Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Органосохраняющее хирургическое лечение больных местно-распространенным раком гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.03
Автореферат диссертации по медицине на тему Органосохраняющее хирургическое лечение больных местно-распространенным раком гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией
На правах рукописи
Сивкович Ольга Олеговна
ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЕ ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫМ РАКОМ ГОРТАНИ В СОЧЕТАНИИ С НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТАРГЕТНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИЕЙ
14.01.03 - болезни уха, горла и носа 14.01.12 - онкология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2013
005050176
Работа выполнена в ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук
Дайхес Николай Аркадьевич Трофимов Евгений Иванович
Официальные оппоненты:
профессор кафедры оториноларингологии ФГБОУ «Российский университет дружбы народов»
доктор медицинских наук, профессор Антонив Василий Федорович
руководитель отделения микрохирургии ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России член-корреспондент РАМН,
доктор медицинских наук, профессор Решетов Игорь Владимирович
Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт» имени М.Ф. Владимирского
Защита состоится «_»_2013 г. в_часов на заседании
диссертационного совета Д 208.059.01 при ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России» по адресу: 123182 Москва, Волоколамское шоссе, 30/6, конференц-зал.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФБГУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России» по адресу: 123182, Москва, Волоколамское шоссе, 30/6.
Автореферат разослан «_»_2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук:
И.В. Наумова
Список сокращений
ПХТ - полихимиотерапия
EGFR - рецептор эпидермального фактора роста EGF - эпидермальный фактор роста
SCCA - squamous cell carcinoma antigen - антиген плоскоклеточной карциномы
МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография КТ - компьютерная томография
Общая характеристика работы
Актуальность темы
Согласно концепции развития здравоохранения России, злокачественные новообразования относятся к группе наиболее социально значимых болезней, занимая по смертности второе место после сердечнососудистой патологии. Злокачественные опухоли гортани составляют пс данным разных авторов от 4 до 7% и не имеют тенденции к снижению е структуре общей онкологической заболеваемости. Рак гортани является наиболее распространенным злокачественным новообразованием верхних дыхательных путей - 40-60% (Чиссов В.И., 2005).
Одной из актуальных задач современной онкологии является поиск эффективных методов лечения рака гортани. Это обусловлено не только ростом удельного веса рака данной локализации и распространенностью в структуре опухолей верхних дыхательных путей, но и требованиями, предъявляемыми в настоящее время к методам хирургического лечения онкологических больных. Хирургическое лечение рака гортани должно сочетать онкологическую радикальность вмешательств и сохранение функционально важных зон, анатомических структур гортани (Овчинников Ю.М., 2007).
Однако удаление таких «критических» структур гортани как надгортанник или черпаловидных хрящей приводит к нефункционирующей гортани, обрекающей пациента на ношение трахеостомической трубки с манжетой, питание через назогастральный зонд, что ухудшает функциональные результаты лечения и приводит к инвалидизации пациента (Иванченко Г.Ф., 1992; Осипенко Е.В., 2004; Дайхес H.A., 2006; Давудов Х.Ш. и соавт., 2008). При изучении вопроса о целесообразности резекции гортани в литературных источниках мы встретили достаточно большое количество различных методов органосохраняющего оперативного лечения рака гортани, но все они требуют многоэтапной реконструкции гортани, и, таким образом,
лечение растягивается на несколько лет, либо не дает хороших онкологических результатов. Использование внедренного нами способа одномоментной реконструкции задней стенки гортани после комбинированной резекции в авторской разработке позволяет избежать последующих сложных пластических операций.
Малочисленны работы и по химиолучевому лечению рака гортани. Химиотерапия широко применяется лишь у неоперабельных и не подлежащих лучевому лечению больных раком гортани для уменьшения объема первичной опухоли и метастазов, т.е. с паллиативной целью. В последние годы в клиническую онкологию были внедрены новые лекарственные препараты, высокоэффективные при плоскоклеточном раке. Прежде всего, это таргетные препараты, относящиеся к классу моноклональных антител, использование которых позволяет расширить возможности органосохраняющего лечения рака гортани. К таким препаратам относится Цетуксимаб. Цетуксимаб («Merck Serano», Германия) является моноклональным антителом IgGl, которое конкурентно связывает внеклеточный домен EGFR (epidermal growth factor recepor - рецептор эпидермального фактора роста) с большей афинностью, чем их эндогенные лиганды. При этом подавляется передача сигнала от EGFR к ядру клетки, что ведет к угнетению пролиферации, метастазирования, инвазии, а у опухоли возрастает чувствительность к повреждающим факторам и усиливается апоптоз.
Все вышеизложенное обуславливает необходимость дальнейшего изучения вопросов, связанных с применением таргетной полихимиотерапии в органосохраняющем хирургическом лечении рака гортани.
Цель исследования: повышение эффективности комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани с использованием органосохраняющих операций и неоадъювантной полихимиотерапии в сочетании с таргетными препаратами.
Задачи исследования:
1. Усовершенствовать диагностический алгоритм для контроля состояния гортани после комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща.
2. Применить в комбинированном лечении местно-распространенного рака гортани неоадъювантную таргетную полихимиотерапию и оценить ее эффективность.
3. Разработать и оценить метод комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща.
4. Дать оценку онкологической и функциональной эффективности органосохраняющего хирургического лечения местно-распространенного рака гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией.
Научная новизна исследования:
1. Усовершенствован алгоритм диагностики и планирования органосохраняющего лечения больных местно-распространенным раком гортани.
2. Предложена схема неоадъювантной таргетной полихимиотерапии, которая позволяет выполнить органосохраняющие операции при местно-распространенном раке гортани.
3. Разработан метод комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща (Патент РФ №2413468 от 10.03.2011 г.).
Теоретический вклад
В диссертационной работе подробно описана схема неоадъювантной таргетной ПХТ. Изучен лекарственный патоморфоз опухоли, который доказывает эффективность лечения. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность таргетных препаратов: показатели выживаемости у пациентов, получавших Цетуксимаб и химиотерапию в первой линии терапии плоскоклеточного рака гортани, увеличились, в сопоставлении с хирургическим лечением. Большим преимуществом предложенного метода лечения является то, что он позволяет выполнить органосохраняющую операцию. В работе представлен новый метод реконструкции задней стенки гортани, позволяющий в минимальные сроки восстановить разделительную функцию гортани, а также избежать последующих сложных пластических операций.
Практическая значимость исследования
Внедрение в практику органосохраняющих методов лечения местно-распространенного рака позволяет сохранить функции гортани у 70-80% больных, не ухудшая онкологические результаты. Применение комплексного обследования, включающего видеофиброларингоскопию, спиральную компьютерную томографию с ЗЭ-реконструкцией, определение антигена плоскоклеточной карциномы (8ССА) позволяет точно оценить распространенность опухолевого процесса и выбрать адекватный метод лечения. Маркерный мониторинг, проведенный в послеоперационном периоде, позволяет определить рецидив опухолевого процесса, когда клинические изменения не очевидны.
Разработана и применена современная схема неоадъювантной полихимиотерапии и таргетной терапии препаратами цисплатин, 5-фторурацил, цетуксимаб в комбинации с хирургическим методом лечения,
что позволило улучшить результаты лечения у значительного количества больных. Использование комбинированного метода лечения позволило расширить показания к органосохраняющим операциям и дало возможность улучшить функциональные результаты лечения и социальную реабилитацию больных. Частота местных и общих осложнений при предложенном методе лечения незначительна, что позволяет рекомендовать его, для внедрения в широкую практику. Использование внедренного нами способа одномоментного объемного замещения удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща в авторской разработке позволяет избежать последующих сложных реконструктивных операций.
Внедрение в практику
Методы органосохраняющего комбинированного лечения рака гортани внедрены в практику JIOP-отделения ФГУЗ КБ №86 ФМБА России; Московского городского клинического онкологического диспансера №1; МГУЗ «Дзержинская городская больница».
Результаты исследований и практические рекомендации используются в лекциях для оториноларингологов - курсантов тематических циклов повышения квалификации в ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России и на кафедре оториноларингологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на:
- III Конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи», Сочи, 04-07 мая 2009 г.;
- Всероссийской научно-практической конференции «Организационные основы кадровой политики в здравоохранении Российской Федерации» и II Российском конгрессе «Управление качеством медицинской помощи и
системой непрерывного образования медицинских работников», Москва, 19-20 мая 2010 г.;
- Международном онкологическом научно-образовательном форуме «0нкохирургия-2010», Москва, 31 мая-1 июня 2010 г.;
- IX Всеросийском конгрессе оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии», Москва, 8-9 ноября 2010 г.;
- X Научно-практической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии», Москва, 24-25 мая 2012 г.
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России 29 марта 2012 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 — в изданиях, рецензируемых ВАК, получен патент на изобретение «Способ объемного замещения черпаловидного хряща» (№2413468 от 10.03.2011 г.).
Личный вклад автора
Автором лично сформирована программа исследования, разработаны первичные учетные документы и проведены специальные инструментальные и эндоскопические обследования.
Автором лично разработан способ комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща. Лично автором прооперированы 18 больных.
Анализ, обобщение и статистическая обработка полученных результатов проведены лично автором.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 13 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 140 источников, из них 80 отечественных и 60 иностранных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Использование диагностического комплекса, включающего мультиспиральную компьютерную томографию, позволяет достоверно выявить наличие и определить распространенность опухоли гортани, состоятельность реконструкции задней стенки гортани после операции.
2. При резекциях гортани, требующих удаления черпаловидного хряща, целесообразно его объемное замещение мобилизованным верхним рожком щитовидного хряща на питающей ножке.
3. Включение Цетуксимаба в стандартную схему полихимиотерапии повышает эффективность лечения местно-распространенного рака гортани.
Клиническими базами для выполнения работы явились ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России» (директор - доктор медицинских наук, профессор H.A. Дайхес) и Московский городской клинический онкологический диспансер №1 (главный врач - доктор медицинских наук, профессор A.M. Сдвижков). Приношу свою благодарность руководителям и коллективам данных учреждений.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования. В отделе JIOP-онкологии ФГБУ «Научно-клинический центр оториноларингологии ФМБА России» и Московском городском клиническом онкологическом диспансере №1 в
и
период с 2005 по 2011 гг. было проведено обследование и лечение 75 взрослых мужчин с первичным раком гортани (T2.3N1.2M0), в возрасте от 40 до 75 лет. Возрастная структура больных представлена в таблице I.
Таблица I
Распределение больных раком гортани по возрасту
Возраст больных (годы) 40-49 50-59 60-69 70-79
Число больных 4 40 16 15
Из таблицы I видно, что большая часть пациентов была в возрастной группе 50-59 лет.
С целью определения наиболее эффективной тактики комбинированного лечения местно-распространенного рака гортани, больные были разделены на 3 группы:
• первая группа была представлена 35 больными местно-распространенным раком гортани, получившие в качестве первого этапа терапии хирургическое лечение;
• вторую группу составили 25 больных местно-распространенным раком гортани, которым выполняли неоадъювантную (предоперационную) полихимиотерапию, а затем хирургическое лечение;
• третья группа включала 15 больных местно-распространенным раком гортани, которым были проведены неоадъювантная таргетная полихимиотерапия, а затем хирургическое лечение.
Пациенты исследуемых групп не имели выраженных отличий по возрасту и основным клиническим характеристикам. Наиболее часто рак гортани приходился на возрастную категорию 40-55 лет, которую составили лица трудоспособного возраста. В большинстве случаев распространенность опухоли соответствовала стадии Т3 более половины больных 38 (50,7%±2,9) имели распространенность опухолевого процесса Т3Ы0М0, у 13 (17,3%±1,2) больных распространенность опухолевого процесса ТзТ^Мо, у 17 (22,7%±1,7)
больных распространенность опухолевого процесса T2N0Mo, у 7 (9,3%±0,9) больных распространенность опухолевого процесса T2NiM0. Наиболее часто встречаемой морфологической формой был плоскоклеточный ороговевающий рак — у 47 пациентов, плоскоклеточный рак с наклонностью к ороговению выявлен у 21 пациента, плоскоклеточный неороговевающий рак - у 7 пациентов. Инфильтративная форма роста новообразований имела место в 64 (84%) наблюдениях, смешанная-у 11 (16%) пациентов.
При сравнении групп больных раком гортани в зависимости от локализации опухоли мы выявили, что во всех трех группах отмечено преимущественно одностороннее поражение опухолевым процессом. Так, вестибулярно-складковый отдел был вовлечен в патологический процесс у 37 пациентов, вестибулярный — у 20 пациентов, 3 отдела гортани - у 9 пациентов, складково-подскладковый отдел - у 5 пациентов, складковый — у 4 пациентов.
Методы исследования
Всем пациентам проводили видеоларингоскопию с мультифокальной биопсией, мультиспиральную KT гортани, общеклиническое и фониатрическое обследования, исследовали концентрацию антигена плоскоклеточной карциномы (SCCA) в крови, функцию внешнего дыхания. По показаниям проводили рентгенографию шейного и грудного отделов трахеи и пищевода, KT средостения.
Эндоскопическую микроларингоскопию выполняли ригидным видеоларингоскопом «Karl Storz» 90°, в который вмонтирован ларингофон. Обзорную микроларингоскопию осуществляли при увеличениях хб, х8, а прицельную микроларингоскопию - при увеличении х12. Этот метод позволяет оценить микрорельеф слизистой гортани, наличие эрозий, характер сосудистого рисунка, определить границы экзофитного компонента опухоли, что недоступно невооруженному глазу.
Фиброларингоскопию выполняли с помощью фиброскопа «Karl Storz» (Германия) с рабочей длиной 34 см и наружным диаметром дистального конца 3,7 мм. Это позволяло детально осмотреть все отделы гортани в процессе дыхания, фонации и акте глотания.
Для фото- и видеодокументации использовали систему записи на цифровой носитель Aida DVD.
Слуховую оценку голоса проводили по балльной шкале Yanagihara.
Мулътипараметровый акустический анализ голоса выполняли при помощи специального оборудования и компьютера с программным обеспечением Multi-Dimensional Voice Program (США).
Изучение степени лекарственного патоморфоза опухолевых клеток при гистологическом исследовании препаратов после предоперационной полихимиотерапии и таргетной терапии проводили по классификации Г.А. Лавниковой (1976).
Мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ) проводили на рентгеновском компьютерном томографе NX/i (General Electric). Сканирование выполняли в мультиспиральном режиме с шагом 3 мм до и после внутривенного болюсного введения контрастного препарата. МСКТ показала себя как наиболее информативный метод лучевой диагностики, позволяющий диагностировать опухолевое поражение гортани, а также состояние хрящей после резекции и реконструкции задней стенки гортани.
Исследование концентрации антигена плоскоклеточной карциномы в сыворотке крови SCCA (squamous cell carcinoma antigen) осуществляли иммуноферментным методом согласно инструкции тест-систем «Abbot». За дискриминационный уровень принимали 1,5 нг/мл: SCC-позитивными считали случаи, когда уровень маркера превышал дискриминационный не менее, чем на 10%
Оценку качества жизни, связанного со здоровьем, проводили по анкете-опроснику, основанной на рекомендациях Европейской организации исследования и лечения рака EORTC QLQ-C30.
Оценка онкологических результатов учитывала удельный вес безрецидивной и общей выживаемости. Сроки наблюдения составили до 3 лет.
Статистическую обработку данных проводили при помощи программ «Microsoft Office Excel 2007», «Biostat 2008 Professional». Применяли общепринятые параметрические и непараметрические методы. Для сравнения средних величин использовали t-критерий Стьюдента, критерий суммы рангов Манна-Уитни, критерий Вилкоксона. За уровень статистической достоверности принимали р<0,05.
Методика комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани
С целью повышения эффективности лечения больных местно-распространенным раком гортани мы использовали комбинированное противоопухолевое лечение с неоадъювантной (предоперационной) полихимиотерапией (ПХТ). Полихимиотерапию проводили на базе московского городского клинического онкологического диспансера №1. Пациенты второй и третьей групп получали химиотерапию по следующей схеме: Цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день, 5-фторурацил 750 мг/м2/сут. в/в, с 24-часовая инфузией с 1-го по 4-й дни.
Пациентам третей группы к вышеуказанным препаратам добавляли Цетуксимаб в нагрузочной дозе 400 мг/м2 однократно и по 250 мг/м2 -еженедельно в течение месяца.
Пациентам, у которых отмечалась резорбция опухоли более 30%, выполняли второй курс ПХТ через 3 недели, по той же схеме. Если же резорбция опухоли была менее 30%, то прибегали к хирургическому лечению. Через 14-20 дней после окончания ПХТ выполняли операцию на гортани. В зависимости от распространенности опухолевого процесса, хирургическое лечение проводили в объеме:
1. стандартной фронто-латеральной резекции гортани;
2. комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща (патент РФ №2413468 от 10.03.2011 г.).
Если у больного имелись метастазы в регионарные лимфоузлы шеи -подчелюстные, яремные, надключичные (уровни I-V), выполняли модифицированную радикальную боковую лимфодиссекцию шеи.
При стандартной фронто-латеральной резекции с сохранением черпаловидного хряща удаляли опухоль, отступя не менее 0,5 см от её краёв в сторону интактных тканей. Щитовидный хрящ резецировали в зависимости от распространенности опухолевого поражения. В подавляющем большинстве случаев блок удаляемых тканей включал вестибулярную и голосовую складки, переднюю комиссуру, желудочек гортани и соответствующую подлежащую часть щитовидного хряща без наружной надхрящницы. Если опухолевый процесс распространялся на задние отделы голосовой складки, то резецировали также голосовой отросток черпаловидного хряща, с сохранением основного его массива и перстне-черпаловидного сустава. В просвет ларингостомы устанавливали стент-обтуратор, который изготавливали по оригинальному методу.
При распространении опухолевого процесса на черпаловидный хрящ возникает необходимость удаления этой функционально-значимой структуры гортани, обеспечивающей разделительный механизм. Для восстановления этого механизма в клинике ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России разработан новый эффективный метод комбинированной резекции гортани. Получен патент Российской Федерации «Способ объемного замещения черпаловидного хряща» №2413468 от 10.03.2011 г. (Трофимов Е.И., Дайхес H.A., Копченко О.О., Фуки Е.М., Виноградов В.В.).
Согласно предложенному методу, выполняют стандартную фронто-латеральную резекцию гортани, как описано ранее, с экзартикуляцией пораженного опухолью черпаловидного хряща. Выделяют от окружающих
тканей наружную поверхность и верхние отделы ипсилатеральной пластины щитовидного хряща и его верхнего рожка. По направлению снаружи внутрь так, чтобы максимально сохранить непрерывность внутренней слизистой выстилки, ножницами отсекается аутотрансплантат, включающий верхние отделы пластины щитовидного хряща с верхним рожком, с сохранением прикрепляющихся к ним мышц на питающей сосудистой ножке.
Размеры аутотрансплантата подбирали в зависимости от размеров пострезекционного дефекта тканей. Моделировали срез аутотрансплантата для достижения конгруэнтности с суставной поверхностью печатки перстневидного хряща. Аутотрансплантат перемещали, ротировали и укладывали в ложе удаленного черпаловидного хряща так, чтобы верхушка была обращена к интактному черпаловидному хрящу, а срез трансплантата фиксировался к суставной поверхности печатки перстневидного хряща. Мобилизировали легко смещаемую слизистую оболочку с передней и задней поверхностями печатки перстневидного хряща. Области трансплантата, лишенные слизистой оболочки, укрывали этой мобилизованной слизистой оболочкой.
При перемещении трансплантата слизистая оболочка образует складку между его исходным и конечным положением, т.е. между задневерхними отделами щитовидного хряща и областью черпаловидного хряща. Эта складка является дополнительным фактором улучшения разделительной функции, препятствуя попаданию пищи вдыхательные пути.
Таким образом, восстанавливается задняя стенка гортани и формируется разделительный механизм гортани.
Донорскую зону резецированной верхней части пластины щитовидного хряща укрывали претиреоидными мышцами. Боковую стенку гортани формировали из претиреоидных мышц, подшиваемых к мышцам и надхрящнице остатка гортани, с последующим закрытием линии шва мобилизованной слизистой. Гортань ушивали на стенте-обтураторе для формирования её полноценного просвета. Накладывали швы на кожу.
ъумфкщег 17
Данный метод обеспечивает возможность стабильного и регулируемого объемного замещения удаленного черпаловидного хряща.
Результаты лечения больных Онкологические результаты. Онкологические результаты лечения оценивали по следующим критериям: общая и безрецидивная выживаемость больных в течение 1 года и 3-х лет (рис. 1), определение опухолеспецифичного антигена, выявление рецидива и метастазов, лекарственный патоморфоз.
100,00% ( ш. в (¿¡132як Я929
90,00% 1; В 1 ЙГТЬ | 5 ® 1-годичная общая
80,00% У ж 111 ¡1Щ11111||||
70,00% 60,00% 50,00% У / у 1! 11111 ■штш ШтШ- 1 |1 ; I I ¡¡|||;:;|| ® 1-годичная безрецидивная выживаемость
40,00% / ■ 3-годичная общая
30,00% 20,00% 10,00% / в шшш |||||| 111 Шй * ¡■111111 : -1" выживаемость Ш 3-годичная безрецидивная у
1 группа 1 группа II группа
Рис. 1. Общая и безрецидивная выживаемость за 1 и 3 года.
Для контроля в динамике и раннего выявления рецидивов и метастазов всем больным до и после лечения определяли концентрацию опухолеспецифичного антигена плоскоклеточной карциномы (8ССА) в сыворотке крови. Результаты исследования оценивали по трем интервалам значений этого показателя: до 1,5 нг/мл - нормальные; 1,5-8,0 нг/мл -повышенные; >8,0 нг/мл - высокие (рис. 2).
------_-84%-85%-
90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%
до лечения после ПХТ 10 дней после через 3 месяца операции после
окончания лечения
® нормальная концентрация SCCA 0 повышенная концентрация SCCA ЕЭ высокая концентрация SCCA
Рис. 2. Показатели концентрации вССАдо и после лечения.
Как видно на рисунке 2, до лечения нормальная концентрация 8ССА была у 29,3% пациентов исследуемых групп. После полихимиотерапии в соответствующих группах отмечается увеличение количества больных с нормальным значением маркера у 80% пациентов. Положительная динамика сохранялась после удаления опухоли, удерживаясь на послеоперационном уровне, а также у большинства пациентов через 3 месяца. Однако у 4% пациентов после операции отмечался высокий уровень вССА, что коррелирует с процентом метастазов и рецидивов опухоли после лечения.
Онкологические результаты хирургического и различных вариантов комбинированного лечения представлены в таблице 2.
Таблица 2
Результаты хирургического и различных вариантов комбинированного лечения местно-распространенного рака гортани
Результаты лечения Методы лечения
Первая группа (операция) Вторая группа (ПХТ+операция) Третья группа (таргетная ПХТ+операция)
Рецидив опухоли 2 (5,7%) 1 (4,0%) 0 (0%)
Регионарные метастазы 3 (8,33%) 2 (8,0%) 1 (7,14%)
Отдаленные метастазы 0 (0%) 1 (2,0%) 0 (0%)
Из таблицы 2 видно, что лучшие результаты лечения были получены в 3 группе пациентов.
После курса полихимиотерапии мы оценивали степень резорбции опухоли. В группе неоадъювантной ПХТ резорбция опухоли более 30% выявлена у 19 (76%) из 25 больных, что указывает на чувствительность опухоли к химиопрепаратам. Этим больным был проведен второй курс химиотерапии. Остальным 6 (24%) пациентам выполнено хирургическое лечение в объеме комбинированной резекции гортани.
В группе неоадъвантной таргетной ПХТ резорбция опухоли более 30% наблюдалась у 13 (87%) из 15 больных. Двум пациентам (13%), у которых наблюдали резорбцию опухоли менее 30%, проведено хирургическое лечение в объеме комбинированной резекции гортани.
Таким образом, включение неоадъювантной ПХТ и таргетной терапии в план комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани позволяет добиться уменьшения размеров опухоли, при этом у большинства больных отмечался лекарственный патоморфоз 3-4 степени.
Наилучшие результаты лечения отмечались в группе неоадъювантной таргетной ПХТ, что указывает на высокую чувствительность опухоли к таргетным химиопрепаратам (рис. 3).
Рис. 3. Микропрепарат гортани, увеличение х40. Лекарственный патоморфоз опухоли после таргетной ПХТ: а - апоптоз; б - массовая гибель клеток (некробиоз).
Функциональные результаты в аспекте социальной и трудовой реабилитации оценивали по проценту деканюлированных больных в исследуемых группах. Деканюляция была возможна лишь при компенсации дыхательной и разделительной функций, что исключало бы аспирационные осложнения. После фронто-латеральных и комбинированных резекций гортани в большинстве случаев регистрировалась спирометрия с нормальными показаниями: в хирургической группе у 22 (63%) пациентов, в группе неоадъювантной ПХТ - у 17(70%) пациентов, в группе неоадъювантной таргетной ПХТ - у 12 (80%) пациентов. Умеренная степень нарушения вентиляционной функции наблюдалась: в хирургической группе -у 10 (30%) пациентов, в группе неоадъювантной ПХТ - у 6 (25%) пациентов, в группе таргетной ПХТ - у 2(19%) пациентов. Значительные нарушения вентиляционной функции легких по обструктивному типу наблюдались у 6 больных. Разделительная функция восстановлена у 72 (96%) пациентов из 75. Деканюлировано после комбинированного лечения 59 (80,2%) пациентов.
Результаты комбинированной резекции гортани с реконструкцией черпаловидного хряща
По разработанной методике были пролечены 34 пациента. В послеоперационном периоде состояние верхнего рожка щитовидного хряща, слизистой оболочки и просвета гортани оценивалось на основании фиброларингоскопии. Так, на основании проведенных исследований установлено, что вновь сформированный черпаловидный хрящ не суживал просвет гортани ни у одного пациента. Полученные данные констатируют тот факт, что просвет гортани, необходимый для адекватного дыхания, восстановлен у 34 (100%) пациентов. Полноценная разделительная функция гортани в сроки до 1 месяца восстановлена у 33 (97,05%) оперированных больных из 34. В отдаленном послеоперационном периоде состояние перемещенного верхнего рожка щитовидного хряща в ложе удаленного черпаловидного хряща оценивалось с помощью мультиспиральной компьютерной томографии с ЗВ-реконструкцией. По данным КТ-исследований установлено, что реконструированный черпаловидный хрящ не лизировался, занимал физиологическое положение и был покрыт мягкими тканями (рис. 4).
Рис. 4. Фрагмент мультиспиральной компьютерной томограммы с ЗБ-реконструкцией черпаловидного хряща:
а - вид спереди: 1 - подъязычная кость; 2 - резецированная пластина щитовидного хряща; 3 - перемещенный верхний рожок щитовидного хряща в ложе удаленного черпаловидного хряща; 4 - дуга перстневидного хряща;
б - вид сверху: 1 - наложение теней подъязычной кости и резецированного щитовидного хряща; 2 - интактный черпаловидный хрящ; 3 - перемещенный верхний рожок щитовидного хряща в ложе удаленного черпаловидного хряща.
Функциональные результаты хирургического и различных вариантов комбинированного лечения представлены в таблице 3.
Таблица 3
Функциональные результаты хирургического и различных вариантов комбинированного лечения в группах сравнения
Функции гортани Первая группа (операция) Вторая группа (ПХТ +операцня) Третья группа (таргетная ПХТ +операция) Всего (%)
абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %
Улучшение голосовой функции 32 88,8±2,5 24 96±1,8 15 100 70 93,3±0,4
Улучшение дыхательной функции 30 83,3±2,4 22 88±1,6 13 92,8±0,7 65 86,7±0,09
Улучшение разделительной функции 33 91,6±2,7 24 96±1,8 15 100 72 96,0±0,7
Деканюлиро-вано больных 27 75±1,9 20 80±1,1 13 92,8±0,8 59 78,7±0,08
Итого п (%) 35 46±2,1 25 34±1,8 15 20±1,5 75 100
РХ),05
Как видно из таблицы 3, лучшие функциональные результаты лечения были получены в третьей группе пациентов, где были использованы оперативное лечение и таргетная полихимиотерапия.
Таким образом, предложенный нами способ лечения рака гортани с применением оригинальной разработанной операции (комбинированная резекция гортани с реконструкцией черпаловидного хряща) и проведением курса полихимиотерапии с включением таргетных препаратов позволил получить хорошие онкологические и функциональные результаты.
Выводы
1. Диагностический алгоритм при раке гортани, дополненный мультиспиральной компьютерной томографией и мониторингом антигена плоскоклеточной карциномы (БССА) в сыворотке крови, позволяет провести уточняющую диагностику местно-распространенного рака гортани, оценить состоятельность комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща и провести мониторинг развития метастазов и рецидивов местно-распространенного рака гортани.
2. Включение неоадъювантной полихимиотерапии и таргетной полихимиотерапии в план комбинированного лечения больных местно-распространенного рака гортани позволяет улучшить онкологические результаты: добиться уменьшения размеров опухоли более 30%, при этом у большинства больных отмечается лекарственный патоморфоз 3—4 степени.
3. Разработана оригинальная методика комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща, которая улучшает функциональные результаты лечения.
4. Органосохраняющее хирургическое лечение местно-распространенного рака гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией более эффективно по сравнению со стандартной полихимиотерапией и хирургическим лечением, позволяя добиться трехлетней безрецидивной выживаемости у 85% больных (в сопоставлении с 84% и 80% больных соответственно, р<0,05).
По нашим данным, функциональный эффект органосохраняющего лечения местно-распространенного рака гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией наиболее эффективен по сравнению со стандартной полихимиотерапией и хирургическим лечением: разделительная функция гортани восстановлена у 100% больных (в
сопоставлении с 96% и 91,6%), деканюлировано 92,8% больных (в сопоставлении с 80% и 75%), что указывает на целесообразность использования таргетных препаратов в лечении местно-распространенного рака гортани.
Практические рекомендации
1. Неоадъювантная таргетная ПХТ позволяет выполнить щадящее хирургическое вмешательство в абластичных условиях, уменьшить объем резекции гортани, сохранив ее критически важные структуры.
2. При резекциях гортани, сопровождающихся удалением черпаловидного хряща, целесообразно его одномоментное объемное замещение верхним рожком щитовидного хряща на питающей мышечно-сосудистой ножке.
3. Планирование функционально-щадящей операции должно выполняться с учетом детальной информации о распространенности опухолевого процесса, которая может быть получена при мультиспиральной компьютерной томографии, обладающей наибольшей разрешающей способностью.
4. Контроль концентрации в сыворотке крови антигена плоскоклеточной карциномы позволяет своевременно диагностировать рецидив опухоли или ее метастазы. Это дает возможность включить этих пациентов под усиленный контроль и создать группу риска.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
¡.Лекарственная терапия в лечении местно-распространенного рака гортани / Трофимов Е.И., Сивкович О.О. // Материалы IV науч.-практ. конф. оториноларингологов Центрального федерального округа РФ «Актуальное в оториноларингологии», Москва, 5-6 октября 2011 г. - М., 2011.- С. 25-27.
2. Таргетная терапия в лечении местно-распространенного рака гортани / Дайхес H.A., Трофимов Е.И., Сдвижков A.M., Копченко О.О. // Материалы IX Всерос. Конгресса оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии». - Вестник оториноларингологии. - 2010. - №5. -Приложение. - С. 275-276.
3. Методика фронто-латеральной резекции гортани при комбинированном лечении больных раком гортани / Трофимов Е.И., Сдвижков A.M., Копченко О.О., Фуки Е.М. // Материалы VIII Всероссийской научно-практической конференции оториноларингологов. -Вестник оториноларингологии. - 2009. - №5. - Приложение. - С. 287-288.
4. Голосовая реабилитация и качество жизни у пациентов после хирургических вмешательств / Трофимов Е.И., Копченко О.О., Фуки Е.М., Осипенко Е.В. // Всероссийская научно-практическая конференция «Организационные основы кадровой политики в здравоохранении Российской Федерации»; II Российский конгресс «Управление качеством медицинской помощи и системой непрерывного образования медицинских работников», г. Москва, 19-20 мая 2010 г.: материалы конференции. - М., 2010.-С. 133-134.
5. Одномоментная реконструкция гортани после горизонтальной резекции у больных раком гортани и гортаноглотки / Трофимов Е.И., Сивкович О.О., Фуки Е.М., Губеев Р.И. // Сборник материалов Национального конгресса «Пластическая хирургия», Москва, 8-10 июня 2011 г.-М., 2011.-С. 102.
6. Комбинированное лечение местно-распространенного рака гортани с использованием полихимиотерапии в сочетании с таргетной терапией /
Дайхес H.A., Трофимов Е.И., Сдвижков A.M., Копченко О.О., Фуки Е.М. // Материалы Международного онкологического научно-образовательного форума «В будущее через новые технологии», Москва, 31 мая - 02 июня 2010 г. - Онкохирургия. — Приложение №1. - С. 131.
7. Эрбитукс в сочетании с полихимиотерапией при комбинированном лечении местно-распространенного рака гортани / Дайхес H.A., Трофимов Е.И., Сдвижков A.M., Копченко О.О., Фуки Е.М. // Материалы Международного онкологического научно-образовательного форума «В будущее через новые технологии», Москва, 31 мая-02 июня 2010 г. -Онкохирургия.-Приложение№1- С. 131.
8. Химиотерапия в функционально-щадящем лечении рака гортаноглотки / Трофимов Е.И., Сивкович О.О., Фуки Е.М., Губеев Р.И. // Материалы IV международного конгресса «Опухоли головы и шеи», 2011 г. - Онкохирургия. - С. 62.
9. Реабилитация голосовой функции у больных раком гортани после ларингэктомии / Трофимов Е.И., Зеленкин Е.М., Орлова О.С., Осипенко Е.В., Копченко О.О., Мустафаев Д.М. // Всероссийская научно-практическая конференция «Новые технологии диагностики и лечения в оториноларингологии»; III Пленум Правления Российского общества оториноларингологов, Санкт-Петербург, 22-23 апреля 2009 г. - Материалы конференции. - Российская оториноларингология. - 2009. - Приложение № 1. - С. 273-279.
10. Горизонтальная резекция гортани у больных раком гортани и гортаноглотки / Трофимов Е.И., Сивкович О.О., Фуки Е.М., Губеев Р.И. // Материалы IV международного конгресса «Опухоли головы и шеи», 2011 г. -Онкохирургия. - С. 31.
11. Саркома Капоши гортани у больного с отрицательным анализом на ВИЧ / Ашуров З.М., Мустафаев Д.М., Сивкович О.О., Ахмедов И.Н. // Вестник оториноларингологии. - 2007. - № 5 - С. 79-80. (ВАК)
12. Диагностические ошибки в практике отоларинголога / Николаев М.П., Трофимов Е.И., Фуки Е.М., Виноградов В.В., Копченко О.О., Капустина A.A., Решульский С.С. // Материалы XVIII съезда оториноларингологов России, Санкт-Петербург, 26-28 апреля 2011 г. - Т. 1. -С. 110-113.
13. Некоторые вопросы деонтологии в клинике опухолей головы и шеи / Николаев М.П., Трофимов Е.И., Фуки Е.М., Виноградов В.В., Копченко О.О., Капустина A.A., Решульский С.С. // Материалы XVIII съезда оториноларингологов России, Санкт-Петербург, 26-28 апреля 2011 г. - Т. 1. -С. 157-161.
14. Комбинированное противоопухолевое лечение местно-распространенного рака гортани с использованием таргетной терапии / Дайхес H.A., Трофимов Е.И., Сивкович О.О., Фуки Е.М. // Клинический журнал. - 2012. - №4. - С. 66-68. (ВАК).
15. Стимуляция иммунной системы полиоксидонием у больных раком гортани / Трофимов Е.И., Фуки Е.М., Копченко О.О., Мустафаев Д.М. // Материалы III Конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи». — Онкохирургия. — 2009. - Т. 1. — №2. — С. 48.
16. Содержание иммуноглобулинов в сыворотке и слюне у больных раком гортани / Трофимов Е.И., Фуки Е.М., Копченко О.О., Мустафаев Д.М. // Материалы III Конгресса с международным участием «Опухоли головы и шеи». - Онкохирургия. - 2009. - Т. 1. - № 2. - С. 93.
Патент:
1. «Способ объемного замещения черпаловидного хряща». Патент РФ №2413468 от 10.03.2011 г. (Трофимов Е.И., Дайхес H.A., Копченко О.О., Фуки Е.М., Виноградов В.В.). (ВАК)
Подписано в печать: 13.02.2013 Тираж 100 экз. Заказ №932 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинградский пр-т д.74 (495)790-74-77 www.reglet.ru
Оглавление диссертации Сивкович, Ольга Олеговна :: 2013 :: Москва
Список сокращений.
Введение.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1. Эпидемиология рака гортани.
1.2. Гистотопография рака гортани.
1.3. Классификация рака гортани по системе ТММ.
1.4. Комбинированное лечение больных местно-распространенным раком гортани.
1.4.1. Органосохраняющее хирургическое лечение при местно-распространенном раке гортани.
1.4.2. Полихимиотерапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака гортани.
1.4.3. Возможности использования моноклональных антител в лечении местно-распространенного рака гортани.
1.5. Резюме.
Глава 2. Клиническая характеристика больных, материалы и методы исследования.
2.1. Общая характеристика больных.
2.2. Методы исследования.
2.2.1. Клинические методы исследования.
2.2.2. Клинико-функциональная оценка состояния гортани.
2.3. Методы исследования голоса.
2.4. Исследование функции внешнего дыхания.
2.5. Лучевые методы диагностики.
2.5.1. Рентгенологические методы исследования.
2.5.2. Мультиспиральная компьютерная томография.
2.6. Определение лекарственного патоморфоза опухоли.
1 / » >
2.7. Оценка лечебного действия противоопухолевых средств.
2.8. Оценка качества жизни онкологического больного.
2.9. Исследование концентрации антигена плоскоклеточной карциномы в сыворотке крови (8ССА) больных раком гортани.
2.10. Статистическая обработка результатов.
2.11. Резюме.
Глава 3. Неоадъювантная таргетная полихимиотерапия и методики хирургических вмешательств при местно-распространеином раке гортани.
3.1. Неоадъювантная таргетная полихимиотерапия в комбинированном лечении местно-распространенного рака гортани.
3.2. Методики хирургических вмешательств.
3.2.1. Методика выполнения фронто-латеральной резекции гортани.
3.3. Методика комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща большим рожком щитовидного хряща.
3.4. Резюме.
Глава 4. Онкологические и функциональные результаты лечения местно-распространенного рака гортани.
4.1. Онкологические результаты лечения рака гортани.
4.2. Функциональные результаты лечения рака гортани.
4.2.1. Результаты исследования функции внешнего дыхания.
4.2.2. Результаты анализа голосовой функции.
4.2.3. Результаты исследования разделительной функции резецированной гортани.
4.3. Функциональные результаты комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща большим рожком щитовидного хряща.
4.4. Резюме.
Введение диссертации по теме "Болезни уха, горла и носа", Сивкович, Ольга Олеговна, автореферат
Актуальность проблемы
Согласно концепции развития здравоохранения России, злокачественные новообразования относятся к группе наиболее социально значимых болезней, занимая по смертности второе место после сердечнососудистой патологии. На сегодняшний день качество жизни онкопациента занимает не менее важное место, чем онкологическая надежность лечения, в частности, рака гортани. Поэтому усилия специалистов направлены по двум основным направлениям ~ разработке и совершенствованию консервативных методов лечения, включающих в себя различные виды химиолучевого лечения, и выполнению органосохраняющих хирургических вмешательств, с сохранением и восстановлением основных функций гортани.
Для хирургического лечения рака гортани необходима выработка методов оперативного лечения, которые сочетали бы в себе одновременно радикальность онкологических вмешательств и возможность сохранения функционально значимых анатомических структур гортани (Овчинников Ю.М., 2007; Клочихин А.Л. 2008).
Однако удаление таких «критических» структур гортани как надгортанник или черпаловидные хрящи приводит к нефункционирующей гортани, что обрекает пациента на ношение трахеостомической трубки с манжетой, зондовое питание и снижает достижение необходимого эффекта операции (Трофимов Е.И., 2009; Иванченко Г.Ф., 1992; Осипенко Е.В., 2004; Дайхес H.A., 2006).
До недавнего времени химиотерапия широко применялась лишь у неоперабельных и не подлежащих лучевому лечению больных раком гортани, для уменьшения объема первичной опухоли и метастазов, т.е. с паллиативной целью. В последние годы были внедрены в практическую онкологию новые лекарственные препараты, высокоэффективные при лечении плоскоклеточного рака. Прежде всего, это относится к таргетным препаратам, относящихся к классу моноклональных антител, использование которых позволяет расширить возможности органосохранного лечения рака гортани.
Таким образом, назрела необходимость поиска новых подходов к лечебной тактике при раке гортани на основе современных достижений в онкологии. В настоящее время, планируя лечение больных раком гортани, необходимо стремиться не только к получению высоких онкологических результатов, но и к сохранению функции органа, т.е. к повышению качества жизни пациента.
Следовательно, исследования, направленные на разработку и совершенствование органосохраняющих методов лечения этого тяжелого заболевания, актуальны. Лечение злокачественных опухолей гортани в плане улучшения непосредственных и отдаленных результатов в настоящее время остается актуальной задачей ларингоонкологии.
Цель исследования
Повышение эффективности комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани с использованием органосохраняющих операций и неоадъювантной полихимиотерапии в сочетании с таргетными препаратами.
Задачи исследования:
1. Усовершенствовать диагностический алгоритм для контроля состояния гортани после комбинированной резекции с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща.
2. Применить в комбинированном лечении местно-распространенного рака гортани неоадъювантную таргетную полихимиотерапию и оценить ее эффективность.
3. Разработать и оценить метод комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща.
4. Дать оценку онкологической и функциональной эффективности органосохраняющего хирургического лечения местно-распространенного рака гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией.
Научная новизна исследования
1. Усовершенствован алгоритм диагностики и планирования органосохраняющего лечения больных местно-распространенным раком гортани.
2. Предложена схема неоадъювантной таргетной полихимиотерапии, которая позволяет выполнить органосохраняющие операции при местно-распространенном раке гортани.
3. Разработан метод комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща (Патент РФ №2413468 от 10.03.2011 г.).
Теоретический вклад
В диссертационной работе подробно описана схема неоадъювантной таргетной ПХТ. Изучен лекарственный патоморфоз опухоли, который доказывает эффективность лечения. Проведенные исследования продемонстрировали эффективность таргетных препаратов: показатели выживаемости у пациентов, получавших Цетуксимаб и химиотерапию в ) 1V*, первой линии терапии плоскоклеточного рака гортани, увеличились. Большим преимуществом предложенного метода лечения является то, что он позволяет выполнить органосохраняющую операцию. В работе описан новый метод реконструкции задней стенки гортани, позволяющий в минимальные сроки восстановить разделительную функцию гортани, а также избежать последующих сложных пластических операций.
Практическая значимость исследования
Внедрение в практику органосохраняющих методов лечения местно-распространенного рака позволяет сохранить функции гортани у 70-80% больных, не ухудшая онкологические результаты. Применение комплексного обследования, включающего видеофиброларингоскопию, спиральную компьютерную томографию с ЗО-реконструкцией, определение антигена плоскоклеточной карциномы (БССА) позволяет точно оценить распространенность опухолевого процесса и выбрать адекватный метод лечения. Маркерный мониторинг, проведенный в послеоперационном периоде, позволяет определить рецидив опухолевого процесса, когда „ клинические изменения не очевидны.
Разработана и применена принципиально новая схема неоадъювантной полихимиотерапии и таргетной терапии препаратами цисплатин, 5-фторурацил, цетуксимаб в комбинации с хирургическим методом лечения, что позволило улучшить результаты лечения у значительного количества больных. Использование комбинированного метода лечения позволило расширить показания к органосохраняющим операциям и дало возможность улучшить функциональные результаты лечения и социальную реабилитацию больных. Частота местных и общих осложнений при предложенном методе лечения незначительна, что позволяет рекомендовать его, для внедрения в широкую практику. Использование внедренного нами способа одномоментного объемного замещения удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща в авторской разработке позволяет избежать последующих сложных реконструктивных операций.
Внедрение в практику
Методы органосохраняющего комбинированного лечения рака гортани внедрены в практику JIOP-отделения ФГУЗ КБ №86 ФМБА России; Московского городского клинического онкологического диспансера №1; МГУЗ «Дзержинская городская больница».
Результаты исследований и практические рекомендации используются в лекциях для оториноларингологов - курсантов тематических циклов повышения квалификации в ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России и на кафедре оториноларингологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на:
- III Конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи», Сочи, 04-07 мая 2009 г.;
- Всероссийской научно-практической конференции «Организационные основы кадровой политики в здравоохранении Российской Федерации» и II Российском конгрессе «Управление качеством медицинской помощи и системой непрерывного образования медицинских работников», Москва, 19-20 мая 2010г.;
- Международном онкологическом научно-образовательном форуме «0нкохирургия-2010», Москва, 31 мая-1 июня 2010 г.;
- IX Всеросийском конгрессе оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии», Москва, 8-9 ноября 2010 г.;
- X Научно-практической конференции «Фармакологические и физические методы лечения в оториноларингологии», Москва, 24-25 мая 2012 г.
Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ НКЦ оториноларингологии ФМБА России 29 марта 2012 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 — в изданиях, рецензируемых ВАК, получен патент на изобретение «Способ объемного замещения черпаловидного хряща» (№2413468 от 10.03.2011 г.).
Личный вклад автора
Автором лично сформирована программа исследования, разработаны первичные учетные документы и проведены специальные инструментальныее и эндоскопические обследования.
Автором лично разработан способ комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща. Лично автором прооперированы 18 больных.
Анализ, обобщение и статистическая обработка полученных результатов проведены лично автором.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок, 14 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических
Заключение диссертационного исследования на тему "Органосохраняющее хирургическое лечение больных местно-распространенным раком гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией"
Выводы
1. Диагностический алгоритм при раке гортани, дополненный мультиспиральной компьютерной томографией и мониторингом антигена плоскоклеточной карциномы (БССА) в сыворотке крови, позволяет провести уточняющую диагностику местно-распространенного рака гортани, оценить состоятельность комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща и провести мониторинг развития метастазов и рецидивов местно-распространенного рака гортани.
2. Включение неоадъювантной полихимиотерапии и таргетной полихимиотерапии в план комбинированного лечения больных местно-распространенным раком гортани позволяет улучшить онкологические результаты: добиться уменьшения размеров опухоли более 30%, при этом у -большинства больных отмечается лекарственный патоморфоз 3-4 степени.
3. Разработана оригинальная методика комбинированной резекции гортани с одномоментным объемным замещением удаленного черпаловидного хряща верхним рожком щитовидного хряща, которая улучшает функциональные результаты лечения.
4. Органосохраняющее хирургическое лечение местно-распространенного рака гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией более эффективно в сопоставлении со стандартной полихимиотерапией и хирургическим лечением, позволяя добиться трехлетней безрецидивной выживаемости у 85% больных в сопоставлении с 84% и 80% (р<0,05) больных соответственно.
По нашим данным, функциональный эффект органосохраняющего лечения местно-распространенного рака гортани в сочетании с неоадъювантной таргетной полихимиотерапией наиболее эффективен по сравнению со стандартной полихимиотерапией и хирургическим лечением: разделительная функция гортани восстановлена у 100% больных в сопоставлении с 96% и 91,6%, деканюлировано 92,8% больных в сопоставлении с 80% и 75%, что указывает на целесообразность использования таргетных препаратов в лечении местно-распространенного рака гортани.
Практические рекомендации
1. Неоадъювантная таргетная ПХТ позволяет выполнить щадящее хирургическое вмешательство в абластичных условиях, уменьшить объем резекции гортани, сохранив ее критически важные структуры.
2. При резекциях гортани, сопровождающихся удалением черпаловидного хряща, целесообразно его одномоментное объемное замещение верхним рожком щитовидного хряща на питающей мышечно-сосудистой ножке.
3. Планирование функционально-щадящей операции должно выполняться с учетом детальной информации о распространенности опухолевого процесса, которая может быть получена при мультиспиральной компьютерной томографии, обладающей наибольшей разрешающей способностью.
4. Контроль концентрации в сыворотке крови антигена плоскоклеточной карциномы позволяет своевременно диагностировать рецидив опухоли или ее метастазы. Это дает возможность включить этих пациентов под усиленный контроль и создать группу риска.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2013 года, Сивкович, Ольга Олеговна
1. Акопян Р.Г. Диагностика и лечение регионарных метастазов рака гортани: Дисс. . д.м.н. М., 1984, 311 с.
2. Аксель Е. М. Злокачественные новообразования в странах СНГ // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. Минск, 2004. -Ч. 1. — С.210 — 211.
3. Аксель Е.М., Басиева Т.Х., Двойрин В.В. Социально-экономическое значение злокачественных новообразований области головы и шеи // Диагностика, лечение и организация онкологической помощи больным опухолями головы и шеи. Вильнюс. - 1986. - С. 6 — 7.
4. Алферов В. С. Органосохраняющие методы лечения рака гортани: Дисс. . к.м.н.-М,- 1993.- 140 с.
5. Алферов В. С. Органосохраняющее лечение рака гортани // Материалы IV ежегодной Российской онкологической конференции. Москва. - 2000. - С. 80 - 81.
6. Алферов В. С., Ахундов А. А. Морфологические и биологические особенности рака гортани // Вестник оториноларингологии. 1995. -№6.-С. 27-31.
7. Алферов В. С., Огольцова Е. С. Реконструкция гортани после расширенных фронтолатеральных резекций при местно-распространенном раке гортани // Вестник оториноларингологии. -1994,-№2.-С. 36-38.
8. Андреев В. Г., Рожнов В. А. Отдаленные результаты органосохраняющих операций с предоперационной лучевой терапией у больных раком гортани // Российский онкологический журнал. -2000.-№6.-С. 11-13.
9. Андреев В. Г., Панкратов В. А., Рожнов С. А. Консервативное и комбинированное лечение больных с опухолями верхнихдыхательных путей // Материалы V Российской онкологической конференции. Москва. — 2001. - С. 144.
10. Ю.Антонив В. Ф., Антонив Т. В., Паламдоржийн Г. А. Радиохирургический метод лечения больных опухолями гортани // Российский медицинский журнал. 2004. - №4. - С. 12-13.
11. Н.Атаев С. X. Моноклональные антитела в оценке общего и местного иммунитета при раке гортани и орофарингеальной области: Дисс. . к.м.н.-М.,-1994,- 146 с.
12. Ахундов А. А. Разработка хирургических методов лечения больных раком гортани, после неэффективного курса лучевой терапии: Дисс. . к.м.н.-М., 1994,- 147 с.
13. Бабин А. В. Способы определения проходимости гортани после функциональных резекций ее: автореферат дис. . к.м.н. М. 1985. -23 с.
14. Балацкая Л. Н. Речевая реабилитация и качество жизни после лечения больных опухолями головы и шеи: дис. . д.м.н. Томск. -2001.-269 с.
15. Битюцкий П. Г. «Функционально-щадящие операции при комбинированном лечении больных раком гортани»//Автореферат дисс. на соискание ученой степени д.м.н. М. - 1990. - 28 с.
16. Битюцкий П. Г., Демидов В. П. «Органосохраняющие операции при комбинированном лечении рака гортани» // Вестник оториноларинголо-гии, 1976 г. № 6. - С. 76-79.
17. Битюцкий П. Г., Трофимов Е. И. «Оценка показаний к повторным оперативным вмешательствам после комбинированного лечения рака гор-тани с выполнением на втором этапе функционально-щадящих опе-раций»//Вестник оториноларингологии, 1993 г. — № 4. С. 16 -19.
18. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., Харченко H.B. Организация помощи больным с опухолями головы и шеи в РСФСР // Опухоли головы и шеи. М. 1987.-С. 106- 109.
19. Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., Хлымус С. В. Повторные оперативные вмешательства после комбинированного лечения рака гортани с выполнением во втором этапе функционально-щадящих операций // Мед. Консультация. 1998. — №1. - С. 44 - 46.
20. Бойков В,П. Рак гортани. (Клинико-морфологические особенности, эффективность лечения и индивидуальный прогноз): Автореф дисс. . д.м.н. 1989.-33 с.
21. Бойко A.B., Болотина JI.B., Черниченко A.B., Геворгов А.Р., Смирнов А.К. «Первый опыт лучевого лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной зоны с радиомодификацией цетуксимабом и циспластином» // Современная онкология, №2. Том 12. - С. 26 - 31.
22. Бухман Л. А. Функциональные результаты резекции гортани при опухолевом ее поражении // Материалы VII съезда оториноларингологов СССр: тез. докл. Суздаль. - 1982. - С. 238 -239.
23. Василенко Ю.С. Голос. Фониатрические аспекты. М.: Энергоиздат, 2002. 480 с.
24. Вержбицкий Г. В. Клинико-морфологическое обоснование тактики лечения и прогноза рака гортани: автореф. дис. . д.м.н. М. - 1985. -25 с.
25. Ветшев П. С. Крылов Н. Н., Шпаченко Ф. А. Изучение качества жизни пациентов после хирургического лечения // Хирургия. 2000. -№1. - С. 64-67.
26. Видеоэндоларингеальная хирургия и ФДТ при резидуальном и рецидивном раке гортани после дистанционной лучевой терапии (ДЛТ): показания, методы, результаты / В. В. Соколов, Л. В.
27. Телегина, А. А. Гладышев, И. В. Решетов, А. К. Голубцов // Российская оториноларингология. 2009. - №1. - С. 372 - 386.
28. Возможности эндоскопической хирургии в лечении стенозов гортани и трахеи после функционалыю-щадящих операций по поводу рака / В. В. Соколов, JI. Г. Кожанов, В. О. Ольшанский, J1. В. Телегина // Вестник оториноларингологии. — 1995. №4. - С. 11 — 13.
29. Воронова JÏ. Е. Рак гортани в аспекте современного метода изучения отдаленных результатов лечения: автореферат дис. . канд.мед.наук. -М.- 1968.
30. Герасименко В. Н. Реабилитация онкологических больных. М.: Медицина. 1988. - 272 с.
31. Голдобенко Г. В. Новые подходы к комбинированному лечению онкологических больных: роль лучевой терапии, ее достижения, неудачи и перспективы // Материалы IV ежегодной,, Российской онкологической конференции. М. - 2000. - С. 188 - 190.
32. Горская З.Ф. Хирургическое лечение остаточной и рецидивной ракоывой опухоли гортани помле лучевой терапии: дис. . К.м.н. М. 1990.- 155 с.
33. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение критериев непараметрической статистики для оценки различий двух групп наблюдений а медико-биологических исследованиях. М.: Медицина, 1969. - 31 с.
34. Давыдов М. И. Аксель Е. М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран Снг в 2007 г. //
35. Вестник Российского онкологического научного центра имени H.H. Блохина РАМН: ежеквартальный научно-практический журнал. -2009. Т. 20 - 1. - №3 - С. 52 - 90.
36. Дарий В. А., Постолаке А. Д. Рак гортани. Проблемы диагностики и лечения // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. -Минск.-2004.-Ч. 2.-С. 11.
37. Дармаков В.В. Клиническая реабилитация больных на этапах хирургического и комбинированного лечения рака гортани: дисс. . докт.мед.наук. М. - 1999. - 280 с.
38. Дармаков В. В., Трофимов Е. И., Решетов И. В. Современные аспекты реабилитации больных раком гортани // Мед. Консультация. -2003.- №2.-С. 41-48.
39. Демченко Е.В. Этиология, клиника и лечение хронических ларингитов: Дис. . д-ра мед. наук. Москва, 2003. 294 с.
40. Еремина Н. В., Бекишева Е. В., Рылкина О. М. О становлении концептуальной структуры термина реабилитация // Проблемы реабилитации в оториноларингологии. Самара. - 2003. - С. 44.
41. Ермакова И.И., Золотых А.О. Особенности реабилитации голоса у больных после удаления гортани. Российская оториноларингология. 2002. Т№1, с. 348-356.
42. Земплен Б. Хирургическое лечение местно-распространенного рака гортаноглотки и гортани: Дисс. . к.м.н. -М. 1987. - 125 с.
43. Ионова Т. И., Новик A.A., Сухонос Ю. А. Качество жизни онкологических больных // Вопросы онкологии. 1998. - Т.44. - №6. -С. 749-752.
44. Канаев С. В. Принципы и обоснования химиолучевого лечения злокачественных опухолей. // Практическая онкология. 2008. - № 1. -С. 1-8.
45. Кассиль В. Л., Суворов А. В., Долгова С. Г. Возможности высокочастотной вентиляции легких для респираторной поддержки при дыхательной недостаточности // VIII Всероссийский съезд анестезиологов и реаниматологов: тез. докл. Омск. - 2002. — С. 259.
46. Кашманов А. Е. Онкологические результаты и состояние дыхательной функции больных после расширенных и комбинированных резекций гортани с эндопротезированием поповоду рака III IV стадии: дисс. . канд.мед.наук. - Ярославль. -2003.- 144 с.
47. Кицманюк З.Д. Клинические аспекты лечения больных со злокачественными новообразованиями // Журн ушных носовых и горловых болезней. 1986. №2. - С. 43 - 46.
48. Кицманюк З.Д., Чойнзонов Е.Л., Новиков В.А. Злокачественные опухоли головы и шеи. Томск 1988.
49. Кирасирова Е. А. Лечение больных с травматическим повреждением гортани и трахеи различной этиологии // Материалы XVII съезда оториноларингологов России. СПб: РИО-АМИ. - 2006. - С. 188 — 189.
50. Клиническая патология гортани / Н. А. Дайхес, В. П. Быкова, А. Б. Пономарев, X. Ш. Давудов // Руководство-атлас Медицинское информационное агенство МиА 2009. - 160 с.
51. Кожанов JI. Г. Хирургические аспекты лечения и реабилитации больных распространенным раком гортани с применением эндопротезов: дисс. . докт.мед. наук. М. - 1995. - 276 с.
52. Козлова A.B., Калина В.О., Гамбург Ю.Л. «Опухоли ЛОР-органов», М., 1979.- С. 169- 190.
53. Комарова В. П. Качество жизни как один из критериев оценки эффективности лечения // Материалы V Российской онкологической конференции-Москва-2001.-С. 114.
54. Коноплев О. И., Лопатко А. И., Плужников М. С. Восстановление голоса у больных опухолями гортани // Журнал ушных, носовых и горловых болезней 1993. - №2. - С. 56 - 62.
55. Меланин В.Д., Рыбак Р. Ф., Сенкевич В. М. Профилактика послеоперационных осложнений при комплексном лечении больных раком гортани // Вестник оториноларингологии. 1998. - №5. - С. 46.
56. Мухаммедов М. Р. Новые технологии в лечении и реабилитации больных раком гортани: дисс. . докт.мед.наук. Томск. - 2005. — 293 с.
57. Огольцова Е.С. «Злокачественные опухоли верхних дыхательных путей», М., М., 1984.
58. Огольцова Е.С. Некоторые вопросы лечения рака гортани // Материалы III Всерос. Съезда онкологов: тезисы докл Ростов-на -Дону.- 1986.-С. 353-354.
59. Ольшанский В.О. Функционально-щадящие операции при раке гортани // Опухоли головы и шеи. М., 1987. - Вып. 8. - С. 43-48.
60. Ольшанский В.О., Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., Кожанов Л.Г. «Функционально-щадящие операции при комбинированном лечении больных раком гортани», М., 1991. — 12 с.
61. Ольшанский В.О., Кожанов Л.Г «Резекции гортани по поводу рака с эндопротезированием»//Вестник оториноларингологии, 1995. — № 4. -С. 8.
62. Ольшанский В.О., Битюцкий П.Г., Трофимов Е.И., Кожанов Л.Г. «Функционально-щадящие операции при комбинированном лечении больных раком гортани», М. 2001.
63. Ольшанский В.О., Чиж Г.И. Волкова М.А., Битюцкий П.Г. Современное состояние диагностики и лечения рака гортани // Материалы всероссийского съезда онкологов: тез док. Ростов-на-Дону. 1986.
64. Пачес А. И. «Опухоли,головы и шеи», М., 1997.-479 с.
65. Пачес А. И., Огольцова Е. С., Цыбырнэ Г. А. Актуальные вопросы хирургического лечения рака гортани. Кишинев. Шниинца. — 1976.
66. Пачес А. И., Ольшанский В. О., Любаев В. Л., Туок Т. X. Злокачественные опухоли полости рта, глотки т гортани. М., 1988. -303 с.
67. Погосов B.C. «Атлас оперативной оториноларингологии», М., Медицина, 1983. С. 280 - 309.
68. Погосов В. С. «Материалы к распознаванию и лечению рака гортани», Автореферат дисс. д.м.н., М., 1963.
69. Раны и раневая инфекция: Руководство для врачей / Кузин М. И., Костюченок Б.М. и др. М. Медицина, - 1990. - 592 с.
70. Рогачикова Т.А. Некоторые вопросы патогенеза, клиники и лечения рака гортани: Авторпеф. Дис. . д.м.н. М. 1978. 35 с.
71. Романов И. С. «Цетуксимаб новые стандарты лечения плоскоклеточного рака головы и шеи» // Медицинский вестник, Москва 2010.-С. 1-4.
72. Рыспаева Г. С. Комплексное лечение местно-распространенного плоскоклеточного рака слизистой оболочки полости рта с использованием длительной инфузионной химиотерапии платидиамом и 5-фторурацилом: Дисс. . к.м.н. -М. 1993, - 146 с.
73. Сенюков М.В. К вопросу о тактике лечения больных раком гортани // Журн ушных носовых и горловых болезней 1976. №1. - С. 82 — 85.
74. Сенюков М.В., Куликов В. А., Матвеенко Е.Г. Комплексная диагностика рака гортани // Журн ушных носовых и горловых болезней 1981. -№5. С. 54 - 58.
75. Сергеева Н. С. Антиген плоскоклеточного рака (БСС) в норме, при раке шейки матки и других патологических состояниях. Российский онкологический журнал 2004. №5. - С. 50 - 54.
76. Сухин В. С. Опухолеассоциированный маркер БССА в мониторинге лечения при раке шейки матки. Онкология. 2009. Т. 11. - №1. - С. 50-54.
77. Титиевская В. В. Противоопухолевые лекарственные средства в комплексном лечении больных раком гортани: Дисс. . д.м.н. М., -1986.-319 с.
78. Ушаков В. С. Органосохраняющие операции при раке гортани и способы повышения их функциональной эффективности: Дисс. . д.м.н. -М.,- 1992.-269 с.
79. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Состояние онкологической помощи населению Российской Федерации// Российский онкологический журнал 2000. - №1. - С. 5-12.
80. Чиссов В. И., Старицкий В.В., Петрова Г.В. Злокачественные образования в России в 2001 году (заболеваемость и смертность) Москва, 2003.
81. Чиж Г.Н. Наш опыт повышения эффективности выявления и диспансеризации больных со злокачественными опухолями ЛОРорганов, головы и шеи // Журнал ушных, носовых, горловых болезней 1990. - № 1. - С. 8-11.
82. Цыганов А.И. Терентьев Г.В. Использование гетерохладокости для замещения дефекта гортани после частичной резекции ее по поводу рака // Журн. Ушных, носовых и горловых болезней 1974. №6. - С. 94-95.
83. Alberti P.W. The historical development of laryngectomy. The evolution of laryngology and laryngectomy in the mid-nineteenth century. Laryngoscope 85 288 - 1975.
84. Alonso J.M. "La chirurgie physiologique du cancer du larynx son etat actuel", Rev. Med. (Paris). 1968. №9. - P. 575-578.
85. Alonso J.M. "Le chirurgie conservatrice pour le cancer du larynx et de 1 hy-popharynx", Ann. d otolaryngologic, 1951 68 - 10 - P. 689 - 696.
86. Bartual G., Roquette G. "Infravestibular Horizontal Partial Layngectomy. A New Surgical Method", Arch. Oto-Rhino-Laryng., 1978. -№3.-P. 213-220.
87. Batalla F. N. Santos P. C. Santiago G. S. Correlation with acoustic parameters and reliability // Acta Otorrinolaringol Esp. 2004. 55 - P. 282-287.
88. Blot W.J. Alcohol and cancer. Cancer Res. Apr 1 1992 52(7 Suppl) - P. 2119-2123.
89. Boyle P., Macfarlane G.J., Zheng T. et al. Recent advances in epidemiology of head and neck cancer. Curr Opin Oncol. 1992. — №4. P. 471 -477.
90. Bridger G. P. Supracricoid partial laryngectomy with cricohyoidopexy for advanced laryngeal cancer // Aust J Otolaryngol 1996. - №2. - P. 400 -402.
91. Cattaruzza M.S., Maisonneuve P., Boyle P. Epidemiology of laryngeal cancer. Eur J Cancer В Oral Oncol. Sep. 1996. №5. - P. 293 - 305.
92. Calearo C.V., Teretini G. "Horizontal Glottectomy", Laryngoscope. 1978.-№9.-P. 88.
93. Cachin Y., Richard J., Eschwege F. et al. Lescancers du larynx. Masson -Paris, New-York, Barcelona, Milan 1979. - P. 111.
94. Croce A., Moretti A., Bianchedi M., Neri G., Falcone G. Widened forwarding total laryngectomy ("squared laryngectomy"): hints of surgical technique and personal experience. Acta Otorhinolaryngol Ital. 1995 15 -P. 355-360.
95. Computer use in voice analysis: clinical applications / A. Nieto, A.J. del Palacio, F.J. Lorenzo et al. // Acta Otorinolaringol. Esp. 1995. - Vol. 46 - №4.-P. 241.
96. Computer analysis of hoarseness / Kojima H., Gould W., Lambiase A., Isshiki N // Acta Otolaryngology 1980 89 - P. 547 - 554.
97. De Bodt M.S., Wuyts FL, Van de Heyning P.H. Testrests study if the GRBAS scales: Influence of experience and professional background on perceptual rating of voice quality. Journal of Voice 1997 - 11 - P. 74 -80.
98. De Stefani E., Boffetta P., Deneo-Pellegrini H., et al. Supraglottic and glottic carcinomas: epidemiologically distinct entities. Int J Cancer. 2004 -112-6-P. 1065- 1071.
99. Dejonckere P.H., Obbens C., de Moor GM, Wienke GH. Perceptual evaluation of dysphonia: reliability and relavance. Folia Phoniatr 1993 -45-P. 76-83.
100. Dillman R. Antibody therapy // principles of cancer biotherapy / Ed. by R. Oldham. London: Kluwer Academic Publishers. 1998. P. 284 -317.
101. Epidermal growth factor-receptor-protein kinase interactions. Copurification of receptor and epidermal growth factor-enhanced phosphorylation activity / S. Cohen et al. // J Biol. Chem. 1980. - Vol. 255.-P. 4834-4842.
102. Erbitux induce antibody-dependent cellular cytotoxicity against EGFR-expressing esophageal squamous cell carcinoma / Y.Kawaguchi et al. // Int. J Cancer. 2006. - Vol. 120. - P. 781-787.
103. Quantitative immunohistochemical analysis of transforming growth factor-alpha and epidermal growth factor receptor in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck / J. Rubin Grandis et al. // Cancer 1996. - Vol. 78. - P. 1284 - 1292.
104. Hadari Y. R., Doody J. F. The IgGl monoclonal antibody cetuximab induces degradation of the epidermal growth factor receptor. Presented at the 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium, San Francisco, California. 2004.
105. Haruwood A. Supraglottic caryngeal carcinoma \\ Int J. Radial., Oncol., Biol., Phys. 1990. -№1. P. 263 - 265.
106. Ferlito A., Olofsson J., Rinaldo A. Barrier between the supraglottis and the glottis: myth or reality. Ann Otol Rhinol Laryngol. Aug 1997 -106-8-P. 716-719.
107. Forastiere A.A., Goepfert H., Maor M., et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med. Nov 27 2003. Vol. 349. - №22. - P. 2091 -2098.
108. Franceschi S., Talamini R., Barra S. et al. Smoking and drinking in relation to cancers of the oral cavity, pharynx, larynx, and esophagus in northern Italy. Cancer Res. 1990. Vol.50. - №20 - P. 6502 - 6507.
109. Gallus S., Bosetti C., Franceschi S. et al. Laryngeal cancer in women: tobacco, alcohol, nutritional, and hormonal factors. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003-Vol.12-№6.-P. 514-517.
110. Garas J., McGuirt W. F. Sr. Squamous cell carcinoma of the subglottis. Am J Otolaryngol. 2006 Vol.27. - №1 - P. 1 - 4.
111. Kirchner J. A. Spread and barriers to spread of cancer within the larynx. In: Silver CE, ed. Laryngeal Cancer. New York, NY: Thieme Medical Publishers; 1991.
112. Kirchner J.A., Owen J.R. Five hundred cancers of the larynx and pyriform sinus. Results of treatment by radiation and surgery. Laryngoscope. 1977-Vol.87.-№8-P. 1288-1303.
113. Kreiman J., Geratt B.R., Kempster G.B. Perceptual evaluation of voice quality: review, tutorial, and a frame work for future research. J Speech Hear Res. 1993. 36. - P. 21 - 40.
114. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. 1975 (classical article). Biotechnology. 1992,-24-P. 524-526.
115. Lefebvre J. L. Larynx preservation: the discussion is not closed. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998. №11. - P. 389 - 393.
116. Leipzig B., Wetmore S.J., Putzeys R., et al. Cisplatin potentiation of radiotherapy. Long-term follow-up. Arch Otolaryngol. Feb 1985. №2. -P. 114-118.
117. Leroux-Robert J. "Etude statistique de 620 carcinomes laryngés de la region glottique operes personellement depuis plus de cinq ans (19551969)", Ann. Oto-Laryng. Paris. 1974. №9. - P. 445 - 458.
118. Leroux-Robert J. «Les possibilités d une chirurgie conservatrice fonctionelle dans le cancer du larynx», Acta oto-rhino-laryng. 1969. 23. -№5.-P. 522-549.
119. Levine P.A., Brasnu D.F., Ruparelia A., Laccourreye O. Management of advanced-stage laryngeal cancer. Otolaryngol Clin North Am. 1997. -Vol.30. -№1. -P. 101 112.
120. Lydiatt W.M., Schantz S.P. Biological staging of head and neck cancer and its role in developing effective treatment strategies. Cancer Metastasis Rev. 1996. №1 - P. 11 - 25.
121. McCaffrey T. V., Witte M., Ferguson M. T. Verrucous carcinoma of the larynx. Ann Otol Rhinol Laryngol. 1998. 107. - P. 391 - 395.
122. Morales-Angulo C., Val-Bernal F., Buelta L. et al. Prognostic factors in supraglottic laryngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998. №5 — P. 548-553.
123. Moose B.D., Greven K.M. Definitive radiation management for carcinoma of the glottic larynx. Otolaryngol Clin North Am. 1997. №1 -P. 131-143.
124. Nakatsuka T. Present status of plastic and reconstructvesurgery in reconstruction after removal of advanced cancer // J. Jap. Soc. Cancer Ther. 1995. -№ 2. P. 13.
125. Nicolai P., Redaelli de Zinis L.O., Tomenzoli D., et al. Prognostic determinants in supraglottic carcinoma: univariate and Cox regressionanalysis. Head Neck. 1997. №4. - P. 323 - 334.
126. Objective study of the voice in dysphonia caused by vocal polyps / R. Mora, .M. Dellepiane, F. Mora et al. // The materials of the 6th European congress of oto-rhino-laryngology, head and neck surgery. Vienna, Austria. 2007. P. 48.
127. O'Sullivan B., Mackillop W., Gilbert R., et al. Controversies in the management of laryngeal cancer: results of an international survey of patterns of care. Radiother Oncol. 1994. 31. - №1. - P. 23 - 32.
128. Oztürk O., Sari M., Inanli S., et al. Basaloid squamous cell carcinoma of the larynx: a case report. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. 2005. — №15. -P. 125- 129.
129. Patel T.B., Bhaduri A., Patel D. et al. Cancer of oropharynx, larynx and oesophagus // IARS. 1989. P. 165-166.
130. Pech A., Cannoni M., Abdul S., Zanaret M., Thomassin J.M., Goubert J.L. "La laryngectomie frontale antérieure reconstructive", Ann. Oto-laryng, 1982. № 3 - P. 141 - 146.
131. Pech A., Cannoni M., Zanaret M., Thomassin J.M., Goubert J.L., Gio-vanni A. "Laryngectomie frontale anterieure reconstructive (L.F.A.R.). In-tervention de Tucker". Rev. Laryng. Otol. Rhinol, 1984. -№ 3. — P. 255-260.
132. Phase III randomized trial of Cisplatin plus placebo compared with Cisplatin plus Cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an eastern cooperative oncology group study / B. Burtness et al. // J Clin. Oncol. 2005.-№23.-P. 8646-8654.
133. Pillsbury H. R., Kirchner J. A. Clinical vs histopathologic staging in laryngeal cancer. Arch Otolaryngol. Mar 1979. №3. - P. 157 - 159.
134. Pressman D., L. Korngold L. The in vivo localization of anti-Wagner osteogenic sarcoma antibody. Cancer. 1953. №6. - P. 619 - 623.
135. Radiation-induced epidermal growth factor receptor nuclear import is linked to activation of DNA-dependent protein kinase / K. Dittmann et al. // J Biol. Chem. 2005. Vol. 280. - P. 31182-31189.
136. Silver C.E. Surgery for Cancer of the Larynx. New York: Churchill Livingstone, 1981.
137. Soo K.C., Shah J.P., Gopinath K.S., et al. Analysis of prognostic variables and results after supraglottic partial laryngectomy. Am J Surg. 1988.-№4-P. 301 -305.
138. Stell P.M. Reconstrution of the Pharynx \\ Minerva Otolaryng. 1973. Vol.23. - №4. - P. 256 - 259.
139. The epidermal growth factor receptor mediates radioresistance / K. Liang et al. // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2003. Vol. 57. - P. 246 - 254.
140. Tobias J.S. Cancer of the head and neck // Bmj. 1994. Vol. 308. - P. 961 -966.
141. Topping K.P., Fletcher L.M., Agada F.O., Alhamarneh O., Stafford N.D., Greenman J. Head and neck tumour immunology: basic concepts and new clinical implications The Journal of Laryngology & Otology. -2009.- №123.-P. 9-18.
142. Traissac L., Petit J., Lecoq M., Davars F. "L'intervention de Calearo ou translaryngee glottique. Principes chirurgicaux et résultats fonctionels. Etude préliminaire", Rew. Laryng., Otol., Rhinol., 1984. № 3. ~ P. 267 -270.
143. Ward P.H., Calcaterra T.C., Kagan A.R. The enigma of post-radiation edema and recurrent or residual carcinoma of the larynx. Laryngoscope. 1975.-№3-P. 522-529.
144. Wolf G.T., Hong W.K. Induction chemotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer: is there a role?. Head Neck. 1995.-№4-P. 279-283.
145. Zatonski W., Becher H., Lissowska J. et al. Tobacco, alcohol, and diet in the etiology of laryngeal cancer: a population-based case-control study. Cancer Causes Control. 1991. №1 - P. 3 - 10.