Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Организация и методология клинических испытаний адъювантного лечения рака молочной железы

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ им. профессора Н. Н. ПЕТРОВА МЗ РФ

^ На правах рукописи

БОЖОК Алла Александровна

ОРГАНИЗАЦИЯ И МЕТОДОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ АДЪЮВАНТНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Специальность 14.00.14 - онкология

Авторе ферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1997

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте онкологии им. профессора Н. Н. Петрова МЗ РФ

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор В.Ф.Семиглазов

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук В.М.Моисеенко

Доктор медицинских наук, профессор Э.Г.Топузов

Ведущее научное учреждение:

Центральный Рентгснорадиологический научно-исследовательский институт

Защита диссертации состоится ^ » М-О 1997 г.

в Ш часов на заседании специализированного совета по защите кандидатских диссертаций К.074.38.01 Научно-исследовательского института онкологии имени профессора Н. Н. Петрова Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации ( 189646, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 68 ).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь

специализированного совета,

доктор медицинских наук

Б. В. Демин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность проблем ы.. Рак молочной железы ( РМЖ) является ложной проблемой здравоохранения как развитых, так и большинства развивающихся тран из-за высокой встречаемости. В 1985 году в мире было зарегистрировано около 00 тысяч новых случаев РМЖ, что, вероятно, ниже фактического уровня из-за отсут-тбия маммографического скрининга во многих странах ( Hortobagyi G.N., 1995 ). В труктуре онкологической заболеваемости США и большинства стран Западной Европы МЖ занимает лидирующее место: РМЖ составляет 32% всех онкологических забодева-ий у женщин, и ежегодно заболеваемость увеличивается на 1-2% Colditz G.A., 1987 ).

Опасность проблемы усугубляется тем, что РМЖ нередко возникает у женщин ееспособного возраста. Так, в 1988 году смертность от этого заболевания в США пре-зошла смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в группе 40-55 лет (Gasparini G. tal., 1993).

В Российской Федерации, как и в большинстве стран мира, отмечается не-клогшый рост заболеваемости раком молочной железы. Растет удельный вес РМЖ в груктурс женской онкологической заболеваемости. Если в 1973 году он составлял 0,7%, в 1983 - 14,9%, то в 1993 - уже 17,9%. 18 448 женщин в Российской Федерации мерли от РМЖ за один только 1993 год. Прирост стандартизированного показателя 1болеваемости РМЖ за период 1973-1993 годов составил 82,6%. За последнее десятилс-лс заболеваемость возросла на 27,5% ( Чиссов Р.И., Старинский В.В., Ременник Л.В., 995).

Очень иллюстративны показатели по Санкт-Петербургу ( Мерабишвили В.М., 996 ). С 1980 года, когда было зарегистрировано 1374 случаев РМЖ, по 1994 год ^регистрировано 2038 случаев ) заболеваемость возросла на 50%. Если в 1980 году в груктуре женской смертности от злокачественных опухолей РМЖ занимав второе место осле рака желудка со значительным отрывом ( соответственно 23,9% и 11,5% ), то уже в 994 году эти показатели почти сравнялись (соответственно 15,5% и 15,2% ), и с учетом инамики смертности возможно уже в 1997 году РМЖ станет основной причиной смерти енщин от злокачественных новообразований.

Приведенные показатели говорят о том, сколь важно даже небольшое улучил ние в результатах лечения, которое в масштабах планеты превращается в десятки тыся ежегодно спасаемых жизней. В свете изложенного становится понятной чрезвычайна актуальность проблемы оптимизации лечения, а также повышения информативности достоверности клинических испытаний новых видов терапии РМЖ, в частности адък вантного системного лечения.

Цель исследования.

Целью исследования является разработка эффективных методов проведен« клинических испытаний адъювантного лечения рака молочной железы.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности проведения клинических испытаний адъювантно! лечения рака молочной железы в группах высокого риска рецидива забол' пания.

2. Изучить особенности проведения клинических испытаний адъювантно! лечения рака молочной железы в группах низкого риска.

3. Разработать комплекс методов для оценки информативности клиническог испытания адъювантного лечения рака молочной железы, а также возмог ные пути ее повышения.

4. Оценить результаты исследования эффективности применения антрацикл] нов и тамоксифена в группах высокого риска рецидива рака молочной жел зы (ТЗМО-1, Т1-.Ш2М0).

5. Оценить результаты исследования эффективности применения тамоксифе! в группах низкого риска рецидива рака молочной железы (Т1-2ШМ0).

Научная новизна работы.

1. На большом однородном материале клинических испытаний адъювантно; применения аптрациклинов (адриабластина) и тамоксифена, проведеннь впервые в нашей стране, получены долгосрочные результаты (5- и 10-летн выживаемость) для оценки их эффективности.

2. Предложены оптимальные стандартизированные способы проведения анализа результатов клинических испытаний адъювантного лечения ра

молочной железы для повышения их информативности и возможности мс-та-анализа (макроанализа).

3. С помощью комплекса современных методов анализа произведена оценка эффективности адъювантной терапии анграциклиначи и антиэстрогснами у больных РМЖ с высоким и низким риском рецидива заболевания.

Практическая ценность.

1. Предложена эффективная методика организации и проведения клинического испытания адъювантного лечения РМЖ. Определены источники возможных ложноположителшых и ложноотрицательных результатов при выполнении клинических испытаний в онкологии.

2. Предложен комплекс мер для повышения информативности клинических испытании адъювантной терапии РМЖ в различных прогностических группах.

3. На основании оценки результатов проведенных клинических испытаний даны рекомендации по практическому применению различных видов адъювантной терапии с целью улучшения отдаленных результатов лечения РМЖ.

Апробация работы состоялась 30 апреля 1997 года на научной кон-еренции отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. роф.Н.Н.Петрова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научи их работ.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на /¡Ь страницах машинописного текста и состоит из введения, А глав, обсуждения ре-'.чьтатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего

источник отечественных и зарубежных авторов. Текст диссертации иллюстрирован 5 таблицами, 13 рисунками и ' приложениями, содержащими подробные расчеты эказателей, приведенных в тексте.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В работе представлены цинические испытания, выполненные на базе отделения опухолей молочной железы

НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова за период 1985-1989 годов. Они являются част! большого комплексного исследования и наиболее иллюстративны для изучения возмо: ностей оптимизации клинических испытаний адъювантного лечения РМЖ.

Дизайн испытаний предельно простой - в каждом случае сравнивается исп тусмое лечение с контролем. Группы предполагались равные по численности. В hccjí дование включались больные с морфологически доказанным РМЖ, при отсутствии отд ленных метастазов, которое подтверждалось как клинически , так и с помощью допо нительных инструментальных и лабораторных методов ( рентгенография, УЗИ, ради изотопное исследование ), а также при отсутствии беременности, лактации и тяжеж сопутствующей патологии, способной препятствовать проведению планируемого леч ния или адекватному наблюдению. Во вссх испытаниях применялась проспективн; стратификация: в группах высокого риска рецидива - по Т и N статусу { по классифик ции Международного противоракового союза 1978 года, категория Т оценивалась кш нически, N морфологически), в группах низкого риска - по репродуктивному статусу ( группу «репродуктивного» и «перименопаузального» возраста вошли пациенты, моло> 55 лет, а также старше обозначенного возраста с длительносгью менопаузы менее 5 ле все остальные пациенты вошли в группу «постменопаузального» возраста ). Групп формировались с помощью внутристратовой блоковой рандомизации, что обеспечило \ сопоставимость. При проведении анализа страты сопоставлялись и оценивалась их геп рогенность в исходе. В некоторых случаях при сходных показателях несколько стр: объединялись в одну для упрощения анализа и представления результатов. Рандомизавд производилась после выполнения первичного лечения и дополнительная системная тер: гам начиналась не позднее, чем через 28 дней после оперативного вмешательства.

В исследование эффективности адъювантного применения антрациклино вошло 519 больных РМЖ «репродуктивного» и «перименопаузального» возрастов с стадией заболевания T3N0-2, T1-2N2, из них 165 получали лечение адриабластином ( п 50 мг в 1-й и 8-й дни курса, всего 5 курсов с интервалом 4-6 недель ), 184 - по схеме СМ ( циклофосфан по 200 мг ежедневно N 14 с 1-го дня курса, 5-фторурацил 500 мг и mi тотрексат 40 мг внутривенно в 1-й и 8-й дни курса, всего 6 курсов с интервалом 4-6 ш дель ), 170 - сочетанную химиогормонотерапию ( одновременно с проводимой химиоп рапией по схеме CMF прием тамоксифгна по 20 мг в сутки в течение 1 года). Местнс

¡ечение включало предоперационную лучевую терапию и модифицированную радикаль-[ую мастэктомшо no Patey-Dyson.

В исследование сравнительной эффективности тамоксифена и эстрогенов в ка-естве адъювангной терапии при высоком риске рецидива вошло 243 больных постменокаузального» возраста со стадией заболевания T1-3N1-2, из них 135 получали амоксифен 20 мг в сутки в течение 1 года, 108 больных подвергались адъювантной ерапии эстрогенами (синестрол 20 мг в сутки или диэтилстильбестрол 3 мг а сутки в ечение 6 мес.). Местное лечение включало предоперационную лучевую терапию и мо-ифнцированпую радикальную мзстэктомто по Patey-üyson.

В исследование эффективности тамоксифена в группе низкого риска рецидива ака молочной железы вошло 359 больных РМЖ «репродуктивного», «пери-» - и постменопаузального» возрастов со стадией заболекания T1-2N0, из них 184 получали амоксифен 20 мг в сутки з течение 1 года, 175 больных вошли в ipyiiny наблюдения.

Сбор информации о пациентах был закончен 30 апреля 1996 года.

В каждом исследовании рассчитывались показатели пятилетней прослежен-ости больных и средней продолжительности наблюдения , которые являются важным тементом комплексной оценки качества исследования.

В качестве критериев опенки эффективности адъювантной терапии применяясь показатели общей и безрецидивной выживаемости, которые рассчитывались по «оду Kaplan-Meier. Мегод является наиболее точным и позволяет оценивать кумуля-«пые показатели выживаемости при динамическом наблюдении. Сбор информации аполнялся с учетом требований планируемого анализа - регистрировались точные даты лерти и рецидива. В последнем случае принималась дата первого клинического предложения о возникновении рецидива, если оно подтверждалось лабораторными и инстру-ентальными методами. Показатели выживаемости приведены с 95% доверительным нггерваиом , который составил ±2 стандартные ошибки. Стандартные ошибки рассчита-ы по формуле Greenwood .

Сопоставление показателей выживаемости в сравниваемых группах выполнено помощью наиболее чувствительного в данном случае log-rank test. В каждом исследо-1нин сопоставлялся показатель наблюдаемого количества смертей или рецидивов (observed» - О ) среди больных, включенных в испытание, с показателем ожидаемого

количества («expected» -Е ). При равной вероятности смерти или рецидива в обеих груп пах их количество в каждой временной точке должно соотносится так же, как числен ность групп в этот же момент времени. Для оценки достоверности различия в показате лях выживаемости рассчитывался показатель хи-квадрат («chi-squaie») или, что равно ценно, показатель Z, равный квадратному коршо из хи-квадрат.

Chi-square - (О - Е)2 /V,

Z = (О - Е) / SD,

где V - варианта показателя О - Е, SD - стандартное отклонение («standard deviation») О - Е, квадратный кореи

из V.

Варианта рассчитывалась по следующей формуле.

V = fD(l-F)(N-D)/(N-1),

где N - общее количество включенных больных,

f - количество больных в группе испытуемого лечения, 1-f - количество больных в контрольной группе, D - общее количество умерших больных.

Соответствующие каждому значению хи-квадрат показатели вероятности в од но- или двустороннем тесте определялись по таблицам программы «Statistica for Win dows». Направленность теста в большинстве исследований двусторонняя, за исключе нием испытания адъювантного применения антрациклинов, где предварительными ре зультатами исследователи были ориентированы на положительный результат и пред почли односторонний тест.

Эти же показатели использовались в дескриптивных целях, так как исследова тели стремились не только протестировать нулевую гипотезу, но и количественно оце нить различия в эффектах лечений. Для этого использовался показатель относительно« сокращения смертности или рецидивирования - «typical odds ratio» (TOR), рассчитанный по следующей формуле:

TOR = ехр ( Z / SD).

Более удобно представление этой величины в процентном значении, которое вычисляется по формуле:

r= 100- 100 exp (Z/SD).

Стандартное отклонение этого показателя равно -г / Z.

Изменение уровня смертности в ту или иную сторону характеризует его знак. !ри положительном знаке уровень смертности в «лечебной» группе уменьшается. Изме-ение достоверно с вероятностью 95%, если значение г превышает' 1.96 часть его стан-артного отклонения.

В каждом исследовании эти показатели рассчитывались в подгруппах, на кото-ые проспективно были разделены больные для обеспечения максимальной точности езультатоз, и затем вычислялись суммарные показатели.

Chi-square = (О - Е))2 / ^ V,

Z= ^(О-Е)/ SD.

Эта же техника используется в метааиализе, поэтому столь важно детальное редставление в унифицированном виде результатов исследования.

Для оценки различий в эффектах лечений в выделенных подгруппах выполняясь тесты на гетерогенность и направленность различий.

Основным количественным показателем информативности исследования яв-яется вероятность ложноноложителыюго либо ложноотрицательного заключения. Этот оказатель рассчитывался на основании формулы определения необходимой числен-ости наблюдений п в каждой группе при их равной численности для заданных уровней пжноположителыюй (Альфа) и ложноотрицателыюй (Бета) ошибок:

п=2(гл + Z^)2 /(if0-(fk)2,

где Z^h Zp - нормальные отклонения, соответствующие уровням ошибок, И вспомогательные величины альтернативных статистических

показателей частот (в данном случае 5-летней выживаемости) в контрольной и лечебной группе (<^0).

Для двустороннего теста оС заменяется на <Ll.2.

Из этой формулы выводились величины Z^. и Zp , а с помощью программы Statistica for Windows» определялись соответствующие значения вероятности.

Таким образом с помощью комплекса статистических методик, адаптированны к динамическому наблюдению, каждое исследование было проанализировано, и ретрс спективно оценена его информативность. На основании выполненного анализа дат рекомендации по проведению клинических испытаний адьювантного лечения РМЖ.

Результаты и их обсуждение.

В исследовании эффективности адъювантного применения антрациклино средняя продолжительность наблюдения составила 60.38 месяца, а 5-летняя прослежен ность больных 75%. Можно заключить, что продолжительность наблюдения позволяет высокой точностью оценить показатели 5-летней выживаемости.

При оценке показателей общей и безрецидивной выживаемости в проспективнс образованных подгруппах безотносительно вида ачъювантного лечения в тестах на гетерогенность были получены показатели хи-квадрат соответственно 24,98 (Р=0,00) и 27,97 (Р=0,00) с тремя степенями свободы, что подтверждает целесообразность проспективной стратификации по категориям Т и N.

5-летняя общая выживаемость в группе адьювашной терапии адриабластиног составила 73%_+ 8%, в группе химиотерапии по схеме СМР 62% + 8%. 10-летняя выжя ваемость составила соответственно 61% + 10% и 53%_+ 12%.

Общая выживаемость при различных стадиях РМЖ безотносительно адыонантной хиь^иотерапии (антрациклинаьд* и по схеме СМР)

о 110

■а 1

!; 80 о

а

А)

— T3N2

■ - T12N2

- T3N0 • е T3N1

I'

ai

0 12 24 36 48 00 72 84 86 103 120 132 144 156 168

Продолжительность наблюдения в мое.

Рис.1.

В результате сравнительного анализа показателей общей выживаемости обеих группах получен суммарный показатель хи-квадрат 1.45, что в односторонне тесте с одной степенью свободы соответствует Р=0.12. Таким образом, следует заклн чить, что вероятность существования достоверного различия невелика. Однако для бс

ее подробной интерпретации результатов рассчитаны вероятности ложноотрицатсльно-о заключения. Для искомого различия в показателях 5-летней выживаемости на 15% ероятность Бета-ошибки составила 9% (2=1.35), а для искомого различия на 10% - 36% 2=0.35) (при заданном уровне Альфа-ошибки в одностороннем тесте 5%).

Таблица 1.

Результаты анализа общей выживаемости при адъювшгшой химиотерапии антрациклииами и по схеме СМР

Кол-во смертей / кол-во больных О-Е Variance Z Огн. сокращение Адризбластин CMF смертности

T3N0 7/36 8/38 -0,93 3.73 -0.48 21%+ 44%

T12N2 6/44 21/50 -8.14 6.68 -3.15 70%_+_22%

T3N1 14/34 14/38 0.91 6.93 0.35 -14% + 40%

T3N2 22/51 24/58 1.71 11.29 0.51 - 16%+31%

Все стадии 49/165 67/184 -7.69 28.85 -1.43 21% ± 17%

В тесте на гетерогенность в эффекте лечения в различных подгруппах получен оказатель хи-квадрат 9.08 (Р< 0.05 при 3 степенях свободы), что подтверждает разли-ие в выраженности лечебного эффекта в зависимости от Т и N статуса. В тесте на на-равленность подтверждающих данных в пользу усиления эффекта лечения при ухуд-1ении прогноза не получено. Наибольший эффект применения адриабластина выявлен в руппе Г1-2Ы2,, где относительное сокращение смертности составило 70%+_22%. При меющемся количестве наблюдений вероятность ложноположительного заключения оставила 27% для предполагаемой разницы в эффектах терапий в 15% и 13% - для раз-ицы в 20% (при заданном урове Бета- ошибки 20%).

Общая выживаемость при адъэвантной химиотерапии антрациклинами и по схеме СМГ

и Продолжительность наблюдения в мае.

Рис. 2.

5-летняя безрецидивная выживаемость при адыовантной терапии адриабласти ном сосотавила 62%+ 8%, а при терапии по схеме СМИ - 55%+ 8%. 10-летняя выживаемость- соответственно 38%+16%и 46%_+12%.

При сравнительном анализе показателей безрецидивной выживаемости в лече ных группах получен показатель хи-квадрат 0.06 (Р=0.41). Вероятность ложноотрт тельного заключения при искомых различиях 15% и 10% составила соответственно 12 (7=1.17) и 40% (7=0.26).

Тест на гетерогенность подтвердил различие в выраженности лечебного эфф< та адриабластина в зависимости от Т и N статуса ( хи-квадрат 3.91, что соответств} Р<0.05 при 3 степенях свободы). Тест на направленность отрицательный.

Таким образом, анализ проведенного исследования позволяет заключить, ч численность наблюдений позволяет с высокой достоверностью отвергать существован 15% преимущества в показателях 5-летней общей и, особенно, безрецидивной выжш мости в группе, подвергавшейся монотерапии адриабластином, по сравнению со ста дартным режимом СМБ. Однако весьма вероятно существование 10% различия, пс твердить которое численность наблюдений не позволяет. Парадоксален факт., что п; небольшом, однако существующем преимуществе в уровне общей выживаемости, наблюдаегся достоверного улучшения безрецидивной выживаемости при монотерап адриабластином. Возможно, это связано с тем, что при возникновении рецидива забо! вания после адьювантного применения адриабластина в институте использовалась схс

^MF. Можно предположить, что именно такая последовательность (адриабласгин * ]MF) в большей степени влияет на естественную историю заболевания, и, следователь-ю, при высоком риске рецидива желательно более раннее применение антрациклинов в ;ачестве адьювантной терапии.

Обнаруженный значимый лечебный эффект в группе T1-2N2 требует дальней-аего изучения с формированием гомогенной выборки. Возможно, трактовать его следу-т с позиций поликлональности первичной опухоли и кинетики опухолевого роста - чем !еныце объем первичной опухоли, тем больше вероятность достижения лечебного эф-jeicra.

В группе сочетанной химиогормонотералии показатели 5-и 10-летией общей выжя-аемости составили соответственно 71%;И!%и48%+ 18%.

При сравнительном анализе показателей общей выживаемости в группах тера-ипн адриабластином и сочетанной химиогормонотератши получен суммарный показа-сль хи-квадрат 0.36, что соответствует Р=0.36 в одностороннем тесте. Вероятность ожноотрицагелыюго заключения при установлениных уровнях искомых различий в 5% и 10% составили соответственно 4%(Z=1.80) и 30%(Z=0.53) ( при допустимом ровне Альфа-ошибки в одностороннем тестс 5%). В тестах на гетерогенность и направ-енность выраженности эффекта лечения в подгруппах достоверных различий не полу-ено.

Таблица 2.

Результаты сравнительного анализа эффективности адьювантной химиотерапии ан-рациклинами и сочетанной химиогермонотерапии.

Кол-во смертей / кол-во больных О-Е Variance Z Отн. сокращение

Адриабластин CMF+tam смертности

T3N0 7/36 6/35 -0.37 3.22 -0.21 11%+52%

T12N2 6/44 15/51 -4.14 5.12 -1.83 56%+31%

T3N1 14/34 13/38 ! .09 6.69 0.42 -18%+ 43%

T3N2 22/51 21/46 1.50 10.61 0.46 -15%+33%

Все стадии 49/165 55/170 -1.92 25.64 -0.38 8%_+2!%

Общая выживаемость при адъювантной /имиотерапивднтрациклинами и сочетанной химиогормонотерапии

- Адр

0 12 24 35 48 60 72 84 96 108 120132144 156168 "*" СМР+ 1аПГ1 ' Продолжительность наблюдения в М£С, Рис. 3.

5-и 10-летняя безрецидивная выживаемость при сочетанной химиогормонотера-пии составила соответственно 63%+ 8% и 43%+ 18%.

При сравнительном анализе показателей безрецидивной выживаемости в лечебных группах получен показатель хи-квадрат 0.01 (Р=0.46). Вероятность ложноотри-цатсльного заключения при искомом различии в 15% и 10% составила 7% (2=1.44) и 36% (2=0.35). Тесты на гетерогенность и направленность изменения лечебного эффекта в отдельных подгруппах отрицательные.

Таким образом, при сравнении эффективное™ применения адриабластина и сочетанной химиогормонотерапии СМР'+1ат численность наблюдений позволяет с высокой достоверностью отвергнуть существование 15% преимущества в показателях общей и безрецидивной выживаемости при применении антрациклинов, но отвергнуть возможность 10% преимущества размер выборки не позволяет. Однако учитывая экономический выигрыш при применении монотерапии адриабластином по сравнению с дорогостоящей химиогормонотерапией можно заключить, что она более оправдана.

В исследовании эффективности адъюватного применения тамоксифена и эстрогенов средняя продолжительность наблюдения составила 59.04 месяца, а 5-летняя прослеженность больных 69%. Проспективно было образовано 4 подгруппы больных, однако после анализа показателей выживаемости некоторые страты объединены из-за

малых различий в гесте на гетерогенность. В итоге образованы 2 группы. Такая тактика не уменьшает точность исследования, однако оптимизирует анализ и является хорошей иллюстрацией гибкого подхода к методологическим возможностям оптимизации исследования.

Показатели тестов на гетерогенность по общей и безрецидивной выживаемости (хи-квадрат) составили соответственно 6..50 (Р=0.007 ) и 4.24 (Р'0.03).

Общая выживаемость в различных стратах при адъюзантной терапии тамоксифеном и эстрогенами 110

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 О

12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Продолжительность наблюдения & М<РС„

T3N0, T1-3N1

T1-3N2

Рис. 4.

5-летняя общая выживаемость при адъювантной терапии тамоксифеном составила 78%+ 8%, а при терапии эстрогенами - 77%+ 8%. 10-летняя выживаемость составила соответственно 59%+14% и 60%+24%.

Таблица 3.

Результаты сравнительного анализа по общей выживаемости эффетивносш адъювантной терапии тамоксифеном и эстрогенами

Кол-во смертсй/кол-во больных О-Е Variance Z Отн. сокращение Тамоксифен Эстрогены смертности

T3N0, T1-3N1 18/90 16/74 0.36 8.36 0.13 -4%+ 31%

T1-3N2 16/45 10/34 1.59 6.28 0.63 -28%+ 44%

Все стадии 34/135 26/108 1.95 14.64 0.51 -14%+ 27%

Щ

Общая выживаемость при адъювантиой терапии тамоксифеном и эстрогенами

О 12 24 36 4В 60 72 84 93 108 120 132 144 156 168

Продолжительность наблюдения в мес.

там эстр

Рис. 5.

Суммарный показатель хи-квадрат составил 0.26, что соответствует в двустороннем тесте Р=0.61. Следует заключить, что существование достоверного различия маловероятно. Вероятность ложноотрицательного заключения составила 10% (7=1.27) при искомом различии в показателях 5-летней выживаемости 15% и 48% (7=0.05) при искомом различии 10% (при уровне Альфа-ошибки в двустороннем тесте 5%).

Тесты на гетерогенность и направленность различий в лечеб ных эффектах, которые в случае двух групп совпадают, не обнаружили достоверных различий.

5-лстняя безрецидивная выживаемость при адьювантной терапии тамоксифеном составила 65%+ 10%, а при терапии эстрогенами 71% + 10%. Показатели 10-лстней выживаемости соответственно равны 53%+ 12% и 63%+10%.

При сравнительном анализе безрецидивной выживаемости в лечебных группах суммарный показатель хи-квадрат составил 1.08, что соответствует Р-0.30 в двустороннем тесте. Вероятность ложноотрицательного заключения при искомых различиях 15% и 10% составила соответственно 32% (7=0.46) и 34% (2=0.42). Из этого следует, что численность наблюдений ие позволяет отвергнуть существование 15% и 10% различия в показателях безрецидивной выживаемости.

В тесте на гетерогенность не получено подтверждения существования достоверных различий в выраженности лечебных эффектов в подгруппах.

Таким образом, численность наблюдений в исследовании позволяет отвергнуть существование 15% различий в показателях 5-летней выживаемости при терапии та-моксифеном и эстрогенами, однако различия в 10% не отвергаются.. Для убедительных выводов о существовании различий в показателях безрецидивной выживаемости число наблюдений недостаточно.

Обобщая результаты клинических испытаний различных видов адъювантной терапии в группах высокого риска рецидива РМЖ, следует выделить ряд их особенностей , которые требуют применения специальных методологических приемов.

Приведенные исследования по размеру и длительности являются типичными для одноцентровых испытаний, которые пока имеют преимущество над кооперированными. Поэтому очень важен опыт применения проспективной стратификации в этих испытаниях. В тестах на гетерогенность в прогнозе подтверждена целесообразность выделения стратификационных групп, сформированных по Т иМ статусу. Это обеспечивает максимальную точность анализа, что очень важно для относительно небольшого исследования. Существует возможность при ретроспективном анализе объединить смежные страты в одну при схожих показателях выживаемости для упрощения расчетов, как это было сделано в исследовании адъювантного применения тамоксифена. Оптимальное количество страт в одноцентровых испытаниях - 2-6. Однако необходимым условием применения проспективной стратификации является использование адекватного метода рандомизации. Процесс стратификации не должен существенно усложнять работу исследователя. Наиболее удобен в подобных случаях метод внутристратовой блоковой рандомизации, выполняемой одним незаинтересованным исследователем или с помощью вычислительной техники.

Кроме того, в исследованиях адъювантного лечения в группах плохого прогноза, где показатели 5-летней выживаемости приближаются к срединным ( 50%) крайне трудно доказать существование небольших различий в этом показателе. Это следует из формулы расчета необходимой численности наблюдений. Очень редко достоверная информация может быть получена в одноцентровом исследовании. Это происходит только в тех случаях, когда различие составляет 15% и более, что бывает крайне редко. В большинстве случаев приходится рассчитывать на достижение значительно меньшего различия и доказывать его либо в огромных кооперированных исследованиях, либо в метаана-

лизе по результатам нескольких простых испытаний. Однако предполагаемая возможность проведения метаанализа выдвигает свои требования к планированию, проведению и анализу клинических испытаний. Наиболее удобно для проведения исследования и анализа результатов сопоставление двух лечебных групп. Такой дизайн предполагает наибольшую возможность включения использования результатов в метаанализе. Помимо этого, при наличии двух групп для получения достоверных результатов требуется наименьшее число наблюдений. Комплектование групп при двух альтернативных возможностях происходит наиболее быстро. По названным причинам при оценке эффекта антра-циклинов выполнено раздельное сопоставление с режимами СМР и СМР+1ят. Возможность включения результатов в мегааиализ предполагает также тщательный сбор информации для избежания систематических ошибок и использование стандартных методов анализа.

В группе больных с высоким риском рецидива заболевания невозможно сравнение с группой наблюдения, в качестве котроля выбирается существующий стандартный метода лечения. Испытуемый метод должен либо при идентичной или большей токсичности приводить к существенному улучшению показателей выживаемости (как в случае антрациклшюв) либо при небольших различиях в выживаемости демонстрировать лучшую переносимость (как в случае тамоксифена) или быть экономически более оправданным. Поэтому необходима проспективная регистрация побочных эффектов.

В группе больных с низким риском рецидива проведено исследование адъю-вантной терапии тамоксифеном, куда вошли больные «репродуктивного», «пери-.» и «постменопаузального» возрастов. Средняя продолжительность наблюдения составила 71.98 месяцев, а 5-летняя прослеженность больных 75%.

Стратификация в этом исследовании выполнена по репродуктивному статусу. И хотя различия в общей и безрецвдивной выживаемости в образованных подгруппах статистически недостоверны ( показатель хи-квадрат составил соответственно 0.01 и 0.07, что соответствует Р»0.05), анализ выполнен по подгруппам ввиду удобства использования в метаанализе при раздельной оценке эффекта тамоксифена у женщин с различным репродуктивным статусом.

5-летняя общая выживаемость в группе, получавшей тамокснфен, составила 86%+ 6%, в контрольной фуппе 90%+ 4%. 10-летний показатели равны соответственно 70%+ 12% и 82%+ 8%.

Общая вьгкиваемость при адъювантней терапии тамоксифеном в группе низкого риска рецидива

п 100

л 90

(3

к ífl X а

£ £

0 12 24 33 48 60 72 84 95 108 120 132 144 156 168

Продолжительность наОлюдения в ыес.

там набл

Рис. 6.

В результате сравнительного анализа показателей общей выживаемости в >беих группах получен суммарный показатель хи-квадрат 2.40, что соответствует 3~0.12 в двустороннем ierre. Следует заключить, что вероятность существования юстоперного различия невелика.

Табл ица 4.

Результаты сравнительного анализа эффективности адыовантной терапии тамоксифеном и наблюдения в группе низкого риска рецидива заболевания

Кол-во смертей /кол-во больных О-Е Var Z Отн.сокращекие Тамокснфен Наблюдение смертности

«Постменопаузалъный» 25/111 возраст

«Репродуктивный» 8/73 и «перименопаузальный» возраст

Все группы 33/184

9/92 6.90 8.33 2.39 -127%+53%

12/83 -1.25 4.97-0.56 22%+ 39%

21/175 5.65 13.30 1.55 -52%+34%

При расчете вероятности ложноотрицателыюго заключения получено значение 46% (2=0.09) при установленном уровне Альфа-ошибки в двустороннем тесте 5% и искомом различии 5%. Для наибольшей возможной разницы 9% Бета-ошибка составила 1% (2=2.25).

Тест на гетерогенность в выраженности эффекта лечений в подгруппах отрицательный (хи-квадрат 2.52, Р»0.05).

Обращает на себя внимание на первый взгляд существенное различие в показателях выживаемости в группе «постменопаузального» возраста (хи-квадрат 5.71). Однако при более подробном рассмотрении вероятность ложноположительного заключения о достоверном различии в показателях выживаемости оказалась 25% (2=1.15 в двустороннем тесте , Бета-ошибке 20% и искомом различии в 5%). Объясняется это различие наличие некоторого количества смертей от сопутствующих заболеваний, что характерно для больных старшей возрастной группы с благоприятным прогнозом в исходе заболевания. Для уточнения влияния адъювантной терапии на исход основного заболевания произведен анализ по показателям скорректированной выживаемости.

5-летняя скорректированная выживаемость в группе, получавшей тамоксифен, составила 88%+ 6%, в контрольной группе - 90%+ 4%. 10-летняя скорректированная выживаемость равна соответственно 79%+ 8% и 82%+ 8%. Как и следовало ожидать, в группе «постменопаузального» возраста показатели скорректированной выживаемости несколько выше, чем общей. Вероятность нулевой гипотезы увеличилась до Р=0.32 (хи-квадрат 0.98), а в группе «постменопаузального» возраста различие стало статистически недостоверным.

5-летняя безрецидивная выживаемость составила в группе терапии тамоксифе-ном 80%+ 6%, в группе наблюдения - 84%^6%. Показатели 10-летней выживаемости соответственно равны 68% + 12% и 71%+ 12%. Суммарный показатель хи-квадрат равен 0.75 (Р=0.39). Вероятность ложноотрицательного заключения при искомом различии в показателях 5-летней безрецидивной выживаемости на 5% равна 26% (2=0.64), при искомом различии на 10% - 13% (2=1.12).

Таким образом, можно заключить, что численность наблюдений позволяет с большой достоверностью отвергнуть существование 10% различия в показателях общей, скорректированной и безрецидивной выживаемости при адъювантной терапии

тапмоксифеном в течение 1 года и без нее в группе больных низкого риска рецидива РМЖ, однако судить о существовании 5% различия невозможно. Проведенное исследование обращает внимание на тот факт, что анализ причин смертности в группе больных кпостменопаузального» возраста с благоприятным прогнозом в исходе РМЖ требует особого внимания, так как при этих условиях велик удельный вес смертей от сопутствующей патологии. Дополнительный анализ скорректированной выживаемости позволяет более точно судить о влиянии адъювантной терапии на течение основного заболевания.

Проведенное исследование является яркой и представительной иллюстрацией эсобенностей клинических испытаний адъювантной терапии РМЖ при низком риске зецидква, так как включает достаточно большое число пациентов различных возрастных сатегорий. Опыт его проведения позволяет сделать следующие заключения.

В группах низкого риска рецидива должны использоваться методы адьювант-юй терапии, обладающие низкой токсичностью, что должно быть установлено тредыдущими исследованиями. В качестве контрольной группы возможно использова-ше группы наблюдения ( одно локальное лечение ), что значительно упрощает проведете исследования и дает точную информацию о «естественной истории» заболевания. В юлгосрочной перспективе в группах пациентов с благоприятным прогнозом в исходе ¡аболевания увеличивается удельный вес смертей от других причин, особенно в старшей юзрастной группе. Поэтому судьба таких исследований зависит всецело от полноцен-юсти сбора информации ( т.н. follow-up ) в течение многих ( не менее 10) лет и точной »егистрации причин смерти. Идеально это может быть достигнуто только через создание i безупречное функционирование Канцер-рсгистров - стационарного и городского, >бсспсчивающих постоянной информацией о судьбе всех больных РМЖ, включенных в фоспективное клиническое исследование.

В группах с благоприятным прогнозом в исходе заболевания показатели выжи-¡аемости приближаются к крайнему значению в 100%, поэтому доказать существование нэчительного преимущества, например, на 10%, при применении адъювантного лечения южно на небольшом числе наблюдений (исходя из расчетной формулы). Например, в 'словиях настоящего испытания для того, чтобы доказать увеличение 5-летней общей (ыживаемости при терапии тамоксифецом с 90% до 99% потребовалось бы всего 79

пациентов в каждой группе. Однако практически это маловероятно, так как популяция больных гетерогенна и лишь немног ие получают пользу от дополнительного системного лечения. Как правило, возможно улучшение показателей 5-летней выживаемости лишь на несколько процентов, что можно доказать в огромных кооперированных исследованиях или металлализе. Поэтому для клинических испытаний адъювантного лечения РМЖ в группах низкого риска действительны вес требования которые выдвигает планируемый мстаанализ. Однако проблема состоит в том, что даже при доказанном незиачи-тельеном преимуществе проведения адъювантного лечения целесообразность назначения его всем больным остается сомнительной. Поэтому в группе больных с низким риском рецидива РМЖ крайне важен поиск прогностических факторов, способных выделить группу наибольшего риска, и предсказующих (predictive) факторов, определяющих выбор эффективного адъювантного лечения. С этой целью в клинических испытаниях адъювантного лечения РМЖ в группах с благоприятным прогнозом в исходе заболевания необходимо проспективно производить сбор информации о наиболее информативных и перспективных прогностических и предсказующих факторах - например, о рецегггорном статусе опухоли.. Эта информация малополезна в рамках отдельного «малочиеленного»испытания, однако при выполнении макроанализа на большом количестве наблюдений с ее помощью можно выделить группу высокого риска рецидива, которой адъювантное лечение и показано.

выводы

1. При оценке эффективности адъювантной монотерапии адриабластином в группе больных «репродуктивного» и «лерименопаузального» возрастов с высоким риском рецидива РМЖ (ТЗ№)-1, Т1-ЗШМ0) обнаружено близкое к достоверному увеличение 5-летней выживаемости по сравнению с группой, получавшей химиотерапию по схеме СМР ( относительное сокращение смертности 2\%± 17%). Значимый и статистически достоверный эффект химиотерапии адриабластином установлен в группе больных Т1-2М2 ( относительное сокращение смертности 70% + 22%), однако он требует подтверждения на большей группе пациентов.

2. При сравнении эффективности ионотерапии адрабластипом и сочетанной химиогормонотерапнн (СМР и тамоксифен) в группа больных «репродуктивного» и «перименонаузального» возрастов с высоким риском рецидива не обнаружено достоверных различий в показатели выживаемости ( относительное сокращение смертности 8%+ 21%). Монотерапия адриабластином с учетом ее экономичности и меньшей токсичности является методом выбора.

3. При сравнении эффективности адъювантного применения тамоксифена и эстрогенов и группе больных «постменопаузального» возраста с высоким риском рецидива (Т1-ЗЫ0, Т1-2Ш) не обнаружено статистически достоверных различий в показателях выживаемости (относительное сокращение смертности -!4%± 27%). С учетом низкой токсичности тамоксифен является терапией выбора в этой группе больных.

4. При оценке эффективности адъювантного применения тамоксифена у больных «репродуктивного», «пери-.» и «постменопаузального» возрастов с благоприятным прогнозом (Т1-2Ы0) не получено достоверного преимущества в показателях общей, безренидивной и скорректированной выживаемости при сравнении с контролем из-за недостаточного количества наблюдений для обнаружения малых различий (относительное сокращение смертности ,!;'>%± 34%) . Необходимы дальнейшие 'исследования с целыо выделения группы больных, для которой тамоксифен наиболее эффективен. Проведение адъювантной терапии тамоксифеном у больных ранними стадиями РМЖ (*П-2М0) целесообразно при положительном рецепторном статусе (ЭР+; ПР+) и

наличии неблагоприятных прогностических факторов (высокая степень злокачественности по Блюму-Ричардсону, высокая пролиферативная активность, наличие инвазии кровеносных и лимфатических сосудов и др.).

5. При проведении испытаний адъювантного лечения РМЖ в группах высокого риска для заключения о преимуществе одного из испытуемых методов необходимы не только данные о его влиянии на показатели выживаемости, но и дополнительная информация о токсичности и экономичности применяемых лечебных подходов. Следует обеспечить проспективный сбор информации.

6. При проведении клинических испытаний адъювантного лечения РМЖ в группах с благоприятным прогнозом следует учитывать значительный удельный вес смертей от сопутствующих заболеваний. Для правильной и полной оценки влияния испытуемого метода лечения как на течение РМЖ , так и сопутствующей патологии необходимо особое внимание уделить регистрации причин смерти , а оценку общей и безрецидивной выживаемости дополнять анализом по показателям скорректированной выживаемости и при необходимости сравнением различий в показателях смертности от других причин.

7. Клинические испытания адъювантного лечения РМЖ в группах низкого риска требуют очень большого числа наблюдений из-за возможности достижения сравнительно небольшого клинического эффекта. Для повышения их эффективности необходимо обеспечить возможность макроанализа. Кроме того, в этой группе больных особое значение имеет проспективный сбор информации о наиболее информативных и перспективных прогностических и предсказательных факторах, в частности, о рецепторном статусе.

Практические рекомендации.

1. Монотерапии адриабласгином должно отдаваться предпочтение перед схемой СМР и сочетанной терапией СМР и тамоксифеном у больных «репродуктивного» и <<нерименопаузалыадго» возрастов с высоким риском рецидива РМЖ (ТЗШ-2, Т1-2Ш).

2. Важным и обязательным показателем качества клинического испытания является пятилетняя прослеженность больных - общая и в сравниваемых группах. Она является характеристикой качества исследования и косвенной характеристикой сопоставимости групп. Средняя продолжительность наблюдения не столь информативна, так как определяется средней продолжительностью жизни и длительностью наблюдения. Про-

слежекность больных за контрольные промежутки времени должна быть обязательным параметром, приводимым в докладе об исследовании. Этот показатель может являться одним из критериев отбора клинического испытания для включения в метаанализ.

3. В одноцентровых исследованиях оправдано применение проспективной стратификации, для формирования сопоставимых групп наиболее удобна внутристратовая блоковая рандомизация. В качестве стратификационных факторов целесообразно использовать критерии Т и N статуса ( в группах высокого риска рецидива) как наиболее весомые прошостические характеристики и репродуктивный или возрастной статус ( в группах еысокого и низкого риска ) как ниболее удобный предсказывающий (predictive) фактор.

4. Учитывая особенность клинических испытаний адъювантного лечения РМЖ -необходимость достаточно большого числа наблюдений, при проведении исследования целесообразно обеспечить наибольшую его информативность, а именно: использовать в дизайне сопоставление двух групп как наиболее удобное и экономичное, использовать для анализа комплекс стандартных методик (!og-rank test, вычисленние typical odds ratio), для которых разработаны методики макроанализа.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1 .Адъювантиая гормонотерапия рака молочной железы. Вопросы онкологии,-1995.-N 2.-С. 126. (совм. с В.Ф.Семиглазовым и др.).

2. Адыовантная гормонотерапия рака молочной железы. Тезисы докладов 1У Всеросийского съезда онкологов.- Ростов-на-Дону, 1995, Т. 2, С..383-385.(совм. с В.Ф.Семиглазовым и др.).

3. Пеоадъювантная и адъюяантная химиотерапия рака молочной железы. Тезисы докладов !У Всеросийского съезда онкологов,- Ростов-на-Дону , 1995, Т.2, С. 385386. (совм. с В.Ф.Семиглазовым и др.).

4. Эффективность адъювантной гормонотерапии рака молочной железы . Вопросы онкологии.- 1996,- N 1,- С. 56-61. (совм. с В.Ф.Семиглазовым, В.Г.Иваиовым, О.А.Ивановой и др.).

5. Послеоперационная гормонотерапия рака молочной железы (анализ общей выживаемости). Вопросы онкологии.- 1996.- N 6.-С. 37-42.(совм. с В.Ф.Семиглазовым, В.Г.Ивановым, О.А.Ивановой и др.).

£с__