Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:HLA-фенотип и состояние иммунного гомеостаза у жителей Республики Татарстан

Актуальность темы

В последние годы возросло количество исследований, направленных на изучение ассоциативных связей системы HLA с заболеваниями (Наумов Ю.Н., Коненков В.И., 1994; Алексеев Л.П., Хаитов P.M., 1996; Акопян A.B. и соавт., 1998; Dausset J., 1990; Bodmer W.F., 1992). Все большее значение приобретает новое направление в изучении "HLA и болезней" - установление особенностей иммунного статуса человека в зависимости от HLA-фенотипа (Яздовский В .В., 1995; Хаитов P.M., Алексеев Л.П., 1998; Hill A.V.S., 1998).

Актуальность исследования определяется важной биологической ролью Главного комплекса гистосовместимости тканей в формировании характера иммунного ответа организма на повреждающее воздействие факторов внешней среды, изученного нами на клинической модели механической травмы. В последние годы накоплен большой фактический материл, характеризующий изменения функций иммунной системы как в клинике травматической болезни, так и в экспериментальных моделях механической и термической травмы (Цибулькин А.П., 1982; Кожевников B.C., 1994). Нарушения структурного и функционального состояния систем иммунологического контроля играют важную роль в развитии, течении и исходе инфекционных осложнений у хирургических больных, начиная от инфицирования послеоперационной раны и кончая такими грозными состояниями, как перитонит и сепсис (Сачек М.Г., Косинец А.Н., 1994г.). Не исключена возможность генетического контроля названных факторов генами Главного комплекса гистосовместимости, играющиими важную роль в сохранении иммунного гомеостаза (Зотиков Е.А., 1982; Коненков В. И. и соавт. 1987). Эти функции гены Главного комплекса гистосовместимости осуществляют с помощью белковых продуктов-антигенов системы HLA. Была высказана аналогичная гипотеза о том, что ассоциированность генов HLA комплекса с развитием иммунопатологических состояний обусловлена ассоциациями этих генов с функциональной активностью клеток иммунной системы, обеспечивающих распознавание, уничтожение и элиминацию из организма всех чужеродных агентов, включая собственные перерождающиеся клетки (Алексеев Л.П., 1997). Установлено, что HLA-антигены определяют активность различных факторов противоинфекционной защиты (Белоцкий С.М. и соавт., 1980; Алексеев Л.П., 1988; Зайцева Г.А. и соавт., 1988).

Исходя из концепции о том, что иммунный ответ генетически детерминирован, представляет теоретический и практический интерес изучить влияние генетических факторов на клинической модели механической травмы. Установление таких маркеров открывает возможность формировать группы риска развития заболевания и, что не менее важно, устанавливать индивидуальный подход к прогнозу и методам лечения.

Основой для изучения взаимосвязи HLA-антигенов с заболеваниями являются данные о характере распределения антигенов HLA среди здоровых лиц исследуемой популяции (Зарецкая Ю.М., 1983; Сочнев Л. М. и соавт., 1987; Baur М. Р., 1984; Pauls W. Е., 1984). Это связано с достаточно выраженной изменчивостью и своеобразием профилей частот антигенов HLA в различных популяциях, зависящих от их расового и этнического разнообразия, исторически обусловленного вклада в генофонд генетического материала других рас и национальностей, географического расположения ареала проживания и ,возможно, других, пока невыясненных факторов среды (Ми-нев М.И., 1984).

В настоящее время в основном проведен иммуногенетический анализ основных этнических групп, относящихся к европеоидной, монголоидной и негроидной расам. (Япония, 1991). Интерес исследователей, работающих в различных странах мира, к данному вопросу связан с тем, что его разработка создает основу для развития антропологии, трансплантологии, для изучения влияния естественного отбора на HLA-систему, решения проблемы "HLA и болезни". Несмотря на многочисленные исследования этнических популяций, HLA-генетический профиль татарской популяции изучен недостаточно.

За последние несколько лет появился ряд работ, посвященных проблеме "HLA и болезни" у жителей Республики Татарстан (Исмагилов М.Ф., 1992; Кузьмина A.A., Латфуллин И.А., Курмышкин A.A., 1996). Эти исследования, проведенные в разное время, охватывают небольшие по численности выборки, а также ограниченное количество тестируемых HLA-антигенов; прогресс в решении этих проблем невозможен без знания распределения им-муногенетических параметров системы HLA у здорового населения республики.

Таким образом, установленные аспекты проблемы легли в основу представленного в работе направления и определили ее цели и задачи.

Цель работы

Установить иммуногенетический профиль основных этнических групп населения Республики Татарстан и изучить зависимость между HLA -фенотипом и состоянием функциональной активности иммунной системы на клинической модели механической травмы.

Задачи исследования

1.Изучить распределение частоты HLA -А, В, С, DR антигенов, генов и величины неравновесного сцепления генов в основных этнических группах населения Республики Татарстан.

2.Провести популяционно-генетический анализ татарской популяции в сравнении с другими этническими группами и расами.

3.Установить распределение антигенов HLA и их взаимосвязь с состоянием функциональной активности иммунной системы на клинической модели механической травмы.

4.Определить информативность иммуногенетических факторов в качестве основы для разработки критериев риска развития гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1 .НЬА-профиль основных популяций населения РТ характеризуется широким полиморфизмом аллелей локусов А, В, С и БЯ.

2.Татарская популяция обладает своеобразием частотного распределения НЬА-аллелей, при этом характер распределения близок к европеоидному. Специфическими особенностями татарской популяции являются повышение частоты встречаемости антигенов В13, В21, В53, Сч/2 и снижение А19, В22, В52,

3.Антигены НЬА-В35, БК2, БЮ могут служить маркерами нарушений функциональной активности иммунной системы при механической травме. Присутствие в фенотипе НЬА-В35 сопряжено со снижением концентрации иммуноглобулина в, НЬА-БК2 - со снижением количества СБ4+лф, НЬА-ОЮ - со снижением количества СБ8+ лф и уровня фагоцитарной активности нейтрофилов.

4.Антигены НЬА, ассоциированные с нарушениями иммунного го-меостаза, могут служить информативным критерием для выделения контин-гентов повышенного риска развития гнойно-воспалительных осложнений у лиц с механической травмой.

Научная новизна исследования

Впервые:

1.Изучен НЬА-генетический профиль распределения антигенов локусов НЬА А, В, С, БЯ по широкому спектру аллелей, гаплотипов и гаметных ассоциаций в татарской популяции у жителей Республики Татарстан;

2.Установлены различия в частоте встречаемости антигенов и гаплотипов в татарской популяции по сравнению со среднеевропейскими данными;

3.Изучены иммуногенетические маркеры, ассоциированные с типом иммунного ответа и особенностями течения травмы у посттравматических больных;

4.Раскрыты механизмы реализации ассоциативных связей с особенностями иммунного ответа, определяющего форму гнойно-воспалительного осложнения.

Практическая ценность работы

1.Установлен НЬА - профиль татарской популяции Республики Татарстан с тестированием 12 специфичностей локуса А, 23 специфичностей локуса В, 4 специфичностей локуса С, 7 специфичностей локуса ЬЯ, что необходимо для дальнейших популяционных исследований и изучения проблемы "НЬА и болезни".

2.Установлена генетическая близость татарской популяции с европеоидами, подтверждающая целесообразность обмена донорскими органами с трансплантологическими службами России и Европы.

3.Определены наиболее значимые лабораторно-иммунологические показатели в развитии гнойно-воспалительных осложнений, которые могут быть использованы для диагностики вторичных иммунодефицитных состояний.

4.Установленные положительные ассоциации антигенов и гаплотипов НЬА могут быть использованы для формирования контингентов повышенного риска развития гнойно-воспалительного осложнения у хирургических больных.

5.Метод НЬА-типирования совместно с показателями иммунограммы может быть использован в качестве важного прогностического критерия развития послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у хирургических больных.

Внедрение в практику

1 .Иммуногенетические параметры здорового населения данного региона используются в научных разработках КГМА и КГМУ в качестве контрольной нормы при изучении ассоциативных связей НЬА с заболеваниями.

2.Метод НЬА-типирования внедрен в практику подбора пары "донор-реципиент" при проведении трансплантации почки в РКБ и БСМП г. Набережные Челны.

3.Определение НЬА-фенотипа с 1993 года широко используется в практической деятельности неврологического и ревматологического отделений РКБ и 1 городской больницы г. Казани для диагностики аутоиммунных и неврологических заболеваний.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по клинической аллергологии, иммунологии и фармакологии КГМА (Казань, 1991), доложены на совместном заседании кафедр клинической лабораторной диагностики КГМА и патофизиологии КГМУ (Казань, 1999), а также на научно-практических конференциях: "Актуальные вопросы трансплантации почки" (Казань, 1997, 1998) и "Актуальные вопросы урологии, нефрологии и заместительной почечной терапии" (Бугульма, 1999).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на /-Я страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком, 29 таблицами. Библиография включает 245 источников, из них 124 иностранных автора.