Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Осложнения при лекарственной терапии колоректального рака



АЛЬ-НЕГМИ АБДЕЛЬ-ВАХАБ АХМЕД ХАСАН

ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 ДЕК 2010

Санкт-Петербург 2010

004618608

Работа выполнена на кафедре онкологии факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития РФ».

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Мачихас Георгий Моисеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Орлова Рашида Вахидовпа доктор медицинских наук, профессор Топузов Эльдар Эскеидерович

Ведущее учреждение: ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» МО РФ.

Защита состоится » Си рс^М „ 2010 г. в__часов на заседании

Диссертационного Совета д(1 208.156.01 при Федеральном государственном учреждении "Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи" по адресу: 197758, Санкт-Петербург, п. Песочный, ул. Ленинградская, д. 70, зал заседаний Ученого совета.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий.

Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь *

Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор В.Ф. Мус

Актуальность темы

Ежегодно в мире регистрируется около 800 тысяч больных колоректальным

раком и около 440 тысяч смертей от этого заболевания (Jemal A, Siegel R, Ward Е, et al. 2007). В России в 2007 г. зарегистрировано 54738 новых случаев колоректального рака (30814 новых случаев рака ободочной кишки и 23924 новых случая рака прямой кишки). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения эта патология занимает 2-е место, среди женского — 3-е место. С 2002 по 2007 г. прирост абсолютного числа заболевших раком толстой кишки составил 12,7% у мужчин и 14,9% у женщин, раком прямой кишки - 7,3% у мужчин и 5,6% у женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009). Удельный вес пациентов III-1V стадий достигает 70% среди всех впервые выявленных пациентов (H.H. Трапезников, Е.М. Аксель, 2001). Вместе с тем, значительная часть больных КРР даже при клинически ранних стадиях заболевания погибает от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость применения дополнительного системного лекарственного лечения.

Лекарственное лечение больных колоректальным раком является одним из важных и сложных разделов клинической онкологии. Внедрение в практику" новых противоопухолевых препаратов является причиной возрастающего и, в некоторых случаях, обоснованного оптимизма в отношении возможности цитостатической терапии данных злокачественных опухолей. Основными цитостатиками, включаемыми в схемы стандартной химиотерапии, по-прежнему являются фторпиримидины. В последние годы появились новые противоопухолевые агенты, в том числе и моноклональные антитела ( бевацизумаб, цитуксимаб и др.). Эти препараты являются высокоэффективными при лечении пациентов с данной патологией, но они открывают иные спектры токсичности.

Одной из главных проблем проведения лекарственного лечения остается отсутствие возможности селективного действия препаратов на опухолевые клетки. Возникновение нежелательных побочных эффектов не только затрудняет проведение химиотерапевтического лечения, но и ухудшает качество жизни пациентов. Это может привести к тяжелому физиологическому и психологическому дискомфорту; к серьезным последствиям, диктующим необходимость снижения

интенсивности ХТ, к отказу больного продолжать начатое лечение или не начинать его вовсе. Вопрос о качестве жизни во время проведения химиотерапии и сохранении трудоспособности является весьма актуальным для всех пациентов. Поэтому раннее и, особенно, отсроченное развитие осложнений терапии представляет огромное значение. Как правило, они обратимы, но в ряде случаев могут быть жизнеугрожающими. Это явилось предпосылкой для проведения данного исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим

колоректальным раком путём раннего выявления и своевременного лечения возможных нежелательных эффектов проводимой терапии.

Задачи исследования

1.Оценить частоту возникновения основных побочных токсических эффектов при

использовании бевацизумаба в комбинации с различными режимами химиотерапии колоректального рака.

2.Сравнить переносимость различных режимов химиотерапии в комбинации с бевацизумабом.

3. Разработать пути раннего выявления осложнений лекарственной терапии и создать оптимальный алгоритм коррекции этих осложнений.

4.0ценить эффективность лечения по показателю определения медианы выживаемости без прогрессирования в зависимости от режима проведенного лечения.

Научная новизна:

Впервые на основе клинических данных проведено изучение характера и глубины возникновения побочных токсических эффектов при применении современных режимов комбинированного химиотерапевтического лечения метастатического колоректального рака при комбинации с новым таргетным препаратом - бевацизумабом. Оценена также выживаемость без прогрессирования для больных метастатическим колоректальным раком в зависимости от проведенного режима лечения.

Практическая значимость:

Обобщены основные токсические эффекты химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака, включающей антиангиогенный препарат -бевацизумаб.

Намечены пути уменьшения степени тяжести и профилактики осложнений за счет своевременного назначения корригирующей терапии.

Оптимизировано соблюдение доз препаратов, число циклов запланированной химиотерапии.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Санкт-Петербургского клинического городского онкологического диспансера, на кафедре онкологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также в Онкологическом центре г. Сана (Йеменская Республика).

Положения, выносимые на защиту

Препарат бевацизумаб можно безопасно комбинировать с различными лекарственными средствами первой и последующих линий химиотерапии при лечении больных метастатическим КРР, в том числе в амбулаторном режиме.

Бевацизумаб не ухудшает переносимость различных схем химиотерапии метастатического КРР и не является причиной сокращения запланированного объёма лечения.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии улучшает результаты лечения метастатического КРР при оценке показателя выживаемости без прогрессирования.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор самостоятельно произвел аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составил программу исследования, разработал учетные формы, провел сбор и обработку данных клинического исследования. Лечение больных выполнено с участием автора.

Промежуточные результаты исследования периодически проверялись научным руководителем. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором. Доля участия автора в планировании и проведении клинического исследования - до 100%, в статистической обработке полученных результатов - до 100%, в

5

обобщении и анализе материала - 100%.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописного текста, включает 16 таблиц и 3 рисунка. Список литературы состоит из 202 источников, в том числе 32 отечественных и 170 иностранных авторов.

Содержание работы Данная работа основана на анализе результатов лечения пациентов гистологически верифицированным колоректапьным раком поздних стадий, в том числе метастатическим, получавших химиотерапию по разным схемам с бевацизумабом или без него на базе химиотерапевтического отделения Санкт-Петербургского городского клинического онкологического диспансера. Общее состояние больных составляло не больше 2 по шкале Eastern Coopérative Oncology Group (ECOG). Исходное обследование включало тщательный сбор анамнеза, физикальное обследование, клинический анализ крови, биохимический анализ крови для оценки функции печени и почек. Перед проведением лечения также проводилось инструментальное обследование пациентов, направленное на установку стадии и распространенности заболевания. Инструментальное исследование включало: ультразвуковое исследование органов брюшной полости, рентгенографию органов грудной клетки, компьютерную томографию органов брюшной полости и органов грудной клетки. Перед каждым циклом химиотерапии проводились опрос и клинический осмотр с определением общего статуса больного, физикальное обследование, а также вышеперечисленные лабораторные исследования. По окончании каждого четвертого цикла, а также всего курса химиотерапии в целом осуществлялось контрольное измерение всех очагов опухолевого поражения с целью определения эффекта лечения. Эффективность лечения оценивали по критериям Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) по общепринятым показателям (частота, полнота,

6

продолжительность эффекта и выживаемости) в соответствии с рекомендациями ВОЗ (Miller A. et а!., 1981).

Больные продолжали лечение до проявления признаков прогрессирования заболевания или непереносимости. В случае появления клинических признаков прогрессирования пациенты получали лечение по второй линии.

Продолжительность лечебного эффекта стандартно определялась как промежуток времени от первого дня лечения до даты регистрации прогрессирования заболевания или максимальной прослеженности — 2 года.

Токсичность лечения и степень выраженности побочных эффектов определялись по критериям токсичности Common Toxicity Criteria (NCIC-CTC9, версия 3) на протяжении всего периода лечения и в течение 28 дней после последнего введения препаратов. Гематологические осложнения химиотерапии оценивались с помощью клинического анализа крови, который выполнялся перед каждым циклом химиотерапии. Проявления кардиотоксичности химиотерапевтических препаратов оценивались при помощи электрокардиограмм и эхокардиографии, которые выполнялись перед началом исследования, после 4-го и 8-го циклов химиотерапии. Артериальная гипертензия определялась по периодическому измерению артериального давления перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами при подозрении на повышение давления. Остальные проявления токсичности препаратов оценивались по жалобам пациентов, осмотру и физикальному обследованию больных которые фиксировались в первичной документации перед началом каждого цикла химиотерапии. Если выраженность побочных эффектов (за исключением алопеции, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, купируемых противорвотными средствами) достигала 3-й или 4-й степени, химиотерапию приостанавливали до их устранения; затем, в зависимости от вида побочного эффекта, корректировали дозы соответствующих химиопрепаратов. При проявлениях токсичности 3-4 степени проводилась стандартная симптоматическая терапия, направленная на купирование развившегося осложнения.

Характеристика больных

Всего в данном киническом исследовании были проанализированы

7

результаты лечения 138 больных. В соответствии с задачами и целями проведено изучение эффективности и токсичности основных стандартных схем химиотерапии колоректалыюго рака первой линии в комбинации с бевацизумабом и без него.

Характеристика пациентов по группам лечения представлена ниже (таблице 1).

Таблица 1 Характеристика пациентов

Группа1 Группа2 ГруппаЗ Группа4

Количество пациентов п=48 N=19 п=29 п=42

Средний возраст, лет 59.5±3 (24-73) 57.2±1.5 (35-69) 62±2.3 (47-84) 56.8±2 (43-81)

Общий статус по ЕСОв:

0 30(62) 11(61) 14(48) 25(60)

1 18(38) 7(39) 15(52) 17(40)

Пол:

Мужской 22(46) 7(37) 12(41) 19(45)

Женский 26(54) 12(63) 17(59) 23(55)

Локализация первичной опухоли:

слепая кишка 6(13) 4(21) 6(21) 5(12)

восходящая кишка 8(17) 3(16) 4(14) 6(14)

поперечно-ободочная кишка 5(10) 2(11) 5(17) 5(12)

нисходящая кишка 11(23) 4(21) 6(21) 6(14)

ректосигмоидный отдел 16(33) 5(26) 8(27) 17(41)

Первичномножественная опухоль 2(4) 1(5) 0(0) 3(7)

Локализация метастазов:

Печень 9(19) 4(21) 6(21) 7(17)

лимфатические узлы 6(13) 3(16) 3(10) 4(10)

Легкие 6(13) 3(16) 4(14) 6(14)

Брюшина 7(15) 2(11) 4(14) 3(7)

яичники 5(10) 2(11) 1(3) 3(7)

прочие органы 4(8) 1(5) 5(17) 5(12)

в более чем в одном органе 11(22) 4(21) 6(21) 14(33)

хирургическое лечение

Первичная опухоль удалена 38(88) 14(74) 25(86) 36(86)

Первичная опухоль не удалена 4(12) 5(26) 4(14) 6(14)

лучевая терапия:

лучевая терапия проведена 13(27) 5(26) 9(31) 10(24)

лучевая терапия не проведена 35(73) 14(74) 20(69) 32(76)

Пациенты были разделены на 4 группы в зависимости от проведенного режима химиотерапевтического лечения (рисунок 1).

Группа 1 (48 пациентов): с оксалиплатин - содержащей комбинированной химиотерапией плюс бевацизумаб по одной из следующих схем:

- бевацизумаб (5 мг/кг)+ FOLFOX4( оксалиплатин 85 мг/м2 в первый день совместно с ЛВ 200 мг/м2 в/в в течение 2 часов с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/м2 и 22-часовой инфузией 5-ФУ 600 мг/м2 в 1 и 2-й день)с интервалом 14дней,

- бевацизумаб(7.5 мг/кг) + XELOX (оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м2/сут. в 1-14-й дни) с интервалом 21 день.

Группа 2 (19 пациентов): с иринотекан - содержащей комбинированной химиотерапией плюс бевацизумаб:

- бевацизумаб(5 мг/кг) + FOLFIRI (иринотекан 180 мг/ м2 2-часовая инфузия в 1-й день, ЛВ 200 мг/ м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсом 5-ФУ 400 мг/ м2 и 22-часовой инфузией 5-ФУ 600 мг/ м2 в 1 и 2-й день с интервалом 14 дней.

Группа 3 (29 пациентов): с монохимиотерапией фторпиримидинами плюс бевацизумаб:

- 5-ФУ по схеме De Gramont: ЛВ 200 мг/ м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсом 400 мг/ м2 и 22-часовой инфузией 5-ФУ 600 мг/м2 в 1 и 2-й день с интервалом 14дней; или бевацизумаб (7.5 мг/кг) + монохимиотерапия капецитабпином 2500 мг/ м2/сут. в 1-14-й дни с интервалом 21 день.

Группа 4 (42 пациента): с оксалиплатин - или иринотекан - содержащей комбинированной химиотерапией без бевацизумаба (контрольная группа). Пациенты данной группы получали лечение по одной из следующих схем: FOLFOX4, FOLFIRI или XELOX (по вышеуказанным режимам без введения бевацизумаба).

Бевацизумаб был назначен пациентам первой, второй и третьей групп в виде 30-90 минутной внутривенной инфузии в первый день цикла непосредственно перед химиотерапией.

Также произведена оценка отдаленных результатов лечения путём изучения частоты времени до прогрессирования заболевания для четырех групп пациентов.

FOLFOX или XELOX + бевацизумаб (л:48)

FOLF1RI+ бевацизумаб (п:19)

5FU+JIB/CAP+ бевацизумаб (п:29)

FOLFOX, XELOX или FOLFIRI без евацизумаб

(п:42)

Рисунок I : дизайн исследования

Статистический анализ полученных данных проводился на компьютере типа IBM PC с использованием программного пакета STATISTICA 7.0 StatSoft, Inc. С целью оценки статистической достоверности различий между анализируемыми группами применялись следующие критерии: у2 по Пирсону (Hays. W. L.,1988) и с использованием методов наибольшего правдоподобия (Fienberg. S. Е., 1977) для категориальных переменных. Анализ выживаемости проводился как по методу таблиц выживаемости (Berkson. J., & Gage, R. R., 1950, Cutler. S. J., & Ederer. F., 1958), так и по Kaplan - Meier (Kaplan E. L., & Meier. P., 1958). Продолжительность лечения

Медиана наблюдения за больными составила 20,5 месяца (от 2 до 30 месяцев). Общее количество проводимых циклов всем пациентам составило 1014, в среднем 7.3 на одного больного (от 2 до 17). Медиана количества циклов в первой, второй группах пациентов составила 8 циклов, в третьей и четвертой - 7 и 6.4 циклов соответственно.

В третьей главе представлены результаты проведенного клинического исследования:

1- Токсичность лечения:

Токсичность лечения и степень выраженности побочных эффектов определялись по критериям токсичности Common Toxicity Criteria (NCIC-CTC9, версия 3) на протяжении всего лечения и в течение 28 дней после последнего введения

химиотерапии.

Детальная оценка основных побочных эффектов химиотерапии в зависимости от

схемы проводимого лекарственного лечения представлена в таблице 2.

Таблица 2: Осложнения лечения, %

Группы больных Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4

Степень 1-2 3-4 1-2 3-4 1-2 3-4 1-2 3-4 Р

токсичности % ст. ст. ст. ст. ст. ст. ст. ст.

Слабость 79 0 68 0 72 2 73 0 >0.05

Анемия 62 4 78 0 65 0 69 2 0.05

Нейтропения 54 20 47 21 13 6 50 21 0.008

Тромбоцитопения 45 4 47 0 31 0 47 2 >0.05

Тошнота 54 8 63 5 21 0 57 7 0.001

Рвота 37 8 15 5 17 0 28 7 0.03

Мукозиты 14 4 42 0 3 0 26 2 0.005

Диарея 18 2 26 10 17 0 23 4 >0.05

Ладонно- 8 2 5 0 31 13 10 0 0.002

подошвенный

синдром

Нейропатия 23 12 5 0 3 0 11 5 0.001

Артериальная 19 2 5 0 27 0 10 0 >0.05

гипертензия

Из таблицы 2 видно, что наиболее часто среди всех побочных эффектов химиотерапии наблюдалась общая слабость. Слабость всех степеней наблюдалась у 77% пациентов, в основном легких степеней (у 75% больных). В первой, второй, третей и четвертой группах слабость наблюдалась у 79%, 68%, 74% и 73% больных соответственно. При сравнительной оценке диареи достоверных различий при проведении химиотерапии с бевацизумабом и без него выявлено не было (Р > 0.05).

Анемия всех степеней проявления наблюдалась у 68% всех пациентов, получавших лечение в комбинации с бевацизумабом. При изучении частоты и степеней тяжести анемии у пациентов в первой группе лечения выявлено, что анемия всех степеней тяжести наблюдалась в 66% случаев. В основном встречалась анемия легких степеней тяжести(1-2 степеней) у 62% пациентов этой группы, когда тяжелая анемия 3-4 степеней тяжести была зарегистрирована у 2 пациентов (4% пациентов). У пациентов второй группы анемия всех степеней тяжести развилась у

78% пациентов данной группы, и регистрировались исключительно первой и второй степеней тяжести (таблица 2). Лечение в 3 группе осложнялось анемией у 65% пациентов данной группы (также исключительно 1-2 степеней тяжести). Анемия 3-4 степеней не была зарегистрирована среди пациентов данной группы лечения. В контрольной группе лечения анемия 1-2 степеней тяжести встречалась у 66% пациентов, 3-4 степеней у 2% пациентов.

Нейтропения всех степеней наблюдалась у 74% больных первой группы лечения, в том числе 20% 3-4 степеней тяжести. Во второй группе лечения нейтропения осложняла химиотерапию в 68% случаев (47% 1-2 и 21% 3-4 степеней тяжести). Намного реже наблюдалась нейтропения среди пациентов третьей группы лечения. Нейтропения всех степеней тяжести встречалась лишь у 19% пациентов данной группы, в том числе 6% 3-4 степеней тяжести. В четвертой группе нейтропения встречалась у 71% пациентов, в том числе 21% 3-4 степеней тяжести. Число нейтрофилов достаточно быстро восстанавливалось после окончания химиотерапии у всех пациентов (через 21 день). Заслуживает внимания, что во всех случаях фебрильной нейтропении, проявлениях инфекции и стоматитов отмечалось быстрое выздоровление на фоне применения сопутствующей антибактериальной, противогрибковой и при необходимости колониестимулирующей терапии (в течение 7-10 дней).

Тромбоцитопения наблюдалась в первой группе лечения в 49% случаев (45% 1-2 и 4% 3-4 степеней тяжести). У пациентов второй группы лечения тромбоцитопения 1-2 степеней тяжести развилась у 47% пациентов. Тромбоцитопения 3-4 степеней ни у одного больного второй группы не была отмечена. В третьей группе лечение осложнилось тромбоцитопенией у 31% пациентов исключительно 1-2 степеней тяжести. В четвертой группе пациентов тромбоцитопения 1-2 степеней тяжести наблюдалась у 47% и у 2% больных - 3-4 степеней. Сравнение частоты и степени тяжести тромбоцитопении у пациентов разных групп лечения с бевацизумабом и без него не выявили статистически достоверных различий (р >0.05).

Несмотря на проведение профилактики тошноты и рвоты противорвотными препаратами по схеме из таблицы 2 видно что, тошнота всех степеней тяжести

12

наблюдалась почти у половины больных. Тошнота чаще встречалась у пациентов первой, второй и четвертой групп лечения, где больные получали комбинированную химиотерапию по сравнению с пациентами третьей группы. Пациенты первой группы испытывали тошноту всех степеней тяжести в 62% случаев преимущественно первой и второй степеней (в 54% 1-2 степеней и лишь в 8% 3-4 степеней). Во второй группе лечения тошнота наблюдалась с почти такой же частотой что у пациентов первой группы (63% 1-2 степеней и 5% 3-4 степеней). Пациенты третьей группы реже испытывали тошноту, лишь в 17% пациентов и исключительно 1-2 степеней тяжести. Пациенты четвертой группы без бевацизумаба испытывали тошноту почти с такой же частотой, что и пациенты первой и второй групп с бевацизумабом.

Рвота всех степеней тяжести наблюдалась у 40% пациентов в группе больных с оксалиплатином, в том числе 32% 1-2 степеней тяжести. Группа пациентов с иринотекан - содержащей терапией испытывали рвоту в 20% случаев из них лишь 5% 3-4 степеней тяжести. В третьей группе лечения рвота 1-2 степеней тяжести встречалась у 17% больных. У пациентов 4 группы (без бевацизумаба) рвота встречалась в 28% случаев, в том числе 7% 3-4 степеней тяжести.

Диарея всех степеней тяжести наблюдалась у 23% всех больных. В группе больных с оксалиплатином диарея 1-2 степени встречалась в 18% случаев, 3-4 степеней тяжести - в 2% случаев. Диарея во второй группе с иринотеканом встречалась не- намного чаще, чем в первой группе. Диарея 1-2 степени тяжести составила 26%, а 3-4 степени - 10%. У пациентов третьей группы при монохимиотерапии диарея 1-2 степеней тяжести наблюдалась в 17% случаев, 3-4 степеней не были зарегистрированы ни у одного больного данной группы больных. У пациентов четвертой группы комбинированной химиотерапии без бевацизумаба диарея наблюдалась в 28% случаях, в том числе около 5% 3-4 степеней тяжести. При сравнительной оценке диареи достоверных различий при проведении химиотерапии с бевацизумабом и без него выявлено не было.

Мукозиты всех степеней тяжести наблюдались у 18% всех больных, в том числе у 4% 3-4 степеней. Пациенты первой группы испытывали мукозиты 1-2 степеней в 14% случаев, 3-4 степеней - в 4% случаев. Во второй группе

13

химиотерапии с ирииотеканом мукозиты чаше наблюдались (у 42% пациентов) по сравнению с первой с оксалиплатином (Р. =0.005). Мукозиты реже всего встречались у больных монохимотерапии, где наблюдались только у 3% больных. У пациентов четвертой группы с комбинированной химиотерапией без бевацизумаба мукозиты встречались в 28% случаев (26% 1-2 степеней и 2% 3-4 степеней тяжести) (таблица 2). Таким образом, добавление бевацизумаба к комбинированной химиотерапии колоректального рака не увеличивает частоту или степень тяжести осложнений со стороны органов желудочно-кишечного тракта.

Нейропатия всех степеней наблюдалась у 20% больных всех групп. Нейропатия всех степеней наблюдалась у 35% пациентов больных первой группы лечения (с оксалиплатином), в том числе 12% -3-4 степеней тяжести. Во второй группе лечения нейропатия осложняла лечение только в 1% случаев (1-2 степеней тяжести). Также нейропатия редко зарегистрировалась нейропатия среди пациентов третьей группы лечения, где пациенты не получали оксалиплатин. Нейропатия всех степеней тяжести встречалась лишь у 1% пациентов данной группы. В четвертой группе лечения частота встречаемости нейропатии всех степеней составила 7% пациентов.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 20% всех пациентов. В первой и второй группах ладонно-подошвенный синдром почти одинаково встречался у 8% и 5% пациентов соответственно. Чаще всего ладонно-подошвенный синдром осложнял лечение больных в третьей группе лечения, где наблюдался в 45% случаев (Р. =0.002). У пациентов четвертой группы лечения ладонно-подошвенный синдром наблюдался с такой же частотой что и в первой и второй группах у 9% пациентов.

В первой группе лечения артериальная гипертензия легких степеней составляла 19% пациентов, а у 2% больных данной группы наблюдалась артериальная гипертензия 3 степени тяжести. Во второй группе лечения артериальная гипертензия наблюдалась только у одного больного (5% пациентов), и это может быть объяснено немногочисленностю пациентов данной группы (19 больных). В третьей группе больных артериальная гипертензия наблюдалась у 27% пациентов. У пациентов четвертой группы лечения артериальная гипертензия

14

наблюдалась в 4% случаев. У пациентов с артериальной гипертензией 2-3 степеней тяжести на фоне лечения бевацизумабом хорошо купировалась антигипертензевными препаратами, в основном ингибиторами АПФ и при необходимости добавлением диуретиков. Гипертензия 4 степени тяжести не встречалась. Особо необходимо отметить, что гипертензия встречалась без статически значимых различий во всех группах лечения бевацизумабом, однако прослеживалась тенденция к статистически достоверным различиям при сравнении частоты возникновения артериальной гипертензии у пациентов с бевацизумабом и без него (р > 0.05).

Частота протеинурии в группе больных с бевацизумабом составляла 34% пациентов. Протеинурия первой степени наблюдалась у 20%, второй степени - у 9% и третьей степени у 4.17% данных пациентов случаев. Протеинурия встречалась в 14% случаев лечения без бевацизумаба, в том числе в 11.9% - первой степени, в 2% второй степени. Таким образом наблюдалась тенденция к увеличению частоты и степени тяжести протеинурии при лечении бевацизумабом (р > 0.05).

Кровотечение было зарегистрировано у 6 пациентов, получавших лечение с бевацизумабом (6%). В основном отмечались носовые и ректальные кровотечения легкой степени, которые спонтанно купировались и не требовали специального лечения. Кровотечение в контрольной группе пациентов без бевацизумаба наблюдалось в 2,5% случаев (у одного пациента). В полученных результатах отмечалась склонность к развитию кровотечения при проведении лечения с бевацизумабом по сравнению с лечением без него, хотя статистически достоверной разницы в развитии кровотечения среди пациентов трех групп с бевацизумабом выявлено не было.

При оценке встречаемости других побочных эффектов (аллопеции, гепатотоксичности, артралгии и миалгии) у пациентов колоректальным раком при проведении комбинированной химиотерапии с бевацизумабом и без него не выявлено статической разницы. 2-Отдалённые результаты лечения

Анализ выживаемости без прогрессирования в зависимости от режима лечения выявил различие в трех группах лечения (рисунок 2).

15

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

| 0.5

1 0.4

0.3 С

0

« 0.2

к

га

| 0.1

1 0.0 * -0.1

£

Функция выживаемости (Каплана-Мейера)

о полный цензурирований

я

О ; ....... ..... < !

•ч

.....Н,...... 1 <

л.....; <!>— 6...... тЬ V--,

4...... "1

<*»■....... .-

300 400

"Пте

- Группа I Группа 2 Группа 3 Группа 4

Рисунок 2: Выживаемость без прогрессироваиия в зависимости от режима лечения. Медиана выживаемости без прогрессироваиия в первой группе пациентов составила 312 дней. Во второй группе больных медиана выживаемости без прогрессироваиия составила 350 дней. Меньше всего медиана выживаемости без прогрессироваиия наблюдалась в третьей группе пациентов, где составила 234 дней.

Таблица 3: Средние и медианы выживаемости без прогрессироваиия в зависимости от группы лечения

Среднее Медиана

Оценк а Ст. ошибк а 95% доверительный интервал Оценка т. оши бка 95% доверительный интервал

Нижняя граница Верхняя граница Нижняя граница Верхняя граница

Гр1+2 348 21,741 305 390 354 7 261 446

Гр4 286 23,653 240 333 300 3 253 346

Всего 325 16 293 358 320 3 274 365

Гр1 +2: группы пациентовс комбинированной химиотерапией + бевацизумаб Гр4: группы пациентов комбинированной химиотерапией - бевацизумаб (р <0.05)

Медиана выживаемости без прогрессироваиия в группах лечения комбинированной химиотерапией с бевацизумабом достигла 348 дней (95% ДИ: 305-390 дней). В

контрольной группе пациентов без бевацизумаба она составила 286 (95% ДИ: 240333 дней) (таб. 3).

1.0 0.9 0.8 0.7

8 0,5

I °'4

| 0.3 0,2 0,1 0.0 -0,1

о 100 200 300 400 500 S00 700 --пациенты с беаациз>мабом

.......пациенты без бееациэумаб

время, дни

Рисунок 3: Выживаемость без прогрессирования при комбинированной

химиотерапии с бевацизумабом и без него (р < 0.05).

Выводы

1. Бевацизумаб не увеличивает частоту побочных эффектов химиотерапии 3-5 степени у больных колоректальным раком. Наблюдаемые нежелательные явления 1-2 степени (гипертензия, носовые кровотечения, протеинурия) купируются вспомогательной терапией и не влияют на общую продолжительность терапии.

2. Противоопухолевая активность и незначительная токсичность бевацизумаба при лечении колоректального рака делают возможной его комбинацию со многими стандартными режимами химиотерапии колоректального рака, в том числе и в амбулаторном режиме лечения.

3. Раннее выявление и лечение побочных эффектов комбинированной лекарственной терапии колоректального рака позволяет ее проведение в запланированном объёме и режиме, что способствует повышению эффективности лечения больных.

4. Добавление бевацизумаба к комбинированным режимам химиотерапии

Функция выживаемости (Каплана-Меиера) <-'■ пол ны й I- ценурированны й

i 1

< '3, i

................. Ч -...........>....... ...............- ■ ; . Ч i ¿ ¡ tf. •„ ;

колоректального рака увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования

до 11.5 месяцев.

Практические рекомендации: При планировании и проведении химиотерапии следует учитывать возможные осложнения и своевременно их выявлять и лечить с целью выполнения всех запланированных циклов химиотерапии.

Бевацизумаб может быть рекомендован для использования в клинической практике с целью улучшения показателей выживаемости больных колоректальным раком. Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Г.М. Манихас, В.О. Короленко, А.А. Аль-Негми. Осложнения химиотерапии колоректального рака при комбинации с бевацизумабом // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2010 - №3(33) - С.39-41.

2. Г.М. Манихас, А.А. Аль-Негми. Переносимость и эффективность химиотерапии колоректального рака // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П.Павлова,-2010. — Т. 18, №3 - С.39-41.

3. Г.М. Манихас, В.О. Короленко, А.А. Аль-нехми, Н.Ю. Антимоник. Осложнения химиотерапии колоректального рака при комбинации с бевацизумабом // Вопросы онкологии. - 2010.-, №5 - С.613-616.

4. Afif Al-Nabhi, Nadeem М Saeed, Ahmed Shamlan, Al-Nehmi Abdulwahab. Patterns of gastrointestinal cancers in Yemen. // 3d Hematology-oncology conference «Strategy of Cancer control». - 2010. - C. 42.

5. Al-Nehmi Abdulwahab, Manichas Georgii, Korolenko Vladislav, Nadeem Saeed, Afif Al-Nabhi, Ahmed Shamlan. The safety and efficacy of chemotherapy for metastatic colorectal cancer when combined with bevacizumab. // 3d Hematology-oncology conference «Strategy of Cancer control». - 2010. - C. 44.

Подписано в печать 19.11.2010. Формат 60x90/16 Бумага офсетная. Усл. печ. л. 1,25 Тираж 100 экз. Заказ 528

Отпечатано в типографии ООО «Адмирал»

199048, Санкт-Петербург, В. О., 6-я линия, д. 59 корп. 1, оф. 40Н

Актуальность темы

Ведущая роль в структуре смертности от онкологических заболеваний принадлежит опухолям органов пищеварения. Ежегодно в мире регистрируется около 800 тысяч больных колоректальным раком и около 440 тысяч смертей от этого заболевания (Jemal A, Siegel R, Ward Е, et al. 2007).

В России в 2007 г. зарегистрировано 54738 новых случаев колоректального рака (30814 новых случаев рака ободочной кишки и 23924 новых случая рака прямой кишки). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди мужского населения эта патология занимает 2-е место, среди женского населения - 3-е место. С 2002 по 2007 г. прирост абсолютного числа заболевших раком толстой кишки составил 12,7% у мужчин и 14,9% у женщин, раком прямой кишки - 7,3% у мужчин и 5,6% у женщин (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2009).

Основным методом лечения колоректального рака (КРР) на сегодняшний день остается хирургический, особенно в ранних стадиях заболевания. В последние годы наряду с хирургическим и лучевым методами лечения больных злокачественными опухолями широко используется химиотерапия (XT). Стадия заболевания по системе TNM на момент' лечения является основным прогностическим фактором, где пятилетняя выживаемость больных при I стадии превышает 90 %, при II -60-80%, III - 30-60%, а при IV стадии - 5-7% (Rougier Р., Andre Т., Pañis Y. et al., 2006). Удельный вес пациентов III-IV стадий достигает 70% среди всех впервые выявленных пациентов (H.H. Трапезников, Е.М. Аксель, 2001). Вместе с тем, значительная часть больных КРР даже при клинически ранних стадиях заболевания погибает от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость применения дополнительного системного лекарственного лечения.

Лекарственное лечение больных колоректальным раком является одним из важных и сложных разделов клинической онкологии. Внедрение в практику новых противоопухолевых препаратов является причиной возрастающего и, в некоторых случаях, обоснованного оптимизма в отношении возможности цитостатической терапии данных злокачественных опухолей. Основными цитостатиками, включаемыми в схемы стандартной химиотерапии, по-прежнему являются фторпиримидины. Различные методики введения 5-фторурацила, в том числе и в сочетании с биохимическими модификаторами (лейковорин), применение фторпиримидинов последнего поколения (например, капецитабин) не меняют спектр токсичности, но влияют на частоту тех или иных побочных реакций. В последние годы появились новые противоопухолевые агенты, такие как производные платины нового поколения (оксалиплатин), ингибиторы топоизомеразы I (иринотекан), ралитрексед и моноклональные антитела (бевацизумаб, цетуксимаб и др.). Эти препараты являются высокоэффективными при лечении пациентов с данной патологией, но они открывают иные спектры токсичности.

Одной из главных проблем проведения лекарственного лечения остается отсутствие возможности селективного действия препаратов на опухолевые клетки. Большинство препаратов угнетают клетки костного мозга, вызывая миелодепрессию, обладают токсическим действием в отношении гепатоцитов и другими негативными воздействиями на организм. Возникновение нежелательных побочных эффектов не только затрудняет проведение химиотерапевтического лечения, но и ухудшает качество жизни пациентов. Это может привести к тяжелому физиологическому и психологическому дискомфорту; к серьезным последствиям, диктующим необходимость снижения интенсивности ХТ, к отказу больного продолжать начатое лечение или не начинать его вовсе. Вопрос о качестве жизни во время проведения химиотерапии и сохранении трудоспособности является весьма актуальным для всех пациентов.

Поэтому в настоящее время представляется актуальным изучение частоты и характера возникновения побочных токсических эффектов химиотерапии при сочетании традиционных лекарственных средств с препаратом бевацизумаб — ингибитором ангиогенеза опухолевого роста -при лечении больных колоректальным раком.

Цель исследования

Улучшение результатов лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком путём раннего выявления и своевременного лечения возможных нежелательных эффектов проводимой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить частоту возникновения основных побочных токсических эффектов при использовании бевацизумаба в комбинации с различными режимами химиотерапии колоректального рака.

2. Сравнить переносимость различных режимов химиотерапии в комбинации с бевацизумабом.

3. Разработать пути раннего выявления осложнений лекарственной терапии и создать оптимальный алгоритм коррекции этих осложнений.

4.0ценить эффективность лечения по показателю определения медианы выживаемости без прогрессирования в зависимости от режима проведенного лечения.

Научная новизна

Впервые на основе клинических данных проведено изучение характера и глубины возникновения побочных токсических эффектов при применении современных режимов комбинированного химиотерапевтического лечения метастатического колоректального рака при комбинации с новым таргетным препаратом — бевацизумабом.

2. Оценена выживаемость без прогрессирования для больных метастатическим колоректальным раком в зависимости от проведенного режима лечения.

Практическая значимость

Обобщены основные токсические эффекты химиотерапии первой линии метастатического колоректального рака, включающей антиангиогенный препарат - бевацизумаб.

Намечены пути уменьшения степени тяжести и профилактики осложнений за счет своевременного назначения корригирующей терапии.

Оптимизировано соблюдение доз препаратов, число циклов запланированной химиотерапии.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе Санкт-Петербургского клинического городского онкологического диспансера, на кафедре онкологии ФПО СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также в Онкологическом центре г. Сана (Йеменская Республика).

Положения, выносимые на защиту

Препарат бевацизумаб можно безопасно комбинировать с различными лекарственными средствами первой и последующих линий химиотерапии при лечении больных метастатическим КРР, в том числе в амбулаторном режиме.

Бевацизумаб не ухудшает переносимость различных схем химиотерапии метастатического КРР и не является причиной сокращения запланированного объёма лечения.

Добавление бевацизумаба к химиотерапии улучшает результаты лечения метастатического КРР при оценке показателя безрецидивной выживаемости.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 105 страницах машинописного текста, включает 19 таблиц и 3 рисунка. Список литературы состоит из 202 источников, в том числе 32 отечественных и 170 иностранных авторов.

выводы

• Бевацизумаб не увеличивает частоту побочных эффектов химиотерапии 3-5 степени у больных колоректальным раком. Наблюдаемые нежелательные явления 1-2 степени (гипертензия, носовые кровотечения, протеинурия) купируются вспомогательной терапией и не влияют на общую продолжительность терапии.

• Противоопухолевая активность инезначительная токсичность бевацизумаба при лечении колоректального рака делают возможной его комбинацию со многими стандартными режимами химиотерапии колоректального рака, в том числе и в амбулаторном режиме лечения.

• Раннее выявление и лечение побочных эффектов комбинированной лекарственной терапии колоректального рака позволяет ее проведение в запланированном объёме и режиме, что способствует повышению эффективности лечения больных.

• - Добавление бевацизумаба к комбинированным режимам химиотерапии колоректального рака увеличивает медиану выживаемости без прогрессирования до 11.5 месяцев.

Практические рекомендации

При планировании и проведении химиотерапии следует учитывать возможные осложнения и своевременно их выявлять с целью выполнения всех запланированных циклов химиотерапии.

Бевацизумаб может быть рекомендован для использования в клинической практике с целью улучшения показателей выживаемости больных колоректальным раком.