Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Органосохраняющее и функционально-сберегающее лечение меланомы хориоидеи на основе брахитерапии с рутением-106 и лазерной транспупиллярной термотерапии

ЯРОВОЙ

Андрей Александрович

На правах рукописи

00461

ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНО-СБЕРЕГАЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕЛАНОМЫ ХОРИОИДЕИ НА ОСНОВЕ БРАХИТЕРАПИИ С РУТЕНИЕМ-106 И ЛАЗЕРНОЙ ТРАНСПУПИЛЛЯРНОЙ ТЕРМОТЕРАПИИ

14.01.07-глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 1 О К] ;3

Москва - 2010

004611125

Работа выполнена в ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии»

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Линник Леонид Феодосьевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук

Панова Ирина Евгеньевна Шишкин Михаил Михайлович Лихванцева Вера Геннадьевна

Ведущая организация: ФГОУ ВПО «Военно-медицинская

академия им. С.М.Кирова» МО РФ

Защита состоится «_»_2010 года в 14-00 часов на

заседании диссертационного совета Д 208.014.01 при ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии» (127486, г. Москва, Бескудниковский б-р, 59-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии» (127486, г. Москва, Бескудниковский б-р, 59-а).

Автореферат разослан «_»_2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

В.В.Агафонова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Меланома хориоидеи (MX) является тяжелой патологией глаза с чрезвычайно серьезным прогнозом не только для зрения, но и для сохранения глаза и жизни больного. В структуре выявляемых MX значителен удельный вес так называемых «малых» опухолей высотой до 2,5-3,5мм, увеличивается и количество «больших» опухолей - с проминенцией, превышающей 5-6 мм (Панова И.Е., 2001; Пантелеева О.Г., 2001; Полежаева Н.С., 2001).

Ведущей современной тенденцией органосохраняющего лечения MX является особая нацеленность на сохранение зрительных функций как основного фактора, определяющего качество жизни (Lee P.P., 1997). Это особенно актуально при лечении «малых» MX, так как в среднем 80% таких пациентов имеют остроту зрения выше 0,5 (Currie Z.I., 2002; Shields C.L., 1990, 2000).

Определенные перспективы сохранения функций при разрушении MX были связаны с началом использования лазерной транспупиллярной термотерапии (ТТТ) (Линник Л.Ф., 2000; Панова И.Е., 2002; Аветисов С.Э., Лихванцева В.Г., 2004; Journee-de Korver J.G., 1995; Shields C.L., 1996; Oosterhuis J.A., 1998; Robertson D.M., 1999). Однако этот метод не изучен как в отношении вопросов методики проведения (например, мер профилактики осложнений), так и важнейшей проблемы определения показаний и противопоказаний, в том числе - факторов риска отрицательного исхода ТТТ. Единичные работы по патоморфологическому изучению лазерного нагревания MX имеют весьма противоречивые данные об эффективной глубине воздействия ТТТ как основе показаний к ней (Journee-de Korver J.G., 1995, 1997). Нет сведений и о проведении прямой термометрии при выполнении ТТТ, отсутствуют представления о распределении температур на различной глубине в ткани MX. Не изученным является вопрос влияния на результаты ТТТ одной из характеристик MX - степени кровоснабжения опухоли, чему в

общей онкологии при проведении гипертермии придается большое значение (Пустовал И.В., 1999; Гранов A.M. 2000; Светицкий А.П., 2001). Отсутствует представление о месте ТТТ относительно других методов органосохраняющего лечения MX: не проведен сравнительный анализ результатов, преимуществ и недостатков ТТТ, в частности, с наиболее широко используемым методом -брахитерапией (БТ) с рутением-106 (Ru-106+Rh-106). Отсутствие ясности в определении показаний к ТТТ является причиной имеющихся противоположных оценок локальной и функциональной эффективности метода (Shields C.L., 2002; Harbour J.W.,2003; Singh A.D., 2008). Подавляющее большинство работ по ТТТ обладает весьма ограниченным количеством наблюдений: лишь 4 публикации включают более 50 наблюдений (Shields C.L., 2002; De Potter P., 2003; Aaberg T.M., 2008; Parrozzani R., 2008).

Среди методов лечения MX наибольшее практическое значение в настоящее время имеет лучевая терапия, и в частности - БТ с рутением-106 (Бровкина А.Ф., 1991-2003; Линник Л.Ф., 1998; Семикова Т.С., 1997; Вальский В.В., 2001; Панова И.Е., 2003-2009; Lommatzsch Р.К., 1986; Grange J.D., 1989; Shields C.L., 2002; Damato В., 2004; Bergman L., 2005 и др.). Однако показания к БТ ограничены высотой опухоли 5,5-6 мм (Бровкина А.Ф., 1991-2003; Lommatzsch Р.К., 1986; Heindl L.M., 2007). В значительном числе случаев - до 50-80% - достигается лишь частичная регрессия MX (Бровкина А.Ф., 1993, 1997; Линник Л.Ф., 1998; Lommatzsch Р.К., 1986 и др.) с сохранением угрозы-продолженного роста и метастазирования. С необходимостью полного облучения MX связана и не имеющая своего оптимального решения проблема точной локализации офтальмоаппликатора (OA) над внутриглазной опухолью (Бровкина А.Ф., 1982, 1997; Линник Л.Ф., 1998; Robertson D.M., 1987; Harbour J.W., 1996; Finger Р.Т., 1999; Almony A., 2008). Данные факты определяют актуальность проблемы повышения степени локального контроля, органосохраняющей и общей эффективности БТ.

Нерешенным вопросом органосохраняющего лечения MX явля&гся возможность и эффективность проведения БТ при MX стадии Т2а (толщина

MX от 2,5 до 10мм и базальный диаметр от 10 до 16 мм без признаков экстрасклерального роста) высотой более 5,5-6,0мм, при которых, согласно отдельным работам, местная и общая эффективность БТ как монотерапии значительно снижается (Бровкина А.Ф., 1993; Терентьева JI.C., Фокин В.П., 1989; Панова И.Е., 2007; Shields C.L., 2002; Rouberol F., 2004). Нередко это вызывает необходимость прибегать к другим технически сложным и более агрессивным методам лечения - протонотерапии (Gragoudas Е., 1987, 2006; Zografos L. 1992), хирургической эксцизии (Шишкин М.М., Бойко Э.В., 2002; Шишкин М.М., 2007; Damato В., 1998; Peyman G.A., 2001; Garcia-Arumi J., 2001) и другим.

Попытки повышения эффективности БТ комбинированием с ТТТ приводят к применению термотерапии в различные сроки после облучения, что свидетельствует об отсутствии единообразного понимания термина «комбинированное» лечение, представлений об оптимальных сроках проведения ТТТ и о самой методике комбинированного воздействия, о показаниях и эффективности данного вида лечения MX (Панова И.Е., 20022009; Лихванцева В.Г., 2007; Oosterhuis J.A., 1998; Seregard S., 2001; Shields C.L., 2002; Bartlema Y.M., 2003; Kreusel K.M., 2006). Нет сведений и о сравнительном анализе эффективности БТ как монолечения и комбинированного лечения в стандартизированных группах больных, а также отсутствует научное решение вопроса о допустимости проведения органосохраняющего лечения при MX высотой более 6 мм, в частности, стадии Т2, в сравнении с первичной энуклеацией, «показанной» при данных опухолях в настоящее время (Бровкина А.Ф., 2003-2007).

В соответствии с изложенным цель настоящего исследования -разработать целостную систему органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения меланомы хориоидеи стадии Tl-T2aN0M0 на основе брахитерапии с рутением-106 и лазерной транспупиллярной термотерапии.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. На основе термометрических и морфологических исследований in vivo определить возможную глубину деструкции МХ при лазерной ТТТ, а также возможность полного разрушения МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм при комбинированном применении БТ с рутением-106 и ТТТ.

2. Разработать систему индивидуального планирования и проведения ТТТ как метода самостоятельного органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения малых МХ.

3. Определить факторы риска отрицательного исхода ТТТ малых МХ, предложить математическую модель прогнозирования результата данного вида лечения.

4. В стандартизированных группах больных с МХ провести сравнительный анализ выживаемости, органосохраняющих и функциональных результатов ТТТ и БТ с рутением-106 при их применении как монолечения.

5. Усовершенствовать хирургическую компоненту БТ МХ путем разработки метода и необходимого инструментария для точной и малотравматичной фиксации ОА над опухолью.

6. Разработать технологию комбинированного лечения МХ стадии Т2, включающую БТ с рутением-106 и одновременную ТТТ.

7. Изучить эффективность комбинированного лечения МХ стадии Т2; в стандартизированных группах пациентов провести сравнительный анализ полученных результатов с результатами использования БТ как монотерапии.

8. Провести сравнительный анализ выживаемости больных с МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм после органосохраняющего лечения с использованием БТ с рутением-106, в том числе в комбинации с ТТТ, и после первичной энуклеации глаза.

9. Разработать показания и противопоказания к БТ с рутением-106, лазерной ТТТ, а также к их комбинированному использованию в системе органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения МХ стадии Т1-T2aN0M0.

Научная новизна результатов исследования

Впервые проведены термометрические исследования in vivo при ТТТ МХ с определением эффективной глубины и экспозиции лазерного воздействия на опухоль.

Изучена морфологическая картина и глубина лазерного термотерапевтического воздействия на МХ, в том числе при различной степени ее пигментации. Впервые получены морфологические подтверждения возможности полного разрушения МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм при одновременном воздействии БТ с рутением-106 и лазерной ТТТ.

Впервые предложена компьютерная колориметрия поверхности МХ с объективным определением степени пигментации опухоли.

Предложена барьерная аргон-лазерная коагуляция в качестве метода профилактики макулярных осложнений при МХ малых МХ в рамках системы подготовки к проведению ТТТ.

Впервые доказана обратная зависимость локальной эффективности ТТТ малых МХ от величины скорости кровотока в сосудах МХ.

Впервые выявлено, что факторами риска непосредственных отрицательных результатов ТТТ МХ являются исходная высота опухоли более 3,0мм, протяженность более 10,2мм, максимальная систолическая скорость кровотока в сосудах опухоли более 11,7см/с, низкая степень пигментации, наличие субретинального транссудата над опухолью. Факторами риска отрицательных результатов в целом являются частичная регрессия, количество сеансов ТТТ более 4-х, а также указанные размеры и скорость кровотока в сосудах опухоли, наличие субретинального транссудата. Предложена математическая модель прогнозирования результатов лечения данным методом.

Впервые проведенный всесторонний сравнительный анализ выживаемости, локальной и функциональной эффективности, преимуществ и

недостатков ТТТ и БТ с рутением-106 при лечении малых МХ показал лучшие функционально-сберегающие возможности термотерапии по сравнению с БТ.

Выявлено, что комбинированное лечение МХ стадии Т2 одновременной БТ с рутением-106 и ТТТ имеет более высокий уровень органосохраняющей и общей эффективности в сравнении с БТ как монолечением данной категории опухолей.

Впервые доказано, что органосохраняющее лечение МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией.

Практическая значимость

1. Проведенные термометрические исследования и расчеты показали возможность достижения необходимой для разрушения МХ температуры при экспозиции в 1 минуту на глубине до 3,0мм, а также целесообразность начала лазерного воздействия с периферической части опухоли с минимальными паузами между аппликациями.

2. Показана возможность объективной оценки степени пигментации МХ с использованием компьютерной колориметрии, что позволяет обоснованно и дифференцированно определять необходимые стартовые параметры лазерного излучения при проведении ТТТ.

3. Использование барьерной аргон-лазерной коагуляции в качестве способа профилактики макулярных осложнений ТТТ (отека и тракционных складок сетчатки) с использованием позволяет сохранить и в ряде случаев повысить зрительные функции у пациентов с парацентральной локализацией малых МХ.

4. Выявленными факторами риска отрицательных результатов ТТТ малых МХ являются размеры опухоли более 3,0мм по высоте и более 10,2мм по протяженности, низкая степень пигментации, наличие субретинального транссудата, частичная регрессия опухоли, количество сеансов более 4-х.

Впервые доказана роль скорости кровотока в собственных сосудах малых МХ как фактора эффективности ТТТ.

5. Предложенная математическая модель, учитывающая выявленные факторы риска, позволила более чем с 90% вероятностью прогнозировать отрицательный результат ТТТ.

6. На основе сравнительного анализа выявлено, что ТТТ не вызывает снижения средней остроты зрения после лечения малых МХ в отличие от БТ с рутением-106, что определило необходимость учета функционального состояния глаза при выборе метода лечения.

7. Разработанные портативный светодиодный диафаноскоп и устройство для поворота глазного яблока обеспечили большее удобство и эффективность проведения важнейших диагностических этапов операции подшивания ОА. Разработанный метод и ряд оригинальных устройств для определения положения радиоактивного ОА относительно границ МХ позволили облегчить его интраоперационное позиционирование, исключить случаи неполного охвата аппликатором основания опухоли и неполного облучения МХ.

8. Доказана целесообразность комбинированного лечения МХ стадии Т2 с использованием БТ с рутением-106 с одновременной ТТТ, которое позволило достичь более высокого 5-летнего уровня локальной эффективности (средней степени регрессии опухоли - на 14%, количества случаев полной регрессии - на 23%), безрецидивной выживаемости (на 22%), органосохраняющей (на 11%) и общей (на 24%) эффективности, чем самостоятельная БТ.

9. Доказан равный уровень выживаемости больных с МХ стадии Т2 высотой более 6 мм после органосохраняющего лечения по сравнению с первичной энуклеацией, что определило целесообразность проведения лечения с сохранением глаза.

10. Расширены показания к органосохраняющему лечению МХ с использованием БТ и ТТТ до стадии Т2.

11. Разработаны показания и противопоказания к проведению БТ с рутением-106 и ТТТ МХ стадии Т1-Т2аЫ0М0, учитывающие как особенности опухоли (размеры, пигментацию, локализацию, степень кровоснабжения), так и функциональное состояние глаза, что позволило при сохранении принципа индивидуального подхода в планировании лечения предложить четко определенные ориентиры при выборе метода лечения.

Основные положения исследования, выносимые на защиту

1. Однократное транспупиллярное термотерапевтическое воздействие на МХ лазерным излучением с длиной волны 810 нм вызывает некроз опухоли на глубину до 2,2мм без повреждения здоровых тканей глаза.

2. Лазерная ТТТ как метод монолечения МХ позволяет получить максимально высокие результаты при соблюдении следующих показаний: диаметр основания опухоли не более 10,2мм, толщина не более 3,0мм, высокая и средняя степень пигментации, максимальная систолическая скорость кровотока в сосудах МХ не более 11,7см/с, отсутствие над опухолью субретинального транссудата, наличие возможности сохранить имеющееся высокое зрение или улучшить зрительные функции при ретроэкваториальной локализации опухоли.

3. ТТТ обладает более высокими функционально-сберегающими возможностями, равными уровнями локального контроля и выживаемости больных в сравнении с БТ с рутением-106, проведение которой целесообразно при отсутствии показаний к ТТТ.

4. Комбинированное лечение МХ стадии Т2а, включающее одновременное проведение усовершенствованной БТ с рутением-106 и лазерной ТТТ, позволяет достичь более высоких уровней локального контроля и органосохраняющей эффективности при отсутствии различий в выживаемости и функциональных результатах в сравнении с БТ как монотерапией.

5. Проведение органосохраняющего лечения при МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией, позволяет сохранить глаз и зрительные функции и является целесообразным при данной категории опухолей.

Апробация работы

Материалы работы доложены на Российской научной конференции «Лазерная рефракционная и интраокулярная хирургия» (Санкт-Петербург, 2002г.); Всероссийской научной конференции «Брошевские чтения» (Самара, 2002г.); 8-м Съезде офтальмологов России (Москва, 2005г.); 4-ой ЕвроАзиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2006г.); Офтальмологическом форуме «Года дружбы Китая и России» (Харбин, Китай, 2006г.); Международных конгрессах по глазной онкологии (XI - Хайдарабад, Индия, 2004г., XII - Вистлер, Канада, 2005г., XIII - Сиена, Италия, 2007г.); Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей» (Москва, 2007г.); Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 2008г.); 8-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Федоровские чтения - 2009» (Москва, 2009г.); научно-практических конференциях ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии» (Москва, 2009-2010гг.).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 64 печатные работы, в том числе 7 -в центральной отечественной печати, одна в зарубежном рецензируемом журнале, 8 - в материалах зарубежных специализированных конференций. Получено регистрационное удостоверение Росздравнадзора РФ на

медицинскую технологию, 6 патентов РФ на изобретения и 5 патентов на полезную модель, подана заявка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Текст диссертации изложен на 296 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 40 таблицами и 112 рисунками. Список литературы содержит 381 источник, из них 103 отечественных и 278 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В клиническую часть исследования включено 273 пациента с МХ в возрасте от 25 до 79 лет, в среднем - 53,7±9,4 года. Высота МХ составляла от 0,6 до 10,8мм, в среднем - 5,28±0,78мм, максимальный диаметр основания - от 4,0 до 18,9мм, в среднем - 11,33±2,46мм. По классификации ТОМ (2007г.) 72 опухоли (26,4%) соответствовали стадии Т1аМ0Ы0, 172 (63%) - стадии Т2аМ0Ы0 и 29 опухолей (10,6%) - стадии ТЗаМОЫО. Срок наблюдения всех больных составил от 3 до 156 месяцев, средний - 41,7±31,7 месяца.

Основные направления работы включали: разработку и исследование ТТТ как монотерапии МХ (78 пациентов); сравнительный анализ эффективности ТТТ и БТ малых МХ в стандартизированных группах (41 и 27 пациентов соответственно); исследование БТ+ТТТ при МХ (70 пациентов); сравнительный анализ эффективности БТ+ТТТ и БТ как монотерапии в стандартизированных группах (64 и 70 пациентов соответственно); сравнительный анализ выживаемости больных после органосохраняющего лечения (БТ, БТ+ТТТ) и после первичной энуклеации при МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм в стандартизированных группах (39 и 28 пациентов соответственно).

Для проведения ТТТ использовали диод-лазерную установку МЛ-200 (810 нм, «Милон», г.Санкт-Петербург), а также аппарат Nidek ЕС-3000 (810 нм, Япония). Лазерное воздействие проводили через 3-х зеркальную линзу Гольдмана, для повышения удобства удержания которой было предложено устройство, включавшее в себя телескопическую рукоятку с возможностью изменения ее длины и угла наклона дистального колена с помощью шарового шарнира и фиксировавшееся к оправе линзы. Использовали непрерывный режим излучения при диаметре светового пятна - 1,5-3,0мм. При самостоятельной ТТТ мощность излучения составляла от 200 до 1000 мВт, в среднем - 470±58,9 мВт, плотность мощности - от 3,9 до 24,15Вт/см2, экспозиция - 1 минуту. Аппликации наносили черепицеобразно с перекрытием одной трети диаметра предыдущего пятна.

Методика БТ. БТ проводили с использованием комплекта ОА с рутением-106 производства ФГУ «ГНЦ Физико-энергетический институт им. Лейпунского», г.Обнинск. Поглощенная апикальная доза облучения составляла от 120 до 160 Гр, в среднем - 136 Гр. «Апикальной» считали дозу, рассчитанную на вершину МХ при ее толщине <5,5мм. При большей толщине расчет дозы производили таким образом, чтобы на глубине тканей 5,5-бмм поглощенная доза облучения составляла 120-130 Гр, но доза на склеру не превышала 2500 Гр. Средняя поглощенная доза на склеру составила 1246 Гр.

Методы обследования включали визометрию, рефрактометрию, статическую и кинетическую периметрию, тонографию или тонометрию, биомикроскопию, биомикроофтальмоскопию, прямую и обратную офтальмоскопию, ультразвуковое А- и В-сканирование, ультразвуковое В-сканирование с цветовым допплерографическим кодированием сосудов опухоли и спектральным допплеровским анализом потоков в них, флюоресцентную ангиографию, оптическую когерентную томографию, компьютерную микропериметрию, фотодокументацию. Соматическое обследование пациентов включало УЗИ печени, внутренних органов, лимфатических узлов, рентгенографию легких, лабораторные исследования, в

ряде случаев - компьютерную или магнитно-резонансную томографию орбит, сцинтиграфию печени.

Статистический анализ результатов проводили с использованием пакета программ (^айвйса 6,0@51а18оП,1пс.». Выявление различий между средними двух выборок (сравниваемых групп) проводили с использованием двустороннего (-критерия Стьюдента. Корреляционный анализ проводили с вычислением коэффициента корреляции Спирмена по двустороннему критерию. Достоверность различий между группами, показатели которых представлены в процентах, оценивали по критерию у\ Для оценки вероятности отрицательного исхода во времени использовали метод построения кривых выживаемости Каплана-Майера с проверкой значимости различий по логарифмическому ранговому критерию. Изучение зависимости выживаемости от исходных параметров оценивали на основании регрессионного анализа пропорциональных рисков Кокса. Во всех случаях различия считали достоверными при 5% уровне значимости (р<0,05).

Термометрические исследования включали прямые измерения температуры 0°) при ТТТ и расчетную часть. Исследования проведены у 5 пациентов с МХ проминенцией от 2,5 до 3,0мм средней степени пигментации. Методика измерения 1°: Специально созданный комплекс, содержащий изолятор-диск из полиметилметакрилата толщиной 1,0мм и диаметром 5 мм и фиксированную к нему медь-константановую термопару диаметром 1,0мм, помещали под основание опухоли между склерой и ОА при его подшивании при БТ. Через 24 часа проводили ТТТ с записью изменений 1°, после чего комплекс удаляли. Вносили коррективы в расчет дозы облучения.

Исходная 1° составляла 38,4-38,5°С, максимальный подъем - до 44°. За

время паузы между аппликациями от 30 до 45 секунд снижение 1° не достигало

исходного уровня, а «фоновая» для следующей аппликации повышалась, что

свидетельствовало о целесообразности минимальных пауз между

аппликациями и начала лазерного воздействия от периферии к центральной,

более объемной части опухоли. На основе фактически определенной 1° склеры

14

и данных о теплопроводности тканей глаза и опухоли (принятой равной теплопроводности сосудистой оболочки) было проведено математическое моделирование уровня достигаемой t° на различной глубине от вершины опухоли и при различной экспозиции нагревания. Проведенными исследованиями показано, что на поверхности МХ t° достигает 48°, а необходимая для деструкции опухоли t° в 42-43° при длительности лазерного воздействия в 1 минуту может быть получена на глубине до 3,0мм.

При морфологических исследованиях ТТТ-воздействия на МХ человека in vivo определена возможная глубина разрушения опухоли. У 7 пациентов с МХ большого размера при невозможности органосохраняющего лечения за 24-72 часа до энуклеации проводили однократное ТТТ воздействие на поверхность МХ. Отсутствие провоцирования диссеминации при термотерапии подтверждено рядом работ (Лопатин В.Ф., 1986; Светицкий П.В., 1992, 2001). Все пациенты были информированы о цели исследования и письменно выразили свое согласие. На проведение данного исследования было получено разрешение локального этического комитета ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии».

В 4-х случаях на вершине опухоли в зоне воздействия лазера выявлены выраженные очаги некроза глубиной от 1 до 2,2мм с четким отграничением от неповрежденной ткани опухоли. В 3-х случаях (беспигментная и слабо-пигментированные МХ) некротических изменений в зоне воздействия не обнаружено. Повревдений роговицы, радужки, хрусталика, стекловидного тела, нарушения структуры склеры не было выявлено ни в одном случае.

Таким образом, проведенные морфологические исследования показали возможность разрушения МХ однократным ТТТ воздействием на глубину до 2,2мм при средней степени пигментации опухоли без отрицательного влияния на здоровые ткани глаза.

Морфологические изменения МХ после комбинированного воздействия БТ и одновременной ТТТ изучены при исследовании глаза с МХ высотой 9,3мм (высота до лечения - 11,8мм), энуклеированного по поводу

15

лучевого расплавления склеры через 2 месяца после лечения. В опухоли выявлены 3 морфологически различные зоны. Зона А: базальные и средние слои МХ, подвергшиеся только лучевому воздействию ОА, имели признаки полной деструкции клеток опухоли. Зона В: часть вершины МХ, недоступная воздействию как бета-изучения в связи с большой толщиной опухоли (что соответствует известной глубине пробега электронов рутения-106 в ткани до 6 мм), так и воздействию ТТТ (данный участок поверхности был обращен не в сторону зрачка), где выявлены неповрежденные опухолевые клетки и сохраненная структура сетчатки над этим участком. Зона С: часть вершины опухоли, обращенная к зрачку и на которую была проведена ТТТ, имела признаки полного разрушения клеток МХ и сетчатки над этой зоной. Данные факты подтвердили морфологически возможность полной деструкции МХ толщиной более 6 мм одновременным воздействием БТ и ТТТ и необходимость максимально полного охвата лазерными аппликациями всей поверхности вершины МХ.

Разработка метода лазерной ТТТ в лечении «малых» МХ. В данную часть исследования включено 78 пациентов (78 глаз) в возрасте от 25 до 79 лет (средний - 55,03±2,3 лет). Высота МХ составляла от 0,6 до 3,6мм, в среднем -2,05±0,82мм. Опухолей с проминенцией до 1,0мм было 9 (11%), от 1,1 до 2,0мм - 31 (40%), от 2,1 до 3,0мм - 28 (36%) и более 3,0мм -10 (13%). Средняя высота юкстапапиллярных (ЮП) опухолей - 2,43±0,58мм. Максимальный диаметр основания МХ - от 4 до 13,2мм, в среднем 7,95±2,3мм. 54 опухоли (69%) соответствовали стадии ТШОЫО и 24 опухоли (31%) - стадии Т2М0М). У 19 пациентов (24%) МХ располагалась в макулярной области, у 21 (27%) -парамакулярно, у 12 (16%) - ЮП, у 21 (27%) - экваториально, у 5 (6%) -преэкваториально. Темнопигментированные опухоли были у 41 больного (52%), среднепигментированные - у 24 (31%), беспигментные - у 13 (17%). Транссудативная отслойка сетчатки максимальной высотой 1,3мм над опухолью выявлена в 31 случае (40%). Средняя острота зрения до ТТТ

составила 0,65±0,16 (остроту зрения, равную 1,0 - 0,5 имели 73% пациентов, 0,4-0,2 - 16%, 0,1 и менее -11%).

Срок наблюдения за пациентами после ТТТ составил от 3 до 105 месяцев (в случаях положительного непосредственного результата - не менее 6 месяцев), средний - 32,8±24,2 месяца, медиана - 29,5 месяца. Дополнительным показателем, отражающим возможности ТТТ как единственного метода лечения MX, был срок наблюдения, при котором отрицательными событиями считали случаи невозможности контроля опухоли с помощью ТТТ и необходимостью применения других методов лечения - БТ или энуклеации, а также развития метастазов. Средний срок наблюдения больных в данном случае составил 39,6 месяца, медиана-33 месяца.

Функционально-сберегающие особенности методики ТТТ были обусловлены задачами, во-первых, полного разрушения MX, и, во-вторых -максимальным сохранением функционально-значимых структур глазного дна. Захват здоровых тканей составлял 1,5-2 мм от офтальмоскопически видимых границ опухоли. При парафовеолярных опухолях ширину облучаемых здоровых тканей в зоне фовеа уменьшали до 1 мм. Для повышения прецизионности воздействия диаметр пятна уменьшали с 3,0мм до 2,0-1,0мм при облучении опухоли в непосредственной близости к фовеа, к папилло-макулярному пучку и в области крупных сосудов, при ЮП опухолях, при беспигментных MX либо при наличии транссудата под сетчаткой для увеличения плотности мощности. Количество сеансов ТТТ составляло от 1 до 9, в среднем - 4. Интервал между сеансами - от 1 до 3 месяцев при плановых воздействиях.

В связи с важностью объективной оценки степени пигментации MX применительно к разработке метода ТТТ было предложено определение степени пигментации MX методом компьютерной колориметрии. На основе офтальмоскопической оценки степени пигментации MX у 87 пациентов (получивших в дальнейшем лечение в виде ТТТ, БТ+ТТТ и БТ) с последующей компьютерной обработкой снимков глазного дна в программе Windows Adobe

Photoshop были созданы усредненные количественные эталоны трех вариантов пигментации MX. Опухоли, определенные как темнопигментированные, соответствовали цветовому коду в диапазоне от 153 до 289, среднепигментированные - коду от 290 до 503, беспигментные - коду от 504 до 635. Сопоставление эмпирически подобранной оптимальной величины начальной плотности мощности при ТТТ с предварительно определенным цветовым кодом пигментации опухоли выявило, что в группе темнопигментированных MX визуально определяемое проявление аппликаций к концу экспозиции происходило при уровне плотности мощности в среднем 4,2 Вт/см2, в группе среднепигментированных - при 7,8 Вт/см2, в группе беспигментных - при 11,4 Вт/см2. Полученные данные послужили основой для оптимизации методики ТТТ и разработки способа определения стартовой плотности мощности лазерного излучения по определенному перед началом лечения цветовому коду пигментации MX. Это позволило избежать длительного ступенчатого подбора эффективных режимов лазерного излучения, сделать более адекватным нагревание опухоли, сократить длительный процесс лечения, связанный с вынужденным положением как больного, так и врача.

Результаты ТТТ «малых» MX. Локальная эффективность. Непосредственный положительный местный результат ТТТ в виде полной или частичной регрессии MX получен у 70 из 78 больных (90%) в среднем с 1,96±0,79мм до 0,93±0,71мм, т.е. на 52,6%. Полная регрессия имела место в 51 наблюдении (66%), частичная со стабилизацией - в 19 (24%). Количество пациентов с полной регрессией уменьшалось, а с отсутствием эффекта -увеличивалось пропорционально увеличению толщины, диаметра основания опухоли и уменьшению степени ее пигментации. Отрицательными непосредственными результатами (п=8) считали случаи отсутствия регрессии MX после ТТТ без продолженного роста (п=3) и с продолженным ростом опухоли (п=5), что потребовало применения дополнительно других методов лечения: БТ проведена у 5 пациентов, энуклеация - у двух (при прогрессии

беспигментных МХ высотой 3,6 и 3,0мм, протяженностью 11,0 и 11,5мм, со скоростью кровотока в сосудах опухоли 18,3 и 22,7см/с соответственно). К отрицательным непосредственным результатам отнесен также случай отсутствия эффекта ТТТ со стабилизацией размеров опухоли в течение 68 месяцев.

С целью определения факторов риска непосредственного отрицательного исхода ТТТ и дальнейшей разработки показаний к ней был проведен корреляционный анализ связи ряда характеристик больных и опухолей с местными результатами ТТТ. При этом к «положительным» результатам отнесены случаи полной регрессии МХ, к «отрицательным» - случаи частичной регрессии и отсутствия эффекта ТТТ. Выявлено, что статистически значимыми являются следующие факторы: исходная толщина (р<0,001) и диаметр основания МХ (р=0,006), беспигментный характер опухоли (р<0,001), наличие субретинального транссудата над опухолью (р=0,002).

Определено, что еще одним, впервые выявленным при допплерографическом исследовании, фактором, влияющим на непосредственные результаты ТТТ как монолечения, была максимальная систолическая скорость кровотока (УБтах) в собственных сосудах МХ, определяемая методом ультразвукового цветного допплеровского кодирования. У пациентов с полной или частичной регрессией определяемые допплерографически собственные сосуды в МХ либо отсутствовали, либо Увтах в них была не выше 13,5 см/с (средняя 3,72±0,94см/с). У пациентов с отсутствием эффекта ТТТ Увтах составляла от 7,5 до 28 см/с, в среднем -15,25±2,22см/с (р<0,001). На основании полученных результатов был сделан вывод о необходимости учета фактора интенсивности кровоснабжения МХ и соответствующих количественных показателей в определении показаний к ТТТ МХ.

Ранние осложнения ТТТ малых МХ имели место у 9 пациентов (12%): частичная окклюзия ветви ЦВС - 3 (4%), макулярный отек - 3 (4%), крупные ретинальные геморрагии - 2 (3%), ретиношизис - 1 (1%).

19

Поздние осложнения ТТТ отмечены у 18 пациентов (25%): тракционные складки сетчатки у 4 (6%); неоваскуляризация сетчатки у 3 (4%); частичный гемофтальм у 3 (4%); шварты в стекловидном теле у 3 (4%); субретинальная неоваскулярная мембрана у 2 (3%); секторальная частичная атрофия зрительного нерва у 2 (3%); отечная макулопатия у 1 (1%). При этом стойкое отрицательное влияние на состояние исходно высокого центрального зрения оказали лишь 6 осложнений (8%). Среди них - тракционные складки сетчатки (п=2) от рубцующейся парамакулярной опухоли, а также кистозная макулопатия (п=1) в исходе макулярного отека после ТТТ парамакулярных MX (без лазерного воздействия на фовеа). Данные осложнения, по свидетельству ряда авторов (Shields C.L., 2002; De Potter P., 2003; Harbour J.W., 2003; Parrozzani R., 2008), наиболее частые после ТТТ, были отмечены на первых этапах проведенной работы. В последующем для сохранения исходно высокого зрения и профилактики отека и тракций сетчатки макулярной зоны после ТТТ парамакулярных MX нами предложено выполнять за 2-3 недели до ТТТ барьерную аргон-лазерную (512нм) коагуляцию сетчатки в виде дуги между опухолью и фовеа.

Отдаленные результаты. В срок от 7 до 54 месяцев после ТТТ (в среднем - 23,4 месяца) продолженный рост MX отмечен у 10 пациентов: у 2-х (4%) из 51 больного с полной регрессией MX и у 8 (42%) из 19 пациентов с частичной регрессией (р=0,003). В 6 случаях продолженный рост купирован ТТТ (средний срок наблюдения после дополнительной ТТТ - 44,2 мес.), в 4-х -БТ.

Сохранен глаз у 97% пациентов. Метастазов и гибели больных не отмечено: общая выживаемость составила 100%.

Оценка методом Каплана-Майера общей эффективности разработанной ТТТ у 78 больных при 17 отрицательных результатах (больная с отсутствием эффекта ТТТ, наблюдавшаяся в течение 68 месяцев без продолженного роста, при анализе отдаленных результатов включена в группу положительных исходов) показала уровень 3-х-летней эффективности 79%, 5-летней - 68%.

При оценке возможностей ТТТ как единственного метода лечения малых МХ («отрицательными» событиями при этом считали необходимость применения других методов лечения - БТ или энуклеации - п=11) уровень 5-летней эффективности ТТТ составил 82%.

Очевидно, что отсутствие непосредственного эффекта ТТТ должно было иметь несколько иные предпосылки, чем продолженный рост после первоначального положительного эффекта и отрицательные результаты в целом, в связи с чем был проведен раздельный анализ выявленных риск-факторов в отношении получения как непосредственного отрицательного результата ТТТ, так и отрицательного исхода в целом. Оценка влияния на результаты ТТТ клинических факторов потребовала объективного определения пороговых значений количественных характеристик МХ, которые должны были лечь в основу дальнейшего определения показаний к ТТТ. Построение характеристических кривых (метод ЯОС-анализа) показало, что для высоты опухоли оптимальным пороговым значением явилось значение 3,0мм (значение Аис («площадь под кривой») - 0,84, специфичность 92%, чувствительность 47%), для протяженности - 10,2мм (АиС - 0,87, специфичность 92%, чувствительность 53%), для УБтах - 11,7см/с (АиС - 0,86, специфичность 94%, чувствительность 75%). Указанные значения А1ЛС свидетельствовали об «очень хорошем» качестве статистической модели, а значения специфичности - о высокой вероятности выявления отрицательных исходов ТТТ.

Достоверно более высокий риск отсутствия непосредственного эффекта ТТТ имелся при исходной протяженности МХ более 10,2мм (р=0,0007), Узтах более 11,7см/с (р=0,003), беспигментном характере опухоли (р=0,008), исходной толщине МХ более 3,0мм (р=0,02), наличии субретинального транссудата (р=0,03). Факторами риска отрицательного исхода ТТТ в целом явились частичная регрессия (р=0,00001), связанное с ней количество сеансов ТТТ более 4 (р=0,0009), исходная протяженность МХ более 10,2мм (р=0,0003), наличие субретинального транссудата (р=0,001), исходная толщина МХ более 3,0мм (р=0,02). При этом меньшее влияние стала иметь УБшах более 11,7см/с

(р=0,03), а степень пигментации уже не являлась достоверным предиктором (р=0,11). Появилась тенденция неблагоприятного исхода ТТТ при ЮП МХ (р=0,07). При многофакторном анализе факторами риска отрицательного исхода ТТТ стали неполная регрессия опухоли (р=0,003), протяженность более 10,2мм (р=0,004), количество сеансов ТТТ более 4 (р=0,005).

При анализе полученных результатов ТТТ у 78 пациентов с малыми МХ в стратифицированных в зависимости от выявленных риск-факторов группах больных было показано, что в группах пациентов с показателями высоты до 3,0мм и более 3,0мм различия в 5-летней эффективности лечения между группами статистически достоверны - 84% и 56% соответственно (р=0,01); с показателями протяженности основания МХ до 10,2мм и более 10,2мм - 91% и 48% (р=0,0002); с Уэшах менее 11,7 см/с и более 11,7 см/с - 91% и 11% (р=0,00009); с различной пигментацией МХ - 92%, 87% и 4% (р=0,04); с отсутствием или наличием субретинального транссудата над МХ - 87% и 73% соответственно (р=0,05).

Математическое моделирование вероятности отрицательного исхода ТТТ в зависимости от пяти выявленных риск-факторов (указанных выше) с учетом их пороговых значений показало, что средний риск отрицательного исхода увеличивается с 2,5% при отсутствии риск-факторов до 100% при наличии всех пяти.

В начале данного исследования отсутствовали ясные показания к ТТТ как методу лечения МХ, соответственно полученная эффективность лечения во всей группе пациентов не явилась оптимальной. Анализ полученных данных показал, что некоторые больные с отрицательными результатами имели сильные риск-факторы отрицательного исхода, а, значит, вовсе не подлежали лечению с использованием ТТТ. Другими словами, полученная эффективность использования ТТТ не отражает истинной возможной эффективности нового метода лечения при условии тщательного отбора больных. Проведенная оценка потенциальной общей эффективности ТТТ МХ у пролеченных больных, не имевших выявленных предикторов отрицательного исхода, показала, что

пятилетняя эффективность в данной группе больных (истинная эффективность ТТТ) возрастает до 96%, что значительно превышает полученную фактически -68% (рис. 1).

о отрицательный результат ♦ наблюдаемые пациенты

105% 100%

с

Я

Э 66% ю

О 60%

50%

0 24 48 72 96

12 36 60 84 108

Срок наблюдения (мес.)

1 - все пролеченные — больные

120 2 - группа больных

без риск-факторов

Рис. 1. Общая эффективность ТТТ в группе всех пролеченных больных и в группе больных без выявленных риск-факторов (р<0,007)

Функциональные результаты ТТТ малых МХ. Средняя острота зрения после ТТТ не изменилась: до лечения она составляла 0,65±0,16, после завершения ТТТ - 0,58±0,15 (р=0,17). Улучшение остроты зрения (учитывалось изменение более, чем на 0,1) после лечения отмечено у 15% пациентов, без изменений - 54% и ухудшение - у 31%. Достоверное снижение остроты зрения имело место лишь при макулярной локализации опухоли с 0,54±0,16 до 0,21±0,15 (р=0,013). При других локализациях острота зрения после ТТТ не изменилась и составила до и после лечения соответственно: при парамакулярной - 0,72±0,16 и 0,75±0,15 (р=0,72); экваториальной - 0,71 ±0,16 и 0,62±0,15 (р=0,449); преэкваториальной - 0,86±0,16 и 1,0±0,15 соответственно

Сравнительный анализ результатов лечения малых МХ методами

ТТТ и БТ с рутением-106 был проведен в группах пациентов с малыми МХ, пролеченных методом ТТТ (41 пациент) и пролеченных методом БТ (27

(р=0,26).

пациентов), стандартизированных по основным характеристикам: среднему возрасту (р=0,54), высоте МХ (р=0,33), протяженности (р=0,073), различной локализации (р=0,41-0,74), средней остроте зрения (р=0,13), сроку наблюдения (р=0,37). Однородным было и распределение больных в функциональных подгруппах по исходной остроте зрения («1,0-0,5», «0,4-0,2», «0,1 и менее»): во всех подгруппах р>0,42. В группе БТ преобладали преэкваториальные опухоли (р=0,002), что не нарушало корректности анализа, а, наоборот, могло еще больше подчеркнуть большую агрессивность лучевой терапии в отношении функциональных исходов даже при данной локализации.

После ТТТ полная регрессия МХ была получена у 20 больных (49%), частичная - у 15 (37%), отсутствие непосредственного эффекта - у 6 (14%). После БТ полная регрессия была достигнута у 12 (44%), частичная - у 11 (41%), ответ на лечение отсутствовал у 4 (15%) (по критерию х2 р>0,05). Степень регрессии в группах ТТТ и БТ составила 53,3% и 52,4% соответственно (р=0,57). Не выявлено различий и в подгруппах по исходной высоте МХ (до 3,0мм и более 3,0мм) как до, так и после лечения (во всех случаях р>0,19).

Осложнения в группе ТТТ имели место у 6 пациентов -17%, в группе БТ

- у 21 пациента - 91% (р<0,001). После ТТТ достоверно меньше отмечено случаев отслойки сетчатки - 3, после БТ - 14 (р<0,001), макулярного отека - 1 и 7 (р=0,01), перифокальной ретинопатии при ТТТ не было, после БТ - 9 случаев (р<0,001). По количеству других осложнений различий не отмечено.

Продолженный рост опухоли в группе ТТТ отмечен у 9 пациентов (26%) из 35 с положительным непосредственным результатом в срок от 7 до 54 месяцев. В 5 случаях продолженный рост купирован дополнительной ТТТ, в 4

- БТ. В группе БТ из 23 больных с непосредственным положительным результатом продолженный рост МХ отмечен в одном случае (4%) через 24 месяца после лечения (проведена повторная БТ). Несмотря на тенденцию к большей частоте развития продолженного роста МХ в группе ТТТ, данное различие между группами не имеет статистической значимости: р=0,06.

Случаев выявления метастазов после ТТТ не было, после БТ - у одного больного (4%) (р=0,65).

В целом отрицательные результаты в группе ТТТ имели место в 15 наблюдениях (36%), в группе БТ - в 6 (22%): р>0,17. Трехлетний уровень общей эффективности ТТТ составил 66%, БТ - 75%, пятилетний - 48% и 75% соответственно. При сравнительной оценке эффективности ТТТ и БТ, если отрицательными результатами считать необходимость дополнительного хирургического лечения - БТ или энуклеации и развитие метастазов, 5-летняя эффективность составила соответственно 70% и 75% (р>0,76).

Средняя острота зрения (анализ проведен только у больных с успешным первичным лечением) в группе ТТТ (0,62±0,31) после лечения не изменилась и составила 0,62±0,38 (р=0,98), в группе БТ она снизилась с 0,45±0,33 до 0,19±0,28 (р=0,011). Различия между группами до лечения недостоверны (р>0,07), после лечения - достоверны (р<0,0002). В группе БТ отмечено достоверно большее по сравнению с ТТТ количество больных с ухудшением остроты зрения после лечения (р=0,042). В функциональной подгруппе с исходной остротой зрения 1,0 - 0,5 после ТТТ средняя острота зрения достоверно не изменилась - 0,81±0,22 и 0,76±0,32 (р=0,64), а после БТ снизилась: с 0,78±0,18 до 0,34±0,34 (р=0,003). В подгруппе с остротой зрения 0,4 - 0,2 в группе ТТТ острота зрения незначительно повысилась - с 0,35±0,08 до 0,42±0,39 (р=0,61), в группе БТ - достоверно снизилась с 0,28±0,07 до 0,09±0,17 (р=0,013). Различия между группами в указанных подгруппах до лечения незначимы (р=0,74 и р=0,06), после лечения - достоверны (р=0,006 и р=0,044). Пациентов с остротой зрения 0,1 и выше до лечения в группе ТТТ было 96%, в группе БТ - 86% (р>0,5), после лечения стало 83% и 29% (р<0,001).

Таким образом, проведенные исследования выявили более высокие функционально-сберегающие возможности ТТТ по сравнению с БТ при других равных показателях эффективности лечения МХ.

Разработка метода комбинированного лечения МХ стадии Т2 с использованием БТ с рутением-106 и лазерной ТТТ (БТ+ТТТ). БТ+ТТТ проведена у 70 пациентов (70 глаз) в возрасте от 25 до 76 лет, в среднем -50,8±11,4 года. Высота опухолей составляла от 2,5 до 10,8мм, в среднем -6,5±0,24мм, максимальный диаметр основания - от 6,8мм до 18,9мм, в среднем - 13,0±2,5мм. Стадия T1N0M0 была у 1 больного (1%), T2N0M0 - у 61 (88%), T3N0M0 - у 8 (11%). Толщиной до 6,0мм включительно было 30 опухолей (43%), более 6,0мм - 40 (57%). Средняя высота МХ в группе <6,0мм -4,6±0,2мм, в группе >6,Омм - 7,9±0,29мм (р<0,0001). У 10 пациентов опухоль располагалась в макулярной зоне, у 23 - парамакулярно, у 20 - экваториально, у 6 - имелись цилиохориоидальные МХ, у 11 - ЮП. Исходная острота зрения составляла от «движения руки» до 1,0: острота зрения от 1,0 до 0,5 была у 37 пациентов, 0,4-0,2 - у 15 и 0,1 и ниже - у 18 пациентов. Срок наблюдения больных, пролеченных с использованием БТ+ТТТ (в случаях положительного непосредственного результата учитывали срок не менее 12 месяцев после лечения), составил от 6 до 120 месяцев, в среднем - 47,6±27,2 месяца, медиана -47 месяцев.

Хирургическая технология стандартной методики БТ была оптимизирована разработкой ряда устройств. Для одновременной фиксации обоих уздечных швов на прямых экстраокулярных мышцах одним инструментом и большего удобства манипуляций предложено устройство для поворота глазного яблока, представляющее собой двусторонний зажим с меняющимся расстоянием между зажимными гайками на концах стержней, фиксирующихся цанговым механизмом. Для проведения диафаноскопии и трансиллюминации был разработан портативный светодиодный диафаноскоп. Для повышения точности локализации ОА при опухолях у заднего полюса глаза и у ДЗН, особенно при их малой степени пигментации и малых размерах, был создан ряд устройств, использование которых основано на принципе офтальмоскопического контроля положения ОА относительно центральной границы опухоли по положению на глазном дне точечного источника света,

фиксированного на центральном крае ОА или устройстве, его имитирующего. Разработанная технология локализации ОА позволила исключить случаи неполного облучения опухоли или излишнего расширения зоны облучения.

ТТТ в рамках комбинированного лечения проводили через 24 - 48 часов после подшивания ОА как с учетом проведенного патогенетического обоснования целесообразности одновременного лучевого и теплового воздействия, так и времени развития заметных лучевых изменений на глазном дне и поверхности глаза, могущих затруднить выполнение ТТТ. Случаев нарушения положения ОА при проведении ТТТ не отмечено.

Результаты БТ+ТТТ. Положительный непосредственный результат получен у 69 из 70 больных (99%) с регрессией МХ в среднем с 6,4±0,24мм до 2,4±1,9мм (р<0,001), т.е. на 63%: полная регрессия отмечена у 37 пациентов (53%), частичная с >50% регрессией - у 13 (19%), частичная <50% - у 19 (27%). В одном наблюдении (при МХ высотой 9,7мм) имелось отсутствие эффекта с проведением повторной БТ. Степень регрессии МХ в группах пациентов с МХ высотой «до 6,0мм» и «6,1мм и более» составляла соответственно 61% и 63% (р=0,5). Чаще полную регрессию наблюдали при беспигментных (в 73%) и среднепигментированных МХ (64%): р=0,012. Корреляции локального результата и локализации МХ не выявлено: р=0,53.

Ранние осложнения после БТ+ТТТ (п=72) имели место у 56 больных (80%). Чаще они развивались при лечении МХ высотой >6,0мм: 31 случай транссудативной отслойки сетчатки из 45 случаев всех отслоек (р=0,0159), отслойка сосудистой оболочки в 4 из 4-х, острая лучевая нейропатия - в 8 из 12, частичный гемофтальм - в 3 из 4-х, гипертензия - в 3 из 4-х.

Поздние осложнения (п=71) отмечены у 40 из всех пролеченных пациентов (57%); лучевая ретинопатия составила 33% (п=23) всех осложнений (в 61% случаев при проминенции опухоли >6мм), ЧАЗН - 14% (п=10), нейропатия - 11% (п=8), отслойка сетчатки - 10% (п=7), макулярный отек - 7% (п=5), полная атрофия зрительного нерва - 7% (п=5), гемофтальм - 6% (п=4), вторичная глаукома - 4% (п=3), катаракта - 4% (п=3), по 1% (п=1) - парез

экстраокулярной мышцы, субатрофия глазного яблока, дисперсия пигмента в стекловидном теле. У больных с осложнениями средняя высота МХ (5,8мм) и средняя поглощенная доза облучения на склеру (1164 Гр) достоверно были выше, чем у больных без осложнений - 7,0мм и 1732 Гр. В группе МХ толщиной <6,0мм поглощенная доза на склеру составляла 1059±178 Гр, в группе МХ толщиной >6,0мм - 2124±205 Гр (р<0,0002).

Среди пролеченных больных было И пациентов с ЮП МХ (16%) высотой от 3,3 до 9,4мм, в среднем - 6,14±0,23мм, и протяженностью от 9,9 до 17,0мм, в среднем 13,5±2,42мм. Контакт опухоли с ДЗН составлял от 90 до 180°. Острота зрения у данных больных варьировала от 0,06 до 1,0. Регрессия достигнута у всех пациентов в среднем на 62% (с 6,1±0,23 до 2,3±0,28мм), из них полная - в 6 наблюдениях. До лечения острота зрения 0,1 и выше была у 9-ти пациентов, после лечения - у одного. В 5-ти случаях имел место амавроз. При сроке наблюдения больных с ЮП МХ от 12 до 108 месяцев, в среднем 43,0±33 месяца, случаев продолженного роста или рецидивов опухоли, а также развития отдаленных метастазов не выявлено.

Отдаленные результаты БТ+ТТТ. Из 69 больных с положительным непосредственным эффектом у одной больной с частичной регрессией МХ с 6,3 до 5,3мм через 30 месяцев после БТ+ТТТ отмечен продолженный рост (проведена повторная БТ). Энуклеация выполнена у одной больной через 6 месяцев после БТ+ТТТ в связи с развитием вторичной глаукомы при гистологически полной деструкции опухоли и толщине остаточного очага 5,8мм (исходно - 9,3мм). Диссеминация МХ с развитием метастазов в печень имела место в 3-х наблюдениях (4%): через 2,5 года, 18 месяцев, 2 года 8 месяцев после БТ+ТТТ. От причины, не связанной с МХ (рак желудка), через 2,5 года после БТ+ТТТ погиб один больной (1%).

Таким образом, полученные 3-х- и 5-летние показатели эффективности БТ+ТТТ были следующими: сохранение глаза - 99%; общая выживаемость -92%; специфическая выживаемость - 94%; безрецидивная выживаемость - 91%; общая эффективность - 89%. В группах больных с МХ высотой <6,0мм и

>6,Омм 3-х-летняя эффективность составила 100% и 84%, 5-летняя - 100% и 79% соответственно.

Средняя острота зрения после проведения БТ+ТТТ снизилась с 0,48±0,14 до 0,14±0,15. Ухудшение остроты зрения после лечения отмечено у 47 пациентов (74%), из них ухудшение в диапазоне от 0,1 до 0,2 имело место у 15 (32%), от 0,2 до 0,5 - у 17 (36%), более 0,5 - у 15 (32%). Острота зрения не изменилась у 13-и пациентов (20%), повысилась у 4-х (6%).

Сравнительный анализ результатов лечения МХ стадии Т2 комбинированным лечением (БТ+ТТТ) и БТ как монотерапией проведен в группах пациентов (БТ+ТТТ - п=63, БТ - п=70), стандартизированных по основным критериям: среднему возрасту (р=0,0512), средней высоте (р=0,46) и протяженности МХ (р=0,78), количеству больных с высотой МХ <6,Омм и >6,Омм (р=0,74), средней высоте в группе МХ толщиной <6,Омм (р=0,42) и в группе МХ толщиной >6,Омм (р=0,269), количеству МХ с различной пигментацией (р=0,456), количеству ЮП (р=0,149) и цилиохориоидальных МХ (р=0,312), средним поглощенным дозам облучения - апикальной (р=0,84) и склеральной (р=0,48), среднему сроку наблюдения - БТ+ТТТ - 42 мес., БТ -34,4 мес. (р=0,053). БТ проведена одним хирургом (автором) у 96% больных при БТ+ТТТ и у 99% - при БТ.

Положительный непосредственный местный результат в виде полной или частичной регрессии опухоли в группе БТ+ТТТ получен у 62 из 63 пациентов (98%), в группе БТ - у 67 из 70 (96%). Отмечена большая степень средней регрессии МХ после БТ+ТТТ - 63% по сравнению с БТ - 49% (р=0,036). БТ+ТТТ достоверно чаще (р=0,009) приводила к полной регрессии МХ (у 52% пациентов), чем БТ (у 29%). При опухолях высотой <6,Омм различий в степени регрессии между группами не выявлено (р=0,296). После БТ+ТТТ МХ высотой >6,Омм по сравнению с БТ отмечены достоверно большие степень регрессии -63% и 47% соответственно (р<0,019) и количество случаев полной регрессии -47% и 16% соответственно (р=0,009), и меньшее - количество случаев частичной <50% регрессии - 22% и 49% соответственно (р=0,051).

После БТ отмечена достоверно большая частота случаев отсутствия эффекта и продолженного роста после начальной регрессии (по одному пациенту - 3%) по сравнению с БТ+ТТТ (3 и 6 пациентов - 13%): р<0,034. В подгруппе МХ высотой <6,Омм различий по данному показателю не отмечено (р=0,18), при опухолях высотой >6,Омм выявлена тенденция меньшего количества случаев продолженного роста при проведении БТ+ТТТ (р<0,092). Количество и характер как ранних, так и поздних осложнений в группах БТ+ТТТ и БТ не различались. Энуклеация после БТ+ТТТ выполнена у одной больной по поводу вторичной глаукомы при полной деструкции МХ. После БТ проведено 8 энуклеации: по поводу продолженного роста опухоли - 5, вторичной глаукомы - 2, лучевой склеромаляции - 1. Сравнительная оценка частоты сохранения глаз с МХ после БТ+ТТТ и БТ выявила более высокие органосохраняющие возможности комбинированного лечения: 98% и 87% при 5-летнем сроке наблюдения (р<0,024), в том числе и в подгруппе МХ высотой >6,Омм (р=0,036). В группе БТ+ТТТ метастазы выявлены у 3-х больных через 18,30 и 32 месяца после лечения, в группе БТ у 6-ти пациентов в срок от 16 до 49 месяцев, в среднем - 31,7 месяца. По данному 5-летнему показателю (7% и 19%) различия между группами отсутствовали (р>0,22), так же, как и в подгруппах по высоте МХ <6,Омм (р>0,1) и >6,Омм (р>0,63). Не различалась и общая выживаемость между группами (р>0,39).

Таким образом, выявлено, что комбинированное лечение БТ+ТТТ по сравнению с БТ как монотерапией имеет более высокие показатели пятилетней безрецидивной выживаемости - 89% и 67% соответственно (р<0,017), а также общей эффективности - 88% и 64% (р<0,015) (рис. 2).

[ I

Рис. 2. Общая эффективность БТ+ТТТ и БТ как монотерапии

Различий в изменении остроты зрения после БТ+ТТТ и после БТ (улучшение у 7% и 6% пациентов, без изменений - у 22% и 29%, ухудшение -у 71% и 65% соответственно) между группами не выявлено (р=0,645). Отсутствовали также различия между группами до (р=0,96) и после лечения (р=0,41) по показателю количества больных в функциональных подгруппах (с остротой зрения 1,0 - 0,5; 0,4 - 0,2; 0,1 и ниже).

Сравнительный анализ выживаемости больных с МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм после органосохраняющего лечения с использованием БТ и ТТТ и после первичной энуклеации глаза. Анализ проведен в группах, стандартизированных по основным показателям, оказывающим влияние на риск метастазирования и уровень выживаемости: среднему возрасту больных (р=0,063), средней высоте МХ (р>0,149), среднему диаметру основания (р>0,85), количеству опухолей с неблагоприятной локализацией (ЮП+цилиохориоидальные) (р>0,246), среднему сроку наблюдения (р>0,23). С сохранением глаза пролечено 39 пациентов (БТ как монотерапии - 20 пациентов, 19 - методом БТ+ТТТ), первичные энуклеации проведены 28 пациентам.

В группе органосохраняющего лечения у 2-х пациентов после БТ в связи с частичной регрессией МХ и продолженным ростом успешно проведена

31

о отрицательный результат ♦ наблюдаемые пациенты

срок наблюдения, мое.

повторная БТ (в 1 случае - трехкратно). Острота зрения у пациентов после органосохраняющего лечения составляла от нуля (амавроз) до 1,0, в среднем -0,12±0,24.

Метастазы в группе органосохраняющего лечения имели место у 4-х больных (у 3-х - после проведения БТ, у одного - после БТ+ТТТ) в срок наблюдения от 18-ти до 49-ти месяцев. В группе энуклеаций метастазы выявлены у 3 больных в срок от 18 до 28 месяцев. Анализ 5-летнего уровня метастазирования после органосохраняющего лечения и после энуклеации (16% и 13% соответственно) показал отсутствие достоверных различий между группами: р>0,96 (рис. 3).

срок наблюдения, мес.

Рис. 3. Относительное количество больных без метастазов в группах органосохраняющего лечения и энуклеации

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что органосохраняющее лечение МХ высотой 6,0-10,0мм не ухудшает выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией.

На основании результатов проведенного исследования были сформулированы показания к проведению органосохраняющего лечения МХ стадии Т1-Т2 с использованием БТ и ТТТ.

ТТТ является показанной при следующих условиях:

- потенциальная возможность сохранить имеющееся высокое зрение или улучшить зрительные функции;

- толщина МХ не более 3,0мм;

- диаметр основания не более 10,2мм;

- максимальная систолическая скорость кровотока в сосудах опухоли не более 11,7см/с;

- пигментированный и среднепигментированный характер опухоли;

- отсутствие субретинального транссудата над опухолью;

- ретроэкваториальная локализация;

- прозрачность сред глаза, состояние поверхности и локализация МХ, позволяющие полноценно провести ТТТ;

- невозможность проведения хирургического лечения из-за соматического состояния больного.

БТ+ТТТ показана при МХ стадии Т1-Т2а1\'0М0 при отсутствии выше перечисленных условий.

Несоответствие опухоли какой-либо из указанных характеристик является относительным противопоказанием к ТТТ.

Проведение ТТТ противопоказано при недостаточной прозрачности сред глаза и изменениях поверхности опухоли, не позволяющих полноценно выполнить ТТТ. ТТТ и БТ+ТТТ противопоказаны при наличии признаков экстрасклерального роста и диссеминированной МХ.

ВЫВОДЫ

1. Достижение канцерицидной температуры в МХ при лазерной ТТТ возможно на глубину до 3,0мм. Морфологически доказано, что однократное транспупиллярное термотерапевтическое воздействие на пигментированную МХ вызывает некроз опухоли на глубину до 2,2мм без повреждения здоровых

тканей глаза, а при одновременном воздействии с БТ с рутением-106 позволяет полностью разрушать МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм.

2. Разработанная система индивидуального планирования и выполнения ТТТ, учитывающая конкретные особенности малых МХ (размеры, локализацию, пигментацию, вторичные изменения) и состояние зрительных функций, включающая лазерные и медикаментозные меры профилактики осложнений, позволяет проводить лечение максимально эффективно.

3. Факторами риска отрицательного исхода ТТТ МХ являются диаметр основания опухоли более 10,2мм, толщина более 3,0мм, беспигментный характер опухоли, максимальная систолическая скорость кровотока в ее сосудах более 11,7см/с, наличие над опухолью субретинального транссудата. Предложенная математическая модель на основе выявленных факторов риска позволяет более чем с 90% вероятностью прогнозировать отрицательный исход ТТТ МХ.

4. ТТТ не вызывает снижения средней остроты зрения при лечении малых МХ, имеет меньшее количество осложнений и равный уровень выживаемости больных в сравнении с БТ с рутением-106, что, наряду с тенденцией к меньшей частоте продолженного роста опухоли после БТ, определяет целесообразность применения ТТТ только при наличии возможности сохранить имеющееся высокое зрение или улучшить зрительные функции.

5. Предложенный метод и соответствующий оригинальный инструментарий для точной и малотравматичной фиксации ОА над опухолью при проведении БТ позволили исключить случаи несовпадения его активной зоны с основанием опухоли, повторного позиционирования аппликатора и неполного ее облучение.

6. Разработанная технология комбинированного лечения МХ, включающая БТ с рутением-106 и одновременную ТТТ, позволяет разрушать опухоли стадии Т2 с сохранением глаза у 99% больных, достичь уровня 5-летней безрецидивной выживаемости в 91%, общей эффективности - в 89%.

7. Комбинированное лечение МХ стадии Т2 имеет более высокую эффективность, чем БТ как монотерапия, по средней степени регрессии опухоли (на 14%), количеству случаев полной регрессии (на 23%), 5-летней безрецидивной выживаемости (на 22%), органосохраняющей эффективности (на 11%) и общей эффективности (на 24%) при отсутствии различий в общей выживаемости, количестве осложнений и функциональных результатах.

8. Органосохраняющее лечение при МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией. С учетом выявленной органосохраняющей, общей и функциональной эффективности БТ с одновременной ТТТ лечение с сохранением глаза при данной категории опухолей является целесообразным.

9. Разработанные показания и противопоказания к проведению БТ с рутением-106 и ТТТ являются основой системы органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения МХ стадии Т1-Т2аМ0М0 и учитывают как особенности опухоли, так и функциональное состояние глаза, обеспечивают принцип индивидуального подхода в планировании лечения, дают четко определенные ориентиры при выборе метода лечения, что позволяет получить максимально высокие результаты.

Практические рекомендации

1. При проведении ТТТ-воздействия на край опухоли в непосредственной близости к фовеа целесообразно уменьшение захвата здоровых тканей с 1,5-2 мм до 1 мм и менее от офтальмоскопически видимых границ опухоли. При воздействии на МХ в непосредственной близости к фовеа и к папилло-макулярному пучку, в области крупных ретинальных сосудов, по краю ДЗН при ЮП опухолях целесообразно уменьшение диаметра пятна с 3,0мм до 2,0-1,0мм с соответствующим изменением мощности излучения.

2. Для выбора стартовых режимов лазерного воздействия целесообразно проведение компьютерной колориметрии поверхности МХ с соотнесением полученных данных с выявленными нами соответствующими им значениями плотности мощности.

3. При парафовеолярных МХ за 2-3 недели до ТТТ рекомендуется проводить предварительную барьерную аргон-лазерную коагуляцию в виде дуги коагулятов в шахматном порядке либо сплошной линией между опухолью и макулярной зоной в 2-2,5мм от видимого края опухоли, обращенного к макуле. При расположении края опухоли ближе 2,0мм от фовеа лазерный барьер следует формировать с меньшим захватом здоровых тканей.

4. При МХ толщиной менее 3,0мм, протяженностью менее 10,2мм, с высокой и средней степенью пигментации, при максимальной систолической скорости кровотока в сосудах опухоли менее 11,7см/с, без субретинального транссудата над опухолью показано проведение ТТТ. В других случаях, а также пациентам, у которых нет возможности сохранить или улучшить центральное зрение и при преэкваториальных МХ целесообразно проводить БТ.

5. При отсутствии признаков регрессии МХ после 3-4-х сеансов ТТТ (в том числе при частичной регрессии МХ) целесообразно проведение БТ.

6. Для проведения точной и малотравматичной локализации О А относительно МХ рационально применение разработанных нами устройств, основанных на принципе офтальмоскопического контроля положения ОА по положению на глазном дне точечного источника света.

7. При МХ стадии Т1-Т2а (высотой до 10 мм и протяженностью до 16 мм) целесообразно комбинированное органосохраняющее лечение с использованием БТ и ТТТ при условии возможности полноценного проведения лазерной термотерапии. При этом необходимо достижение максимально полного охвата лазерным воздействием вершины опухоли.

Список публикаций

1. Линник Л.Ф., Яровой A.A. Диагностическая ценность лазерной маркировки внутриглазных новообразований // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Научно-практ. конф. с междунар. участием: Тез. -М., 1998.-С. 41-42.

2. Линник Л.Ф., Яровой A.A. Новая методика точной имплантации офтальмоаппликатора при брахитерапии // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Научно-практ. конф. с междунар. участием: Тез. -М., 1998.-С. 104-105.

3. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Тимофеев Л.В., Яровой A.A. Отдаленные результаты лечения меланом хориоидеи с использованием офтальмоаппликаторов Ru-106+Rh-106 // Офтальмохирургия. - 1998. - № 4. -С. 25-32.

4. Семикова Т.С., Яровой A.A., Семикова М.В. Некоторые патогенетические аспекты применения гирудотерапии при бета-лучевом лечении меланомы хориоидеи // Диабет глаза (клиника, профилактика, витреоретинальная и лазерная хирургия): Научно-практ. конф. офтальмологов: Материалы. - Оренбург, 1999 - С. 71-72.

5. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A., Семикова Т.С. Транспупиллярная лазерная термотерапия меланом хориоидеи // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез. докл. - М., 2000. - Ч. 2. - С. 114.

6. Семикова Т.С., Яровой A.A. Эффективность комбинированного лечения меланом сосудистой оболочки глаза // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез. докл. - М„ 2000. - Ч. 2. - С. 124.

7. Иойлева Е.Э., Яровой A.A., Семикова Т.С. Исследование диска зрительного нерва у пациентов с меланомами хориоидеи после лучевой терапии // Межобл. научно-практ. конф. офтальмологов: Материалы. -Вологда, 2001. - С. 58-60.

8. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Семикова Т.С., Яровой A.A. Методика комбинированного лечения меланомы хориоидеи брахитерапией и

37

лазерной термотерапией // Достижения и перспективы офтальмоонкологии: Юбилейн. научно-практ. конф.: Сб.тр.-М., 2001.-С. 122-124.

9. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A., Семикова Т.С. Использование транспупиллярной термотерапии в лечении меланомы хориоидеи // Новые лазерные технологии в офтальмологии. - Калуга, 2002. -С. 58-59.

10. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Семикова Т.С., Магарамов Д.А. О системе органосохранного лечения меланомы хориоидеи в «МНТК Микрохирургия глаза» им. акад. Св. Федорова // Брошевские чтения. - Самара, 2002. - С. 298-299.

11. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A., Семикова Т.С. Лазерная транспупиллярная термотерапия меланом хориоидеи // Офтальмохирургия. - 2002. -№ 3. - С. 45-50.

12. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Семикова Т.С. и др. Комбинированная лучевая терапия опухолей хориоидеи. Лазерная рефракционная и интраокулярная хирургия: Рос. науч. конф. - СПб., 2002. - С. 78.

13. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Яровой A.A. и др. Лечение увеальной меланомы: двухкратное подшивание офтальмоаппликатора с последующей термотерапией // Новое в офтальмологии. - 2003. - № 2. - С. 22-23.

14. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A. и др. Сравнительная оценка состояния зрительных функций у больных с меланомой хориоидеи после брахитерапии и транспупиллярной диодлазерной термотерапии // ЕвроАзиатская конф. по офтальмохирургия, 3-я: Материалы. - Екатеринбург, 2003. -Ч. 2.-С. 16-17.

15. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A., Булгакова Е.С. Диод-лазерная транспупиллярная термотерапия в лечении малых увеальных меланом // Новое в офтальмологии. - 2003. - № 3. - С. 23-33.

16. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A. и др. Возможности транспупиллярной диод-лазерной термотерапии как органо- и функционально-

сохранного метода лечения увеальных меланом малых размеров // Актуальные проблемы офтальмологии: Юбилейн. симпозиум: Тез. докл. - М., 2003. - С. 86-87.

17. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Ронкина Т.И. и др. Патоморфологические изменения увеальной меланомы при транспупиллярном диод-лазерном термотерапевтическом воздействии // Актуальные проблемы офтальмологии: Юбилейный симпозиум: Тез. докл. - М., 2003. - С. 377-378.

18. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A. и др. Трехлетний опыт использования транспупиллярной диодлазерной термотерапии как самостоятельного метода лечения увеальных меланом // Офтальмохирургия. -2003,-№4.-С. 17-24.

19. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой A.A. и др. Об осложнениях транспупиллярной диод-лазерной термотерапии увеальных меланом // Патогенетически ориентированные подходы в диагностике, лечении и профилактике глазных заболеваний: Юбилейн. конф.: Сб. материалов. -Хабаровск, 2003.-С. 155-157.

20. Яровой A.A., Линник Л.Ф., Магарамов Д.А. и др. Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия: возможности в лечении малых меланом хориоидеи // Клин, офтальмология. - 2004. - № 2. - С. 77-81.

21. Линник Л.Ф1, Яровой A.A., Магарамов Д.А. и др. Сравнительная оценка методов брахитерапии и диод-лазерной транспупиллярной термотерапии при лечении меланом хориоидеи малых размеров // Офтальмохирургия. - 2004. -№ 2. - С. 64-70.

22. Яровой A.A., Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Булгакова Е.С. Малые меланомы хориоидеи: особенности клиники и выбора метода лечения // Новое в офтальмологии. - 2004. - № 2. - С. 28-37.

23. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Магарамов Д.А. и др. О роли скорости кровотока в сосудах меланомы хориоидеи в эффективности транспупиллярной термотерапии // Новое в офтальмологии. - 2004. - № 4. - С. 27-30.

24. Yarovoi A.A., Linnik L.F., Magaramov D.A., Semikova T.S. A comparative analysis of RU-106/RH-106 brachytherapy and diode laser transpupillary thermotherapy in treatment of small choroidal melanomas // International Congress of ocular oncology, 11-th. - Hyderabad, 2004. - P. 73.

25. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Магарамов Д.А. и др. Брахитерапия с одновременной транспупнллярной диод-лазерной термотерапией в лечении меланом хориоидеи // Энергетические технологии в офтальмологии: Сб. науч. тр. - Краснодар, 2004. - С. 115-119.

26. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Яровой А.А., Булгакова Е.С. Возможности брахитерапии с RU-106/RH-106 в лечении меланом хориоидеи высотой более 8 мм // Новые технологии микрохирургии глаза. - Оренбург, 2004.-С. 239-240.

27. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Магарамов Д.А. и др. О влиянии скорости внутриопухолевого кровотока на чувствительность меланомы хориоидеи к лазерной транспупнллярной термотерапии. Современные методы лучевой диагностики в офтальмологии. Научно-практ. конф., поев. 60-летию РАМН: Сб. науч. ст. и тез. - М., 2004. - С. 216-217.

28. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Семикова Т.С. и др. Брахитерапия с одновременной транспупнллярной диод-лазерной термотерапией и самостоятельная брахитератия в лечении меланом хориоидеи: сравнительный анализ // Клин, офтальмология. - 2005. - № 1. - С. 18-23.

29. Яровой А.А., Линник Л.Ф., Семикова Т.С. и др. Малые меланомы хориоидеи: брахитерапия или термотерапия? // Рос. онкол. журн. - 2005. - № 4.-С. 9-13.

30. Яровой А.А., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Транспупиллярная термотерапия меланом хориоидеи: результаты 5-летнего опыта применения // Съезд офтальмологов России, 8-й: Тез. докл. - М., 2005. - С. 519.

31. Семикова Т.С., Яровой А.А., Булгакова Е.С. Результаты использования Ru-106-брахитерапии при меланомах хориоидеи высотой более 6 мм // Съезд офтальмологов России, 8-й: Тез. докл. - М., 2005. - С. 514.

32. Linnik L.F., Yarovoy A.A., Magaramov D.A. et al. The reasons for simultaneous use of Ru-106 brachytherapy with transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: the comparison with brachytherapy alone // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Genetic Eye disease and International Retinoblastoma Symposium, 12-th: Final programme and abstract book. - Whistler. - Canada, 2005. - P. 169.

33. Yarovoy A.A., Linnik L.F., Magaramov D.A. et al. Scleral surface temperature under posterior choroidal melanoma during diode-laser transpupillary thermotherapy (straight measurements) // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Genetic Eye disease and International Retinoblastoma Symposium, 12-th: Final programme and abstract book. - Whistler. -Canada, 2005.-P. 242.

34. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Магарамов Д.А. Место транспупиллярной термотерапии в системе органосохранного лечения меланомы хориоидеи // Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и органа зрения: Всерос. научно-практ. конф.: Материалы. - Челябинск, 2005. - С. 37.

35. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Яровой А.А., Булгакова Е.С. Анализ возможностей брахитерапии с Ru-106/Rh-106 в лечении меланом хориоидеи различных размеров // Российский онкологический конгресс, 9-й: Тез. докл. -М., 2005.-С. 120.

36. Yarovoy А.А. Diode laser treatment of choroidal melanomas // Ophthalmology Forum of the Friendship Year of China-Russia in Harbin. - Harbin, 2006.-P. 7-8.

37. Линник Л.Ф., Яровой А.А. Чеглаков Ю.А. и др. Энуклеация с эндопротезированием у больной с меланомой сосудистой оболочки глаза // Новое в офтальмологии. - 2005. - № 4. - С. 38-39.

38. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Семикова Т.С. и др. Комбинированное лечение-брахитерапия с одновременной траспупиллярной диод-лазерной

термотерапией: расширение возможностей органосохранного лечения меланом хориоидеи // Рос. онкол. журн. - 2006. - № 5. - С. 4-8.

39. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Семикова Т.С., Булгакова Е.С. Роль точного инструментального позиционирования радиоактивного офтальмоаппликатора при брахитерапии меланом хориоидеи // ЕвроАзиатская конф. по офтальмохирургии, 4-я: Материалы. - Екатеринбург, 2006. -С. 130-131.

40. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Качалина Г.Ф. и др. Роль флюоресцентной ангиографии глазного дна при проведении транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи // Новые технологии микрохирургии глаза (проблемы доказательной медицины) Рос. научно-практ. конф., поев. 65-летию проф. В.Н. Канюкова.- Вестн. ОГУ (Приложение).-2006.-№ 11.-С. 180-183.

41. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Моисеенко Г.Л. и др. К вопросу о диагностике экстрасклерального распространения меланомы хориоидеи // Новые технологии микрохирургии глаза (проблемы доказательной медицины): Рос. научно-практ. конф., поев. 65-летию проф. В.Н. Канюкова.- Вестн. ОГУ (Приложение).- 2006.-№ 11.-С. 183-186.

42. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Возможности профилактики макулярных осложнений при диод-лазерной транспупиллярной термотерапии малых опухолей хориоидеи парамакулярной локализации // Макула-2006. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 343-345.

43. Linnik L.F, Yarovoy A.A., Syomikova T.S. et al. The eyes with choroidal melanomas over 6 mm thick: to irradiate with ruthenium-106 or to enucleate? // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Ocular Oncology 13-th: Final programme and abstract book. - Siena, 2007. - P. 329.

44. Linnik L.F., Yarovoy A.A., Magaramov D.A. et al. The blood flow in small choroidal melanoma vessels as a predictive factor to local control of transpupillary thremotherapy: a pilot study // International Congress of Ocular

Oncology. International Society of Ocular Oncology, 13-th: Final programme and abstract book. - Siena, 2007. - P. 243.

45. Linnik L.F., Yarovoy A.A., Bulgakova E.S. et al. The primary orbital implantations of double wrapped silicone implants in melanoma enucleations with different imaging control // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Ocular Oncology, 13-th: Final programme and abstract book. - Siena, 2007. - P. 109.

46. Linnik L.F., Yarovoy A.A, Magaramov D.A. et al. What factors should be considered in determining the indications to transpupillary thermotherapy for small choroidal melanomas? The own results of 7 years experience // International Congress of Ocular Oncology. International Society of Ocular Oncology, 13-th: Final programme and abstract book - Siena, 2007. - P. 209.

47. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Семикова T.C. и др. Меланомы хориоидеи высотой более 6 мм: органосохраняющее лечение на основе брахитерапии и лазерной транспупиллярной термотерапии или первичная энуклеация? Сравнительный анализ уровня метастазирования // Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Всерос. научно-практ. конф.: Сб. науч. тр. - М., 2007. - С. 214-221.

48. Шпак А.А., Линник Л.Ф, Яровой А.А. и др. Оптическая когерентная томография в диагностике вторичных изменений сетчатки при пигментных опухолях хориоидеи // Современные технологии и дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Всерос. научно-практ. конф.: Сб. науч. тр.-М, 2007.-С. 137-141.

49. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Анализ неудач лазерной транспупиллярной термотерапии малых меланом хориоидеи // Опухоли и опухолевые заболевания органа зрения: Междунар. симпозиум: Сб. науч. тр. - М„ 2007. - С. 214-217.

50. Линник Л.Ф., Яровой А.А., Семикова Т.С. и др. Местные метастазы меланомы хориоидеи после брахитерапии, осложненной отслойкой сосудистой оболочки // Современные технологии и дифференциальной

диагностике и лечении внутриглазных опухолей: Всеросс. научно-практ. конф.: Сб. науч. тр. - М., 2007. - С. 221-224.

51. Семикова Т.С., Линник Л.Ф., Яровой A.A. и др. Система диагностики и лечения меланомы сосудистой оболочки глаза в ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Росздрава» // Федоровские чтения - 2007: Юбилейн. научно-практ. конф.: Сб. тез. / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2007. - С. 307.

52. Яровой A.A., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Факторы эффективности лазерной транспупиллярной термотерапии малых меланом хориоидеи // Федоровские чтения — 2007: Юбилейн. научно-практ. конф.: Сб. тез. / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2007. - С. 311.

53. Магарамов Д.А., Булгакова Е.С., Яровой A.A. Лечение гемангиом хориоидеи транспупиллярной диод-лазерной термотерапией // Федоровские чтения - 2007: Юбилейн. научно-практ. конф.: Сб. тез. / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2007. - С. 303-304.

54. Яровой A.A., Булгакова Е.С. Особенности малых меланом хориоидеи и современная концепция их лечения // Вместе против рака: врачам всех специальностей. - 2007. - № С. 16-23.

55. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия малых меланом хориоидеи.-Медицинская технология,- РУ № ФС-2007/047-y от 06.04.2007 г.

56. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Булгакова Е.С. и др. Оценка роли компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии и ультразвукового В-офтальмосканирования в диагностике субклинического экстрасклерального распространения меланомы хориоидеи // Диагностика в клинической медицине: Юбилейн. междунар. конф. с междунар. участием, 5-я.-Диагностика в клинической медицине,- 2008.- № 1,- С. 31.

57. Линник Л.Ф., Булгакова Е.С., Яровой A.A. и др. Возможности микропериметрии в диагностике пигментных новообразований хориоидеи //

Федоровские чтения-2008: Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием, 7-я: Сб. науч. ст. / Под ред. Х.П. Тахчиди. - М., 2008.- С. 237-238.

58. Булгакова Е.С., Яровой A.A., Магарамов Д.А. Роль функционального состояния глаза в выборе метода органосохраняющего лечения малых меланом хориоидеи // Актуальные проблемы офтальмологии Всеросс. научн. конф. молодых ученых, 3-я: Сб. науч. работ / Под ред. Х.П. Тахчиди - М., 2008. - С. 302-304.

59. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Меланома хориоидеи: современные возможности органосохраняющего лечения // Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию: Рос. конф. с междунар. участием,- Вестник Российского онкологического научного центра им. H.H. Блохина РАМН.- 2008.- Принята в печать.

60. Линник Л.Ф., Яровой A.A., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Какие меланомы хориоидеи подлежат лечению лазерной транспупиллярной термотерапией: результаты 9 лет наблюдений // Федоровские чтения - 2009: Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием, 8-я: Сб. тез. - М., 2009. -С. 375-376.

61. Яровой A.A., Булгакова Е.С., Каштан О.В., Клеянкина С.С. Первый опыт витрэктомии 25G и ТИАБ 25G при подозрении на опухоль сосудистой оболочки // Федоровские чтения - 2009: Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием: Сб. тез. - М., 2009. - С. 391-392.

62. Яровой A.A., Булгакова Е.С., Шацких A.B., Клеянкина С.С. О некоторых морфологических особенностях экстрасклерального роста меланомы хориоидеи // Федоровские чтения - 2009: Всерос. научно-практ. конф. с междунар. участием: Сб. тез. - М., 2009. - С. 392-393.

63. Шпак A.A., Яровой A.A., Магарамов Д.А., Булгакова Е.С. Оптическая когерентная томография в диагностике вторичных изменений сетчатки при пигментных опухолях хориоидеи // Вестн офтальмологии. -2009.-№6.-С. 8-10.

64. Yarovoy A.A, Magaramov D.A., Bulgakova E.S. Which choroidal melanoma should be treated with primary transpupillary thermotherapy? Our experience from 78 patient // Eur. J. Ophthalmol.- 2010,- Vol. 20,- P. 186-193.

Список патентов по теме диссертации

1. Устройство для определения положения офтальмоаппликатора на глазном яблоке. Патент РФ на полезную модель № 9743. Приоритет от 15.09.1998 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Семиковой Т.С., Лысогоровым О.С.

2. Устройство для фиксации офтальмоаппликатора. Патент РФ на полезную модель № 9742. Приоритет от 15.09.1998 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Семиковой Т.С., Лысогоровым О.С., Латыповым И.А.

3. Способ профилактики отека и тракций сетчатки макулярной зоны при транспупиллярной диод-лазерной термотерапии парацентрально расположенных опухолей хориоидеи. Патент РФ на изобретение № 2238068. Приоритет от 18.03.2003 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Магарамовым Д.А., Булгаковой Е.С.

4. Способ определения начальной плотности мощности лазерного излучения при транспупиллярной диод-лазерной термотерапии внутриглазной опухоли. Патент РФ на изобретение № 2248773. Приоритет от 22.10.2003 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Иойлевой Е.Э., Магарамовым Д.А., Семиковой Т.С., Булгаковой Е.С.

5. Устройство для удержания контактной линзы на глазу при проведении транспупиллярной диод-лазерной термотерапии внутриглазных опухолей. Патент РФ на полезную модель № 37314. Приоритет от 17.12.2003 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Магарамовым Д.А., Семиковой Т.С., Булгаковой Е.С., Романовым В.А.

6. Локализатор офтальмоаппликатора при брахитерапии внутриглазных опухолей. Патент РФ на полезную модель № 38592. Приоритет от 03.02.2004 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Семиковой Т.С., Булгаковой Е.С., Романовым В.А.

7. Диодный диафаноскоп. Патент РФ на полезную модель № 43160. Приоритет от 29.07.2004 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Семиковой Т.С., Булгаковой Е.С., Латыповым И.А.

8. Способ определения показаний к диод-лазерной транспупиллярной термотерапии меланомы хориоидеи. Патент РФ на изобретение № 2271150. Приоритет от 29.07.2004 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Магарамовым Д.А., Семиковой Т.С., Булгаковой Е.С., Киселевой Т.Н., Моисеенко Г.Л., Захаровой Н.К., Сошниной A.B.

9. Способ лечения внутриглазной опухоли. Патент РФ на изобретение № 2297819. Приоритет от 18.10.2005 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Магарамовым Д.А., Булгаковой Е.С., Конкиным М.А., Адилханян А.Г.

10. Устройство для поворота глазного яблока. Патент РФ на изобретение № 2307632. Приоритет от 18.01.2006 г. В соавт. с Линником Л.Ф., Булгаковой Е.С., Латыповой А.Р., Романовым В.А.

11. Способ определения показаний к диод-лазерной транспупиллярной термотерапии меланомы хориоидеи. Патент РФ на изобретение № 2311097. Приоритет от 17.06.2008 г. В соавт. с Булгаковой Е.С., Магарамовым Д.А.

12. Способ определения показаний к проведению транспупиллярной диод-лазерной термотерапии при брахитерапии внутриглазной опухоли. Заявка на изобретение № 2009131888 с приоритетом от 25.08.2009 г. В соавт. с Тахчиди Х.П., Булгаковой Е.С., Магарамовым Д.А., Скотченко А.

Автобиография

Яровой Андрей Александрович родился в г. Смоленске. В 1992 году окончил Российский государственный медицинский университет. С 1992 по 1994 гг. проходил обучение в клинической ординатуре на кафедре офтальмологии Московского медицинского стоматологического института. С 1994 по 1997 гг. проходил обучение в аспирантуре на той же кафедре. В 1997 году защитил кандидатскую диссертацию по специальности «14.00.08 - глазные болезни» на тему «Эффективность комбинированного лечения новообразований кожи век и конъюнктивы». С 1997 по 2004 гг. работал в должности врача-офтальмолога радиоизотопной лаборатории, а с 2004 года по настоящее время работает в должности заведующего отделением офтальмоонкологии ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии».

ООО «ВНИПР» 127644, Москва, Клязьминская ул., д.15 (495) 486-80-76 зак.№ 8283 от 15.09.2010 г. тираж 150 экз

Актуальность проблемы

Меланома хориоидеи (MX) является тяжелой патологией глаза, имеющей чрезвычайную серьезность прогноза не только для зрения, но и для жизни больного. Отмечается стабильность, а по некоторым данным, и рост заболеваемости MX - до 13,3 случаев на 1 миллион населения [24, 36, 41, 71, 79, 129, 244], а также увеличение количества выявляемых опухолей у социально активных трудоспособных пациентов [24, 79, 98]. В структуре выявляемых MX значителен удельный вес опухолей стадии Т1 - высотой до 2,5мм (Международная классификации опухолей, 7-е издание, 2007 год [91]), увеличивается количество опухолей стадии Т2, особенно с проминенцией, превышающей 5-6 мм [77, 79].

Клиническими особенностями «малых» опухолей (высотой до 3,5мм), которые составляют от 5 до 21% от всех MX [24, 64, 279, 311, 328], являются лучший прогноз для жизни при условии своевременного лечения, а также, как правило, более высокие исходные зрительные функции, чем при средних и больших MX. Так, в среднем 80% пациентов с малыми MX имеют остроту зрения выше 0,5 [151, 307, 325, 329], что еще более подчеркивает значимость проблемы поиска эффективных органосохраняющих и функционально-сберегающих методов лечения этих больных. Особую сложность вызывает лечение пациентов с большими MX. Это связано с узким интервалом между возможностью локального разрушения (или удаления) опухоли и фатальным для глаза ятрогенным воздействием на его здоровые структуры при проведении органосохраняющего лечения.

Энуклеация, являвшаяся долгие годы единственным методом лечения MX, особенно средних и больших размеров, в настоящее время перестала считаться радикальной мерой, хотя и выполняется у 30-55% больных [33, 92, 155, 380]. Успехи современной офтальмоонкологии открывают все более широкие возможности сохранения глаза при MX. В настоящее время имеется целый арсенал методов органосохраняющего лечения (лучевая терапия, лазеркоагуляция, криодеструкция, хирургическое трансклеральное и трансвитреальное удаление опухоли), которые, наряду с различной практической ценностью, обладают определенными недостатками и ограничениями.

Так, фото- и лазеркоагуляция, наиболее длительно использующиеся и позволяющие нередко сохранять зрительные функции, имеют ограниченные показания и эффективны при проминенции МХ не более 1,0-1,5мм [12, 13, 39, 63, 69, 87], требуют многократных сеансов и имеют сравнительно высокий уровень рецидивов опухоли - до 19-66% [37, 39, 46, 87, 119, 14, 160, 273, 331, 334, 379].

Среди методов лучевой терапии (контактное облучение офтальмоаппликаторами (ОА), наружное облучение различными источниками, в т.ч. протонотерапия (ГГГ) и стереотаксическая радиохирургия) наибольшее практическое значение и наибольшую эффективность — до 69,9 - 96% - имеет брахитерапия (БТ), в частности с Ыи-Юб+Шг-Юб [17, 19, 20, 26, 28, 54, 88, 90, 92-94, 128, 155, 202, 215, 261, 262 и др.]. Вместе с тем использование БТ с рутением-106 до сих пор сопряжено с рядом проблем, требующих своего дальнейшего разрешения. Показания к локальному облучению МХ ограничены высотой опухоли 5,5-6 мм [11-13, 17, 19, 20, 215, 309], и лишь в исключительных случаях предпринимаются попытки облучения опухолей большей толщины [88, 94, 321]. При этом местная и общая эффективность значительно снижаются [17, 28, 54, 88, 90, 94, 308]. Особая проблема - лечение юкстапапиллярных (ЮП) МХ, при которых эффективность БТ заметно ниже [21, 163, 261, 263], а при перипапиллярных опухолях, даже малых, единственным методом лечения остается энуклеация. МХ имеют различную и мало предсказуемую чувствительность к облучению [31, 32]. При использовании БТ в значительном числе случаев - до 50-60% [17, 19, 20, 54, 88, 92, 262 и др.] - удается достичь лишь частичной регрессии МХ. Остаточная опухоль сохраняет угрозу продолженного роста и метастазирования, а имеющиеся на сегодняшний день возможности ее дальнейшего разрушения (лазеркоагуляция, повторная БТ, эндорезекция) значительно ограничены. В-связи с этим весьма актуальной является проблема потенцирования действия облучения на МХ при БТ для повышения местной и общей эффективности [12, 13, 72, 74]. Не имеет в настоящее время своего оптимального решения и важная для обеспечения полного облучения, девитализации МХ и повышения эффективности БТ проблема точной локализации ОА над внутриглазной опухолью, особенно локализующейся в заднем полюсе глаза [16, 19, 20, 56, 105, 181,214, 245,307].

Ведущей современной тенденцией органосохраняющего лечения МХ является особая нацеленность на сохранение зрительных функций как основного фактора, определяющего качество жизни [249]. Однако характерное для БТ облучение окружающих опухоль здоровых тканей, ведущее к развитию ретино- и нейропатии, сосудистым нарушениям с потерей зрительных функций, значительно снижает функциональную эффективность данного метода, особенно при малых МХ с высокой исходной остротой зрения. Возможность значительной утраты зрительных функций и потери профессиональной трудоспособности, длительная реабилитация после двукратной операционной травмы (подшивания и снятия О А) при проведении БТ МХ стадии Т1 неудовлетворительны и требуют дальнейшего поиска не только органосохраняющих, но и функционально-сберегающих методов лечения.

Определенные перспективы в этом направлении были открыты с началом использования лазерной гипертермии в офтальмоонкологии — транспупиллярной термотерапии (ТТТ) [1, 26, 53, 76, 224, 225, 285, 306, 323, 326].

Единичные работы по патоморфологическому изучению действия ТТТ на МХ показали возможность разрушения опухоли на глубину от 1,3 до 3,9мм [226, 228]. Тем не менее, единого мнения об эффективной глубине воздействия лазерного нагревания как основе показаний к ТТТ МХ нет. Нет сведений и о проведении прямых термометрических исследований при выполнении ТТТ, соответственно отсутствуют и представления о распределении температур на различной глубине в ткани МХ, в том числе - при различных параметрах воздействия, что могло бы дать важные ориентиры для практического применения.

Первые обнадеживающие клинические результаты, внешняя простота методики проведения ТТТ, сравнительная доступность диодных лазерных аппаратов привели к началу довольно широкого использования метода за рубежом [224, 285, 306, 316, 328].

Вместе с тем подавляющее большинство работ обладает весьма ограниченным количественным материалом: лишь 4 публикации включают более 50 наблюдений [104, 161, 288, 328].

Применение ТТТ не оформилось в целостную, всесторонне разработанную систему. Важнейший вопрос — отсутствие полной ясности о тех размерах малых МХ, при которых данный метод является показанным. Противоречивы клинические данные о зависимости эффективности ТТТ от степени пигментации опухоли [193, 213, 228, 285, 323, 326], нет соответствующих морфологических подтверждений.

Существующая методика ТТТ требует всесторонней разработки и оптимизации. Несмотря на единообразие в целом используемой методики при лечении малых МХ, отсутствуют четкие подходы к выбору режимов и параметров лазерного воздействия в зависимости от клинических особенностей опухоли. Используемый постепенный подбор необходимой плотности мощности носит сугубо субъективный, трудоемкий и малоэффективный характер. Отсутствует подробное описание медикаментозного сопровождения лечения, закономерностей течения послеоперационного периода, ориентиров достаточности лечения, нет подробного анализа осложнений ТТТ, не разработаны меры их профилактики.

Отсутствие единства в определении показаний к ТТТ, учета всей совокупности особенностей опухолей является, по-видимому, причиной имеющихся противоположных оценок локальной и функциональной эффективности ТТТ [213, 328, 339]. Определение факторов риска отрицательного исхода ТТТ - важнейший вопрос, не имеющий в настоящее время своего решения и который имеет непосредственную связь с определением показаний к ТТТ: какие МХ подлежат лечению ТТТ, а какие требуют других методов. Совершенно неосвещенным в офтальмоонкологической литературе является вопрос влияния на результаты ТТТ важнейшей характеристики МХ - степени кровоснабжения опухоли. В то же время в общей онкологии известен факт повышения эффективности гипертермии в условиях редукции интенсивного кровотока в собственных сосудах опухоли [34, 81, 84, 86].

В связи с отсутствием показаний к ТТТ неясно и место ТТТ в системе органосохраняющего лечения МХ: не проведен анализ результатов, преимуществ и недостатков ТТТ в сравнительном аспекте с другими методами лечения, в частности с наиболее широко используемым - БТ с Ый-106+1111-106.

Таким образом, проблема разработки и определения показаний и противопоказаний к применению ТТТ и БТ при малых МХ является актуальной.

Нерешенным вопросом органосохраняющего лечения МХ является возможность и эффективность проведения БТ с Ый- 106+Ш1-106 при МХ высотой более 5,5-6,0мм. Однако попытки добиться повышения эффективности БТ с помощью комбинирования с ТТТ приводят к применению ее различными авторами в совершенно разные сроки после локального облучения: одновременно с БТ, перед снятием ОА, через 2 недели после снятия, через 1 месяц, через 3-4 месяца после БТ [74, 75, 122, 236, 243, 285, 316, 320]. При этом отсутствует единообразное понимание термина «комбинированное» лечение, обоснование оптимальных сроков проведения ТТТ и самой методики комбинированного воздействия, не определены показания к данному виду лечения МХ. В литературе нет сведений о проведении всестороннего сравнительного анализа эффективности БТ как монолечения и комбинированного лечения в стандартизированных группах больных.

Результаты такого сравнения, очевидно, могут являться единственным научным обоснованием безопасности и целесообразности комбинирования БТ с ТТТ и определения показаний к данному методу.

Другим доказательством возможности и безопасности проведения органосохраняющего лечения при МХ высотой более 6 мм могут стать положительные результаты стандартизированного сравнения уровня выживаемости после органосохраняющего лечения на основе БТ и ТТТ и после первичной энуклеации, «показанной» при таких опухолях в настоящее время, но не отвечающей современным тенденциям органосохраняющего лечения МХ. Подобного сравнения в известной литературе не имеется.

В соответствии с изложенным цель настоящего исследования -разработать целостную систему органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения меланомы хориоидеи стадии Tl-T2aN0M0 на основе брахитерапии с рутением-106 и лазерной транспупиллярной термотерапии.

Задачи:

1. На основе термометрических и морфологических исследований in vivo определить возможную глубину деструкции МХ при лазерной ТТТ, а также возможность полного разрушения МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм при комбинированном применении ТТТ и БТ с рутением-106.

2. Разработать систему индивидуального планирования и проведения ТТТ как метода самостоятельного органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения малых МХ.

3. Определить факторы риска отрицательного исхода ТТТ малых МХ, предложить математическую модель прогнозирования результата данного вида лечения.

4. В стандартизированных группах больных с МХ провести сравнительный анализ выживаемости, органосохраняющих и функциональных результатов ТТТ и БТ с рутением-106 при их применении как монолечения.

5. Усовершенствовать хирургическую компоненту БТ МХ путем разработки метода и необходимого инструментария для точной и малотравматичной фиксации ОА над опухолью.

6. Разработать технологию комбинированного лечения МХ стадии Т2, включающую БТ с рутением-106 и одновременную ТТТ.

7. Изучить эффективность комбинированного лечения МХ стадии Т2; в стандартизированных группах пациентов провести сравнительный анализ полученных результатов с результатами использования БТ как монотерапии.

8. Провести сравнительный анализ выживаемости больных с МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм после органосохраняющего лечения с использованием БТ с рутением-106, в том числе в комбинации с ТТТ, и после первичной энуклеации глаза.

9. Разработать показания и противопоказания к БТ с рутением- 106, лазерной ТТТ, а также к их комбинированному использованию в системе органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения МХ стадии Т1-T2N0M0.

Научная новизна результатов исследования

Впервые проведены термометрические исследования in vivo при ТТТ МХ с определением эффективной глубины и экспозиции лазерного воздействия на опухоль.

Изучена морфологическая картина и глубина лазерного термотерапевтического воздействия на МХ, в том числе при различной степени ее пигментации. Впервые получены морфологические подтверждения возможности полного разрушения МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм при одновременном воздействии БТ с рутением-106 и лазерной ТТТ.

Впервые предложена компьютерная колориметрия поверхности МХ с объективным определением степени пигментации опухоли.

Предложена барьерная аргон-лазерная коагуляция в качестве метода профилактики макулярных осложнений при МХ малых МХ в рамках системы подготовки к проведению ТТТ.

Впервые доказана обратная зависимость локальной эффективности ТТТ малых МХ от величины скорости кровотока в сосудах МХ.

Впервые выявлено, что факторами риска непосредственных, отрицательных результатов ТТТ МХ являются исходная высота опухоли более 3,0мм, протяженность более 10,2мм, максимальная систолическая скорость кровотока в сосудах опухоли более 11,7 см/с, низкая степень пигментации, наличие субретинального транссудата над опухолью. Факторами риска отрицательных результатов в целом являются частичная регрессия, количество сеансов ТТТ более 4-х, а также указанные размеры и скорость кровотока в сосудах опухоли, наличие субретинального транссудата. Предложена математическая модель прогнозирования результатов лечения данным методом.

Впервые проведенный всесторонний сравнительный анализ выживаемости, локальной и функциональной эффективности, преимуществ и недостатков ТТТ и БТ с рутением-106 при лечении малых МХ показал лучшие функционально-сберегающие возможности термотерапии по сравнению с БТ.

Выявлено, что комбинированное лечение МХ стадии Т2 одновременной БТ с рутением-106 и ТТТ имеет более высокий уровень органосохраняющей и общей эффективности в сравнении с БТ как монолечением данной категории опухолей.

Впервые доказано, что органосохраняющее лечение МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией.

Практическая значимость

1. Проведенные термометрические исследования и расчеты показали возможность достижения необходимой для разрушения МХ температуры при экспозиции в 1 минуту на глубине до 3,0мм, а также целесообразность начала лазерного воздействия с периферической части опухоли с минимальными паузами между аппликациями.

2. Показана возможность объективной оценки степени пигментации МХ с использованием компьютерной колориметрии, что позволяет обоснованно и дифференцированно определять необходимые стартовые параметры лазерного излучения при проведении ТТТ.

3. Использование барьерной аргон-лазерной коагуляции в качестве способа профилактики макулярных осложнений ТТТ (отека и тракционных складок сетчатки) с использованием позволяет сохранить и в ряде случаев повысить зрительные функции у пациентов с парацентральной локализацией малых МХ.

4. Выявленными факторами риска отрицательных результатов ТТТ малых МХ являются размеры опухоли более 3,0мм по высоте и более 10,2мм по протяженности, низкая степень пигментации, наличие субретинального транссудата, частичная регрессия опухоли, количество сеансов более 4-х. Впервые доказана роль скорости кровотока в собственных сосудах малых МХ как фактора эффективности ТТТ.

5. Предложенная математическая модель, учитывающая выявленные факторы риска, позволила более чем с 90% вероятностью прогнозировать отрицательный результат ТТТ.

6. На основе сравнительного анализа выявлено, что ТТТ не вызывает снижения средней остроты зрения после лечения малых МХ в отличие от БТ с рутением-106, что определило необходимость учета функционального состояния глаза при выборе метода лечения.

7. Разработанные портативный светодиодный диафаноскоп и устройство для поворота глазного яблока обеспечили большее удобство и эффективность проведения важнейших диагностических этапов операции подшивания ОА. Разработанный метод и ряд оригинальных устройств для определения положения радиоактивного ОА относительно границ МХ позволили облегчить его интраоперационное позиционирование, исключить случаи неполного охвата аппликатором основания опухоли и неполного облучения МХ.

8. Доказана целесообразность комбинированного лечения МХ стадии Т2 с использованием БТ с рутением-106 с одновременной ТТТ, которое позволило достичь более высокого 5-летнего уровня локальной эффективности (средней степени регрессии опухоли - на 14%, количества случаев полной регрессии — на 23%), безрецидивной выживаемости (на 22%), органосохраняющей (на 11%) и общей (на 24%) эффективности, чем самостоятельная БТ.

9. Доказан равный уровень выживаемости больных с МХ стадии Т2 высотой более 6 мм после органосохраняющего лечения по сравнению с первичной энуклеацией, что определило целесообразность проведения лечения с сохранением глаза.

10. Расширены показания к органосохраняющему лечению МХ с использованием БТ и ТТТ до стадии Т2.

11. Разработаны показания и противопоказания к проведению БТ с рутением-106 и ТТТ МХ стадии Т1-Т2, учитывающие как особенности опухоли (размеры, пигментацию, локализацию, степень кровоснабжения), так и функциональное состояние глаза, что позволило при сохранении принципа индивидуального подхода в планировании лечения предложить четко определенные ориентиры при выборе метода лечения.

Основные положения исследования, выносимые на защиту

1. Однократное транспупиллярное термотерапевтическое воздействие на МХ лазерным излучением с длиной волны 810 нм вызывает некроз опухоли на глубину до 2,2мм без повреждения здоровых тканей глаза.

2. Лазерная ТТТ как метод монолечения МХ позволяет получить максимально высокие результаты при соблюдении следующих показаний: диаметр основания опухоли не более 10,2мм, толщина не более 3,0мм, высокая и средняя степень пигментации, максимальная систолическая скорость кровотока в сосудах МХ не более 11,7см/с, отсутствие над опухолью субретиналыюго транссудата, наличие возможности сохранить имеющееся высокое зрение или улучшить зрительные функции при ретроэкваториальной' локализации опухоли.

3. ТТТ обладает более высокими функционально-сберегающими возможностями, равными уровнями локального контроля и выживаемости больных в сравнении с БТ с рутением-106, проведение которой целесообразно при отсутствии показаний к ТТТ.

4. Комбинированное лечение МХ стадии Т2, включающее одновременное проведение усовершенствованной БТ с рутением-106 и лазерной ТТТ, позволяет достичь более высоких уровней локального контроля и органосохраняющей эффективности при отсутствии различий в выживаемости и функциональных результатах в сравнении с БТ как монотерапией.

5. Проведение органосохраняющего лечения при МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией, позволяет сохранить глаз и зрительные функции и является целесообразным при данной категории опухолей.

Апробация работы

Материалы работы доложены на Российской научной конференции «Лазерная рефракционная и интраокулярная хирургия» (Санкт-Петербург, 2002г.); Всероссийской научной конференции «Брошевские чтения» (Самара, 2002г.); 8-м Съезде офтальмологов России (Москва, 2005г.); 4-ой ЕвроАзиатской конференции по офтальмохирургии (Екатеринбург, 2006г.); Офтальмологическом форуме «Года дружбы Китая и России» (Харбин, Китай, 2006г.); Международных конгрессах по глазной онкологии (XI - Хайдарабад, Индия, 2004г., XII - Вистлер, Канада, 2005г., XIII - Сиена, Италия, 2007г.); Всероссийской научно-практической конференции «Современные технологии в дифференциальной диагностике и лечении внутриглазных опухолей»

Москва, 2007г.); Российской конференции с международным участием «Меланома в глобальной перспективе: фокус на Россию» (Москва, 2008г.); 8-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием' «Федоровские чтения - 2009» (Москва, 2009г.); научно-практических конференциях ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии» (Москва, 2009-2010гг.).

Внедрение результатов

Результаты работы внедрены в практику отделения офтальмоонкологии, радиоизотопной лаборатории и Центра лазерной хирургии ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н.Федорова Росмедтехнологии».

По теме диссертации опубликованы 64 печатные работы, в том числе 10 -в журналах, рекомендованных ВАК РФ, из них одна в зарубежном рецензируемом журнале, 8 - в материалах зарубежных специализированных конференций. Получены регистрационное удостоверение и разрешение Росздравнадзора РФ на две новые медицинские технологии, 6 патентов РФ на изобретения и 5 патентов на полезную модель, положительное решение о' выдаче патента на изобретение.

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», возглавляемом доктором медицинских наук, профессором Х.П.Тахчиди.

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор Л.Ф.Линник. Клиническая часть работы выполнена: в отделении офтальмоонкологии; в Центре лазерной хирургии (заведующая центром — кандидат медицинских наук Г.Ф:Качалина) при непосредственном участии ведущего научного сотрудника, кандидата медицинских наук Д.А.Магарамова и в радиоизотопной лаборатории (заведующая - кандидат медицинских наук

Т.С.Семикова). Клинико-функциональные исследования выполняли сотрудники отдела клинико-функциональной диагностики (заведующий — доктор медицинских наук, профессор А.А.Шпак) Г.Л.Моисеенко, Н.К.Захарова, Т.В.Акимова, заведующая клинико-диагностическим отделением, кандидат медицинских наук Д.Г.Узунян, сотрудники кабинета флюоресцентной ангиографии, кандидаты медицинских наук О.П.Панкова и Т.А.Касмынина. Патогистологические исследования проведены заведующей лабораторией патологической анатомии и гистологии глаза, кандидатом медицинских наук А.В.Шацких, а также доктором медицинских наук Т.И.Ронкиной. Допплерографические исследования выполнены совместно со старшим научным сотрудником ГУ РАМН «НИИ ГБ», доктором медицинских наук Т.Н.Киселевой.

ВЫВОДЫ

1. Достижение канцерицидной температуры в МХ при лазерной ТТТ возможно на. глубину до, 3,0мм. Морфологически, доказано, что однократное транспупиллярное термотерапевтическое воздействие на пигментированную1 МХ вызывает некроз опухоли на глубину до 2,2мм без повреждения здоровых тканей глаза, а при одновременном воздействии с БТ с рутением-106 позволяет полностью разрушать МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм.

2. Разработанная система индивидуального планирования и выполнения ТТТ, учитывающая конкретные особенности малых МХ (размеры, локализацию, пигментацию, вторичные изменения) и состояние зрительных функций, включающая лазерные и медикаментозные меры профилактики осложнений; позволяет проводить лечение максимально эффективно.

3. Факторами риска отрицательного исхода ТТТ малых МХ являются диаметр основания опухоли более 10,2мм, толщина более 3,0мм, беспигментный характер опухоли, максимальная систолическая- скорость кровотока в ее сосудах более 11,7см/с, наличие над опухолью субретинального транссудата. Предложенная математическая модель на основе выявленных факторов риска позволяет более чем с 90% вероятностью прогнозировать отрицательный исход ТТТ МХ.

4. ТТТ не вызывает снижения средней- остроты зрения при лечении малых МХ, имеет меньшее количество осложнений и равный уровень выживаемости больных в сравнении с БТ с рутением-106, что, наряду с тенденцией к меньшей частоте продолженного роста опухоли после БТ, определяет целесообразность применения ТТТ только при наличии возможности сохранить имеющееся высокое зрение или улучшить зрительные функции.

5. Предложенный метод и соответствующий оригинальный инструментарий для точной и малотравматичной фиксации ОА над опухолью при проведении БТ позволили исключить случаи несовпадения его активной зоны с основанием опухоли, повторного позиционирования аппликатора и неполного ее облучение:

6. Разработанная технология* комбинированного лечения МХ, включающая БТ с рутением-106' и одновременную ТТТ, позволяет разрушать опухоли стадии Т2 с сохранением глаза у 99% больных, достичь уровня 5-летней безрецидивной выживаемости в 91%, общей эффективности - в 89%.

7. Комбинированное лечение МХ стадии Т2 имеет более высокую эффективность, чем БТ как монотерапия, по средней степени регрессии опухоли (на 14%), количеству случаев полной регрессии (на 23%), 5-летней безрецидивной выживаемости (на 22%), органосохраняющей эффективности (на 11%) и общей эффективности (на 24%) при отсутствии различий в общей выживаемости, количестве осложнений и функциональных результатах.

8. Органосохраняющее лечение при МХ стадии Т2 высотой более 6,0мм с использованием БТ с рутением-106 и ТТТ не ухудшает 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с первичной энуклеацией. С учетом выявленной органосохраняющей, общей и функциональной эффективности БТ с одновременной ТТТ лечение с сохранением глаза при данной» категории опухолей является целесообразным.

9. Разработанные показания и противопоказания к проведению БТ с рутением-106 и ТТТ являются основой системы органосохраняющего и функционально-сберегающего лечения МХ стадии Т1-Т21ХГ0М0 и учитывают как особенности опухоли, так и функциональное состояние глаза, обеспечивают принцип индивидуального подхода в планировании лечения, дают четко определенные, ориентиры при выборе метода лечения, что позволяет получить максимально высокие результаты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении ТТТ-воздействия на край опухоли в, непосредственной близости к фовеа целесообразно уменьшение захвата здоровых тканей с 1,5-2 мм-до 1 мм и менее от офтальмоскопически видимых-границ опухоли. При воздействии на МХ в непосредственной близости к фовеа и к папилло-макулярному пучку, в области крупных ретинальных сосудов, по краю ДЗН при ЮП опухолях целесообразно уменьшение диаметра пятна с 3,0мм до 2,0—1,0мм с соответствующим изменением мощности излучения.

2. Для выбора стартовых режимов лазерного воздействия целесообразно проведение компьютерной колориметрии поверхности МХ с соотнесением полученных данных с выявленными нами соответствующими им значениями плотности мощности.

3. При парафовеолярных МХ за 2-3 недели до ТТТ рекомендуется проводить предварительную барьерную аргон-лазерную коагуляцию в виде дуги коагулятов в шахматном порядке либо сплошной линией между опухолью и макулярной зоной в 2-2,5мм от видимого края опухоли, обращенного к макуле. При расположении края опухоли ближе 2,0мм от фовеа лазерный барьер следует формировать с меньшим захватом здоровых тканей.

4. При МХ толщиной менее 3,0мм, протяженностью менее 10,2мм, с высокой и средней степенью пигментации, при максимальной систолической скорости кровотока в сосудах опухоли менее 11,7см/с, без субретинального транссудата над опухолью показано проведение ТТТ. В других случаях, а также пациентам, у которых нет возможности сохранить или улучшить центральное зрение и при преэкваториальных МХ целесообразно проводить БТ.

5. При отсутствии признаков регрессии МХ после 3-4-х сеансов ТТТ (в том числе при частичной регрессии МХ) целесообразно проведение БТ.

6. Для проведения точной и малотравматичной локализации ОА относительно МХ рационально применение разработанных нами устройств, основанных на принципе офтальмоскопического контроля положения ОА по положению на глазном дне точечного источника света.

7. При МХ стадии Т1-Т2 (высотой до 10 мм и протяженностью до 16 мм) целесообразно комбинированное органосохраняющее лечение с использованием БТ и ТТТ при условии возможности полноценного проведения лазерной термотерапии. При этом необходимо достижение максимально полного охвата лазерным воздействием вершины опухоли.

321