PD:

Control group consisted 55 rofcjects cf Uahths-which wen free cf PD Aîl patients and ccr.trcl grcop have been examined sicmaiclcgicall'y HLA detmniastléa - î£e microdrophl lyntghccyîe cytotoxicity'test described by Te*asaki P.I. -et aL CI573) vas bed fee the HLA-A,' B, C-typisg.. Antisera were obtained ficta theSanht-Petrriera' Scientific Research fsstitata of Blood Trer-sfussion. -.-'•.'■' •

As a result cf .pretest '-fctveaisatiea- .we scscsdrf- lo çctsfclisît sense associations...HLA-A28' anà.'BlÇ.-rcstiçss cere. ífesrd -to te'significantly-elevated in common patient grosp. These di-Tercrc^î were (band ta be. das to the high frequency of B Í6 fat GPD pagers.. A23 freqsaxy was no significant difference between GPD and LPD patients. Thcra.nndirrp pravida additional evidence for the in'voMsesî cf HLA A23 and 315 in susceptibility to PD and we found HLA amiga» which ciay play a rcîe ra tsseîasse- ta the dfecsce^ There are HLA-A H and Aw 19 but there were, protect ar.tigcr/j

against GPD. ... '■'. : .

Present study cf HLA-hapîctypes with PD reported increased frequencies of A23-BÍ6 and A2S-B13 amcsg patients, when compared. to a group of control selected to he free of PD and fcajfetyp- AIC-E3' was-mere: characterized in structure cf haplotypes.

These »esults support the ' hypothesis thaï the generaliasd and. the localized forms of PD are under difieren! genetic ccairaL