Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности

Блинецкая, Софья Леонидовна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Блинецкая, Софья Леонидовна Москва 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности

На правах рукописи

Блииецкая Софья Леонидовна

ОСНОВНЫЕ НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ТРОМБОФИЛИИ И ИХ РОЛЬ ПРИ ПРИВЫЧНОМ НЕВЫНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

003479048 АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена во 2-ом акушерском отделении патологии беременных Федерального Государственного Учреждения "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова"

Научные руководители:

доктор медицинских наук Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна

доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор Сухих Геннадий Тихонович

Официальные оппоненты: Макацария Александр Давидович

(ГОУ ММА им. Сеченова Росздрава) Макаров Олег Васильевич (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава)

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится « 03» ноября 2009 г в 13.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова " по адресу 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ "Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова "

Автореферат разослан «_»_2009г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Е.А. Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Невынашивание беременности по своей социальной значимости остается наиболее актуальной проблемой акушерства. Согласно сводным литературным данным, частота этой акушерской патологии колеблется от 16 до 20% (Сидельникова В.М., 2005). Благодаря успехам медико-биологических наук многие аспекты невынашивания беременности в настоящее время достаточно подробно освещены, хотя и требуют дальнейших исследований. Это касается, в том числе и тромбофилических нарушений.

С самых ранних сроков физиологическая беременность сама по себе является тромбофилическим состоянием, при котором в 5-6 раз повышается риск венозных тромбозов [Macklon, N.S., 1997] за счет сдавления беременной маткой нижней полой вены и подвздошных вен, увеличения объема крови во время беременности, недостаточности венозных клапанов. Предрасполагающими факторами могут быть тенденция к стазу в результате гормональных изменений, состояние физиологической гиперкоагуляции, ингибирование фибринолиза, снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови, повышение функциональной активности тромбоцитов [Folkeringa, N, et al. 2007].

В последние годы активно изучаются вопросы влияния наследственных дефектов гемостаза в виде мутации/полиморфизма генов на реализацию генеративной функции женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе (Макацария, А.Д., и соавт, 2003). Достаточно подробно освещены вопросы, связанные с дефицитом антитромбина - III, а также протеинов С и S (Griffin, J.H., 1993, Walker, М.С., 1997; Макацария А.Д. и соавт., 2006). Вместе с тем остаются недостаточно изученными вопросы, связанные с возможным влиянием других полиморфизмов генов системы гемостаза.

¡л

1 1

4 1.3

Согласно современной терминологии, мутация относится к генному полиморфизму, который заключается в альтернативных вариантах гена (обычно нормального и мутантного). Применительно к понятию «генный полиморфизм» обычно рассматриваются нейтральные мутации, не приводящие к заметным нарушениям функции гена, тогда как «мутациями» обычно называют изменения, приводящие к выраженному нарушению работы гена. Принято называть полиморфизм генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), Fil G20210A мутацией, что, по-видимому, связано с общеизвестными данными об их высоком риске возможных тромбоэмболических и других осложнений. Известно, что наследственные дефекты гемостаза усугубляют физиологическую гиперкоагуляцию во время беременности и нередко активизируют процессы внутрисосудистого тромбогенеза с последующими неблагоприятными событиями для беременной и плода.

Наследственные тромбофилии являются причиной тромбоэмболических состояний и связаны с повышенным риском различных осложнений беременности: репродуктивными потерями, ПОНРП, выраженной задержкой роста плода, ранним началом преэклампсии тяжелой степени [Coppens M, Kaandorp SP, Middeldorp S., 2006]. По данным литературы, около 40 % тромбоэмболий и около 30% акушерских осложнений связаны с наследственными тромбофилиями [Lin J, August P. 2005; Mignini LE, Latthe PM, Villar J et al 2005; Mohllajee, АР, Curtis, KM et al, 2006].

Поскольку полноценное плацентарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов, наследственные тромбофилии могут приводить не только к развитию тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде, но и к различным плацентарным сосудистым осложнениям, следствием которых может являться нарушение имплантации или развития зародыша [Nelen W.L.D.M., Bloom H.J. et al 2000; Grandone E., Margaglione M. 2003].

Риск венозных тромбозов и тромбоэмболий дополнительно возрастает у женщин с сочетанными с АФС тромбофилическими состояниями [Folkeringa, N, Brouwer, JL, Korteweg, FJ, et al., 2007]. Тем не менее, риск тромботических и гестационных осложнений при различных наследственных тромбофилиях, по-видимому, неодинаков и требует детального изучения.

В связи с изложенным изучение роли наследственных тромбофилий, наиболее часто встречающихся при привычном невынашивании беременности, влияние их на становление и течение беременности, послеродовый период, развитие различных, в первую очередь, тромботических осложнений, и качество жизни в целом, - является актуальной акушерской проблемой.

Цель исследования.

Определение влияния основных наследственных тромбофилий (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) на частоту и сроки репродуктивных потерь, течение беременности и послеродового периода у женщин с привычным невынашиванием беременности и обоснование дифференцированных лечебно-профилактических мероприятий.

Задачи исследования.

1.Изучить генеалогический, соматический, тромботический, гинекологический и репродуктивный анамнез женщин с наследственными дефектами гемостаза и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

2.Определить частоту различных видов наследственных тромбофилий, а также их сочетание между собой и с приобретенными тромбофилиями среди женщин с привычным невынашиванием беременности.

3.Провести сравнительный анализ семейного, тромботического и акушерского анамнеза, осложнений беременности и репродуктивных исходов

у женщин носительниц гомо- и гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т.

4.Определить вклад полиморфизма PAI-1 в развитие осложнений беременности.

5.Оценить риск развития тромботических осложнений и репродуктивных потерь у женщин с сочетанием нескольких наследственных тромбофилий, а также их комбинации с АФС.

6. Разработать дифференцированные лечебно-профилактические мероприятия при наследственных тромбофилиях у женщин с привычным невынашиванием беременности.

Научная новизна

Выявлена частота основных наследственных дефектов гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, частота сочетания нескольких наследственных, а также комбинации наследственных и приобретенных тромбофилий.

Изучен вклад каждого вида (мутация генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) наследственной тромбофилии в зависимости от генотипа в тромботический анамнез и качество жизни женщины.

Изучено влияние каждого вида наследственной тромбофилии в зависимости от генотипа, а также их сочетание между собой и с приобретенной тромбофилией (АФС) на течение беременности с определением наиболее характерных осложнений для каждого из них.

Проведен сравнительный анализ влияния мутации гена MTHFR С677Т в зависимости от генотипа на репродуктивный и тромботический анамнез женщины, частоту гестационных осложнений и вероятность последующей потери беременности.

Выявлена роль полиморфизма гена PAI-1 с генотипами 4G/4G и 4G/5G в становлении ранней беременности: впервые доказан «дозозависимый»

эффект аллели 4G на образование ретрохориальных/ретроамниотических гематом.

Показано крайне неблагоприятное влияние сочетания наследственных дефектов гемостаза с АФС на течение беременности и качество жизни женщины.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало целесообразность обследования всех женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и нарушениями в системе гемостаза на наличие наследственных тромбофилий (мутация гена MTHFR С677Т, полиморфизм гена PAI-1 4G/4G и 4G/5G, мутации генов FV (Leiden) и протромбина F II G20210A).

Согласно полученным данным, гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т является фактором риска репродуктивных потерь и гестационных осложнений и в сочетании с АФС, также как и мутации генов FV (Leiden) и протромбина F II G20210A), снижают качество жизни женщины, что требует проведения противотромботической терапии и пожизненного гемостазиологического мониторинга.

Результаты настоящего исследования выявили «дозозависимый» эффект аллели 4G при полиморфизме гена PAI-1 (достоверность аппроксимации 0,98) в образовании ретрохориальных/ретроамниотических гематом, что обусловило разработку целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

На основании изучения особенностей течения беременности и послеродового периода в зависимости от вида и генотипа наследственного дефекта гемостаза предложены оптимальные лечебно-диагностические мероприятия у женщин с наследственными тромбофилиями и привычным невынашиванием беременности в анамнезе на этапе предгестационной подготовки, в течение беременности и послеродового периода.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

¡.Частота наследственных тромбофилий при привычном

невынашивании беременности составляет 31,9%. Наиболее часто встречаются гомо/гетерозиготная мутация гена МТН№ С677Т - 45,3% и полиморфизм гена РА1-1 (40/40, 40/50) - 18,7%. Сочетание нескольких наследственных тромбофилий составляет - 28 %. Сочетание наследственных тромбофилий и антифосфолипидного синдрома составляет 20%.

2. Гомозиготная мутация гена МТНИ1 С677Т является фактором риска репродуктивных потерь, осложнений беременности и послеродового периода. Изолированная гетерозиготная мутация гена МТНИ1 С677Т не является фактором риска тромботических и/или гестационных осложнений.

3. Среди носительниц полиморфизма гена РА1-1 (40/40 и 40/50) образование ретрохориальных/ретроамниотических гематом встречается в 2 раза чаще (66,7 и 33,3%, Р<0,05) по сравнению с носительницами других наследственных дефектов гемостаза. Выявлен «дозозависимый» эффект аллели 40 гена РА1-1 в развитии гематом: при генотипе (40/40) - 50% и при генотипе 40/50 - 35,3% (коэффициент достоверности аппроксимации 0,98).

4. Комплексная дифференцированная предгестационная подготовка с применением НМГ в профилактических/терапевтических дозах в сочетании с малыми дозами антиагрегантов на фоне динамического клинико-лабораторного мониторинга у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют благоприятному исходу беременности и рождению жизнеспособных детей в 88% случаев.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования внедрены в клиническую практику акушерских отделений, научно-поликлинического отделения Федерального Государственного Учреждения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова. Материалы диссертации

используются в лекционном материале на семинарах, симпозиумах, форумах.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на VIII Всероссийском конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 3-6 октября 2006 г.), на IX Всероссийском конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 2007г.), VIII Всемирном конгрессе по пренатальной медицине (Флоренция, 2007г.), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006г), X Всероссийском конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 29 сентября -2 октября 2009г.) Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (22.05.09) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова (08.06.09).

Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 7 научных работ Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена на 153 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель содержит перечень 187 работ: 26 отечественных и 161 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач и выяснения частоты наследственных тромбофилий среди женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, нами было обследовано 265 женщин, которые обратились за консультацией в научно-поликлиническое отделение НЦ АГ и П им. В.И. Кулакова в течение 01.10.2004-01.10.2008гг. Из них 235 с привычным невынашиванием беременности, наследственные тромбофилии были выявлены у 75 женщин, которые составили основную группу. Контрольную

группу составили 30 первобеременных первородящих с физиологическим течением беременности.

Критериями отбора пациенток служили:

-привычное невынашивание беременности (2 и более потери беременности в анамнезе);

-наличие наследственной тромбофилии.

Всем пациенткам было проведено тщательное клинико-анамнестическое и лабораторно-инструментальное обследование, включающее гемостазиологические, генетические, иммунологические, гормональные, биохимические, вирусологические, микробиологические методы исследования.

Кроме того пациенткам были проведены специальные методы исследования:

Определение наследственных тромбофилий: исследование генетического полиморфизма проводилось с использованием метода аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР), с последующим гидролизом ампликонов соответствующей рестриктирующей эндонуклеазой как описано в работах. Геномную ДНК из образцов крови выделяли по стандартной методике с использованием протеиназы К, фенол-хлороформной экстракции и осаждения этанолом. Постановку ПЦР проводили в реакционной смеси, содержащей: 5 мкл ЮхПЦР-буфера (670мМ трис-НС1, рН-8,8, 67шМ сульфата аммония, 100 мМ меркаптоэтанола, 10 мкл БМ80, по 12 мМ каждого дНТФ, 10 нг геномной ДНК, 2 единицы Taq-полимеразы и 50 рмоль соответствующей пары праймеров. Идентификация аллельных вариантов проводили по наличию сайта узнавания для соответствующей рестриктирующей эндонуклеазы с помощью электрофореза в агарозном геле.

Определение гомоцистеина в плазме крови: гомоцистеин в плазме крови определяли методикой жидкостной хроматографии под высоким давлением с последующей электрохимической детекцией (НРЬС) с

использованием наборов фирмы Abbot и поляризационного флуоресцентного иммуноанализатора 1Мх фирмы Bio-Rad Laboratories. Венозная кровь забиралась путем венепункции локтевой вены у женщин в утренние часы натощак. В качестве стабилизатора использовался 3,8% раствор трехзамещенного цитрата натрия в соотношении с кровью 1:9. После забора образцов крови проводилось немедленное центрифугирование и заготовка плазмы, так как гомоцистеин даже после забора крови продолжает выделяться из эритроцитов и лейкоцитов и количество его увеличивается в час на 10-15%.

В основе электрохимического детектирования высокоэффективной жидкостной хромотографии (HPLC) лежит закон Фарадея, согласно которому количество электричества (Q), возникающего при окислении, равно произведению количества электронов (п), участвующих при окислении моля вещества, умноженную на количества вещества в молях (N) и на постоянную Фарадея (F). Формула: Q=n><NxF.

В используемом нами детекторе ДЭ-106М, для определения концентрации гомоцистеина, электрохимически активные вещества, предварительно разделенные хромотографической колонкой, окисляются на поверхности рабочего стеклоуглеродного электрода в ячейке при определенном фиксированном потенциале, который затем усиливается потенциометром.

В основу технологии подготовки образцов крови к хромогографическому исследованию положена пропись Evroski.

При этом площадь зарегистрированного пика рассчитывается компьютером и автоматически записывается в нижней части хроматограммы. Кратность величины площадей средне-статистической величине стандартного пика при введении раствора 10 мкг/л гомоцистеина позволяет установить концентрацию гомоцистеина в определяемом образце.

Исследование системы гемостаза включало: определение концентрации фибриногена (г/л), протромбинового индекса (%) по Квику, активированного частичного тромбопластинового времени по стандартной

методике. Определяли величину Ma (мм) и индекса тромбоэластического потенциала (И.Т.П., усл.ед.) и суммарный показатель r+k (мм). Агрегация тромбоцитов оценивалась фотометрическим методом Borne (1962) с использованием в качестве стимуляторов агрегации растворов аденозиндифосфата в конечной концентрации 1x103 и в реакции коллаген-агрегации. Проводили исследование содержания продуктов деградации фибрина и фибриногена. Определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ) проводилось с помощью протаминсульфатного теста. Определение продуктов деградации фибрина и фибриногена (ФДП) выполнялось с помощью теста ингибиции гемагглютинации по G.Merskey с использованием антифибриногеновой сыворотки и эритроцитов, сенсибилизированных человеческим фибриногеном. Количественная интерпретация результатов проводилась в эквивалентах стандартного фибриногена путём определения чувствительности тест- системы и титров разведения исследуемых образцов сыворотки крови после предварительного связывания ФДП с эквивалентным количеством антисыворотки. Кровь для исследования получали в специальные пробирки, содержащие тромбин и трасилол. Метод позволяет определять концентрацию «Д» и «Е» фрагментов ФДП.

Статистическая обработка данных: все анамнестические, клинические, лабораторные данные подвергнуты тщательному проспективному анализу. Полученные цифровые результаты обрабатывались методом вариационной статистики. Среднюю статистическую величину М, среднеквадратное отклонение 5, ошибку средней m и отношение шансов (ОШ) вычисляли на компьютере с использованием пакета прикладных программ для статистической обработки "Statistica" версия 7,0 с использованием раздела программы "Анализ данных", подраздел "Описательная статистика".

Для определения достоверности различий между выборками использован критерий Стьюдента для несвязанных совокупностей.

Результаты исследования и обсуждение

Средний возраст женщин основной группы составил 32,9±4,7 и в 73.3% был представлен женщинами старшего репродуктивного возраста, и только каждая четвертая женщина была в возрасте от 20 до 29 лет (26,6%).

При проведении сравнительного анализа клинико-анамнестических данных у женщин основной и контрольной группы нами были выявлены следующие достоверные различия: заболевания щитовидной железы (аутоиммунный тиреоидит) в основной группе были в 2 раза чаще (6,7 и 3,3%, соответственно, р<0,05); тромбоэмболические осложнения имели место у 9 женщин (12%); отягощенная наследственность по тромбоэмболическим осложнениям среди родственников первой линии родства отмечалась у 15 женщин (20%) основной группы.

При анализе генеративной функции женщин основной группы выявлено следующее: число беременностей колебалось от двух до 11-ти и составило в среднем 4,3±1,99; при этом у 62-х из 75-ти женщин (82,7%) количество беременностей в анамнезе колебалось от двух до пяти.

Почти все обследованные (67 из 75) страдали первичным привычным невынашиванием беременности (89,3%), из их числа у 9 (12%) в анамнезе были преждевременные роды. Вторичное привычное невынашивание беременности, наступившее после предшествующих своевременных родов было у 8 женщин (10,7%).

Частота наиболее часто встречающихся наследственных тромбофилий, (мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1), согласно полученным нами результатам исследования, составила 31,9%. Распределение выявленных наследственных дефектов гемостаза у обследованных нами женщин представлено на рисунке 1.

|-1 - F II G20210A

t -MTHFR C677T и другие

Рис.1. Частота наследственных дефектов гемостаза среди обследованных

Согласно полученным данным, мутация гена MTHFR С677Т была выявлена у 34 женщин (45,3%), полиморфизм гена PAI-1 - у 14 (18,7%), FV Leiden - у 5 (6,7%), FII G20210A -у одной (1,3%). Сочетание наследственных мутаций было выявлено у 21 (28%), а комбинация наследственных тромбофилий и АФС отмечалась у 15 женщин (20%).

В соответствии с задачами исследования нами был проведен детальный анализ влияния каждой из указанных наследственных тромбофилий на соматический, тромботический, репродуктивный и акушерский анамнез женщин основной группы.

Из 34-х женщин с мутацией гена MTHFR С677Т 11 (32,4%) были носительницами гомозиготной и 23 (67,6%) - гетерозиготной мутации. Возраст женщин в группе с гомозиготной мутацией составил 33,2±4,80, а у женщин с гетерозиготной мутацией MTHFR С677Т - 34,3±4,6 лет.

У трех женщин с гомозиготной мутацией гена MTHFR С677Т родственники первой линии родства имели в анамнезе острые нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте, острые тромбозы и тромбофлебиты вен нижних конечностей. Кроме того у трех женщин этой же подгруппы (27,3%), две из которых имели сочетание с АФС, в анамнезе отмечались различные тромботические осложнения.

I-1 - MTHFR С677Т

I I - PAI-1 I I - FV (Leiden)

В то же время у 19-ти из 23 женщин с изолированной гетерозиготной мутацией гена МТНП1 С677Т тромботических осложнений в анамнезе не было; в остальных 4-х случаях имело место сочетание с АФС, и тромботический анамнез при этом был отягощен в двух случаях. Сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток представлен в таблице 1.

Как видно из представленных в таблице 1 данных, при гомозиготной мутации гена МТНРЛ С677Т количество репродуктивных потерь было в 2 раза больше по сравнению с носительницами гетерозиготной мутации, причем у 8-и из 11 женщин (72,7%) отмечались потери только I триместра. Кроме того, при гомозиготной мутации гена МТНП1 С677Т почти в 3 раза чаще имело место сочетание с АФС. В то же время у женщин с гетерозиготной мутацией гена МТИБЯ С677Т гипергомоцистеинемия отмечалась в 3 раза чаще.

Таблица 1.

Сравнительные клинико-анамнестические показатели пациенток с различным генотипом мутации гена МТНИ1С677Т

Мутация МТОТЫ С677Т (п=34)

Гомозиготная +/+ (п=11) Гетерозиготная +/- (п=23)

Возраст, лет 33,2±4,80 34,3±4,6.

Количество потерь 5,0±2,3* 2,6±1,0

Срок беременности 9,34±3,82 7,2±3,1

при потерях, нед

Комбинация с АФС 6 (54,5%)** 4(17,1%)

Гипергомоцистинемия 1 (9%)** 7(30,4%)

Преэклампсия в 2(18,2%) 1(4,3%)

анамнезе

Тромботические 3(27,3%) 2(8,7%)

осложнения в

анамнезе

*р <0,001 **р <0,05

Что касается осложнений при данной беремености, то достоверные различия между гомозиготной и гетерозиготной мутациями гена МТИБЯ С677Т касались лишь частоты активации внутрисосудистого тромбогенеза, что требовало соответствующей противотромботической терапии (рисунок 2). Плацентарная недостаточность и преэклампсия имели место в двух из трех случаев при многоплодной беременности у носительниц гетерозиготной мутации гена МТНР11 С677Т.

□ МТНРК С677Т +/+ Ш МТНРР1С677Т +/-

I триместр

II триместр

Рис. 2. Частота активации внутрисосудистого свертывания у женщин с мутацией гена МТИБК С677Т.

Противотромботическая терапия препаратами НМГ проводилась в послеродовом периоде всем пациенткам с гомозиготной и двум пациенткам с гетерозиготной мутацией гена МРНРЯ С677Т в сочетании с АФС.

Согласно результатам исследования, отношение шансов последующих репродуктивных потерь при гомозиготной мутации гена МТНР11 С677Т составило 14 (95% ДИ 1,3-150,02). Отношение шансов развития гестационных осложнений при гомозиготной мутации гена МТНРЯ С677Г составило 7,93 (95% ДИ 1,47-42,7).

Как было указано выше, у 14 из 75 обследованных (18,67%) был выявлен полиморфизм гена РА1-1: у 7-ми - гомозиготный (40/40) и в 7-ми случаях - гетерозиготный (4в/50). Среднее количество беременностей равнялось 3±0,96, сроки репродуктивных потерь составили 11,6± 5,1 недель.

Характеризуя эту группу женщин, следует отметить, что наиболее частым осложнением I триместра беременности были

ретрохориальные/ретроамниотические гематомы (у шести из 12) - 50%, что

послужило основанием для более тщательного анализа всех 25 женщин с изолированным или сочетанным полиморфизмом гена РА1-1.

Клинико-анамнестические характеристики женщин с полиморфизмом гена РА1-1 генотипов 40/40 и 40/50 были сопоставимы, достоверных различий выявлено не было.

У 10 из 25 женщин основным осложнением I и II триместра являлись ретрохориальные/ретроамниотические гематомы.

Частота встречаемости полиморфизма гена РА1-1 в группах с гематомами и без гематом представлены в таблице 2.

Согласно представленным в табл. 2 данным, ретрохориальтные/ретроамниотические гематомы встречались среди носительниц полиморфизма гена РА1-1(40/40 и 40/50) в 2 раза чаще чем в группе без полиморфизма генаРА1-1 (50/50) - 66,7 и 33,3%, соответственно (р<0,05).

Таблица 2.

Частота встречаемости полиморфизма гена РА1-1 в группах с гематомами и без гематом

Признак Изолированный или сочетанный полиморфизм гена РА1-1 (40АЮ и 40/50) (п=25) Отсутствие полиморфизма гена Р А1 -1 (50/50) (п=42)

Наличие гематомы (п=15,100%) 10(66,7%)* 5(33,3%)

Отсутствие гематомы (п=52,100%) 15(22,3%) 37 (77,7)*

* р<0,05

Отношение шансов (ОШ) образования гематом при носительстве аллели полиморфизма гена РАН 40/50 равнялось 4,93 (95% ДИ 1,442 -16,874). При полиморфизме гена РА1-1 40/40, отношение шансов равнялось 4,36 (95% ДИ 1,0-20,21).

Для решения вопроса о влиянии 40-аллели на образование

ретрохориальных/ретроамниотических гематом нами были рассчитаны

частоты образования гематом в зависимости от генотипа. Полученные

результаты отражены в таблице 3.

Таблица 3.

Вероятность развития гематом в зависимости от количества 40 аллели

Количество аллели 40 Количество пациенток с гематомами/ количество пациенток-носителей аллели Частота образования гематом

2 (40/40) 4 / 8 50%*

1 (40/50) 6 / 17 35,3%

0 (50/50) 5 / 42 11,9%

*р<0,05 Я2 =0,98

Как видно из представленных в таблице 3 данных, частота образования реторохориальных/ретроамниотических гематом в 3 раза выше при гетерозиготном (40/50) и в 5 раз выше при гомозиготном (40/40) генотипе по сравнению с отсутствием полиморфизма гена РА1-1 (50/50), что свидетельствует о «дозозависимом» эффекте 40 аллели (р<0,05, коэффициент достоверности аппроксимации 1^=0,98):

«Дозозависимый» эффект 40-аллели при реторохориальных/ ретроамниотических гематомах наглядно показан на рис. 3.

5С/5С

4С/5в

4 С/4 С

Рис. 3 «Дозозависимый» эффект 4 в- аллели при ретрохориальных/ ретроамниотических гематомах

Как было указано выше, каждая пятая носительница наследственных мутаций (15 из 75) имела сочетание с АФС, при этом на долю мутации гена МТИБЯ С677Т приходилось почти 70%. Следует отметить, что сочетание гомозиготной мутации гена МТНП1 С677Т и АФС было в 3 раза выше, чем

гетерозиготной мутации. Сочетание АФС с остальными разбираемыми наследственными дефектами гемостаза составило 30% с равномерным распределением по частоте. В анамнезе у 8 женщин имели место венозные тромбозы и репродуктивные потери I триместре, у 7 репродуктивные потери II и III триместра; преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты отмечалась у трех из 15 женщин.

Все женщины этой подгруппы обратились для подготовки к беременности после предшествующих неудач. На этапе обследования у 13 (86,7%) из 15 пациенток выявлена выраженная активация внутрисосудистого свертывания, была начата терапия сначала нефракционированным гепарином, а затем НМГ. В двух случаях с целью улучшения реологических свойств крови был проведен курс эфферентных методов лечения (среднеобъемного плазмафереза).

Беременность наступила на фоне терапии НМГ. Все женщины в течение беременности и в послеродовом периоде получали НМГ с коротким перерывом на период родов.

В данной подгруппе женщин с сочетанием наследственной тромбофилии и АФС отношение шансов развития репродуктивных потерь составило 7,32 (95% ДИ (1,56-34,14), а отношение шансов гестационных осложнений - 67,43 (95% ДИ 7,31-621,86).

8 из 75 женщин основной группы воздержались от дальнейших попыток реализации генеративной функции. После предгестационной подготовки у 67 из 75 женщин основной группы наступила беременность. Своевременные роды произошли у 52 (77,6%), преждевременные роды - у 7 (10,4%). Репродуктивные потери в I и II триместре произошли у 8 женщин (12%) с сочетанием наследственных тромбофилий и АФС, как правило, имевших более пяти потерь в анамнезе (рис.4).

П своевременные роды

■ преждевременные роды

□ репродуктивные потери

Репродуктивные потери (п=8)

МТНРИ С677Т +/+ 4

мтнря+/- 1

(1_е1с)еп) +/- 1

(1-е1с1еп) +/- и РАМ 46/56 1

МТНРК+/- И РАМ 46/56 1

Рис.4. Репродуктивные исходы у женщин основной группы.

79,6% новорожденных родились в доношенном сроке беременности. В 82% случаях неонатальный период протекал без осложнений. 20,4% новорожденных были недоношенными, что и определило особенности течения у них раннего неонатального периода.

На основании проведенного комплексного исследования у женщин с привычным невынашиванием беременности и наследственными тромбофилиями нами был разработан алгоритм противотромботической терапии (см. приложение).

Таким образом, проведенные исследования у пациенток с привычным невынашиванием беременности продемонстрировали «иерархический» вклад основных наследственных тромбофилий в семейный, тромботический и репродуктивный анамнез, а также определили акушерскую патологию и качество жизни женщины в зависимости от генотипа наследственного дефекта гемостаза, сочетания нескольких наследственных тромбофилий и комбинации с АФС.

Выводы

1. У женщин - носительниц наследственных тромбофилий с привычным невынашиванием беременности в 20% случаев отягощен семейный тромботический анамнез, в 12% - отягощен собственный тромботический анамнез; в 28% случаев отмечаются многократные (от 5 до 11) репродуктивные потери.

2. Основные наследственные тромбофилии (мутации генов МТНР11 С677Т, БП 020210А, РУ(Ье1ёеп) а также полиморфизм гена РА1-1 при привычном невынашивании беременности встречаются в 31,9% случаев и в зависимости от генотипа, ее сочетания с другими видами наследственных дефектов гемостаза или с АФС представляют собой существенный неблагоприятный фактор для качества жизни женщины, течения беременности и ее исходов, а также тромботических осложнений.

3. Гомозиготная мутация гена МТИРЯ С677Т является фактором риска репродуктивных потерь и гестационных осложнений. Так, по сравнению с гетерозиготной мутацией отношение шансов репродуктивных потерь при гомозиготной мутации гена \1THFR С677Т составило 14 (95% доверительный интервал 1,3-150,02), а отношение шансов развития гестационных осложнений - 7,93 (95% доверительный интервал 1,47 - 42,7); сочетание с антифосфолипидным синдромом отмечалось в 3 раза чаще. Изолированная гетерозиготная мутация гена МТШК С677Т не является фактором риска как гестационных так и тромботических осложнений.

Гипергомоцистеинемия не связана с генотипом мутации гена МТНР11 С677Т.

4. У женщин с полиморфизмом гена РАМ (40/40 и 40/50) риск образования ретрохориальных/ретроамниотических гематом в 1-И триместрах беременности не зависит от генотипа. Имеется «дозозависимый» эффект аллели 4в с достоверностью аппроксимации 0,98. При этом отношение шансов данного осложнения беременности составило 4,93 (95%

доверительный интервал 1,44 - 16,87) по сравнению с отсутствием полиморфизма гена PAI-1 5G/5G .

5. Прогностически наиболее неблагоприятным является сочетание наследственных тромбофилий и антифосфолипидного синдрома, заметно отягощающих течение беременности и послеродового периода. Отношение шансов последующей репродуктивной потери при этом составило 7,32 (95% доверительный интервал 1,56- 34,14), а отношение шансов тромботических осложнений - 67,43 (95% доверительный интервал 7,31621,86).

6. Комплексная дифференцированная предгестационная подготовка с применением низкомолекулярных гепаринов в профилактических/терапевтических дозах в сочетании с малыми дозами антиагрегантов на фоне динамического клинико-лабораторного мониторинга у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют благоприятному исходу беременности и рождению жизнеспособных детей в 88% случаев.

Практические рекомендации

1. В связи с высоким риском акушерских и тромботических осложнений всем женщинам с привычным невынашиванием беременности и с тромботическими осложнениями в анамнезе должно быть выполнено обследование на наличие основных наследственных тромбофилий: мутации генов MTHFR С677Т, FV Leiden, FII G20210A, полиморфизм гена PAI-1 (4G/4G, 4G/5G).

2. Обязательным условием является дифференцированная предгестационная подготовка:

-При гомозиготной мутации MTHFR С677Т необходим прием фолиевоЙ кислоты в дозе 4 мг и витаминов группы В (ангиовит), а также тщательный гемостазиологический контроль, при активации внутрисосудистого свертывания - низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах.

-Подготовка женщин с мутациями генов FV (Leiden) и протромбина FII

G20210A, сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилических состояний требует обязательной нормализации показателей системы гемостаза до наступления беременности путем назначения аспирина в дозе 80-100 мг, и НМГ в терапевтических дозах с переходом на профилактические дозы при наступлении и на всем протяжении беременности (до 37 недель) даже при нормальных показателях гемостазиограммы. Усиление противотромботической терапии, в том числе с помощью эфферентных методов, показано при персистирующей активации внутрисосудистого тромбогенеза, при нормализации параметров гемостаза показан переход на профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов.

-При полиморфизме гена PAI-1 вне зависимости от генотипа и образования ретрохориальных/ретроамниотических гематом наряду с селективными ингибиторами фибринолиза и ангиопротекторами показан инфекционный скрининг для решения вопроса о своевременной антибактериальной терапии. При изокоагуляции в сочетании с активацией внутрисосудистого тромбогенеза - целесообразно сочетание ангиопротекторов и селективного ингибитора фибринолиза с низкомолекулярными гепаринами. Важна своевременная диагностика патологии развития хориона для проведения профилактическизх мероприятий, плацентарной недостаточности и преэклампсии (гестоза).

3.В послеродовом периоде при гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т, а так же при мутации гена FV (Leiden) и FII G20210A в течение 6-8 недель продолжать терапию низкомолекулярными гепаринами в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от гемостазиологического мониторинга.

4. При наиболее тяжелых формах наследственной тромбофилии, таких как мутации генов FV (Leiden) и FII G20210A а также при сочетании с антифосфолипидным синдромом в раннем послеродовом периоде (при отсутствии лактации) необходим переход на непрямые антикоагулянты (варфарин) под контролем международного нормализованного отношения, в

пределах 2-3. Гемостазиологический мониторинг проводится регулярно, пожизненно, особенно при «провоцирующих» ситуациях, ведущих к гиперкоагуляции.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФС - антифосфолипидный синдром

ВРТ - высокие репродуктивные технологии

НМГ - низкомолекулярные гепарины

УЗИ - ультразвуковое исследование

ПНБ - привычное невынашивание беременности

95% ДИ - 95% доверительный интервал

ОШ- отношение шансов

MTHFR - метилентетрагидрофолатредуктаза

PAI - ингибитор активатора плазминогена

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ходжаева, З.С. Особенности I триместра беременности у женщин с наследственными тромбофилиями и репродуктивными потерями в анамнезе [Текст]/ З.С. Ходжаева, JI.3. Файзуллин, С.Л. Блинецкая// Человек и лекарство: материалы XIII Российский Национальный конгресса.- 2006. -С. 318

2. Ходжаева, З.С. Влияние различных видов наследственных тромбофилий на течение гестационного процесса у женщин с репродуктивными потерями в анамнезе [Текст] / З.С. Ходжаева, С.Л. Блинецкая // Мать и дитя: материалы 8-го Всероссийского научного форума. -2006,- С. 288-289.

3. Блинецкая, С.Л. Наследственные тромбофилии в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / С.Л. Блинецкая // Проблемы репродукции, специальный выпуск. - 2006.- С. 194-195.

4. Ходжаева, З.С. Наследственные тромбофилии и привычные репродуктивные потери [Текст] / З.С. Ходжаева, Г.Т. Сухих, C.JI. Блинецкая // Мать и дитя: материалы 9-го Всероссийского форума. - 2007. - С. 287-288.

5. Ходжаева З.С. Мутация гена MTHFR С677Т и синдром репродуктивных потерь [Текст] / З.С. Ходжаева, СЛ. Блинецкая // Вестник РУДН №6 - 2009. - С.339-344.

6. Khodzhaeva, Z. S. Early pregnancy manage-ment in women with inheritable thrombophilia and reproductive loss [text] / Z. S. Khodzhaeva, G. T. Sukhikh , V. M. Sidelnikova, L. Z. Faizullin, S. L. Blinetskaya // Pathophysiology of hae-mostasis and thrombosis: materials from the 19th International congress on thrombosis.- 2006. - A10:abstr.N1206

7. Khodzhaeva, Z. S. Possible effect of different inherited thrombo-philias on gestational process in women with recurrent pregnancy loss [text] Z. S. Khodzhaeva, G. T. Sukhikh , V. M. Sidelnikova, L. Z. Faizullin, ■ S. L. Blinetskaya, // 8th World Congress of perinatal Medicine. - 2007. - P.265.

Алгоритм противотромботической терапии женщин с наследственными дефектами гемостаза

Мутация гена MTHFR C677T Гемостаз

Полиморфизм гена PAI-1 Гемостаз

Норма

Ангиовит

Активация внутрисосудистого свертывания крови

Норма

Ангиовит, НМГ

ангиопротекторы

Мутация гена FV (Leiden) и протромбина Fll G20210A Гемостаз

М-'

норма

Активация внутрисосудистого свертывания крови

Селективные ингибиторы фибринолиза(по показаниям), НМГ

Активация внутрисосудистого свертывания крови

FV (Leiden) аспирин 80мг или НМГ,

Fll G20210 А — НМГ

НМГ

Гемостазиологический мониторинг

При сочетании с АФС терапия НМГ обязательна !!!!!!!

Непрямые антикоагулянты (варфарин) (после родов)

Подп. к печати 28 сентября 2009 г. Объем 1 п. л. Заказ № 367 Тираж 100 экз.

Типография Управления «Реалнроект» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 93 корп. 1. Тел. 433-12-13

Оглавление диссертации Блинецкая, Софья Леонидовна :: 2009 :: Москва

Условные сокращения.

Актуальность.

Глава I. Наследственные тромбофилии (обзор литературы).

1.1. Наследственные тромбофилии и риск тромботических осложнений при беременности.'.

1.2.Наследственные тромбофилии и репродуктивные потери. Принципы терапии.

Глава II. Материалы и методы.

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика обследованных женщин.

3.2. Особенности генеративной функции женщин-носительниц основных наследственных тромбофилических дефектов гемостаза.

3.3. Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин с изолированной мутацией гена MTHFR С677Т.

3.4. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием нескольких видов наследственных тромбофилий.

3.4.1. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием мутации гена MTHFR С677Т с другими наследственными тромбофилическими дефектами гемостаза.

3.4.2. Клинико - анамнестическая и репродуктивная характеристика, особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием других видов наследственной тромбофилии.

3.5 Особенности анамнеза, течения беременности и послеродового периода у женщин е мутацией генов FV (Leiden), протромбина F II G20210A и полиморфизмом гена PAI-1.

3.6. Клиническая характеристика и особенности течения беременности и послеродового периода у женщин с сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилий.

3.7. Течение раннего неонатального периода у детей, рожденных женщинами

- носительницами наследственных тромбофилий.

Глава IV. Обсуждение полученных результатов.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Блинецкая, Софья Леонидовна, автореферат

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Невынашивание беременности остается наиболее актуальной проблемой акушерства по социальной значимости. Согласно сводным литературным данным, частота этой акушерской патологии колеблется от 16 до 20% [21]. Многочисленные исследования в большинстве своем подтверждают, что причины^ невынашивания беременности гетерогенны. Благодаря успехам медико-биологических наук многие аспекты невынашивания беременности в настоящее время достаточно подробно освещены, хотя и требуют дальнейших исследований. Это, в первую очередь, вопросы репродуктивных потерь иммуногенетического генеза, аутоантителообразование к различным гормонам (прогестерону, анти-ХГ); это инфекционные факторы, в: свою очередь активирующие свертывающую систему крови, а также приобретенные тромбофилические состояния (АФС), оказывающие влияние на становление беременности и; впоследствие - на ее течение и развитие различных осложнений^ (плацентарная недостаточность, задержка развития плода и т.д.).

В то же время остаются недостаточно изученными вопросы, касающиеся роли наследственных тромбофилий при привычном невынашивании беременности. Вместе с тем накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многих исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин я1йф невынашивания беременности. Согласно данным А.Д. Макацария и соавт. (2003), частота наследственных тромбофилий при синдроме привычной потери плода достигает 30%. Обобщенные литературные данные [154, 156] свидетельствуют об отрицательном их влиянии на течение беременности. Вместе с тем роль каждого вида из наиболее распространенных тромбофилических состояний (мутаций генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) в развитии осложнений беременности, частота их сочетания с приобретенными» тромбофилиями, преимущественные сроки прерывания беременности, а также возможности проведения лечебно-профилактических мероприятий на этапе подготовки и в процессе беременности требуют дальнейшего изучения.

С самых ранних сроков физиологическая беременность сама по себе является тромбофилическим состоянием, при котором уже в 5-6 раз повышается риск венозных тромбозов. При этом возможно, играют роль сдавление беременной маткой нижней полой вены и подвздошных вен, увеличение объема крови, недостаточность венозных клапанов. Предрасполагающими факторами могут быть тенденция к стазу в результате гормональных изменений, состояние физиологической гиперкоагуляции, ингибирование фибринолиза, снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови, повышение функциональной активности тромбоцитов [72].

Наследственные тромбофилические дефекты гемостаза усугубляют физиологическую гиперкоагуляцию во время беременности и нередко активизируют процессы внутрисосудистого тромбогенеза с последующими неблагоприятными событиями для беременной и плода.

В настоящее время наибольшей интерес по частоте распространения в популяции представляют следующие наследственные тромбофилии: мутация гена MTHFR С677Т, полиморфизм гена PAI-1, мутация гена FV (Leiden) и мутация гена протромбина FII G20210 А. Следует отметить, что все перечисленные мутации относятся к генному полиморфизму, который заключается в альтернативных вариантах гена (обычно нормального и мутантного). Применительно к понятию «генный полиморфизм» обычно рассматриваются нейтральные мутации, не приводящие к заметным нарушениям функции гена, тогда как «мутациями» обычно называют изменения в гене, приводящие к выраженному нарушению работы гена. Принято называть полиморфизмы генов фактора V, протромбина и MTHFR С677Т мутациями, что, по-видимому, связано с общеизвестными данными о высоком риске вызванных ими тромботических и тромбоэмболических осложнений [123]. В то же время замещение нуклеотидов в гене РА1-1 называют полиморфизмом.

Несмотря на то, что мутация гена MTHFR С677Т изучается с начала 90-х годов, до сих пор остается много невыясненных вопросов. Анализируя ранние работы по данной мутации, мы встречали взаимосвязь гипергомоцистеинемии и мутации гена MTHFR С677Т. Результаты исследований А.А. Чермашенцева (2005), Джобавы Э.М. (2005) показали, что при невынашивании беременности гетерозиготная форма мутации гена^ MTHFR С677Т встречается в 30-55% и связана с гипергомоцистеинемией. В настоящее время многие авторы рассматривают гипергомоцистеинемию как отдельную причину, ведущую-к дисфункции эндотелия, и вследствие этого -к развитию гестационных осложнений (ранние тяжелые преэклампсии)[51]. Следует отметить, что в связи с тем, что во многих странах идет обогащение продуктов питания фолатами и для профилактики пороков развития нервной трубки назначаются профилактические дозы фолиевой кислоты, вопрос о гипергомоцистеинемии отходит на второй план [9, 32].

Особое внимание заслуживают мутации генов FV (Leiden) и протромбина FII G20210A. Доказано, что мутация гена FV (Leiden) [151], ведет к высокому риску (в 2 раза) привычного невынашивания беременности, а риск поздних репродуктивных потерь возрастает в 7 раз. При этом мутация гена протромбина FII G20210A многократно повышает риск развития тромбоэмболических осложнений

В последнее время большое внимание уделяется роли ингибитора активатора плазминогена I типа (PAI-1). Следует отметить, что при участии PAI-1 происходят процессы инвазии, имплантации и плацентации.

Клинический эффект выше описанных наследственных тромбофилий сводится к постепенно возрастающей активации внутрисосудистого тромбогенеза. Вместе с тем повышенное внутрисосудистое тромбообразование в ранние сроки беременности препятствует нормальной имплантации и формированию полноценного синцитиотрофобласта, что ведет в худшем случае к выкидышу, а в лучшем - к формированию первичной плацентарной недостаточности, раннему развитию преэклампсии и недонашиванию беременности. Кроме того у беременных - носительниц того или иного гена наследственной тромбофилий закономерно повышается риск тромбоэмболических осложнений.

До настоящего времени систематического детального изучения влияния каждого вида из перечисленных наследственных тромбофилий в зависимости от типа наследования, сочетания их между собой и с приобретенными тромбофилическими состояниями (АФС) на частоту репродуктивных потерь, развитие осложнений беременности, течение послеродового периода и качество жизни женщины при привычном невынашивании беременности не проводилось.

Цель исследования.

Задачи исследования.

1 .Изучить генеалогический, соматический, тромботический, гинекологический и репродуктивный анамнез женщин с наследственными дефектами гемостаза и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

3.Провести сравнительный анализ семейного, тромботического и акушерского анамнеза, осложнений беременности и репродуктивных исходов у женщин носительниц гомо/ гетерозиготной мутации гена MTHFR С677Т.

4,Определить вклад полиморфизма гена PAI-1 в развитие осложнений беременности.

5. Оценить риск развития тромботических осложнений и репродуктивных потерь у женщин с сочетанием различных видов наследственных тромбофилий, а также их комбинации с АФС.

Критерии включения.

Женщины с наследственными тромбофилиями и привычным невынашиванием беременности в анамнезе.

Научная новизна

Выявлена частота основных наследственных дефектов гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе, а также частота сочетания нескольких наследственных и наследственных с приобретенными тромбофилиями.

Изучен вклад каждого вида (мутация генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A и полиморфизм гена PAI-1) наследственной тромбофилии в зависимости от генотипа в тромботический и репродуктивный анамнез и качество жизни женщины.

Выявлена роль полиморфизма гена PAI-1 с генотипами 4G/4G и 4G/5G в становлении ранней беременности: впервые доказан «дозозависимый» эффект аллели 4G на образование ретрохориальныхУретроамниотических гематом.

Практическая значимость

Результаты настоящего исследования выявили «дозозависимый» эффект аллели 4G при полиморфизме гена PAI-1 (достоверность аппроксимации 0,98) в образовании ретрохориальныхУретроамниотических гематом, что обусловило- разработку целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Частота наследственных тромбофилий при привычном невынашивании беременности составляет 31,9%. Наиболее часто встречаются гомо/гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т - 45,3% и полиморфизм гена PAI-1 (4G/4G, 4G/5G) - 18,7%. Сочетание нескольких наследственных тромбофилий составляет - 28 %. Сочетание наследственных и приобретенных тромбофилий составляет 20% .

2. Гомозиготная мутация гена MTHFR С677Т является фактором риска репродуктивных потерь, осложнений беременности и послеродового периода. Изолированная гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т не является фактором риска тромботических и/или гестационных осложнений.

3. Среди носительниц полиморфизма гена PAI-1 (4G/4G и 4G/5G) образование ретрохориальных/ретроамниотичсских гематом встречается в 2 раза чаще (66,7 и 33,3%, р<0,05) по сравнению с носительницами других наследственных дефектов гемостаза. Выявлен «дозозависимый» эффект аллели 4G гена PAI-1 в развитии гематом: при генотипе (4G/4G) - 50% и при генотипе 4G/5G - 35,3%, (коэффициент достоверности аппроксимации 0,98).

4. Комплексная дифференцированная предгестационная подготовка с применением низкомолекулярных гепаринов в профилактических/терапевтических дозах в сочетании с малыми дозами антиагрегантов на фоне динамического клинико-лабораторного мониторинга у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют благоприятному исходу беременности и рождению жизнеспособных детей в 88% случаев.

Реализация полученных результатов:

Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы отделения терапии и профилактики невынашивания беременности, отделения восстановления и сохранения репродуктивной функции Научного центра акушерства гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, а также используются при обучении клинических ординаторов и врачей, обучающихся на рабочем месте.

По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции (22.05.09) и на заседании апробационной комиссии ФГУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова (08.06.09).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 153 страницах печатного компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных результатов исследования, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 20 таблицами и 9 рисунками. Библиографический указатель содержит 187 работ: 26 отечественных и 161 зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности"

Выводы

1. У женщин - носительниц наследственных дефектов гемостаза с привычным невынашиванием беременности в 20% случаев отягощен семейный тромботический анамнез, в 12% - отягощен собственный тромботический анамнез; в 28% случаев отмечаются многократные (от 5 до И) репродуктивные потери.

2. Основные наследственные тромбофилии (мутации генов MTHFR С677Т, FII G20210A, FV(Leiden), а также полиморфизм гена PAI-1 при, привычном невынашивании беременности встречаются в 31,9% случаев и в зависимости от генотипа, ее сочетания с другими видами наследственных дефектов,гемостаза или с антифосфолипидном синдроме представляют собой существенный неблагоприятный фактор для» качества жизни женщины, течения беременности и ее исходов, а также тромботических осложнений.

3. Гомозиготная мутация-гена MTHFR С677Т является фактором риска репродуктивных потерь и гестационных осложнений. Так, по сравнению с гетерозиготной мутацией отношение шансов репродуктивных потерь при' гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т составило 14 (95% доверительный интервал 1,3-150,02), а отношение шансов развития гестационных осложнений - 7,93 (95% доверительный интервал 1,47 - 42,7); сочетание с антифосфолипидным синдромом отмечалось в 3 раза чаще, что усугубляет течение беременности и является высоким риском репродуктивных потерь, и что особенно важно - тромботических осложнений. Изолированная гетерозиготная мутация гена MTHFR С677Т не является фактором риска как гестационных так и тромботических осложнений.

Гипергомоцистеинемия не связана с генотипом мутации гена MTHFR С677Т.

4. У женщин с полиморфизмом гена PAI-1 (4G/4G и 4G/5G) риск образования ретрохориальных/ретроамниотических гематом в I-II триместрах беременности не зависит от генотипа. Доказан «дозозависимый» эффект аллели 4G с достоверностью аппроксимации 0,98. При этом отношение шансов данного осложнения беременности составило 4,93 (95% доверительный интервал 1,44 - 16,87) по сравнению с отсутствием полиморфизма гена PAI-1 5G/5G .

Практические рекомендации

1. В связи с высоким риском акушерских и тромботических осложнений всем женщинам с привычным невынашиванием беременности и с тромботическими осложнениями в. анамнезе должно быть выполнено обследование на наличие основных наследственных тромбофилий: мутации генов MTHFR С677Т, FV (Leiden), FII G20210A, полиморфизм гена PAI-1 (4G/4G, 4G/5G) .

2. Обязательным условием является дифференцированная предгестационная подготовка:

-При,гомозиготной мутации MTHFR С677Т необходим прием фолиевой кислоты в дозе 4 мг и витаминов группы В (ангиовит), а также тщательный гемостазиологический контроль, при активации внутрисосудистого свертывания — низкомолекулярные гепарины в терапевтических дозах.

-Подготовка, женщин с мутациями генов FV (Leiden) и протромбина FII G20210A, сочетанием наследственных и приобретенных тромбофилических состояний* требует обязательной нормализации, показателей системы гемостаза до наступления беременности путем назначения аспирина: в- дозе 80-100 мг, и низкомолекулярные гепарины- в терапевтических дозах с переходом на профилактические дозы при наступлении и на всем протяжении беременности (до 37 недель) даже при нормальных показателях гемостазиограммы. Усиление противотромботической терапии, в том числе с помощью эфферентных методов, показано при персистирующей активации внутрисосудистого тромбогенеза, при нормализации параметров гемостаза показан переход на профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов.

-При полиморфизме гена PAI-1 вне зависимости от генотипа и образования^ ретрохориальных/ретроамниотических гематом* наряду с селективными ингибиторами фибринолиза и ангиопротекторами- показан инфекционный скрининг для решения , вопроса, о своевременной антибактериальной терапии. При изокоагуляции в сочетании с активацией внутрисосудистого тромбогенеза - целесообразно сочетание ангиопротекторов и селективного ингибитора фибринолиза с низкомолекулярными гепаринами. Важна своевременная диагностика патологии развития хориона для проведения профилактическизх мероприятий, плацентарной недостаточности и преэклампсии (гестоза).

3.В послеродовом периоде при гомозиготной мутации гена MTHFR С677Т, а так же при мутации генов FV (Leiden) и FII G20210A в течение 6-8 недель продолжать терапию низкомолекулярными гепаринами в профилактических или терапевтических дозах в зависимости от гемостазиологического мониторинга.

4. При наиболее тяжелых формах наследственной тромбофилии, таких как мутации генов FV (Leiden) и FII G20210A а также при сочетании с антифосфолипидным синдромом в раннем послеродовом периоде необходим переход на непрямые антикоагулянты (варфарин) под контролем международного нормализованного отношения, в пределах 2-3. Гемостазиологический мониторинг проводится регулярно, пожизненно, особенно при «провоцирующих» ситуациях, ведущих к гиперкоагуляции.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Блинецкая, Софья Леонидовна

1. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение текст. /И.Н. Бокарев, М.И. Бокарев // Клин.мед. 2002.-№5.-С.4-8.

2. Джобава Э.М. Роль молекулярных и генетических факторов тромбофилии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша. /Автореферат// Российский государственный медицинский университет.- 2005. Библиограф: 28с.- С.17-25

3. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемастазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности (обзор литературы) текст. / Ю.Э. Доброхотова [и др.] // Проблемы репродукции. 2004. - №2. - С.52-57.

4. Ефуни, С.С. Этиология и патогенез иммунных заболеваний текст. / С.С. Ефуни // Гематология и трансфузиология. 1993.-№4.- С.32-37.

5. Калашникова, Е.А., Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции текст. / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. 2005. - Том 4.- №8.- С.З86-390.

6. Калашникова, Е.А., Частоты мутаций в генах фактора V (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т) у русских текст. / Е.А. Калашникова [ и др.] // Медицинская генетика.- 2006.- Том 5. №7. - С. 27-29.

7. Кашежева, А.З. Гемокаогуляционные аспекты развития гипергомоцистеинемии текст. / А.З. Кашежева, B.C. Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реалогия. 2000. - №4(4).- С. 32-33

8. Кашежева, А.З. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии текст. / А.З. Кашежева, B.C. Ефимов //Тромбоз, гемостаз и реалогия. -2001. -№1(5). -С. 14-18.

9. Кирющенков, П.А., Клиноко-иммунологическое значение аутоантител к хорионическому гонадотропину при невынашивании беременности текст. / П.А. Кирющенков [ и др.] // Акушерство и гинекология.- 1996. -№4.- С.14-16.

10. Козлова, Т.В. Гипергомоцистеинемия как клиническое проявление риска тромбозов текст. / Т.В. Козлова // Клиническая медицина. -2005. -№2. -С.9-12

11. Макацария, А.Д., Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицацзе // Русский медицинский журнал. —2006. спец выпуск. - С.2-10.

12. Макацария, А.Д., Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике текст.: монография / А.Д. Макацария, В.О. Бицацзе.- М.: Триада-Х, 2003. 235с. - Библиогр.: с.7-8.

13. Машковский М.Д. Лекарственные средства текст. / М.Д. Машковский. — М. Медицинское информационное агенство.-2007. 1206 стр.

14. Мурашко, Л.Е., Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом текст. / Мурашки Л.Е., Е.М. Ахмедова, Ф.С. Бадоева // Медиа Сфера . 2002. - № 6,- С.44-48.

15. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных текст.: монография / Ю.О. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2006. - 305с. -Библиогрф.: стр. 158-191.

16. Савельева, Г.М., Осложнения течения беременности и гипергомоцистеинемия текст. / Г.М.Савельева, B.C. Ефимов, А.З. Кашежева // Акушерство и гинекология. 2000. - №3.- С.3-5.

17. Сердюк, Г.В., Применение низкомолекулярного гепарина надропарина (фраксипарина) при беременности текст. /Г.В. Сердюк, З.С. Баркаган // Трудный пациент,- 2006. №2. - Том 4. - С. 15-18.

18. Серова, О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности текст. / О.Ф. Серова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2001.- №1. - С.69-74.

19. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности текст. / В. М. Сидельникова.- М.: Триада X , 2005. 304с. - Библиогрф.: стр. 113-115.

20. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом текст.: материалы III Российского форума «Мать и дитя» / НЦ АГ и П РАМН; под ред. Г.Т. Сухих. [Москва]: НЦ АГ и П РАМН, 2001.- С.212-213

21. Чернуха, Е.А., Нарушения в системе гемостаза в послеродовом периоде и их коррекция текст. /Е.А. Чернуха, С.К. Кочиева, Т.В. Бабичева// Акушерство и гинекология. 2007. - №1. - С. 16-21.

22. Шевченко. О.П. Гомоцистеин новый фактор риска атеросклероза и тромбоза / О. П. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика. -2004. -№10. - С.25-31.

23. Эффективность этапного плазмоцитофереза у больных иммунными тромбофилиями текст.: тез. доклад. IV конф. Московского общества гемафереза /. М.: [З.С. Баркаган, В.И. Белых, Н.И. Тарасова], 1998.114 с. 1.106.

24. Adcock, D.M. Labaratory evalution of venous thrombosis risk text. /D.M. Adcock // Clin. Hemost. 2003,- Vol. 17(12).- P. 1-8.

25. Agnieszka, S.M. Inherited thrombophilia in women with recurrent miscarriages and pregnancy loss in anamnesis—own experience text. / S.M. Agnieszka [et al.] // Ginekol Pol. -2008. Vol.79(9).-P.630-634.

26. Aksoy, M. The role of thrombofilia related to Factor V Leiden and Factor II G20210A mutations in recurrent abortions text. / M. Aksoy [et al.] // J Рак Med Assoc. 2005.-Vol. 55(3).- P. 104-108.

27. Altomare, I. The 5, 10 methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of fetal loss: a case series and review of the literature text. / I. Altomare, A. Adler, L.M. Aledort, // Thrombosis Journal.- 2007. P.5-17

28. Amiral, J . Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced* thrombocytopenia (Letter) text. / J. Amiral // Thromb Haemost.- 1992.-Vol. 68.- P. 95-96.

29. Anderson, A. Decreased serum homocysteine in pregnancy text.' /А. Anderson//Eur. J. Chem. Clin. Biochem.- 1992. -Vol.30- P.377-379

30. Arepally, G.M. Antibodies from patients with heparin-induced thromboevtopenia simulate monocytic cells to express tissue factor and secrete interleukin text. / G.M. Arepally, I.M. Maver // Blood.- 2001.-Vol.98.-P. 1252-1254.

31. Aubard, Y. Hyperhomocysteinemia and pregnancy- review of our present understanding and therapeutic implications text. / Y. Aubard, N. Darodes, M. Cantaloube // Europ. J. Obst. Gyn. and' Reprod. Biol.-2000.-Vol.93-P.157-165.

32. Badracco, M.A. Recurrence of Venous Thromboembolism and the Use of Oral Contraceptives text. /М.А. Badracco, M. Vessey // BMJ.- 1974. -Vol.2.-P.215-217.

33. Bates, S.M. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy text. / S.M. Bates [et al.] // Chest.- 2004.-Vol.126.- Suppl 3.-P.627-644.

34. Bates, S.M. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) text. / S.M. Bates [et al.] // Chest.- 2008.-Vol.133.- P.844-860.

35. Bauer, K. The thrombophilias: well-defined risk factors with uncertain therapeutic implications text. / K. Bauer // Ann Intern Med. 2001.-Vol.135.-P.367.

36. Bertina, R.M. Laboratory diagnosis of resistance to activated protein С text. / R. Bertina // J. Thrombosis and Haemostasis.-1995.-Vol.78.-№l.-P.478-483.

37. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated'protein С text. / R.M. Bertina [et al.] // Nature.-1994,-Vol. 369. -P.64-67.

38. Bezemer ID, Doggen С J, Vos HL, Rosendaal FR. No association between the common MTHFR 677C->T polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study. Arch Intern Med 2007; 167:497

39. Binaa, K.H. For the NORVIT Trial Investigators. Homocysteine Lowering and Cardiovascular Events after Acute Myocardial Infarction text. / K.H. Binna [et al.]// N Engl J Med.- 2006.-.354p.

40. Botto, L.D. Autosomal trisomy and maternal use of multivitamin supplements text. / L.D. Botto [et al.] // Am J Med Genet.- 2004.-Vol.l25A. -P.113-116.

41. Brattstrom, L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis text. / L. Brattstrom // Circulation.- 1998.-Vol. 98.- 2520p.

42. Brenner, B. Haemostatic changes in pregnancy text. / B. Brenner // Thromb Res.- 2004,- Vol. 114.- 409p.

43. Brenner, В. Inherited thrombophilia and pregnancy loss text. / B. Brenner // J Thromb Haemost. 1999. - Vol. 82.-№ 2.-P.634-641.

44. Brenner, B. Thrombophilia and fetal loss text. / B. Brenner // Seminars in Thromb Haemost. 2003. - Vol.29(2).- P. 165-170.

45. Clark, P. Activated Protein С Sensitivity, Protein C, Protein S and Coagulation in Normal Pregnancy text. / P. Clark [et al.] // Thromb Haemost.- 1998. -Vol.79.-P.l 166-1170.

46. Coppens, M. Inherited thrombophilias text. / M. Coppens, S.P. Kaandorp, S. Middeldorp // Obstet Gynecol Clin North Am. -2006.-Vol.33(3).-P.357-374.

47. Cotter, A.M. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy: a risk factor for the development of nonsevere preeclampsia text. / F.M. Cotter //American Journal of Obstetrics & Gynecology.- 2003,- Vol.l89(2).-P.391-394.

48. Coulam, С. B. Multiple Thrombophilic Gene Mutations Rather than Specific Gene Mutations are Risk Factors for Recurrent Miscarriage text. / Coulam B. Carolyn [et al.]// American Journal of Reproductive Immunology.- 2006.-P.360-368

49. Craven, C.M. Lateral placental growth occurs by trophoblast cell invasion of decidual veins text. /С.М. Craven, L. Zhao, K. Ward // Placenta. -2000.-Vol.21.-P. 160-169.

50. Craven, C.M. Placental basal plate formation is associated with fibrin deposition in decidual veins at sites of trophoblast cell invasion text. / C.M. Craven, L.R. Chcdwick, K. Ward // Am J Obstet Gynecol.- 2002.-Vol.186. -P.291-296.

51. Cross, J.C. Implantation and the placenta: Key pieces of the development puzzle text. / Cross, J.C. Werb Z, Fisher SJ. // Science 1994;266:1508-1518.

52. Dahlback, В. Inherited resistance to activated protein C, a major cause of venous thrombosis, is due to a mutation in the factor V gene, text. / B. Dahlback //Haemostasis.- 1994.- Vol.24.- P.139-151.

53. Dahlback, B. Inherited thrombophylia, resistance to activated protein С as a pathogenic factor of venous thromboembolism, text. / B. Dahlback // J. Blood.-1995.-№ 85.- P.607-614 .

54. DeAngelo, A. Hyperhomocysteinemia and* venous thromboembolic diseases text. /А'. DeAngelo [et al],// Haematologica. 1997 - Vol. 82. - P. 211-219.

55. DeVries, J.P. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies, text. /J.P. DeVries // Br. J. Obstet. Gyn.- 1997. Vol.104-P.1248-1254.

56. Den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GM, Briet E, R'eitsma PH, et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-xein thrombosis / Den Heijer M, Koster T, Blom HJ//N Engl J Med 1996; 334:p. 759-762.

57. Dizon-Townson, D. The relationship of factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus text. / D. Dizon-Townson [et al] // Obstet Gynecol. 2005. -Vol. 106.- P.517-524.

58. Dudding, Т.Е. The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype: a meta-analysis, text. / Т.Е. Dudding, J. Attia // Thromb Haemost.- 2004.- Vol.9l.p -700.

59. Eriksson, P. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activatorinhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction, text. / P. Eriksson [et al] //Proc Natl Acad Sci U S A.- 1995.-Vol. 92. P.1851-1855

60. Eskes, Т.К. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine a new risk factor, text. /Т.К. Eskes // Eur J Obstet Gyn Reprod Biol.- 2001. -Vol. 95.- P.206-212.

61. Eskes, Т.К. Neural tube defects, vitamins and homocysteine, text. /Т.К. Eskes//Eur J Pediat.- 1998.-Vol.157.- Suppl 2.-P.139-141.

62. Fabbro, D. Association between Plasminogen Activator Inhibitor 1 Gene Polymorphisms and Preeclampsia, text. / D.Fabbro [et al] // Gynecol Obstet Invest.- 2003.-Vol.56.- P. 17-22.

63. Falcon, C.K. High prevalence of hypercomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis, text. / C.K. Falcon [et al] //Arterioscl. Throm. -1994.-Vol. 14.- 1080p.

64. Feng, Q. Expression of urokinase, plasminogen activator inhibitors and urokinase receptor in pregnant rhesus monkey uterus during early placentation. text. /Q. Feng [et al] //Placenta. -2000. -Vol.21.-P. 184-193.

65. Ferrari, E. Maladie Thromboembolique Veineuse Chez La Femme Enceinte text. / E. Ferrari [et al],// Sang Thrombose Vaisseaux.- 1999. -Vol.11.-P.16-19.

66. Fillon-Emery, N. Homocysteine concentrations in adults with trisomy 21: effect of В vitamins and genetic polymorphisms, text. / N. Fillon-Emery [et al] //Am J Clin Nutr. 2004.-Vol.80.-P.1551-1557.

67. Floridon, C. Does plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) control trophoblast invasion? A study of fetal and maternal tissue in intrauterine, tubal and molar pregnancies, text. / C. Florida [et al] //Placenta.- 2000,-Vol.21 .-P.754-762.

68. Folkeringa, N, Brouwer, JL, Korteweg, FJ, et al. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women withmultiple thrombophilic defects/ Folkeringa, N, Brouwer, JL, Korteweg, FJ// Br J Haematol 2007; 138:p 110.

69. Friend, J.R. Kakkar W. The diagnosis of deep venous thrombosis in the puerperium. text. / J.R. Friend, V.V. Kakkar // J Obstet Gynaecol Br Commonw. -1970.-Vol.77.- P.820-823.

70. Gerhardt, A. Prothrombin and Factor V Mutations in Women With a History of Thrombosis During Pregnancy and the Puerperium. text. /А. Gerhardt [et al] // N Engl Med.- 2000.-Vol.342.-P.374-380.

71. Ginsberg, J.S. Use of Antithrombotic agents during pregnancy, text. / J.S. Ginsberg, J. Hirsh J // Chest.- 1998.-Vol. 114.-P.524-530.

72. Ginsberg, J.S. Risks to the fetus of radiologic procedures used in the diagnosis of maternal venous thromboembolic disease, text. / J.S. Ginsberg [et al] //Thromb Haemost. -1989.-Vol.61.-P. 189-196.

73. Ginsberg, J.S. Venous Thrombosis During Pregnancy: Leg and Trimester of Presentation, text. / J.S. Ginsberg [et al] // Thromb Haemost.- 1992.-Vol. 67. -P.519-520.

74. Girling, J., Inherited thrombophilia and pregnancy, text. / J. Girling, M. de Swiet // Curr Opin Obstet Gynecol. 1998. - Vol.10. - P.135-144.

75. Glueck, C.J. Increased Frequency of the Hypofibrinolytic 4G/4G Polymorphism of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Gene in Women with Obstetric Complications, text. /C.J. Glueck [et al] //Obstet Gynecol.- 2001.-Vol. 91.- P.44-48.

76. Grandone, E. Inherited thrombophilia and gestational vascular complications text. /Е. Grandone, M. Margaglione // Best Practice and Research Clin. Haematol. -2003.- Vol.16.- №2. P.321-332.

77. Greer, I.A. The Challenge of Thrombophilia in Maternal-Fetal Medicine text. / I.A. Greer // N Engl Med.- 2000. -Vol. 342.-P.424-425.

78. Greer, I.A. Epidemiology, risk factors and prophylaxis of venous thromboembolism in obstetrics and gynaecology text. / I.A. Greer // Baillieres Clin. Obstet Gynaecol.- 1997.-Vol.ll.-P.403-430.

79. Greer, I.A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues text. Я.А. Greer// Lancet. 1999. - Vol. 353 - P.1258-1265.

80. Griffin, J.H. Anticoagulant protein С pathway defective in majority of thrombophilic patients text. / J.H. Griffin [et al] // Blood.- 1993.- Vol.82.-P.1989-1993

81. Gris, J.C. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder, text. / J.C. Gris [et al] // Blood.- 2004.- Vol.l03.-P.3695-699.

82. Gris, J.C. Plasma fibrinolytic activators and their inhibitors in women suffering from early recurrent abortion of unknown etiology, text. / J.C. Gris [et al] // J Lab Clin Med.-1993.-Vol.l22.-P.606-615.

83. Gris, J.C. Prophylaxis and treatment of thrombophilia in pregnancy, text. / J.C. Gris [et al] // Curr Opin Hematol.- 2006.- Vol. 13(5). -P.376-381.

84. Hashimoto, H. Outcome of collagen vascular diseases by treatment with plasmapheresis, text. /Н. Hashimoto [et al]// Ther. Apher. -1998.-Vol.2.-№4.- P.268-272.

85. Hessmer, M. Prevalnce of prothrombin G20210A factor, FV G1691A (Leiden) and MTHFR C677T in seven, different population determined by multiplex allelespecific risk, text. /М. Hessmer [et al] // Thromb. Haemost.-1999.-№81-P-733.

86. Ingec, M. , Borekci B; Kadanali S. Elevated plasma homocysteine concentrations in severe pre-eclampsia and eclampsia text. / M. Ingec, B. Borekci, S.Kadanali //Tohoku J Exp Med.-2005.-Vol.206.-P.225-231'.

87. Ingerslev, J. Hereditary protein S deficiency and familial thrombosis. A review with description of a Danish family with protein S deficiency, text.) / J. Ingerslev, J. Ingerslev, T. Thelle // Ugeskr Laeger.- 1993.-Vol. 155.-P.1703-1707.

88. Jorgenson, E. Plasminogen activator inhibitor type-1 {PAI-1) polymorphism 4G/5G is associated with prostate cancer among men with a positive family history, text. / E. Jorgenson [et al] // Prostate.- 2007.-Vol.67(2). P. 172-177.

89. Kirke, P.N. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study, text. /P.N. Kirke [et al] //BMJ. 2004. -Vol.328(7455).-P. 1535-1536.

90. Kittner, S.J. Pregnancy and the risk of stroke, text. /S.J. Kittner [et al] // N Engl Med.- 1996. -Vol.335.-P.768-774.

91. Klerk, M. MTHFR C677T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis, text. /М. Klerk [et al] // JAMA.- 2002; 288: 2023-2031.

92. Kujovich, J.L. Hormones and pregnancy: thromboembolic risks for women, text. / J.L. Kujovich // Br J Haematol.- 2004.- Vol.l26.-P.443-454.

93. Kujovich, J.L. Thrombophilia and pregnancy complications text. / J.L. Kujovich // Am J Obstet Gynecol.- 2004.- Vol. 191.-P.412-424.

94. Kupferminc, M.J. A Low molecular weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilia, text. / M.J. Kupferminc [et al] // Hypertens Pregnancy.-2001.-Vol.20.-P.35-44.

95. Kutteh, W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: Treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone, text. / W.H. Kutteh //Am J Obstet Gynecol.- 1996. -Vol. 174.-P. 1584-1589.

96. Kyrle, P.A. Clinical studies and thrombin generation in patients homozygous or heterozygous for the G20210A mutation in the prothrombin gene, text. / P.A. Kyrle [et al] // Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1998.-Vol.18.-P. 1287-1291.

97. Lanska, D.J. Kryscio RJ. Stroke and Intracranial Venous Thrombosis During Pregnancy and Puerperium. text. / D.J. Lanska, R.J. Kryscio // Neurology. -1998. Vol.51.- P. 1622-1628.

98. Laskin, C.A. Low Molecular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent Pregnancy Loss: Results from the Randomized, Controlled HepASA Trial, text. / C.A. Laskin [et al] // J. Rheumatol.- 2009.- № 4.

99. Lee, R.M. Anticardiolipin and anti-B2 lycoprotein-I antibodies in preeclampsia, text. / R.M. Lee [et al] //Obstet Gynecol.- 2003.-Vol.102.-P.294-300.

100. Leeda, M. Effects of folic acid and vitamin B6 supplementation on women hyperhomocysteinemia and a history of preeclampsia or fetal growth restriction, text. / M. Leeda [et al] //Am. J. Obstet. Gynekol.-1998.-Vol.l79-P.135-139.

101. Leroyer, C. Prevalence of the 2021 OA allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients, text. / C. Leroyer [et al] // Thrombosis and Haemostasis.- 1998.-Vol.80.-P.49-51.

102. Leveno, K.J. Homocysteine plasma concentration levels for the prediction of pre-eclampsia in women with chronic hypertension, text. / K.J. Leveno, //Am J Obstet Gynecol.- 2003.-Vol.l89.-P.574-576.

103. Lim, S. Correlation of plasma homocysteine and mitochondrial DNA content in peripheral blood of healthy women, text. /S. Lim [et al] // Atherosclerosis.-2001.-Vol. 158(2).-P.399-405.

104. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia. A meta-analysis, text. / J. Lin, P. August// Obstet Gynecol.- 2005,- Vol.l05.-P.182-192.

105. Lindhoff -Last, E. Update thrombophilia, text. / E. Lindhoff-Last, B. Luxembourg, I. Pabinger // Hamostaseologie. -2008.-Vol.28(5).-P.365-375.

106. Lindqvist, P.G. Q506 mutation (activated protein С resistance) associated with reduced intrapartum blood loss-a possible evolutionary selection mechanism, text. /P.G. Lindqvist [et al] // Thromb Haemost.- 1998.-Vol.79. P.69-73.

107. Lockshin, M.D. Pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome, text. / M.D. Lockshin // Thromb Haemost. 1999,- Vol.82.- P.641-648.

108. Lockwood, C.J. Heritable coagulopathies in pregnancy, text. / C.J. Lockwood//Obstet Gynecol Surv.- 1999.-Vol. p54.- 754.

109. Lockwood, C.J. and Bauer, K.A. Inherited Thrombophilias in Pregnancy, text. / C.J. Lockwood, K.A. Bauer // Up To Date.- 2006.

110. Lockwood, C.J. Inherited thrombophilias in prefnant patients: detection and treatment paradigm text. / C.J. Lockwood //Obstetrics and Hynecology. 2002. - Vol. 99 - P. 333-341.

111. Macklon, N.S. An Ultrasound Study of Gestational and Postural Changes in the Deep Venous System of the Leg in Pregnancy, text. / N.S. Macklon, I.A. Greer, A.W. Bowman //Br J Obstet Gynaecol.-1997,- Vol.104.- P.191-197.

112. Macklon, N.S. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish Experience, text. /N.S. Macklon, I.A. Greer // Scott Med.- 1996. Vol.41.- P.83-86.

113. Many, A. Pathologic features of the placcnta in women with severe pregnancy complications and thrombophilia, text. / A. Many [et al] // Obstet Gynecol.- 2001. Vol.98.-P.1041-1044.

114. Mark, C.W. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy, text. /C.W. Mark [et al] // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1999.-part 1. -Vol. 180.-№3.- P.660-664.

115. Martinelli, I. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in the user of oral contraceptives, text. / I. Martinelli [et al]//N Engl J Med. -1988,-Vol. 338.-P.1793-1797.

116. Martinelli, I. Risk of pregnancy-related venous thrombosis in carriers of severe inherited thrombophilia, text. / I. Martinelli [et al] // Thromb Haemost. 2001.- Vol.86.- P.800-803.

117. Mas, J.L. Stroke in pregnancy and the puerperium. text. / J.L. Mas, С Lamy//J Neurol. -1998. Vol.245.-P.305-313.

118. Middeldorp, S. Pregnancy failure and heritable thrombophilia, text. / S. Middeldorp // Semin Hematol.- 2007.- Vol.44(2). -P.93-97.

119. Mignini, L.E. Mapping the theories of preeclampsia: the role of homocysteine, text. /L.E. Mignini [et al] // Obstet Gynecol .- 2005.-Vohl05.-P.411-425.

120. Mohllajee, A.P. Does use of hormonal-contraceptives among women with thrombogenic mutations increase their risk of venous thromboembolism? A systematic review, text. / A.P. Mohllajee [et al] // Contraception.- 2006,-Vol.73.-166p.

121. Morrison, E.R. Prothrombotic genotypes are not associated with preeclampsia and gestational hypertension: results from a large population-based study and systematic review, text. / E.R. Morrison [et al] // Thromb Haemost.- 2002. Vol.87.- P.779-785.

122. Morse, M. Establishing a normal range for D-dimer levels through pregnancy to aidin the diagnosis of pulmonary embolism and deep vein thrombosis, text. / M. Morse//J Thromb Haemost.- 2004.- Vol.2.-P.1202-1204.

123. Mousa, H.A., Alfiveric Z. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome? text. / H.A.Mousa, Z Alfiveric // Hum Reprod.-2000.-Vol.15.-P.1830-1833.

124. Nelen, W.L.D.M., Hyperhomocysteinemia and recurrent early pregnancy loss: a meta analysis, text. / W.L.D.M. Nelen // Fertil Steril. - 2000. - Vol. 74. - P.1196-1199.

125. Nicoletta, Di Simone Homocysteine Induses throphoblast Cell Death with Apoptotic Featues. text. / Di Simone Nicoletta [et al] // Biol, of Reprod.-2003.-Vol.l28-P. 1336-1341.

126. Pabinger, I. Preeclampsia and fetal loss in women with a history venous thromboembolism, text. / I. Pabinger [et al] // Arteriosclcr. Thromb. Vase. Biol.- 2001.- Vol.21(5).- P.874-879.

127. Paidas, M.J. Screening and management of inherited thrombophilias in the setting of adverse pregnancy outcome, text. / M.J. Paidas, W.K. De-Hui, Y.S. Arkel // Clin Perinatol.-2004. -Vol.31.- P.783-805.

128. Picciano, M.F. Is homocysteine a biomarker for identifyingwomen at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? text. / M.F. Picciano //Am J ClinNutr.- 2000.-Vol.71.- №4.- P.857-858.

129. Poort, S.R. A genetic variation in the З'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis, text. / S.R. Poort [et al] //Blood.- 1996. -Vol.88. -P.3698-3703.

130. Powers, R.W. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation, text. / R.W. Powers [et al] //Am J Obstet Gynecol.-1998.-Vol.179.-P. 1605-1611.

131. Raijmakers, M.T.M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? text. / M.T.M. Raijmakers [et al] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001. - Vol. 95.- P.226-228.

132. Rajkovic, A. Elevated homocysteine level with preeclampsia, text. / A. Rajkovic, P.M. Natalano, M.R. Malinov // Obstet Gynecol. -1997.-Vol.90.- P.168-171.

133. Rath, W. Hcilmann L. Therapie von Gerinnungsstorungen in der Schwangerschaft. text. / W. Rath, L. Heilmann // Gynakologe.- 2005.-Vol.38.-P.791-798.

134. Ray, J.G. Common C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and the risk of venous thromboembolism: meta-analysis of 31 studies, text. / J.G. Ray, D. Shmorgun, W.S. Chan // Pathophysiol Haemost Thromb. -2002.- Vol. P. 32.-51.

135. Ren, A. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and the risk of unexplained recurrent pregnancy loss: a meta-analysis, text. / A. Ren, J. Wang // Fertil Steril.- 2006.-Vol.86.-P.1716.

136. Rey, E. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis, text. / E. Rey [et al] // Lancet.- 2003,- Vol. 361.-P. 901.

137. Ridker, P.M. Interrelation of hyperhomocyst(e)inemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism, text. /P.M. Ridker [et al] // Circulation. -1997.- Vol.95(7). P.1777-1782.

138. Riordan, O. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy, text. / O. Riordan, J.R. Higgins // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003. -Vol. 17.- P.385-396.

139. Robertson, L. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review, text. / L.Robertson [et al] //Br J Haematol. 2006. - Vol.132.- P. 171-196.

140. Robinson, K. Homocysteine and coronary artery disease, text. / K. Robinson [et al] //Cleve. Clin. J. Med.-1994.-Vol.61.-№6.- P.438-450.

141. Rodger, M.A. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications Revisited, text. / M.A. Rodger [et al] //Obstet Gynecol.- 2008.- Vol.112.-P.320-324.

142. Rodger, Marc A. Inherited Thrombophilia and Pregnancy Complications Revisited, text. / Marc A. Rodger [et al] //Obstetrics & Gynecology.-2008. Vol.112 - Issue 2, Part 1 - P.320-324.

143. Roque, H. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss text. / H. Roque [et al] // Thromb Haemost. 2004.-Vol.91.-P.290.

144. Salafia, C.M. Intrauterine growth restriction in infants of less than thirty-two weeks' gestation: associated placental pathologic features, text. / C.M. Salafia [et al] //Am J Obstet Gynecol. 1995.- Vol. 173.-P. 1049-1057

145. Scholl, Т.О. Folic acid: influence on outcome of pregnancy, text. / Т.О. Scholl, W.G. Johnson// Am. J. Clin. Nutr.-2000.-Vol.l-№5-P.1295-1303.

146. Smolin, L.A., Shneider J.A. Measurement of total plasma cysteamine using high performance liquid chromatography with electrochemical detection, text. / Anal. Biochem.-1988. -Vol.l68.-p.374-379

147. Strain, J.J. B-vitamins, homocysteine metabolism and CVD. text. / J.J. Strain [et al] //Nutrition Society.-2004.-Vol.63.- P.597-603.

148. Svensson, P.J. Resistance to activated protein С as a basis for venous thrombosis, text. / P.J. Svensson, B. Dahlback ///N Engl J Med. -1994. -Vol.330.- P.517-552.

149. Thromboembolism in pregnancy, text. / ACOG Practice Bulletin #19.

150. Washington, DC: ACOG; 2000.

151. Thrombosis in Pregnancy text.: Maternal and Fetal Issues. Lancet [Greer, I.A.], 1999. - Vol.353.- P.4-10.

152. Turnball, A. Report on confidential enquiries into maternal death in England and Wales 1982-1984.text. / A. Turnball, V.R. Tindall, R.W. Beard//London: HMSO. 1989.

153. Unfried, G. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrenr miscarriage text. / G. Unfried [et al] // Obstet Gynecol.- 2002.-Vol.99.- P.614-619.

154. Van der, Meer F.J. The Leiden Thrombophilia Study (LETS), text. / van der, Meer F.J. [et al] // Thromb Haemost. 1997.- Vol.78.- 63 lp.

155. Vincenzo, D.L. Low-dose folic acid supplementation reduces plasma levels of the cardiovascular risk factor homocysteine in postmenopausal women, text. / D.L. Vincenzo [et al] //Am.J. Obstet. Gynecol.-2000-Vol.l83-№4- P.945-947

156. Viroj, Wiwanitkit. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal. text. /Viroj, Wiwanitkit // Obst and Ginec.- 2006.- Vol. 273(6).- P.322-324 .

157. Walker, M.C. Changes in activated protein С resistance during normal pregnancy, text. / M.C. Walker [et al] Am J Obstet Gynecol.- 1997.-Vol.l77.-162p.

158. Walker D Isobel, Greaves M, Preston F. E. Investigation and management of heritable thrombophilia, text. / Isobel D Walker, M Greaves, F. E Preston //Br J Haematol.-2001.-Vol. 114: p. 512-528.

159. Warkentin, Т.Е. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia text.: In: Warkentin Т.Е., Greinacher A. (Eds.). Heparin-Induccd Thrombocytopenia, 2nd ed. / Т.Е. Warkentin, A. Greinacher.- New York: Marcel Dekker Inc., 2001 P.43-86.

160. Warkentin, Т.Е. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treatedwith low-molecular-weight heparin or unfractionated heparin, text. / Т.Е.

161. Warkentin et al. //N Engl J Med.- 1995.-Vol. 332.-P.1330-1335.t

162. Warkentin, Т.Е., Kelton J.G. A 14-year study of heparin-induced thrombocy topenia. text. / Т.Е. Warkentin, J.G. Kelton // Am J Med. -1996. -Vol.101. -P.502-507.

163. Warkentin, Т.Е., Kelton J.G. Temporal aspects of heparin- induced thrombocytopenia, text. / Т.Е. Warkentin, J.G. Kelton // N Engl J Med. -2001. Vol.344. - P. 1286-1292.

164. Warkentin, Т.Е., The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia, text. / Т.Е. Warkentin [et al] //Ann Intern Med.- 1997.-Vol. 127.-P.804-812.

165. Warren, C. Emergent cardiovascular risk factor text. / C. Warren // Homocysteine. Prog Cardiovasc Nurs. 2002. - Vol. 17.- P.35-41.

166. Yamada, N. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia, text. / N. Yamada [et al] // J. Hum. Genet. -2000.- Vol.45.- P.138-141.

167. Yang, F. Hypcrhomocysteincmia and atherosclerosis text. / F. Yang, H.M. Tan, H. Wang //Sheng Li Xue Bao. 2005.- Vol.57.-P. 103-114.

168. Samueloff//Best Practice & Research Clin. Haematol. 2003. - Vol.16. -№2 - P.332-338.

169. Zotz, R.B. Gerhardt, A, Scharf, RE. Inherited thrombophilia and gestational venous thromboembolism, text. / R.B. Zotz, A. Gerhardt, RE. Scharf// Best Pract Res Clin Haematol. 2003.- Vol.16.- 243p.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности

Автореферат диссертации по медицине на тему Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности

Оглавление диссертации Блинецкая, Софья Леонидовна :: 2009 :: Москва

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Блинецкая, Софья Леонидовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Блинецкая, Софья Леонидовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций