Автореферат и диссертация по медицине (14.00.41) на тему:Осложнения и побочные эффекты "мягкой" иммуносупрессивной терапии при аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы
- Ученая степень
- кандидата педагогических наук
- ВАК РФ
- 14.00.41
Автореферат диссертации по медицине на тему Осложнения и побочные эффекты "мягкой" иммуносупрессивной терапии при аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы
г: о
На правах рукописи
Чнжова Людмила Викторовна
ОСЛОЖНЕНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ «МЯГКОЙ» ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ АЛЛОТРАНСПЛАНТАЦИИ ОРГАНОВ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ГОНАДНОЙ СИСТЕМЫ
14.00.41 - трансплантология и искусственные органы 14.00.05 - внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва 2002
Работа выполнена на кафедре оперативной хирургии клинической анатомии с курсами андрологии и трансплантолог медицинского факультета Российского университета друж народов.
Научный руководитель
член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук,
профессор Кирпатовский И.,
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Готье C.B.
доктор медицинских наук, профессор Дворников В.Е.
Ведущая организация
Научно-исследовательский институт трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ
Защита диссертации состоится ........2002 года
в « » часов на заседании диссертационного совета Д. 212.203.09 в Российском университете дружбы народов (117198, ГСП, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8).
С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Российского университета дружбы народов (117198, ГСП, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6).
Автореферат разослан « » есьф*^ 2002 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,
профессор Э.Д. Смирнова
г
гуальность проблемы. Одной из важных проблем трансплан-згии является оценка различных лекарственных препаратов, адающих иммунодепрессивным действием и разработка терапии равленной на удлинение жизнеспособности пересаженных отрансплантатов (Петров Р.В., Шумаков В.И., Кирпатовский И.Д., кова B.C., Онищенко Н.А., T. Starzl, S.A., Gruber и др.). К :алению, токсическое влияние современных иммунодепресантов прежнему остается очень высоким и нередко ведет к появлению 1ичных инфекционных осложнений, вплоть до сепсиса и развития шчных гепато-, нефро- и нейротоксических эффектов (Готье C.B. оавт, 1995; Илжанов М.И, Петрова Г.Н, Мойсюк Я.Г., 1998; какова Т.В. с соавт, 1998; Pulla В. et al., 1998; Alsina J., 1999; et I. et al., 1999; Jones J. et al., 1999; Hiese C. et al., 1999; KIupp J. et 1999; Puig J. M. et al., 1999; Emre S. et al., 2000).
Многие иммунодепрессанты эффективны в подавлении нсплантационного иммунитета, но негативно влияют на стволовые ветворные клетки костного мозга, вызывая гипо- и аплазию с дромом агранулоцитоза и геморрагическим синдромом, что чаще [ечается в группе цитостатиков (Белоусов Ю.Б. с соавт., 1993). По аленным результатам трансплантаций ряд авторов отмечают церогенные и тератогенные свойства иммунодепрессантов (Lee S. 1., 1995; Penn I., 1999; Safadi R. et al., 1999; Ota К. et al, 2000).
Все это заставляет трансплантологов искать новые комбинации лунодепрессантов, моделировать их дозы, преследуя цель ежать токсических влияний, но иметь при этом достаточный рессивный эффект.
Другой важный аспект этой проблемы - патофизиологический рсод к оценке состояния пересаженного органа, один из них это имосвязь иммунной системы и системы гемостаза, которые ствуют в развитии острого и хронического отторжения трансплана, и на этой основе разработка лекарственной терапии нсплантата (Кирпатовский И.Д., 1975; Сускова B.C., 1987; Балуда 1. с соавт., 1981, 1995; Тоневицкий А.Г. с соавт, 1996; Белецкая Баранова Ф.С. с соавт, 1997, 2001; Онищенко Н.А. с соавт, )1; Holmsen H, 1986; DamleN.K. et al, 1987; Cherry R. et al, 1991; tcher E.C. et al, 1996; Bombeli T. et al, 1997).
Известно, что ряд иммунодепрессантов (циклоспорин A, FK-), 6-меркаптопурин) сами способствуют развитию тромбозов,
угнетая фибринолиз (Ruers T.S.M., 1986; BertzH. et al., 1998; Eid / al., 1999).
Пересадка органов гипотапамо-гипофизарно-гонадной сисп проводится не по жизненным показаниям, поэтому здесь еще бс важно, чтобы иммуносупрессия не превышала опасность сам заболевания. Для снижения риска осложнений и побочных эффек от иммуносупрессии профессором И.Д. Кирпатовским 6i предложено при пересадке эндокринных органов использова «мягкой» иммуносупрессии. Отправным пунктом для разрабо такой схемы явилась идея избирательного воздействия на отделы этапы иммуногенеза только «естественными» для органи иммунодепрессантами, т. е. теми веществами, которые выраба ваются и постоянно находятся в самом организме человека, предложенную им схему иммуносупрессии вошли три основt компонента - хориогонический гонадотропин (хориогонин), гепа] и глкжокортикоиды.
Проведенные исследования сотрудниками кафедры оператив! хирургии и Научно-клинического центра андрологии и переса, эндокринных органов РУДН совместно с иммунологами НИИТи показали, что действие хориогонического гонадотропина проявляе на уровне как Т-, так и B-лимфоцитов. Комбинированное примене! этого препарата с преднизолоном и гепарином позволяет уменьш! почти вдвое их дозы для адекватной иммуносупрессии. Очень важ что пролиферативная способность стволовых кроветворных кле при этом не изменяется (Августинович Г.И., Гамбаров С.С., Paxi нова Г.А., Суздальцева A.A., Шкурко В.И., Сускова B.C., Емец В.1<
На этом основании «естественные» иммунодепрессанты трехкомпонентная схема «мягкой» иммуносупрессии бь апробированы в клинике под руководством член-корр. РАГ> профессора Кирпатовского И.Д. при пересадке органов гипотапш гипофизарно-гонадной системы. Было показано (Кирпатовский И. 1977-2001; Васильев В,И., 1983; Чандра Бабу Рамеш, 19 Жаныбеков Д.Е., 1991; Баскаков В.В., 1991; Дендеберов Е.С., 200 что пересаженная мужская половая железа, гипофиз, передь гипоталамус, гипоталамо-гипофизарный комплекс, пересаженн сочетанно гипофиз и яичко могут функционировать на протяжен многих лет (максимальный срок наблюдения 21 год). «Естественнь иммунодепрессанты в последующем полностью ступени:
юняются при сохранении достигнутой клинической толерантности ункциональной сохранности аллотрансплантата.----------------------------------------
Следует при этом отметить, что основное внимание хирургов-нсплантологов уделялось оценки состояния трансплантата, тояния иммунологической реактивности реципиента, пролонги-эщим свойствам «мягкой» иммуносупрессии и восстановлению монального гомеостаза реципиента. Специальных работ по актеристике встречавшихся осложнений и побочных эффектов, а
же терапевтической оценке «мягкой» иммуносупрессии »ведено не было.
Учитывая тесную взаимосвязь гемостаза и иммунитета, важную [ь в функционировании трансплантата, следует так же выяснить есообразность применения лекарственных средств, влияющих на (рециркуляцию и реологию трансплантата и разработать тлексную рациональную лекарственную терапию трансплантата использования при пересадке органов гипоталамо-гипофизарно-адной системы. Все это предопределило цель и задачи настоящего ледования.
Цель работы: оценить осложнения и побочные эффекты 1гкой» иммуносупрессивной терапии после аллотрансплантации анов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
Задачи исследовании, выяснить влияние «мягкой» иммуносупрессивной терапии на
«стояние трансплантата и операционной раны.
Изучить характер осложнений и побочных эффектов «мягкой»
шмуносупрессивной терапии.
'азработать комплексную терапевтическую схему, включающую юмимо «естественных» иммунодепрессантов, модулирующие
¡екарственные препараты.
Оценить частоту гладкого и осложненного послеоперационного ечения при применении «мягкой» иммуносупрессивной терапии.
Научная новизна. Представленная работа является первой в общении и классификации по системам поражения осложнений и бочных эффектов «мягкой» иммуносупрессивной терапии, именяемой при аллотрансплантации органов гипоталамо-пофизарно-гонадной системы.
Впервые выявлено повышение функциональной активно тромбоцитов после аллотрансплантации органов гипотала гипофизарно-гонадной системы в раннем послеоперациош периоде.
Разработано дополнение базисной трехкомпонентной схе «мягкой» иммуносупрессии модулирующими лекарственны препаратами, влияющими на реологию микроциркуляторного ру трансплантата.
Практическая значимость. Выявлена необходимо* тщательной профилактики инфекционных поражений послеопе ционной раны и контроля за системой гемостаза.
Разработанная и апробированная в клинике комплекс! терапевтическая схема с включением в нее модулируют лекарственных препаратов (аспирин, реополиглюкин, Е-аминок; роновая кислота) свидетельствует о эффективном снижении часто отторжений аллотрансплантата и улучшении реологии микроцир1 ляторного русла аллотрансплантата, способствуя лучше приживлению и выживанию пересаженного органа.
Установлена высокая функциональная активность тромбоцит в раннем послеоперационном периоде. Показана статистичес достоверная эффективность применения аспирина и реопох глюкина в снижение активности агрегации тромбоцитов.
Практическому здравоохранению предложена комплексн схема «мягкой» иммуносупрессии для ведения больных пос аллотрансплантации органов и клеток гипоталамо-гипофизарь гонадной системы.
Внедрение в практику. Комплексная терапевтическ иммуносупрессивная схема внедрена в клиническую практику НК андрологии и пересадки эндокринных органов и клинику кафедр оперативной хирургии и клинической анатомии РУДН на ба хирургического отделения КБ №85 Федерального Управлеш «Медбиоэкстрем» МЗ РФ при органной и клеточной пересадк; яичка, гипофиза, гипоталамо-гипофизарного комплекса.
Апробация работы. Основные разделы диссертации доложен и обсуждены на научно-практических конференциях «Новь технологии и организация медицинской помощи на современно
>вне» (Москва, 2000), «Новые медицинские технологии в тельности лечебно-профилактических учреждений в клинической »ктике» (Москва, 2001), на итоговых научных конференциях |)едры оперативной хирургии и клинической анатомии с курсами фологии и трансплантологии РУДН (Москва, 1999-2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация, включая 1сок литературы, изложена на 158 страницах и содержит введение, юр литературы, описание материалов и методов исследования, южение собственных результатов исследования в 2 главах, общее лючение, выводы, практические рекомендации, указатель гературы. Содержит 16 таблиц, 6 рисунков. Библиография иочает 119 отечественных и 162 зарубежных источника.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Обшая характеристика больных и методы исследования.
В анализируемую группу включено 198 пациента, средний фаст 25,6±0,4 по данным архивного материала (п=162) и зственным клиническим наблюдениям (п=36). Больным были полнены органная (п~177) и клеточная (п=21) аллотрансплантации ганов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы на клинических sax НКЦ андрологии и пересадки эндокринных органов и кафедры гративной хирургии и клинической анатомии РУДН - урологи-жого отделения больницы ЗИЛ, хирургического отделения КБ 18, хирургического отделения МСЧ №11, хирургического хеления КБ №85 за период 1970-2001 г.г. При органной тотрансплантации производилась пересадка гипофиза, гипотала-са, яичка на сосудистых связях в изолированном и различных метанных вариантах, в 19 случаях были выполнены повторные шсплантации. При клеточной трансплантации пересаживались ;тки яичка или их сочетание с клетками гипофиза и гипоталамуса, вторная пересадка выполнена в 1 случае. Основные зологические формы', при которых выполнялись трансплантации цокринных органов включала первичный и вторичный погонадизм, несахарный диабет, различные формы секреторного :плодия.
Во всех случаях применялась базисная трехкомпонентная схе «мягкой» иммуносупрессии, включающая преднизолон, гепарин хориогонический гонадотропин. Преднизолон назначался в средн терапевтической дозе 60-80 мг/сутки, хориогонин 1500 < внутримышечно с первого дня после операции, со 2-3 дня череду} введением гепарина в дозе 25000 ед. внутривенно капельно на 40( 0,9% физиологического раствора. Профилактически при органн трансплантации проводилось локальное рентгеновское облучен области трансплантата в дозе 0,45-0,5 грей в конце 1, 2 и 3 неде. послеоперационного периода.
Методы исследования.
Для оценки клинического состояния больных проводился опрс осмотр, особый акцент делался на состояние трансплантата и опер ционной раны. Для оценки функционального состояния больш проводили следующие методы исследования: клинический анал крови и мочи, биохимический анализ крови с исследованием обще белка и его фракций, креатинина, мочевины, билирубина, ACT, AJI глюкозы.
Учитывая важное значение системы гемостаза в развита кризов отторжения, функционировании трансплантата определя; ряд показателей свертывающей системы крови. Лабораторнь исследования проводили в лаборатории КБ №85 (заведующ; лабораторией Пуряева H.JI). На коагулометре «Эмко-02» (Росси исследовали: активированное частичное тромбопластиновое врел (АЧТВ, сек), тромбиновое время (ТВ, сек), активированное вре\ рекальцификации (АВР, сек) и фибринолитическую активное (ФАК, мин), фибриноген по методу P.A. Рутберг (г/л), врек свертывания крови и кровотечения в динамике.
Специально проведено исследование функциональной акти] ности тромбоцитов на двухканальном лазерном анализаторе «Биола 230 LA» (г. Москва), с полупроводниковым лазером длиной 0,86 мк (п=71 исследование). В качестве индуктора использовался АДФ концентрации 0,5 и 5 мкМ., оценивали кривые светопропускающе способности плазмы (L) и максимальный радиус агрегатов (R Спонтанную агрегацию исследовали без добавления АДФ оценивали по кривым размера агрегатов, как более стабильном показателю. Исследование осуществлялось в лаборатории кафедр
рапии №2 ФПДО МГМСУ (заведующая кафедрой профессор фиченко Л.Л.).
Иммунологическое исследование проводилось в лаборатории ктора иммунокоррекции НИИТиИО МЗ РФ (заведующая сектором юфессор Сускова B.C.), с определением в динамике гуморального и еточного иммунитета, фагоцитоза, системы комплемента, ЦИК.
Гематологический тест использовался для диагностики зможного начинающегося криза отторжения.
Гормональное исследование осуществлялось иммунофермент-■1м методом на аппарате фирмы «La Rosh» (Швейцария) с [ределением ЛГ, ФСГ, пролактина, тестостерона.
Андрологическое исследование включало анализ спермиограмм, ЗИ предстательной железы на аппарате HDI 5000 ALT (США).
Анализ архивного материала проведен на основе изучения 193 ггорий болезни и 92 амбулаторных карт для выяснения вида шменяемой иммуносупрессии, характера осложнений и побочных эфектов иммунодепрессантов. Для оценки отдаленных результатов ¡пользовалось анкетирование пациентов.
Статистическая обработка результатов проводилась методом 1риационной статистики на IBM-совместимом персональном шпьютере с использованием пакета прикладных программ EXCEL 0 для Microsoft и программы для статистического анализа данных в >еде Windows STATISTICA 5,0, предусматривающих возможность фаметрического и непараметрического анализа. Для средних ¡личин (средняя арифметическая М) приведены значения атлетической ошибки ± т. Различия средних величин признавалось зстоверным при уровне значимости р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.
Анализ осложнений и побочных эффектов «мягкой» иммуно-/прессии излагается по оценке базисной трехкомпонентной схемы и семы, дополненной модулирующими препаратами. Следует гметить, что не зафиксировано опасных для жизни реципиента гложнений, септических, токсических поражений, однако, отмечены 1учайные, кратковременные поражения, иногда связанные с гхническими погрешностями, ошибками медперсонала.
Осложнения и побочные эффекты базисной трехкомпонентн« схемы «мягкой» иммуносупрессии в сочетании с локальны рентгеновским облучением при аллотрансплантации орган« гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
Анализ осложнений и побочных эффектов «мягко1 иммуносупрессии, включающей преднизолон, гепарин и хориогош проведен с использованием ретроспективных данных после органнс аллотрансплантации гипофиза, гипоталамуса, яичка (п=162 опер ции). Выделены следующие группы осложнений: осложнени связанные с состоянием операционной раны и трансплантат связанные с состоянием основных анатомических систем висцеральных органов; с нарушением общей реактивное! организма; с нарушением минерального обмена; связанные показателями крови и органами кроветворения.
Осложнения, связанные с операционной раной и состояние трансплантата имеют одно из первостепенных значений, т. к. неред* определяют исход самой операции (таблица 1).
Таблица
Осложнения и побочные эффекты базисной схемы «мягко* иммуносупрессии (со стороны операционной раны и пересаженно1 органа).
Характер осложнений и побочных эффектов Количество больных
Воспаление в области раны и расхождение ее краев 18
Поздний диастаз краев кожи 11
Кровотечение в области раны 2
Гематома в области раны 6
Отторжение аллотрансплантата 10
Как представлено в таблице, наиболее часто возникал воспалительные изменения в ране (18 случаев). Однако, их удавалос купировать проведением местной противовоспалительной терапией применением антибиотиков. Поздний локальный диастаз (п=11 удавалось купировать местным применением Е-аминокапроново кислоты, которая обладает иммуносупрессивными свойствами. В 1
1учаях произошло отторжение трансплантата, в результате шинных и сложных механизмов - иммунных, гнойных процессов в ше, иногда с переходом на трансплантат, нарушения ювоснабжения трансплантата из-за раннего или позднего тромбоза »судистой ножки. Лишь 2 случая из 10 отторжений трансплантата )сили характер иммунного криза, который не удалось купировать.
Кровотечения из анастомозов трансплантата (тг=2) были 1язаны с техническими погрешностями. Образование гематом (п=6) >1 объясняем недостаточно строгим контролем за свертывающей ютемой крови на фоне применения гепарина.
Следующая группа осложнений и побочных эффектов юдставлена в таблице 2.
Таблица 2.
>ложнения и побочные эффекты базисной схемы «мягкой» [муносупрессии (со стороны основных анатомических систем и сцеральных органов).
Характер осложнений и побочных Количество больных
эффектов
Келудочно-кишечное 1
:ровотечение
1осовое кровотечение 2
Ледикаментозный гастрит 4
ипергликемия 3*
'люкозурия 1
[ейкоцитоурия 2
ематурия I
11 случае развился стероидный сахарный диабет
В этой группе осложнений обращает на себя внимание наличие случаях желудочно-кишечного и носовых кровотечений, что оче-;ио, связано с применением гепарина (изменение режима введения арина, сочетание гепарина с большими дозами аспирина). В 1 слу-из 3 повышений уровня глюкозы крови развился стероидный арный диабет на фоне приема преднизолона в суточной дозе 100 Остальные изменения носили преходящий характер и не ребовали отмены иммуносупрессии.
и
В таблице 3 представлены осложнения и побочные эффект кроветворной системы, общей реактивности организм электролитные нарушения.
Таблица!
Осложнения и побочные эффекты базисной схемы «мягкой иммуносупрессии (со стороны общей реактивности организм; показателей крови и минерального обмена).
Характер осложнений и побочных эффектов Количество больных
Фурункулез 1
Аллергическая реакция 2
Лейкоцитоз 33
Лимфоцитоз 1
Лимфопения 7
Повышение СОЭ 3
Гипокалиемия 1
Остеопороз 1
Асептический некроз головки 1
бедренной кости
Среди изменений со стороны крови заслуживает внимани: лейкоцитоз (п=33). Особенность которого, преходящий характе] (после ступенчатой отмены иммуносупрессии, прежде всег< преднизолона), уровень лейкоцитов нормализуется, формула пр1 этом не меняется, клинически не отмечалось осложнений со сторонь внутренних органов, трансплантата и раны. Мы предполагаем, что нг фоне иммуносупрессии эта реакция может быть связана с проявле^ нием передающейся вирусной инфекции с трансплантатом, либс активацией «дремлющей» инфекции в органах реципиента, либо с применением больших доз преднизолона. Это требует дальнейшего изучения.
В 1 случае в отдаленные сроки после операции зафиксирован остеопороз, асептический некроз головки бедренной кости > больного, который принимал большие дозы преднизолона в связи с начинающимся кризом отторжения.
Таким образом, общее количество осложнений оказалось небольшим. Гладкое течение послеоперационного периода в 112 случаях из 162 операций, осложненное в 50. Следует уделять
имание профилактики нагноения раны. Учитывая характер именяемых в схеме иммунодепрессантов, в частности гепарина, обходим тщательный контроль за системой гемостаза.
Максимальный пролонгирующий эффект этой схемы прослежен и пересадке аллогенного яичка в течение 21 года, гипофиза 12 лет, поталамо-гипофизарного комплекса 11 лет, гипофиза, гипота-муса и яичка в течение 6 лет.
мюжнения и побочные эффекты базисной трехкомпонентной емы «мягкой» иммуносупрессии в сочетании с локальным нтгеновским облучением и модулирующими лекарственными 1епаратами при аллотрансплантацни органов и клеток поталамо-гипофизарно-гонадной системы.
Учитывая тесную взаимосвязь иммунной системы и системы яостаза в функционировании трансплантата, развитии возможных изов отторжения, иммуносупрессивная схема была дополнена |дулирующими лекарственными препаратами, воздействующими на ологию микроциркуляторного русла трансплантата -инокапроновая кислота, аспирин, реополиглюкин. Данная схема именена в 36 случаях пересадки органов и клеток гипоталамо-пофизарно-гонадной системы.
Целесособразность дополнения базисной схемы препаратами, ияющими на реологию микроциркуляторного русла, была изучена примере функциональной активности тромбоцитов у больных в намике после аллотрансплантацни.
Исследована агрегация тромбоцитов у 15 больных (71 следование). Оказалось, что спонтанная агрегация в 1 неделю после ерации выше, чем в контрольной группе. Так, максимальный диус агрегатов (Я) у пациентов 2,1±0,2, в контроле 1,7±0,2, р<0,05.
4 неделе этот показатель приближался к значениям операционного периода и показателям контрольной группы, ¡следование с АДФ в концентрации 0,5 мкМ. свидетельствует о хранении тенденции к увеличению II в 1-2 неделю после операции ,1+0,5 и 5,6±0,69). Светопропускающая способность плазмы (Ь) в нний послеоперационный период высокая (57,2±2,1, до операции |,4±1,3), что подтверждает образование большого количества регатов. К 3-4 недели происходит уменьшение количества и диуса агрегатов на 16,3-73,2% на фоне применения дезагрегантов. зименение высоких концентраций АДФ - 5 мкМ, так же указывает
на активность агрегации тромбоцитов в 1 неделю после операщ показатели которой почти в 2 раза выше исходных (К 13,7±1,5 и 49,4±4,9, до операции И 7,26±0,6 и Ь 33,9±1,3). Далее отмечается же тенденция уменьшения агрегации тромбоцитов на 64,9-95,5%.
Таким образом, даже на фоне применения дезагрегантов антикоагулянта в период развития трансплантационного иммуните в 1-2 неделю после операции отмечается высокая функциональн активность тромбоцитов спонтанная и стимулированная. С наш точки зрения, это является показанием к применению наряду «естественными» иммунодепрессантами модулирующих препарато1 Были оценены по тем же критериям осложнения и побочн! эффекты разработанной комплексной схемы (таблица 4).
Таблица
Осложнения и побочные эффекты базисной схемы «мягко иммуносупрессии в сочетании с модулирующими лекарственны! препаратами.__
Характер осложнений и побочных эффектов Количество больных
Со стороны операционной раны и трансплантата Воспаление в области раны и расхождение ее краев 2
Поздний диастаз краев кожи 4
Гематома в области раны 2
Кровотечение в области раны 1
Отторжение аллотрансплантата 1
Со стороны висцеральных органов Медикаментозный гастрит 2
Повышение уровня печеночных трансаминаз 3
Желудочно-кишечное кровотечение нет
Гипергликемия нет
Глюкозурия нет
Лейкоцитоурия нет
Гематурия нет
Со стороны общей реактивности, минерального обмена Фурункулез I
Артралгии 2
Остеопороз нет
Асептический некроз костей нет
Аллергическая реакция нет
Гипокалиемия нет
Со стороны показателей крови Лейкоцитоз 19
Лимфопения 3
Повышение СОЭ 9
Здесь так же отмечается воспалительное поражение раны и горжение аллотрансплантата сложного генеза, но в меньшем личестве случаев. Поздний диастаз зафиксирован только в 4 учаях, т. к. профилактическое применение аминокапроновой слоты позволило в большинстве ситуаций избежать этого оцесса. Образование гематом (п=2) следствие неааккуратного калывания раны 2-аминокапроновой кислотой. Кровотечение из ны (п=1) было обусловлено техническими погрешностями при армировании сосудистого анастомоза и введением гепарина в 1 нь после операции.
При применении этой схемы так же отмечается лейкоцитоз =19), иногда в сочетании с повышением СОЭ (п=9) преходящего рактера. Остальные побочные эффекты, представленные в табли-, были кратковременны. Такие осложнения, как желудочно- . шечное кровотечение, остеопороз, сахарный диабет в этой группе отмечены.
Следовательно, данная схема не имеет опасных для жизни реци-ента осложнений. Гладкое течение послеоперационного периода у пациентов из 36 операций, осложненное лишь у 10. Дополнение емы модулирующими препаратами позволяет улучшать микро-ркуляцию трансплантата, предотвращая в какой-то степени кризы горжения, снижая функциональную активность тромбоцитов, еньшать риск тромбозов. Это обстоятельство особенно актуально и сочетанных аллотрансплантациях эндокринных органов.
ВЫВОДЫ.
Применение базисной трёхкомпонентной схемы «мягкой» иммуносупрессии в сочетании с профилактическим локальным облучением обеспечивает стойкое приживление эндокринных аллотрансплантатов на сосудистых связях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы с максимальным сроком функционирования аллогенного яичка 21 год, гипофиза 12 лет, аденогипофизарного комплекса 11 лет, сочетанная пересадка гипофиза, гипоталамуса и яичка 6 лет.
Наиболее частыми осложнениями в послеоперационном периоде при использовании «мягкой» иммуносупрессии без модулирующих лекарственных препаратов было воспаление мягких тканей по ходу операционной раны (18 " случаев), поздний диастаз
операционной раны, зажившей вначале первичным натяжением ( случаев), а так же временный лейкоцитоз без сдвига форму влево и гладком течение послеоперационного периода (33 случа Некупированный криз, потребовавший удаление трансплантата повторной операции, наблюдался у 10 больных.
3. При аллотрансплантации органов1 и клеток гипоталал гипофизарно-гонадной системы в течение 1-2 недели пос операции отмечается высокая функциональная активное тромбоцитов по сравнению с контрольной группой пациентов показателями крови перед операцией. Применение дезагреганто) послеоперационном периоде (аспирин, реополиглюк* статистически достоверно (р<0,5, р<0,01) снижало активное реакции агрегации тромбоцитов.
4. Дополнение базисной трехкомпонентной схемы «мягко иммуносупрессии модулирующими лекарственными препаратш (Е-аминокапроновая кислота, аспирин, реополиглюкин) позволи снизить частоту осложнений и интенсивность побочных эффекте С применением этой схемы лишь в 1 случае наблюдал некупированный криз отторжения, у 4 больных был отмеч поздний диастаз краев кожи и у 19 пациентов нерезко выраженш лейкоцитоз без сдвига в формуле крови.
5. Базисная трехкомпонентная схема «мягкой» иммуносупрессии сочетании с модулирующими лекарственными препарата? позволяет эффективно осуществлять повторные аллотранс лантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы минимальным риском развития криза отторжения или каких-ли1 других осложнений, вызывающих угрозу жизни реципиента, восстановлением функции страдающих органов.
6. Безопасность применения «мягкой» иммуносупрессивной терат обеспечивается как использованием «естественных» для организ! иммунодепрессантов (преднизолон, гепарин, хориогонин), так возможностью постепенной их ступенчатой отмены. Ретр спективный анализ показал, что в поздние сроки пос. аллотрансплантации практически не наблюдается криз» отторжения, несмотря на полную отмену иммуносупрессивш терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
При аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-го-1Дной системы, базисную трехкомпонентную схему «мягкой» «муносупрессии с профилактическим локальным рентгеновским ¡лучением, целесообразно дополнять модулирующими лекар-венными препаратами (Х-аминокапроновая кислота, аспирин, ополиглюкин) положительно влияющими на реологию лотрансплантата я облегчающими его приживление.
Динамическое исследование реакции агрегации тромбоцитов >жно использовать как один из диагностических тестов для оценки стояния пересаженных аллогенных трансплантатов.
При аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-надной системы с использованием иммуносупрессии целесо-(разно осуществлять бактериологический и вирусологический •нтроль с целью предупреждения инфекционных осложнений со ороны операционной раны и трансплантата.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.
Чижова Л.В. Реакция агрегации тромбоцитов, как тест оценки их активных свойств у гидрологических больных //Актуальные вопро-1 андрологии. Материалы научно-практической конференции.- М, 99,- С. 42.
Чижова Л.В. Оценка разных схем «мягкой» иммуносупрессии при лотранс-плантации эндокринных органов. //Новые технологии и ганизация медицинской помощи на современном уровне, атериалы научно-практической конференции.- М, 2000.- С. 75-77.
Кирпатовский И.Д, Чижова Л.В, Бродягин В.Н. Повторная геротопическая аллотрансплантация переднего гипоталамуса на судистых связях при несахарном диабете. //Вестник трансплан-логии и искусственных органов,- 2000.- № 2,- С. 20-24. Кирпатовский И.Д, Бродягин В.Н, Чижова Л.В, Имад М. Аль-фды. Мужская инфертильность и новыр методы ее лечения: докрин-ная трансплантация при андрогенной недостаточности, гионарная инфузия при секреторном бесплодии и коррекция стаой гемодинамики при варикоцеле. //Вестник трансплантологии искусственных органов,- 2000,- № 3,- С. 25-29.
5. Чижова Л.В. Оценка осложнений и побочных эффектов разнь схем «мягкой» иммуносупрессии при трансплантации эндокринны органов. //Новые медицинские технологии в деятельности лечебж профилактических учреждений в клинической практике. Научн< практическая конференция,- М., 2001.- С. 44-48. 6: Чижова Л.В. Изменение функциональной активности тромбоците после трансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадно сис-темы. //Новые медицинские технологии в деятельности лечебне профилактических учреждений в клинической практике. Научнс практическая конференция.- М., 2001.- С. 51-52.
Чижова Людмила Викторовна
ипожнення и побочные эффекты «мягкой» иммуиосупрессивнон терапии и аллотрансплантации органов гипоталамо-гнпофизарно-гонадной стемы.
Диссертация посвящена оценке осложнений и побочных эффектов ягкой» иммуиосупрессивнон терапии, включающей преднизолон, риогонический гонадотропин и гепарин в качестве базисной схемы муносупрессивной терапии. Проведен ретроспективный анализ применения зисной схемы иммуносупрессии в 162 случаях после органной алло-ансплантации эндокринных органов.
Исследована функциональная активность тромбоцитов в сттрансплантационном периоде, которая подтверждает необходимость пользования, наряду с иммунодепрессантами, дезагрегантов. На этом новании разработана комплексная схема иммуносупрессии, включающая мимо базисных иммунодепрессантов, так же модулирующие лекарственные епараты (аспирин, реополиглюкин, I-аминокапроновая кислота). Оценены ложнения и побочные эффекты в 36 случаях применения комплексной схемы еле аллотрансплантации органов и клеток гипоталамо-гипофизарно-гонадной стемы. Показано, что эта схема иммуносупрессии позволяет снизить личество осложнений, а некоторых из них даже избежать.
Ludmila V. Chizhova
implications and side effects of "soft" immunosuppressive therapy after lotransplantation of hypothalamo-hypophiseo-gonadial system organs.
The aim of the work was to investigate complications and side effects of "soft" munosuppressive therapy, included prednizolone, chorionic gonadotrophs and parin as a basis sheme of immunosuppression therapy. Retrospective analysis of age of basic scheme of immunosuppression after endocrine organs otransplantation in 162 cases was perfomed.
Results of the investigation of platelets functional activity in posttransplantation riod shows a necessity of desaggregants administration together with munosuppressive preparations. The author suggests new complex scheme of munosuppression, which includes modulating preparations (aspirin, :opoliglucine, E-aminocapronic acid), besides of basis imrminosuppressors. ;cording to the analysis of treatment of 36 patients following this complex scheme, thor concludes, that usage of this scheme of immunosuppression gives an port unity to reduce the number of complications and even to avoid some of them.
Оглавление диссертации Чижова, Людмила Викторовна :: 2002 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ 5
ГЛАВА I. СОВРЕМЕННАЯ ИММУНОСУПРЕССИВНАЯ 11-56 ТЕРАПИЯ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ОРГАНОВ (литературный обзор).
1.1. Методы подавления трансплантационного иммунитета. 12
1.2. Осложнения и побочные эффекты иммуносупрессивной тера- 30-41 пии при аллотрансплантации органов.
1.3. Взаимосвязь системы гемостаза и иммунной системы и ее зна- 41-48 чение при аллотрансплантации органов.
1.4. «Мягкая» схема иммуносупрессии при аллотрансплантации 48-55 органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
Введение диссертации по теме "Трансплантология и искусственные органы", Чижова, Людмила Викторовна, автореферат
Актуальность проблемы. Одной из важных проблем современной трансплантологии является создание комбинаций иммуьодепрессантов обладающих как можно меньшими токсическими эффектами на организм реципиента. Наиболее часто встречаются различные инфекционные осложнения, вплоть до сепсиса и летального исхода на фоне применения различных иммунодепрессантов (С. В. Готье, 1995; М. И. Илжанов, Г. Н. Петрова, Я. Г. Мойсюк, 1998; Pulla В. et al., 1998; Binet I. et al., 1999; Jones J. et al., 1999; Hiese C. et al., 1999; Klupp J. et al., 1999; Puig J. M. et al., 1999). Осложнения со стороны внутренних органов так же в ряде случаев носят опасный характер для жизни пациентов - желудочно-кишечное кровотечение (В. А. Насонова, 1983; Ю. Б. Белоусов с соавт., 1993; Т. В. Корсакова с соавт., 1998), токсические гепатиты (Ruers Т. S. М. et al., 1986), сахарный диабет (Kur et al., 1999; Emre S. et al., 2000), нефротоксические проявления (Alsina J., 1999; Gomes G. et al., 1999; Suzuki K. et al., 1999). Многие имму-нодепрессанты эффективны в подавлении трансплантационного иммунитета, но негативно влияют на стволовые кроветворные клетки костного мозга, вызывая гипо - и аплазию с синдромом агранулоцитоза и геморрагическим синдромом, что чаще отмечается в группе цитостатиков (Ю. Б. Белоусов с соавт, 1993).
По отдаленным результатам трансплантаций ряд авторов отмечают канцерогенные и тератогенные свойства иммунодепрессантов (В. С. Карпенко, 1973; С. Д. Голикова и др., 1977; Ю. Н. Мольков и др., 1977; Vogt et al., 1990; Lee S. et al., 1995; Penn I., 1999; Safadi R. et al, 1999; Ota K. et al., 2000).
Все это заставляет трансплантологов искать новые комбинации иммунодепрессантов, моделировать их дозы, преследуя цель избежать токсических влияний, но иметь при этом достаточный супрессивный эффект.
Другой важный аспект этой проблемы - патофизиологический подход к оценке состояния пересаженного органа, один из них это тесная взаимосвязь иммунной системы и системы гемостаза, которые участвуют в развитии острого и хронического отторжения трансплантата (Л. В. Белецкая, Ф. С. Баранова и др., 1997, 2001; Н. А. Онищенко с соавт., 2001; Damle N. К. et al., 1987; Cherry R. et al., 1991; Butcher E. C. et al., 1996; Bombeli T. et al., 1997), могут нарушать микроциркуляцию в трансплантате с образованием тромбов и его гибелью (И. Д. Кирпатовский, 1974, 1995; В. П. Балу да и др., 1995; А. Г. Тоневицкий, А. Ш. Хубутия, В. И. Шумаков, 1996; Holmsen Н., 1986).
К тому же ряд иммунодепрессантов (циклоспорин A, FK-506, 6-меркаптопурин) сами способствуют развитию тромбозов, угнетая фибри-нолиз (Ruers Т. S. М., 1986; Bertz Н. et al., 1998; Eid A. et al., 1999).
Мягкая» схема иммуносупрессии (преднизолон, гепарин, хориого-нический гонадотропин), используемая в нашем коллективе при пересадке органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, как было доказано в работах сотрудников кафедры В. И. Васильева (1983), Чандра Бабу Рамеша (1983), И. Д. Кирпаговского, С. С. Гамбарова (1987) эффективно влияет на клеточный и гуморальный иммунитет, систему комплемента. Комбинация «естественных» иммунодепрессантов позволила снизить дозу преднизоло-на и тем самым избежать ряда осложнений и побочных эффектов, а входящий в схему хориогонин оказывает стимулирующее действие на кроветворную систему. «Естественные» имму но депрессанты, составляющие эту схему, в последующем полностью ступенчато отменяются при сохранении достигнутой иммунологической толерантности и функции аллотрансплан-тата. Пересаженные яичко, гипоталамус, гипофиз, клетки этих органов могут функционировать до 5-21 года (В. И. Васильев, 1983; И. Д. Кирпатовский, 1983-2001; Д. Е. Жаныбеков, 1991; В. В. Баскаков, 1991).
Однако, не были оценены возможные клинико-лабораторные осложнения и побочные эффекты «мягкой» иммуносупрессии на трансплантат и организм реципиента в целом, детально не разработаны методы их предотвращения.
Учитывая тесную взаимосвязь гемостаза и иммунитета, их главную роль в функционировании аллотрансплантата, остается не выясненной целесообразность применения лекарственных средств, влияющих на микроциркуляцию и реологию аллотрансплантата. Не создано единой общетерапевтической иммуносупрессивной схемы для использования при трансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы. Все это предопределило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: оценить осложнения и побочные эффекты «мягкой» иммуносупрессивной терапии после аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
Задачи исследования:
1. Выяснить влияние «мягкой» иммуносупрессивной терапии на состояние трансплантата и операционной раны.
2. Изучить характер осложнений и побочных эффектов «мягкой» иммуносупрессивной терапии.
3. Разработать комплексную терапевтическую схему, включающую помимо «естественных» иммунодепрессантов, модулирующие лекарственные препараты.
4. Оценить частоту гладкого и осложненного послеоперационного течения при применении «мягкой» иммуносупрессивной терапии.
Научная новизна. Представленная работа является первой в обобщении и классификации по системам поражения осложнений и побочных эффектов «мягкой» иммуносупрессивной терапии, применяемой при аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
Впервые выявлено повышение функциональной активности тромбоцитов после аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в раннем послеоперационном периоде.
Разработано дополнение базисной трехкомпонентной схемы «мягкой» иммуносупрессии модулирующими лекарственными препаратами, влияющими на реологию микроциркуляторного русла аллогенного трансплантата.
Практическая значимость. Выявлена необходимость тщательной профилактики инфекционных поражений послеоперационной раны и контроля за системой гемостаза.
Разработанная и апробированная в клинике комплексная общетерапевтическая иммуносупрессивная схема с включением в нее модулирующих лекарственных препаратов (аспирин, реополиглюкин, X-аминокапроновая кислота) свидетельствует о эффективном снижении частоты отторжений аллотрансплантата и улучшении реологии микроциркуляторного русла аллотрансплантата, способствует лучшему приживлению и выживанию пересаженного органа.
Установлена высокая функциональная активность тромбоцитов в раннем послеоперационном периоде. Показана статистически достоверная эффективность применения аспирина и реополиглюкина в снижении активности агрегации тромбоцитов.
Практическому здравоохранению предложена комплексная схема «мягкой» иммуносупрессии для ведения больных после аллотрансплантации органов и клеток гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
Апробация работы. Основные разделы диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях «Новые технологии и организация медицинской помощи на современном уровне» (Москва, 2000), «Новые медицинские технологии в деятельности лечебно-профилактических учреждений в клинической практике» (Москва,
2001), на итоговых научных конференциях кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии с курсами андрологии и трансплантологии РУДН (Москва, 1999-2001).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 2 в центральной печати.
Внедрение в практику. Комплексная общетерапевтическая имму-носупрессивная схема внедрена в клиническую практику НКЦ андрологии и пересадки эндокринных органов и клинику кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии РУДН на базе хирургического отделения КБ № 85 Федерального управления «Медбиоэкстрем» МЗ РФ при пересадке яичка, яичника, гипофиза, гипоталамо-гипофизарного комплекса.
Структура и объем диссертации. Диссертация, включая список литературы, изложена на 158 страницах и содержит введение, обзор литератур описание материалов и методов исследования, изложение собственных результатов исследования в 2 главах, общее заключение, выводы, практические рекомендации, указатель литературы. Содержит 16 таблиц, 6 рисунков. Библиография включает 119 отечественных и 161 зарубежных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Осложнения и побочные эффекты "мягкой" иммуносупрессивной терапии при аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы"
ВЫВОДЫ.
1. Применение базисной трехкомпонентной схемы «мягкой» иммуносупрессии (преднизолон, гепарин, хориогонический гонадотропин) в сочетании с профилактическим локальным облучением обеспечивает стойкое приживление эндокринных аллотрансплантатов на сосудистых связях гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы с максимальным сроком функционирования аллогенного яичка 21 год, гипофиза 12 лет, аденогипофизарного комплекса 11 лет, гипофиза, гипоталамуса и яичка 6 лет.
2. Наиболее частыми осложнениями в послеоперационном периоде при использовании «мягкой» иммуносупрессии без модулирующих лекарственных препаратов было воспаление мягких тканей по ходу операционной раны (18 случаев), поздний диастаз операционной раны, зажившей вначале первичным натяжением (11 случаев), а так же временный лейкоцитоз без сдвига формулы влево и гладком течении послеоперационного периода (33 случая). Некупированный криз, потребовавший удаление трансплантата и повторной операции, наблюдался у 10 больных. Гладкое течение после пересадки органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы наблюдалось у 112 пациентов из 162 прооперированных больных.
3. При аллотрансплантации органов и клеток гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы в течение 1-2 недели после операции отмечается высокая функциональная активность тромбоцитов по сравнению с контрольной группой пациентов и показателями крови перед операцией. Применение дезагрегантов в послеоперационном периоде (аспирин, ре-ополиглюкин) статистически достоверно (р<0,5 и р<0,01) снижало активность реакции агрегации тромбоцитов.
4. Дополнение базисной трехкомпонентной схемы «мягкой» иммуносупрессии модулирующими лекарственными препаратами (Iаминокапроновая кислота, реополиглюкин, аспирин) позволило снизить частоту осложнений и интенсивность побочных эффектов. С применением этой схемы лишь в 1 случае наблюдался некупированный криз отторжения, у 4 больных был отмечен поздний диастаз краев кожи и у 19 пациентов нерезко выраженый временный лейкоцитоз без сдвига в формуле крови. Гладкое течение после пересадки органов и клеток ги-поталамо-гипофизарно-гонадной системы наблюдалось у 26 из 36 прооперированных больных.
5. Базисная трехкомпонентная схема «мягкой» иммуносупрессии в сочетании с модулирующими лекарственными препаратами и профилактическим локальным рентгеновским облучением позволяет эффективно осуществлять повторные аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы с минимальным риском развития криза отторжения или каких-либо других осложнений, вызывающих угрозу жизни реципиента, с восстановлением функции страдающих органов.
6. Безопасность применения «мягкой» иммуносупрессивной терапии обеспечивается, как использованием «естественных» для организма иммунодепрессантов (преднизолон, гепарин, хориогонин), так и возможностью постепенной их ступенчатой отмены. Ретроспективный анализ показал, что в поздние сроки после аллотранспалантации практически не наблюдается развитие кризов отторжения, несмотря на полную отмену иммуносупрессивной терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. При аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы, базисную трехкомпонентную схему «мягкой» иммуносупрессии с профилактическим локальным рентгеновским облучением, целесообразно дополнять модулирующими лекарственными препаратами (I-аминокапроновая кислота, аспирин, реополиглюкин), положительно влияющими на реологию аллотрансплантата и облегчающими его приживление.
2. Динамическое исследование реакции агрегации тромбоцитов можно использовать как один из диагностических тестов для оценки состояния пересаженных аллогенных трансплантатов.
3. При аллотрансплантации органов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы с использованием иммуносупрессии, по-видимому, целесообразно осуществлять бактериологический и вирусологический контроль с целью предупреждения инфекционных осложнений со стороны операционной раны и трансплантата.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Чижова, Людмила Викторовна
1. Августинович Г. И., Васильев В. И., Корнишаев В. Е. Содержание общего комплемента у больных при пересадке яичка на фоне иммунодепрессивной терапии. // сборник Трансплантология органов и тканей.-Рига, 1972. -С. 187-188.
2. Аронов Г. Е. Особенности реакции отторжения аллотрансплантатов при введении гепарина и иммунокомпетентных клеток донора. // Иммунология и аллергия.- Киев, вып. 9, 1975.- С. 114-116.
3. Ахмедов М. К обоснованию иммуносупрессивной терапии при аллотрансплантации почки // Дис. . канд. мед. наук.- Ташкент, 1980.162 с.
4. Балуда В. П., Балуда М. В., Деянов И. И., Тлепшуков И. К. Физиология системы гемостаза // Москва, 1995.- С. 150-172.
5. Баркаган 3. С. Геморрагические заболевания и синдромы // Москва: Медицина, 1988.- 336 с.
6. Баскаков В. В. Отдаленные результаты аллотрансплантаций яичка на артериально-венозной ножке в клинике. // Дисс. . канд. мед. наук., М., 1991.- 178 с.
7. Белецкая J1. В., Баранова Ф. С. Роль антител и факторов сосудистой стенки в нарушении функции трансплантата сердца // Трансплантология и искусственные органы.- 1997.- № 1.- С. 29.
8. Белецкая JI. В., Баранова Ф. С. Роль эндотелия в физиологии организма и аллотрансплантаций // Вестник трансплантологии и искусственных органов.- 2000.- № З.-С. 56-66.
9. Беличенко И. А., Томилина Н. А. // сборник Иммунодепрессия при трансплантации органов.- Москва, 1973.- С. 24-26.
10. Белоусов Ю. Б., Шишкин А. В., Панченко А. П. Фибронектин и его клиническое здоровье//Кардиология.-1987.-№ 1.-С. 100-104.
11. Белоусов Ю. Б., Моисеев В. С., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия // Москва: «Универсум», 1993.- С. 191-198.
12. Берлингер Г. Б. Вопросы современной иммунодепрессивной неспецифической терапии. // сборник Вопросы теоретической и клинической иммунологии.- Петрозаводск, 1985.- С. 3-10.
13. Бокарев И. Н., Щепотин Б. М., Ена Я. М. Внутрисосудистое свертывание крови. // Киев: Здоровье, 1989.- 239 с.
14. Бышевский А. Ш., Галян С. Л., Вакулин А. А. и др. // Международный симпозиум «Медицина и охрана здоровья».- Тюмень, 1996.- С. 19.
15. Васильев В. И. Пересадка яичка на артериально-венозной ножке при первичном гипогонадизме. // Дисс. . докт. мед. наук, М., 1983.- 255 с.
16. Ванхутте П. В. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности АПФ // Кардиология.- 1996.-№ 11.- т. 36.- С. 71-79.
17. Войлокова Р. Я. Сравнительная характеристика действия АЛС и азати-оприна на лимфоидную и кроветворную ткань. // сборник. Вопросы трансплантационной иммунологии.- Москва, 1974.- С. 60.
18. Войлокова Р. Я, Ивашин В. А. Изучение иммунодепрессивного и токсического действия азатиоприна. // сборник Трансплантация органов и тканей. Материалы 2 республ. конф. Минск, 1974.- С. 178.
19. Габбасов 3. А, Попов Е. Г, Гаврилов И. Ю. и др. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro. // БЭБМ, 1989.-№ Ю.-С. 437-439.
20. Габбасов 3. А., Попов Е. Г, Гаврилов И. Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. // Лабораторное дело.- 1989.-№ 10.-С. 15-18.
21. Гланц С. Медико-биологическая статистика (перевод с английского) // Москва, 1999.-459 с.
22. Гогин Е. Е. Гипертоническая болезнь. // Москва, 1997.-С. 76-94.
23. Готье С. В, Цирульникова О. М, Шереметьева Г. Ф. и др. Лечение кризов отторжения трансплантированной печени. // Тезисы конгресса «Человек и лекарство».- Москва.-1995.- с. 289.
24. Гусев Д. Е. Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита. // Дисс. . канд. мед. наук, М, 1997.- 117 с.
25. Дендеберов Е. С. Исследование гематотестикулярного барьера при трансплантации гипофиза в семенник. // Новые технологии и организация медицинской помощи на современном уровне. Материалы научно-практической конф.- Москва, 2000.- С. 55-57.
26. Долгих М. С. Вирус герпеса-6 (HHV-6) у иммунодефецитных пациентов (часть 1) // Вестник трасплантологии и искусственных органов.-2001.-№1.-С. 51-55.
27. Жаныбеков Д. Е. Анатомо-экспериментальные аспекты пересадки ги-поталамо-гипофизарного комплекса на сосудистых связях. // Автореф. дисс. докт. мед. наук, М., 1991, с. 37.
28. Иванова О. В., Соболева Г. Н., Карпов Ю. А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы 1). // Терапевтический архив.- 1997.-№ 6.- С. 75-78.
29. Илжанов М. И., Петрова Г. Н., Мойсюк Я. Г. Антилимфоцитарная терапия при трансплантации почки // сборник материалов междунар. нефрологического симпозиума.- Москва, 1998.- С. 108-110.
30. Капитаненко А. М., Дочкин А. А. Клинический анализ лабораторных исследований. // Москва: Военное издательство, 1985.- С. 21-33.
31. Кирпатовский И. Д. Проблема трансплантации органов и основные этапы ее развития. // книга Избранные лекции по трансплантологии.-Москва, 1969. -С. 4-13.
32. Кирпатовский И. Д. Трансплантационный иммунитет и методы его подавления // книга Избранные лекции по трансплантологии.- Москва, 1969.- С. 14-24.
33. Кирпатовский И. Д. (редактор) Методы иммуносупрессивиого воздействия // книга Успехи трансплантации.- Москва, 1969.- С. 70-96.
34. Кирпатовский И. Д. Клиническая андрология как новая медицинская дисциплина. // Москва: издательство РУДН, 1995.- С. 4-26.
35. Кирпатовский И. Д. Перцизионный паравазальный метод пересадки эндокринных клеток в мужскую половую железу // Актуальные вопросы андрологии. Материалы научно-практической конференции.- Москва, 1999.- С. 22.
36. Кирпатовский И. Д., Полянская И. С., Рахманова Г. А. Исследование иммунодепресивных свойств хориогонина в эксперементе. // Проблемы гематологии и переливание крови.- Москва-1981.-№ 5.- т. 26.-С. 35-38.
37. Кирпатовский И. Д., Гамбаров С. С., Суздальцева А. А. и др. Иммуно-супрессивные свойства хориогонического гонадотропина и его использование в комплексной иммуносупрессивной терапии при пересадке яичка // Урология и нефрология.- 1987.-№ 3.- С. 50-53.
38. Кирпатовский И. Д., Дендеберов Е. С. Аллотрансплантация культуры неонатальных андрогенпродуцирующих клеток Лейдига. // Вестник Российской Академии Медицинских Наук.- 1994.- № 4.- С. 42-46.
39. Кирпатовский И. Д., Каитова 3. С., Лысенко А. И. Пересадка клеток эндокринных органов при мужском бесплодии // Актуальные вопросыандрологии. Материалы научно-практической конференции.- Москва, 1999.-С. 25-27.
40. Кузник Б. И., Баркаган 3. С. Современные представления о процессе свертывания крови, фибринолизе и действии естественных антикоагулянтов //Гематология и трансфузиология.- 1991.- № П.- С. 22-25.
41. Кузник Б. И., Морозов В. Г., Хавинсон В. X. Сосудистая стенка как эфферентный регулятор иммуногенеза, гемостаза, калликреин-кининовой системы и регенераторных процессов. // Физиологический журнал СССР им. Сеченова, 1987- № 4.- т. 73.- С. 499-505.
42. Кукес В. Г. Фармакология // Москва, 2000.- С. 257-260, 326, 408. 415419.
43. Куприянов В. В. (редактор) Сосудистый эндотелий // Киев: Здоровье, 1986.-С. 31-40.
44. Курило JI. Ф., Абдумаликов Р. М., Шилейко Л. В. и др. Влияние герпетической инфекции на сперматогенез. // сборник Новое в диагностике и лечении заболеваний передающихся половым путем. Тезисы научно-практической конференции, 1997.- С. 142-144.
45. Лебедева Э. Д. Локальное рентгеновское облучение при гомотрансп-лантаци. // Дис. . канд. мед. наук, М., 1968.- 306 с.
46. Левицкая Л. А. К вопросу об изменении свертывающей системы крови при пересадке консервированных органов у собак // книга Проблемы пересадки и консервирования органов и тканей.- М., 1959.- С. 267-268.
47. Левицкий Э. Р., Цулая В. Р., Юдин А. А. Побочные реакции при лечение иммунодепрессантами при трансплантации почки (обзор зарубежной литературы) // книга Проблемы трансплантологии и искусственных органов.- Москва, 1983.- С. 34-37.
48. Лещинский А. Ф., Павлова Е. С. Влияние салицилата натрия на иммуногенез как одна из сторон его фармакодинамики // Фармакология и токсикология.- 1966.-№ 3.- т. 29.- С. 345-349.
49. Лещинский А. Ф., Павлова Е. С. Сравнительное влияние салицилата натрия и других структурных изомеров оксибензойной кислоты на титр антител и функциональные группы белков. // Фармакология и токсикология.- 1968.-№ 2.- т. 31.- С. 189-193.
50. Лещинский А. Ф., Павлова Е. С. Действие противоревматических препаратов в разных фазах антителообразования. // Фармакология и токсикология.- 1972.-№ 1.- т. 35.- С. 68-71.
51. Лоуренс Д. Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология // Москва: «Медицина» (перевод с англ. под редакцией Метелицы В. И.), 1991.- т. 1.- С. 534-535, 545-548, 587-588, 590-594, т. 2.- С. 574-580.
52. Маркосян Р. А., Попов Е. Г., Габбасов 3. А. и др. Влияние переменного давления на тромбинстимулированные тромбоциты. // Кардиология 1986.- № 2.- С. 94-97.
53. Машковский М. Д. Лекарственные средства. // Москва: «Медицина», т. 1, 1988.- С. 190-192, 564-565, 570, т. 2.- С. 72-76, 101-102.
54. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике. // Москва, 1987.-С. 155-157, 171.
55. Метелица В. И. Справочник по фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. // Москва: издательство «Медпрактика», 1996.-С. 536-541,549-553.
56. Насонов Е. Л. Механизмы действия противоревматических препаратов // Терапевтический архив.- 1996.-№ 5,- С. 8-13.
57. Насонов Е. Л, Иванова М. М, Панин Д. И. Глюкокортикоиды в ревматологии: опыт использования солю-медрола // Клиническая фармакология и терапия.- 1994.- № 3.- С. 46-49.
58. Насонова В. А. (под редакцией) Справочник по ревматологии. // Москва, 1983.-С. 107-110
59. Никитина В. В. Влияние хориогонина и азатиоприна на кроветворную и лимфоидную ткань в эксперименте // Гематология и трансфу-зиология.- 1987.- № 1.- С. 46-48.
60. Петров Р. В., Манько В. М. Новый экспериментальный метод для отбора иммунодепрессоров. // книга Трансплантация органов и тканей.-Горький, 1970.- С. 499-500.
61. Петров Р. В., Хаитов Р. М, Сеславина Л. С. Подавление эндоколониза-ции селезенки у сублетально облученных мышей при трансплантации аллогенных лимфоидных клеток. // Радиобиология.- 1970.- т. 10.- № 4 .С. 532-535.
62. Петров Р. В, Манько Б. М., Хаитов Р. М., Сеславина Л. С. Экспериментальная модель для одновременного определения митоста-тического и лимфотоксического действия цитостатиков и иммунодепрессоров. // Цитология.- 1972.- 14(1).-С. 121-127.
63. Петров Р. В., Хаитов Р. М., Пинегин Б. В., Орадовская И. В. и др. Оценка иммунной системы при массовых обследованиях // Методические рекомендации. Иммунология: Москва, 1992.- № 4.- С. 43.
64. Петрова И. В. Иммунодепрессия слабой интенсивности. // Дисс. . докт. мед. наук, М., 1982, 297с.
65. Петровский Б. В. Пересадка почки. // книга Нефрология (руководство для врачей) под редакцией Тарееевой И. Е., Москва: "Медицина", 1995.-т. 1.-С. 379-389.
66. Пыцкий В. И., Адрианова Н. В., Артомасова А. В. Аллергические заболевания. // Москва: «Медицина», 1991.- С. 63, 65-66.
67. Развилл Г. Г., Кутасова И. В. Иммуносупрессивная терапия и ее осложнения. // сборник Иммуносупрессия при аллотрансплантации. Тезисы научных докладов и сообщений.- Ташкент, 1977.- С. 24-26.
68. Рачков С. М. Сравнительное изучение иммунодепрессивных свойств противоревматических препаратов (влияние на отдельные этапы иммуногенеза). // Дисс. . канд. мед. наук, М., 1977, 147 с.
69. Рахманова Г. А. Иммунодепрессивное действие бесклеточного экстракта из Е. colli. // Автореф. дисс. . канд. биол. наук, М., 1977, 21 с.
70. Сакс С. Новые и старые препараты для иммуносупрессии после трансплантации почки. // сборник материалов междун. нефрол. симпозиума.-Москва, 1998.-С. 78-80.
71. Самаль А. Б. Черенкевич С. Н. Хмара Н. Ф. рН среды как фактор регуляции функциональных свойств тромбоцитов. // Гематология и трансфузиология.- 1989.-№ 34,-т. 2.- С. 35-38.
72. Серебряков Н. Г. Неспецефическая иммунодепрессия биологическими и химическими препаратами. // книга Иммунодепрессанты при трансплантации.- Москва, 1973.- С. 8-18.
73. Сигидин Я. А., Гусева Н. Г., Иванова М. М. Диффузные болезни соединительной ткани. // Москва: «Медицина», 1994.- С. 6, 7, 20-23, 3443, 112-113. 177-180.
74. Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение ан-титромботических препаратов. // Москва, 1998.- 176 с.
75. Соловьев Г. М., Петрова И. В., Ратнер М. Я., Новицкая С. А., Вайнтра-уб Э. А. и др. О возможности применения гепарина в качестве иммуно-депрессанта в посттрансплантационном периоде. // Вестник АМН СССР.- 1973.-№8.-С. 50-55.
76. Соловьев Г. М., Шкурко В. И., Сочнев А. М., Ивашева О. Ю. Исследование иммунодепрессивного антикомплементарного действия гепарина. // сборник Иммунодепрессия при трансплантации органов.- Москва, 1973.- С. 87-92.
77. Сперанский В. В. Влияние гонадотропинов и половых гормонов на иммунологическую реактивность. // Акушерство и гинекология.- 1975.-№ 3.- С. 8-13.
78. Сперанский В. В. Комплексы хориогонического гонадотропина и других гормонов с сывороточными белками в регуляции иммунологической реактивности. // 4 Междун. симпозиум по иммунологии репродукции.- Тезисы докладов.- София, 1978.- С. 195.
79. Сперанский В. В., Муслюмова С. С. Влияние хориогонического гонадотропина на вакцинальный лейкоцитоз и трансформацию лимфоцитов, активированных фитогемагглютинином. // сборник Вопросы биохимии и иммунологии человека и животных.- Уфа, 1974.- С. 120-124.
80. Сперанский В. В., Шишкин В. Л., Ефимов Г. Е. К изучению иммунологической значимости хориогонического гонадотропина и аутоанти-тел к нему. // сборник Иммунология и репродукция. Тезисы докладов 3 Всесоюзного симпозиума.- Киев, 1987.-С. 145-146.
81. Станиславский Е. С., Кирпатовский И. Д. Иммунодепрессивные свойства бесклеточных экстрактов, полученных из Е. colli // Вестник Академии Мед Наук СССР.- 1971.- № С. 90-94.
82. Степанян Л. М., Шестакова С. А. Российский конгресс «Патофизиология органов и систем» // Тезисы докладов, Москва, 1996. С. 97.
83. Сускова В. С., Сутюшева Л. В, Емец В. И. и др. Иммуномодули-рующий эффект хориогонического гонадотропина. // сборник Иммунология и репродукция. Тезисы докладов 3 Всесоюзного симпозиума с междунар. участием.-Киев, i987.-C. 149-150.
84. Сухих Г. Т., Богданова И. М., Малайцев В. В. Иммунологические аспекты клеточной терапии. // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины, 1998,- т. 125,- № 2.- С. 124-129.
85. Тананов А. Т. К вопросу об участии комплемента в реакциях тканевой несовместимости. // Дисс. . кан. мед. наук, М., 1972, 138 с.
86. Тоневицкий А. Г., Хубутия А. 111., Комолов И. С., Толпекин В. Е., Шумаков В. И. Биотехнологические подходы к решению проблемы ксенотрансплантации // Биотехнология.- 1996.- № 2.- С. 3-9.
87. Трофимов В. А., Власов А. Н., Подеров В. Н. и др. Российский конгресс «Патофизиология органов и систем» // Тезисы докладов, Москва, 1996.-С. 99.
88. Ульянова Л. И. Влияние гепарина на клеточное деление. // Автореф. дисс. .канд. мед. наук, М., 1980, 25 с.
89. Ульянова Л. И., Блюмкин В. Н., Гошева А. Е. Действие гепарина на некоторые показатели митотического режима перевиваемых культурклеток амниона человека (линия А-1) // Бюллютень экспериментальной биологии и медицины.- 1974.- № 8.- С. 93-96.
90. Утешев Б. С. Современные направления в изучении иммунодепрес-сивных средств. // сборник тезисов 8 конгресса Уральских фармакологов, 1980.-С. 52.
91. Фадеева Т. А. Космиади Г. А. 1970 и др. приводится по Чандра Бабу Бхупатираджу Рамеш Клинико-экспериментальная оценка комплексной иммуносупрессивной терапии при пересадке ячика // Дисс. .канд. мед. наук. М, 1983 С.
92. Федоткина Ю. А, Лагута П. С. и др. Антикоагуляционный эффект малых доз кишечно-растворимой формы АСК у больных атеросклерозом // Клиническая фармакология и медицина.- 1998.- 33, С. 51-52.
93. Фермилен Ж, Ферстрате М. Тромбозы. // Москва: «Медицина», 1986.-336 с.
94. Фриденштейн А. Я. Клеточные основы иммуннитета // Тезисы научных докладов 34 сессии общего собрания Академии мед. наук СССР.-Москва, 1973.-С. 7-8.
95. Чандра Бабу Бхупатираджу Рамеш Клинико-экспериментальная оценка комплексной иммуносупрессивной терапии при пересадке яичка. // Дисс. . канд. мед. наук, М, 1983, 159 с.
96. Шкурко В. И. К вопросу о роли системы комплемента в трансплантационном иммунитете. // книга Иммунологические аспекты трансплантации.- Москва, 1971.- С. 75-81.
97. Шкурко В. И. Кинетическое титрование комплемента // Лабораторное дело.- 1973.- № 6.- С. 327-329.
98. Шкурко В. И., Сочнев А. М. Новый метод контроля иммунологического статуса больных в трансплантологической клинике // Вестник Акад. мед. наук СССР.- 1973.- № 8.- С. 56-59.
99. Шумаков В. И., Левицкий Р. Э. // сборник Иммунодепрессия при ал-лотрансплантации: М., 1975, С. 80-81.
100. Щербакова Е. О., Иванов И. А., Пасов С. А. и др. Асептический некроз головки бедренной кости после аллотрансплантации трупной почки при различных схемах иммунодепрессии. // сборник материалов меж-дун. нефрол. симпозиума.- Москва, 1998.- С. 103-104.
101. Ярмолинский И. С., Лопаткин Н. А., Даренков А. Ф., Горюнов В. Г. Современные принципы иммунодепрессивной терапии при пересадке почки. // сборник Иммунсупрессия при аллотрансплантации. Тезисы научных докладов и сообщений.- Ташкент, 1977.- С. 37-39.
102. Alsina J. Management of nephrotoxic drugs // Transplant Proc. 1999 Feb-Mar; 31 (1-2): 1117-9.
103. Ascher N. L., Hoffman R. A., Simmons R. L. Local graft irradiation: efect on cytotoxic cell infiltration // Surg. Forum 1984; 16: 272-4.
104. Aschwell J. D., Chen C., Schawartz P. H. // J. Immunol. 1986; 136: 38695.
105. Barten E. J., Garybian H., Klopper P. J., Newling D. W. Homologous testis transplantations in dogs // Transpl. Int. 1997; 10 (5): 362-8.
106. Becker B. N. Mycophenolate mofetil // Transplant Proc. 1999, 31 (7): 2777-78.
107. Bellgrau D., Gold D., Selawry H. P., Moore J., Franzusoff A., Duke R. C. A role for CD 95 ligand in preveuting graft rejection // Nature 1995; 377: 630-2.
108. Bertz H., Laubenberger J., Steinfurth G., Finke J. Sinus venous thrombosis: an unusuae cause for neurologic symptoms after bone marrowtransplantation under immunosuppression // Transplantation 1998 Jun. 27; 66 (Issue 2): 241-4.
109. Binet I., Nickeleit V., Hirsch H. H., Prince O., Dalguen P., Gudat F., Mihatsch M. J., Theil G. Polyomavirus disease under new immunosuppressive drugs: a cause of renal graft dysfunction and graft loss // Transplantation 1999 Mar 27; 67 (6): 918-22.
110. Bloom A. L., Thomas D. P. Haemostasis and trombosis // Churchill Livingstone.-Edinburg, London, Melbourne, New York.-1987.
111. Bombeli Т., Karsan A., Tait J. F., Harlan J. M. Apoptotik vascular endotelial cells become procoagulant // Blood 1997; 90: 2429.
112. Braun f., Canelo R., Lorf Т., Schutz E., Grupp C., Muller G. A., Ringe B. Living-related versus living-unrelated kidney transplantation using tacrolimus initial immunosuppression // Transplant Proc. 2000 Feb; 32 (1): 115-6.
113. Burlingham W. S. Chimerism after organ transplantation: is there any clinical significance? // Clin. Transplant. 1996 Feb., 10 (1 Pt 2):110-7.
114. Butcher E. C., Picker L. J. Lymphocyte homing and homeostasis // Science 1996; 272: 60.
115. Cameron D. F., Whittington K., Schultz R. E., Selawry H. P. Successful islet/abdominal testis transplantation does not reguire Leydig cells // Transplantation 1990 Oct.; 50 (Issue 4): 649-53.
116. Camussi G., Niesen N., Telia C. et al. Release of pletelet-activing factor from rabbit heart perfused in vitro by sera whith transplantation alloantibodies. // Transplantation 1987, 44: 113-8.
117. Chen J. J., Sun Y., Nabel G. J. Regulation of the proinflammatory effects of Fas ligand (CD 95 L) // Science 1998 Nov. 27; 282 (Issue 5394): 1714-7.
118. Chen I. C., Yang R. S., Ou L. F., Tang Y. W., Jian M. J. The influence of intra-graft heparin injection on the survival of composite grafts // Chung Hua I Hsueh Tsa Chin (Taipei) 1998 Jun.; 61 (6): 346-52.
119. Cherry R., Hiesen H., Reed E. et al. Humoral rejection in human cardiac allograft biopsies relation to circulating anti-HLA antibody // The J. Of heart and lung transplantation 1991; 10 (1) Part 2: 179.
120. Christmas S. E., Jasani M. K., Jayson M. I. The effects of immur? impression and anticoagulation on fibrin deposition and swelling in rat cardiac allografts // Clin Immunol Immunopathol 1987 Jan.; 42 (Issue 1): 18-26.
121. Cherry R., Hielsen H., Reed E. et al. Humoral rejection in human cardiac allograft biopsies-relation to circulating anti-HLA antibody // The J. of heart and lung transplantation 1991; 10 (1) Part 2: 179.
122. Cines D. V. В., Pollak E. S., Buck C. A. et al. Endotelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disordes // Blood 1998; 91 (10): 3527.
123. Clyne D. N., Kincaid S. P., Ribuse N. J. Improvement in renal blood flow of rejecting renal allograft during heparin infusion // Med. J. Aust., 1970; 1: 522-5.
124. Cortellaro M. Antitrombin III and arterial disease // Lancet 1991; 338: 1525-1526.
125. Damle N. K., Doyle L. V., Bender J. R., Brandley E. C. Interleukin 2-activated human lymphocytes exhibit enhanced adhesion to normal vascular endothelial cells and cause their lysis // J. Immunol. 1987; 138: 1779.
126. Dickenmann M. J., Tamm M., Tsinalis D., Binet I., Thiel G., Steiger J. Blood eosinophilia in tacrolimus-treated patiens: an indicator of Pheumocystis carnii Pneumonia // Transplantation 1999 Nov 27; 68 (10): 1606-8.
127. Duke R. С., Newell E., Schleicher M., Meech S., Bellgrau D. Transplantation of cell and tissue expressing Fas Ligand // Transplant. Proc. 1999; 31: 1479-1481.
128. Dunn V. J., Crisp S. J., Rose M. L. et al. Anti-endothelial antibodies and coronary artery disiase after cardiac transplantation // The Lancet. 1992; 339: 1566-70.
129. Eid A., Lyass S., Venturero M., Han Y. et al. Vascular complication post orthotopic liver transplantation // Transplant Proc. 1999 Jun; 31 (4); 189495.
130. Eugui E. M., Mircovich A., Allison A. C. Lymphocyte-selective antiproliferative and immunosuppressive effects of mycofenolat acid in mice // Scand J. Immunol 1991 Feb; 33 (2): 175-83.
131. Europen MMF Cooperative Study Group Mycophenolate mofetil in renal transplantation: 3-year results from the placebo-controlled trial // Transplantation 1999 Aug. 15; 68 (3): 391-6.
132. Fair D. S., Marlar R. A., Levin E. G. Human endothelial cells synthesize protein S // Blood 1986; 67: 1168.
133. Fontes P., Rao A. S., Demetris A. J., Zeevi A., Trucco M., Carroll P. et al. Bone marrow augmentation of donor-cell chimerism in kidney, liver, heart, and pancreas islet transplantation // Lancet. 1994; 344: 151-5.
134. Friman S., Backman L. A new microemulsion formulation of cyclosporin; pharmacokinetic and clinical feautures 11 Clin Pharmacokinet 1996 Mar; 30 (3); 181-93.
135. Fukushima N, Ohtake S., Yamaguchi et al. Role of endotelial apoptosis in delayed xenograft rejection in rig-to-baboon cardiac transplantation // Transplant Proc 1999 Nov; 31 (7): 2731-32.
136. Gao X., Chang X. B, Wu R. Y, Zhan B. Y. Allotransplantation of cryopreserved human Leydig cells // Transplant Proc. 1994 Dec; 26 (6): 3490.
137. Gaston R. S. Potential utility of rapamycin and tacrolimus in long-term, low-toxicity regimens // Transplant Proc. 1999 Dec; 31 (8A): 17S-22S.
138. Goldberg I. D, Stemerman M. B, Handin R. I. Vascular permeation of platelet factor 4 after endothelial injury // Science 1980; 209: 611-2.
139. Gomes G, Alvarez M. L, Errasti P. et al. Acute tacrolimus nephrotoxicity in renal transplant pacients treated with clarrithromycin // Transplant Proc 1999 Septemb; 31 (6): 2250-51.
140. Gorski A, Lao M, Gradowska L, Nowaczyk M, Wasik M, Lagodzinski Z. New strategies of heparin treatment used to prolong allograft survival // Transplant. Proc. 1991 Aug.; 23 (4): 2251-52.
141. Gray J. R., Kasiske B. L. Patient and renal allograft survival in the late posttransplant period // Semin Nephrol 1992 Jul; 12 (4): 343-52.
142. Green C. J. Immunosuppression with cyclosporin A: a review // Diagn Histopathol 1981 Apr-Jun; 4 (2): 157-74.
143. Gjersvik P. J. Cutaneous complications after organ transplantation // Tidsskr Nor Laegeforen 1999 Oct 20; 119 (25): 3789-92.
144. Griffith T. S., Brunner Т., Fletcher S. M., Greer D. R., Fergusson T. A. Fas ligand induced apoptosis as a mechanism of immune privilege // Science 1995; 270: 1189-92.
145. Gruber S. A. Local immunosuppressive therapy in organ transplantation // Transplant. Proc. 1994 Dec.; 26 (6): 3214-6.
146. Gruber S. A., Canafax D. M. et al Local immunosuppression of the vascularized graft // Surgery 1990 Feb.; 107 (2): 209-14.
147. Gruber S. A., Hrushesky W. J., Cipolle R. J., Erdmann G. R. Et al Local immunosuppression with reduced systemic toxicity in a canine renal allograft model // Transplantation 1989 Dec.; 48 (6): 936-43.
148. Gudemes E., Turegun M., Porvasnik S., Carnavale K., Zins J., Siemionow M. Determination of hindlimb transplantation induced vascular albumin Leakage and leukocyte activation during the acute phase of rejection // J. Mol. Med. 1999 Jan; 77 (l):45-8.
149. Gummert J. F., Ikonen Т., Morris R. E. Newer immunosuppressive drugs: a review// J. Am. Soc. Nephrol. 1999 Jun; 10 (6): 1366-80.
150. Haddad H., MacNeil D. M., Howlett J., O' Neill B. Sirolimus, a new potent immunosuppressant agent for refractory cardiac transplantation rejection: two cause reports // Can J Cardiol 2000 Feb; 16 (2): 221-4.
151. Hammond E. H., Yowell R. L., Price G. D. et al. Vascular rejection and its relationship to allograft coronary artery disease // Heart and lung transplantation 1992; 11: 111-9.
152. Hanigan R. R. // Bioch. and Biophys, Acta: Mol. Cell, Res, 1985, 846 (C 10); 1:64-75.
153. Head J. R., Billingham R. E. Immune privilege in the testis. Evaluation of potential local factors. // Transplantation 1985 Sep; 40 (3): 269-75.
154. Head J. R., Neaves W. В., Billingham R. E. Immune privilege in the testis. Basic parameters of allograft survival // Transplantation 1983 Oct; 36 (4): 423-31.
155. Henry M. L. Cyclosporine and tacrolimus (FK 506): a comparison of efficacy and safety profiles // Clin Transplant 1999 Jun; 13 (3): 209-20.
156. Herrero J. C., Morales E., Dominguez-Clin et al. Mycophenolate mofetil, cyclosporine, and steroids after renal transplantation; five-year results at a single center // Transplant Proc 1999 Septemb; 31 (6): 2263-64.
157. Hiese C., Kriaa F., Eschwege P. et al. Long-term results and risk factors of quadruple immunosuppression in renal transplantation // Transplant Proc 1999 Feb/March; 31 (1/2): 1110.
158. Holmsen H. Platelet function and metabolism // Chemical Rubber Company Press.-Florida; 1986, 1.
159. Hoshino Y., Yanagawa Y., Ohtsuky M., Nakayama S., Hashimoto Т., Chiba K. FTY -720, a novel immunosuppressant, shows a synergistic effect in combination with FK 506 in rat allograft models // Transplant Proc. 1999, Feb-Mar; 31(1-2): 1224-6.
160. Hricik D. E. Withdrawal of immunosuppression: implications for composite tissue allograft transplantation // Transplant Proc. 1998, Sep; 30 (6): 2721-3.
161. Hricik D. E., Kupin W. L., First M. R. Steroid- free immunosuppression after renal transplantation // J. Am. Soc. Nephrol 1994 Feb; 4 (8 Supp 1): SI 0-6.
162. Ishikawa A., Suzuki K., Fujita K. Mechanisms of cyclosporine indyced nephrotoxicity // Transplant Proc 1999 Feb/March; 31 (1/2): 1127-30.
163. Jain A., Brody D., Hamad I., Rishi N., Kanal E., Fung J., Thomas E. Conversion to neoral for neurotoxicity after primary adulf liver transplantation under tacrolimus // Transplantation 2000 Jan 15; 69 (1): 1726.
164. Jain A., Mazariegos G., Kashyap R., Green M., Gronsky C. et al Comparative long-term evaluation of tacrolimus and cyclosporine in pediatric liver transplantation // Transplantation 2000 Aug.; 27; 70 (4): 61725.
165. Jarguin-Valdivia A. A., Wijdicks E. F. M., McGregor Neurologic complication following heart transplantation in the modern era: decreased incidence, but posyoperative stroke remains prevalent // Transplant Proc 1999 August; 31 (5): 2161-62.
166. Jeffery J. R. Chemotherapy and immunosuppression of kidney transplant recipients // Biomedicine 1981 Feb; 34 (1): 1-3.
167. Jend L. В., Huang С. C., Lai M. K., Chu S. H. Hepatocellular carcinoma after kidney transplantation // Transplant Proc 1999 Feb/March; 31 (1/2): 1273-74.
168. Jones J. W. Jr., Ustuner E. Т., Zdichavsky M., Edelstein J., Ren X. et al. Long-term survival of an extremity composite tissue allograft with FK-506-mycophenolate mofetil therapy // Surgery 1999 Aug.; 126 (2): 384-8.
169. Kang S. M., Schneider D. В., Lin Z. H., Hanahan D. et al. Fas ligand expression in islets of langerhans does not confer immune privilege and instead tarjets them for rapid destruction // Nature Med 1997; 3: 738-43.
170. Kay J. E., Benzie C. R., Goodier M. R., Wick C. J., Doe S. E. Inhibition of T-lymphocyte acti/ation by the immunosuppressive drug FK-506 // Immunology 1989; 67 (4): 473-8.
171. Kazeem A. A. A critical consideration of the rat epididymic as an immunologically privileged site // Scand J. Immunol 1988 Feb; 27 (2): 14956.
172. Kelly J. 1996 приводится по Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение антитромботических препаратов, Москва 1998, С. 34.
173. Keown P. A. New immunosuppressive strategies // Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Nov; 7 (6): 659-63.
174. Klupp J., Glaneman M., Bechstein W. O., Platz K. P. et al. Mycophenolate mofetil in combination with tacrolimus versus neoral after liver transplantation // Transplant Proc 1999 Feb/March; 31 (1/2): 1113-14.
175. Korbutt G. S., Elliott J. F., Rajotte R. V. Cotransplantation of allogeneic islets with allogeneic testicular cell aggregates allows long-term graft survival without systemic immunosuppression // Diabetes 1997 Feb 46 (2); 317-22.
176. Lake K. D., Canafax D. M. Important interactions of drugs with immunosuppressive agents us ed in transplant recipients // J. Antimicrob Chemother 1995 Oct; 36 Suppl В: 11-22.
177. Laupacis A., Keown P. A., Rankin R. N. et al. Intraarterial methylprednisolone and heparin (IAT) for the treatment of refractory renal transplant rejection episodes // Transplant Proc 1982; 14: 693-5.
178. Lau H. Т., Yu M., Fontana A. et al. Prevention of islet allograft rejection with engineered myoblast expressing Fas L in mice // Science 1996; 273: 109-12.
179. Lee S., Mao L., Wang Y., D Silva M., Yoo С. H. et al Transplantation of reproductive organs // Microsurgery 1995; 16(4): 191-8.
180. Levy G. A. Neoral cyclosporine based immunosuppression // Liver Transpl Surg 1999 Jul; 5 (4 Suppl 1): S 37-47.
181. Luckert В., Raisz I. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and managment //Ann. Int. Med. 1990; 112: 352-4.
182. Macdonald A., Bursk J., Alexander J. L., Pheterplace E., Menzolan J., Murrag J. E. Heparin and aspirin in the treatment of hiperacute rejection of renal allografts in presensitized dogs // Transplantation 1970; 1 (1): 1.
183. Maddocks S., Setchell B. P. The rejection of thyroid allografts in the ovine testis // Immunol Cell Biol 1988 Feb; 66 (Pt 1): 1-8.
184. Manchini G., Carbonara A. // Immunochemistry 1965; 2: 235-54.
185. Medawar P. Immunosuppressive agents, 1968, Abbottempo.
186. Millan R. (1968), Henry E. (1969), Khan D. R. (1970) приводятся по Г. И. Августинович с соавт. // Вопросы андрологии и пересадки яичка, Москва 1974, С. 173-177.
187. Modlin С. S., Flechner S. М., Penn I. Testicular seminoma originating in an undescended testis in a renal allograft recipient // Urology 1996 Jul 48; 1: 145-8.
188. Mohan P., Murphy D. M., Counihan A., Cunningham P., Hickey D. P. The role of intraoperative heparin in cyclospoi ine treated cadaveric renal transplant recipients // J. Urol. 1999 Sept.; 162 (Issue 3), PT 1: 682-4.
189. Morris P. J. Advances in transplantation immunology // Jpn Surg 1987 Sept.; 17(5): 323-33.
190. Nagata S, Goldstein P. The Fas ligand death factor // Science 1995; 270: 1189-92.
191. Novitsky D, Cooper D. K, Wicomb W. N, Rose A. G, Reichart B. Transplantation of the heart and both lungs. Experimental and clinical experience and review of the literature // S. Afr. Med. J. 1985 Apr 13; 67 (15): 575-80.
192. Nugent D, Meirov D, Brook P. F, Aubard Y, Gosden R. G. Transplantation in reproductive medicine: previous experience, present knowlege and future prospects // Hum Reprod Update 1997 May-Jun; 3 (3): 267-80.
193. Oesterwitz H, Fahlenkamp D. Clinical testis transplantation. Review of indications, surgical technic and results of auto-, alio- and isotransplantation // J. Urol Nephrol 1987 Sep.; 80 (9): 525-32.
194. Omura T, Suzuki T, Shimamura T, M. Bon Jin et al. A short-course therapy whith FTY 720 prolongs allograft survival after canine kidney transplantation // Transplant Proc 1999 Nov; 31 (7): 2783-84.
195. Olyaei A. J, de Mattos A. M, Bennett W. M. Immunosuppressant-induced nephropathy: pathophysiology, incidence and management // Drug Saf 1999 Dec; 21 (6): 471-88.
196. Orloff M. S, DeMara E. M, Coppage M. L. et al. Alterations of the interleukin-4 pathway in production of tolerance by mixed hemotopoietic chimerism // Surgery 1995 Aug.; 118 Issue 2: 219-9.
197. Ota К., Takahashi К., Ushida К., Takahara S., Yagisawa T. A 10-year follow-up study of renal transplant recipients treated with cyclosporine // Clin Nephrol 2000 Mar.; 53 (3): 182-7.
198. Painter T. A. Myointimal hyperplasia: pathogenesis and implications. 2. Animal injury models and mechanica factors // Artif Organs 1991 Apr.; 15 (Issue 2): 103-18.
199. Pardo-Mindan F. J., Errasti P., Panizo A., Sola I., de Alava E., Lozano M. D. Decrease of apoptosis rate in patiens with renal transplantation treated with mycophenolate mofetil // Nephron 1999; 82 (3): 232-7.
200. Parillo J. E., Fauci A. S. Mechanisms of glucocorticoid action on immune processes // Annu Rev Pharmacol Toxicol 1979; 19:179-201.
201. Penn I. Posttransplant malignancies // Transplant Proc 1999 Feb/March; 31 (1/2): 1260-62.
202. Perico N., Remuzzi G. Prevention of transplant rejection: current treatment guidelines and future developments // Drugs 1997 Oct.; 54 (4): 533-70.
203. Ponticelle C., Tarantino A. Promising new agents in the prevention of transplant rejection // Drugs 1999 Jan; 1 (1): 55-60.
204. Ponticelle C., Aroldi A., Elli A., Montagnico G., Vegeto A., Tarantino A. The clinical status of cadaveric renal transplant patients treated for 10 year with cyclosporine therapy // Clin Transplant 1999 Aug.; 13 (4): 324-9.
205. Puig J. M. Induction treatment with mycophenolate mofetil, cyclosporine, and low-dose steroids with subseguent early withdrawal in renal transplant pacients: results of the Spain group // Transplant Proc 1999 Septemb; 31 (6): 2256-57.
206. Pulla В., Barri Y. M., Anaissie E. Acute renal failure following bone marrow transplantation // Renal Failure 1998; 1 (2/3): 421-35.
207. Rodarick P. et al. 1993 приводится по Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение антитромботических препаратов, Москва 1998, С. 34.
208. Rossini A. A., Greiner D. L., Mordes J. P. Induction of immunologic tolerance for transplantation // Physiol Rev. 1999 Jan.; 79 (1): 99-141.
209. Ruers T. J. M., Buurman W. A., Smits J. F. M. et al Local treatment of renal allografts, a promissing way to reduce the dosage of immunosuppressive drugs // Transplantation 1986; 41: 156-61.
210. Ruers T. J. M., Daeman M. J. A. P., Thijssen H. H. W. et al Sensitivity of graft rejection in rats to local immunosuppressive therapy // Transplantation 1988; 46: 820-5.
211. Safadi R., Iian Y., Eid A., Galun E. et al. Solid tumors after liver transplantation // Transplant Proc 1999 June; 31 (4): 1894-95.
212. Sanberg P. R., Borlongam С. V., Saporta s., Cameron D. F. Testis-derived Sertoli cells survive and provide localized immunoprotection for xenografts in rat brain // Nature Biotechnol. 1996; 14: 1692-1695.
213. Sanberg P. R., Saporta S., Borlongam С. V., Othberg A. I., Allen R. C., Cameron D. F. The testis derived cultured Sertoli cell as a natural Fas-L secreting cell from immunosuppressive cellular therapy // Cell transplantation 1997; 6 (2): 191-193.
214. Saporta S., Cameron D. F., Borlongan С. V., Sanberg P. R. Survival of rat and porcine Sertoli cell transplants in the rat striatum without cyclosporine-A immunosuppression // Exp. Neurol 1997 Aug.; 146 (2): 299-304.
215. Selawry H. P., Whittington K. Extended allograft survival of islets grafted into intra-abdominally placed testis // Diabetes 1984 Apr.; 33 (4): 405-6.
216. Selawry H., Fajaco R., Whittington K. Intratesticular islet allografts in the spontaneously diabetic BB/W rat // Diabetes 1985 Oct.; 34 (10): 1019-24.
217. Selawry H. P., Whittington К., Foster H. Prolonged intratesticular islet allograft survival in the absence of steroidogenesis // Horm. Met. Res. 1988; 20: 562-64.
218. Selawry H. P., Cameron D. F. Sertoli cell-enriched fraction in successful islet cell transplantation // Cell Transplant. 1993; 2: 123-9.
219. Setchell B. P., Granholm Т., Ritzen E. M. Failure of thyroid allograft to function in the testis of cynomolaus monkeys // Reprod Immunol 1995 Jan; 28(1): 75-80.
220. Shuurman H. J., Ringers J., Schuler W., Slingerland W., Jonker M. Oral efficacy of the macrolide immunosuppressant SDZ RAD and of cyclosporine microemulsion in cynomolgus monkey kidney allotransplantation // Thorac Surg. 2000 Mar.; 69 (3): 904-9.
221. Siekierka J. J., Staruch M. J., Hung Sh. H. Y., Sigal N. H. FK-506, potent novel immunosuppressive agent, biuds to a cytosolieprotein which is distinct from the cyclosporine A- binding protein, cyclosporin // J. Immunol. 1989; 143 (5): 1580-83.
222. Simanaitis M., Ekberg H. Malononitrilamides and tacrolimus prevent acute rejection in rat cardiac allograft // Transplantation 1999 Nov 15; 68 (9): 1377-82.
223. Snyder D. S., Uname E. R. Corticosteroids inhibit murine macrophage la expression and interleukin 1 production//J. Immunol 1982; 129: 1803-05.
224. Sollinger H. W. Update on preclinical and clinical experience with mycofenolate mofetil // Transplant Proc. 1996 Dec.; 28 (6 Suppl. 1): 24-9.
225. Starzl Т. E, Demetris A. J. et. al. Chimerism and donor specific nonreactivity 27 to 29 years after kidney allotransplantation // Transplantation 1993; 55: 1272-77.
226. Starzl Т. E, Demetris A. J, Murase N., Trucco M, Thomson A. W, Rao A. S. The lost chord: microchimerism and allograft survival // Immunol. Today 1996; 17: 577-84.
227. Stepkowski S. M, Tian 1, Wang M. E, Qu X, Napoli K., Kahan B. D. Sirolimus in transplantation // Arch Immunol. Ther Exp. (Warsz) 1997; 45 (5-6): 383-90.
228. Suzuki S. FTY 720: mechanisms of action and its effect on organ transplantation (review) // Transplant Proc 1999 Nov; 31 (7): 2779-82.
229. Takeda Y, Goton M., Dono K, Nishihara et. al. Protection of islet allografts transplanted together with Fas ligand expressing testicular allografts // Diabetologia 1998 Mar.; 41 (Issue 3): 315-21.
230. Tamura A, X-K Li, Funeshima N. et al. Combination effect of tacrolimus and FTY 720 in liver transplantation in rats // Transplant Proc 1999 Nov; 31 (7): 2785-86.
231. Thorsen Т., Holmsen H. // Tromb. and Haemost. 1987; 58 (1): 263.
232. Uchino T, Belboul A, Olansson M, Mjornstedt L, Roberts D, Berglin E. Effect of FK-506 and lipo prostaglandin El on heart allograft survival in rats // Scand Cardiovasc J. 1999; 33 (6): 362-5.
233. Ueyama T. Histologic characterization of gonadal stromal tumors induced by intrasplenic autografting of testicular tissue // Kumure Med. J. 1998; 45 (3): 271-8.
234. Ulsh P. J., Yang H. C., Holman M. J., Ahsan N., Milton S. New strategies using «low-dose» mycofenolate mofetil to reduce acute rejection in patients following kidney transplantation // J. Transpl. Coord 1999 Jun; 9 (2): 114-8.
235. Ushigome H., Yoshimura N., Okamoto M., Najima H., Hamajima Т., Nakai I., Oka T. Two cases of tacrolimus-induces alopecia following kidney transplantation//Transplant Proc. 1999 Nov.; 31 (7): 2885-6.
236. Van Hoff J. P., Christians M. H. Use of tacrolimus in renal transplantation //Transplant Proc. 1999 Dec.; 31 (8): 3298-9.
237. Vanrenterghem Y. Strategies to reduce or replace steroid dosing // Transplant Proc. 1999; 31 (8A): 7S-10S.
238. Vasguez E. M. Sirolimus: a new agent for prevention of renal allograft rejection // Am. J. Health Syst Pharm 2000 Mar 1; 57 (5): 437-48.
239. Veenstra D. L., Best J. H., Hornberger j. et al. Incidence and cost of steroid side effects after renal transplantation // Transplant Proc 1999 Feb/March; 31 (1/2): 301-302.
240. Verrier E. D., Cromblehome Т. M., Sauer L., Longaker M. et al. Neonatal model of heterotopic heart transplantation in pigs // J. Thorac Cardiovasc Surg. 1989 Jul., 98 (Issue 1): 127-35, discussion 135-6.
241. Vogt P., Frei U., Repp H., Bunzendahl H., Oldhafer K., Pichlmayr R. Malignant tumours in renal transplant recepients receiving cyclosporin: survey of 598 first-kidney transplantation // Nephrol Dial Transplant 1990; 5 (4): 282-8.
242. Weil J. et al. 1995 приводится по Сидоренко Б. А., Преображенский Д. В. Клиническое применение антитромботических препаратов, Москва 1998, С. 34.
243. Whitmore W. F., Gittes R. F. Intratesticular grafts: the testis as an exceptional immunologically privileged site // Trans Am Assoc Genitourin Surg. 1978; 70: 76-80.
244. Whitmore W. F., Karsh 1., Gittes R. F. The role of germinal epithelium and spermatogenesis in the privileged survival of intratesticular grafts // J. Urol. 1985 Oct.; 134 (4): 782-6.
245. Whittington к. В., Solomon S. S., Lu Z. N., Selawry H. P. Islet allografts in the cryptorchid testes of spontaneously diabetic BB/Wor dp rats: response to glucose, glipizide, and arginine // Endocrinology 1991 Jun; 128 (6): 26717.
246. Yoshino S., Ushigama L. Influense of anti-rheumatic drugs on human lymphocytes in vitro // J. Pheumatol. 1977; 36 (1-2): 28-35.
247. Zeng Y., Bluestone J., Ildstad S. et al. 1993 приводится по Сухих Г. Т. с соавт. // Бюллютеиь экспериментальной биологии и медицины.- 1998.т. 125.-№2.-С. 124-129.
248. Zhan В. Y., Wang 1. L., Zhang X. В., Zhang J., Gao X. Advances of homotransplantation of testes in China // Chin Med. J. (Engl.) 1993 Jul.; 106 (7): 486-8.