Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Организационно-методические принципы системного подхода к профилактике и ранней диагностике наследственных форм злокачественных новообразований (на примepe семейного рака органов женской репродуктивной системы)

Р Г Б ОД 1 4 АВГ 1995

11а правах рукописи

АКУЛЕШГО Лариса Вениаминовна

ОРГАШгаЛЦНОШЮ-МЕТОДИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ СИСТЕМНОГО ПОДХОДА П ПРОФИЛАКТИКЕ П РАННЕП ДИАПЮСТИКЕ НАСЛЕДСТВЕШШХ ФОРМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯ (на примере семейного рака органов яег.ской репродуктивной системы)

14.00.14 - онкология 03.00.15 - генетика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1995 г.

Работа вшолнсна d Онхологичссиои иаучиоп центра ua. П. II. Ьсохшш Российской Лкадсиш иадвдшышх tmys.

ЦаучниЯ консультант доктор медицинских идук. профессор Р.О.Гарькаицсза

Официальные оппоненты:

доктор иедицинскнх «тук. профессор Е.Т. Лшгыш доктор медицинских наук, профессор U.В. Поддубкая доктор медицинских иаук D.O. Лешаш

Ведущее учреждение Московский иаучно-нсследазательскнА ошюяогичисвхй институт им. П.А.Герцена 1Ш U3 РоссиЯскоП Федерации

Защита состоится г. в " d2. " часоа

im заседании диссертационного ученого совета (Д.001.17.01) ори онкологическом научном центре им. Н.Ц.Блохшш РАШ1 (115478. г. Москва. Каеирсвоа воссе. дом 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ошшогоческого научного центра км H.U. Блохина РАМН

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

U В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Сегодня во всех развитых странах мира затрачиваются огромные средства на лечение больных злокачественными новообразованиями. Однако с позиций стратегии противораковой борьбы в перспективе нельзя ожидать существенных сдвигов в снижении смертности населения от рака за счет совершенствования методов лечения. Неудачи в попытках улучшить выживаемость онкологических больных связаны с отсутствием надежных скрининговых программ, позволяющих выявить злокачественные опухоли в ранних стадиях.

Вместе с тем, современные достижения в области фундаментальных и прикладных исследований уже предоставили достаточно фактов, позволяющих составить весьма четкое представление об этиологии и патогенезе большинства; злокачественных опухолей и предупредить возникновение многих иа них. К сожалению, слишком мало этих достижений нашли свое применение в практическом здравоохранении.

Как это ни странно, проблема ранней диагностики и профилактики рака сегодня упираемся в отсутствие организационной системы, способной контролировать заболеваемость населения с помощью весьма специфических профилактических мероприятий, доступных уже на современном этапе развития науки.

Решению этой проблемы во нногом может способствовать самая молодая отрасль онкологии - клиническая онкогенетика. Эта дисцип-. лина. совмещающая две специальности - клиническую онкологию и .генетику, уже по своему предназначению призвана интегрировать теоретические и прикладные достижения биологии и медицины, направляя их на профилактику рака в семьях, а стало быть и в населении,

В настоящее время уже нет сомнений в том, что злокачественные новообразования являются болезнями генома. Как известно, про-

- г -

цесс канцерогенеза многофакторный и многостадийный. В основе его лежат повреждения генетического аппарата половой или соматической клетки (геномные мутации), делающие эту клетку чувствительной к воздействию внешнесредовых канцерогенных факть-ров,- способн1« запустить процесс малигнизации. Именно это положение позволяет рассматривать изначальные геномные мутации не как фатальную неизбежность возникновения опухоли, а как определенное состояние клетки (предрасположенность), которое, в принципе, можно контролировать с помощью профилактических мероприятий.

В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация - половой или соматической, опухоли могут быть наследственными и ненаследственными. Наследственные опухоли встречаются редко. Они проявляют тенденции скапливаться в семьях - отсюда их рабочее определение "семейный рак". Примерно 18-23Ж онкологических больных отмечают в своем семейном анамнезе наличие родственников. пораженных раком той же самой или другой локализации. Какова доля истинно наследственных форм рака в общей структуре заболеваемости злокачественными опухолями, пока не известно, так как еще не разработаны методы диагностики носительства терминальных геномных мутаций. Однако молекулярно-биологические исследования последних лет дают надежды, что такие возможности появятся в ближайшем будущем.

На сегодняшний же день четко установлено, что риск возникновения злокачественной опухоли для лиц. унаследовавших ген предрасположения. в сотни раз превышает таковой общепопуляцнонный. Обобщенные данные генетических исследований свидетельствуют о том. что наследственными опухолями страдают по крайней мере 5-1ох онкологических больных, способных передать терминальные мутации своим потомкам. Это обстоятельство свидетельствует о существовании среди населения весьма значительного по численности контин-'

- з -

гента лиц. подверженных потенциальной опасности заболеть наследственным раком, нуждающихся в специализированной профилактической помощи.

К настоящему времени уже разработаны основные положения по генетическому консультированию и формированию групп риска в онко-педиатрии. что позволило создать в ОНЦ РАМН в 1981 году специализированную службу медико-генетической помощи семьям, имеющих больных детей, Изучены генетико-эпидемиологические аспекты большинства злокачественных новообразований зрелого возраста, доказано существование наследственных и ненаследственных форм рака одной и той же локализации. Однако прикладные вопросы профилактики генетически детерминированных опухолей, возникающих в зрелом возрасте. все еще остаются практически открытыми.

Настоящее исследование посвящено поиску путей к решению этой проблемы. Объектом исследования выбран семейный рак органов женской репродуктивной системы, что обусловлено наличием основных сведений о генетических, эпидемиологических и клинических аспектах рака молочной железы, яичников и.эндометрия, свидетельствующих об этиопатогенетической взаимосвязи этих опухолей, которые • могут служить отправным-пунктом в разработке системного подхода к профилактике и ранней диагностике их наследственных ферм. Это обстоятельство также позволяет рассматривать семейный рак органов венской репродуктивной системы в качестве удобной модели для обоснования общей стратегии профилактики наследственных форм злокачественных опухолей, развивающихся в зрелом возрасте.

Целью исследования явилась разработка организационно -методических принципов системнбго подхода к профилактике и ранней диагностике семейного рака органов женской репродуктивной системы и эбоснование на этом примере общей стратегии профилактики наследс-гвенных форм злокачественных новообразований.

Для достижения а той цели поставлены следующие задачи:

1. Разработать принципы организации и методы генетического скрининга на выявление среди населения семей, отягощенных раком органов женской репродуктивной системы.

2. Разработать критерии идентификации и тенетическогс прогнозирования наследственных форм рака органов женской репродуктивной системы и на этой основе сформулировать принципы формирования контингента повышенного генетического риска.

3. Разработать методику уточнения индивидуального генетического прогноза возникновения рака органов женской репродуктивной системы и тактику клинического наблюдения лиц, относящихся к контингенту повышенного генетического риска.

4. Оценить роль клинического мониторинга контингента повышенного генетического риска в ранней диагностике и профилактике наследственного рака органов женской репродуктивной системы.

5. На основе полученных результатов обосновать стратегию профилактики наследственных форм злокачественных новообразований.

Научная новизна

Впервые на примере семейного рака органов женской репродуктивной сферы разработан системно-интегральный подход к профилактике и ранней диагностике наследственных форм злокачественных опухолей, который заключается в организации и проведении комплекса научно-обоснованных мероприятий, направленных на выявление среди населения онкологически отягощенных семей, формирование среди них контингента повышенного генетического. риска и клини-ко-генетический мониторинг лиц с повышенным генетическим риском в условиях онкологического стационара.

Впервые разработаны организационно-методические принципы создания госпитального генетического канцер-регистра. Унифициро-

валы критерии идентификации наследственных форм рака органов женской репродуктивной системы.

Впервые разработана классификация семейного рака органов женской репродуктивной системы, включившая 8 наследственных вариантов. Разработаны критерии их гене1Лческой диагностики и прогнозирования.

Впервые установлено, что одной из кардинальных характеристик наследственного рака органов женской репродуктивной системы является' лучшая выживаемость больных, по сравнению с общепопуляпион-ной.

Впервые предложен методический подход к уточнению индивидуального прогноза возникновения наследственного рака органов женской репродуктивной системы, что имеет важное значение при обосновании 'индивидуальной тактики клинического наблюдения женщин, отнесенных к контингенту повышенного генетического риска.

Впервые продемонстрированы потенциальные возможности рзшенкл проблемы ранней диагностики и профилактики наследственного рака органов женской репродуктивной системы за счет четкой организации клинико-генетического мониторинга лиц с повышенным генетическим риском.

Практическая ценность работы

На примере семейного рака органов женской репродуктивной сферы разработана модель системы профилактики наследственных новообразований, возникающих в зрелом возрасте, которая может быть использована при создании специализированной службы онкогенеги-ческой помощи населению в структуре крупных онкологических юл эбщепрофильных медицинских учреждений.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 225 страницах машинопис-

ного текста, состоит из введения, 4-х глав, заключения, выводов, списка литературы и приложения, иллюстрирована 52 таблицами. 27 рисунками. 9 графиками. Указатель литературы содержит 139 источников. из них 40 работ отечественных и 99 работ зарубежных авторов.

Связь с планом основных научных работ ОНЦ РАМН

Работа выполнена по основному плану научно-исследовательских работ НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН по проблеме: "Разработка научных основ медико-генетической помощи онкологически отягощенным семьям". Номер Государственной регистрации 0017<з.

Апробация работы Оснсвные положения и результаты проведенного исследовали* бцли доложены на: 1) 1-ой Республиканской научной конференции медицинских генетиков Таджикистана. 17-19 мая 1989 г.. г, Душанбе; 2) II Всесоюзном съезде медицинских генетиков. 4-6 декабря 1990, г. Алма-Ата; 3) VIII съезде онкологов Украины. 26 сентября 1990 г. Донецк; 4) Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблем организации и повышения качества УЗ диагностики опухолей, 9-1 октября 1990 г; 5) Organization of European Cancer Institute (OECI) Meeting: Familial ovarian cancer. Terney-Voltaire, 9-1 Sep., 1991, France; 6) The International Symposium on Genetl Factors in Predictive and Preventive Oncology. March 14-19, 199; Nice,. France; 7) I (III) Российском съезде Медицинских генетиког 14-16 декабря 1994 г.. г. Москва. '

. Диссертация была апробирована на совместной научной конф* ренции лаборатории клинической онкогенетики. отделений амбулато] ных методов диагностики и лечения, гинекологии, опухолей молочн «елез и лаборатории профилактики канцерогенных .воздействий 31 я варя 1995 года.

- 7 -Публикации

Основные результаты работы опубликованы в 25 научных стать-х. В 11 работах диссертант является первым, и в 1 - единственным втором.

Внедрение в практику

Разработанная система профилактики наследственного рака яедрена и функционирует в настоящее вреия в ОНЦ РАМН.

На основе опыта и результатов ярове-деяного исследования гоз-ша служба онкогенетической ярофилактики ё структуре поликлиники гдицинского центра Управления Делайй Президента Российской Феде-

1ции.

Сведения о шшшаискоя диссертации

Кандидатская диссертация ''клйнико-генеалогическое и популя-юнно-статИсй^еское исследование злокачественных новообразова 1й яичнИкоа" Вкйолнена в лабораторий цитогенетики и отделении шекологаи оНЦ АМН СссР и задащена й 1965 году.

Считаем своим долгом выразить глубокую благодарность руководило отделения амбулаторных методов диагностики и лечение, к.мед.наук В.В.Брюзгину; руководителю отделения гинекологии, офессору В. П. Козаченко: руководителю отделения опухолей молоч-х желез, профессору В.П. Летягину, а также коллективу специалис-в ОНЦ РАМН - док.мед.наук К.И.Иордания (гинеколог). канд.мед. ук А.А.Самгиной (маммолог), канд.мед.наук М.А.Чекаловой (спёци-ист по УЗ диагностике), Л.Н.Курдюковой (рентгенолог) за содейс-ие и помощь в организации и проведении настоящего исследования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования Выполнению настоящего исследования в значительной степени способствовало создание в 1986 году генетического консультативного кабинета на базе отделения амбулаторных методов диагностики и лечения НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН.

Исследование выполнено на материале госпитального генетического канцер-регистра, сформированного по нозологическому принципу в течение 6 лет - с 1988 по 1993 годы. В его состав было отобрано 126 семей, отягощенных раком органов женской репродуктивное системы. Основным критерием отбора являлось наличие в семье, кап минимум. 2-х родственниц I степени родства {мать-дочь, сестра-сестра), пораженных раком органов женской репродуктивной системы (яичников, и/или молочной железы, и/или эндометрия).

' Материал генетического канцер-регистра представил собой систему полной информации о 126 семьях, вложенной в персональны]

I

компьютер в виде реляционной базы данных, которая включила: 1) клинико-генеалогические данные о .1162 членах семей (802 женщи нах и 364 мужчинах); 2) данные проспективного клинического наблю дения 170 практически здоровых женщин (членов этих семей), отоб ранных в группу повышенного генетического риска.

Каждая семья регистрировалась через одного члена семьи (про банда). обратившегося в онкогенетический консультативный' кабинет Большинство пробандов (103 из 126) являлись практически здоровым женщинами (консультирующимися). 23.пробанда являлись лицами, по раженными раком органов женской репродуктивной системы.

Сбор клинико-генеалогической информации проводился путем пе рекрестного опроса пробанда и других членов семьи и составлен*

родословной. Для регистрации клинико-генеалогической информации нами была разработана специальная семейная регистрационная карта.

170 женщин, зачисленных в группу повышенного генетического риска, являлись родственницами I или II степени родства по отношении к членам их семьи, пораженных раком. Они находились на клиническом наблюдении в ОНЦ РАМН на протяжении 1-6 лет с момента первой генетической консультации.

Клиническое наблюдение "группы повышенного генетического риска" осуществлял коллектив специалистов-онкологов, в состав которого входили: онкогинеколог, маммолог, специалист по ультразвуковой диагностике, рентгенолог.

Клиническое наблюдение группы риска было основано на динамическом обследовании женщин (не менее 2 раз в год) по современным скрининговым программам на выявление рака органов женской репродуктивной системы. Обязательными методами исследования являлись: 1) УЗИ органов малого таза и молочной железы; 2) маммография ( у женщин в возрасте 35 лет и старше); 3) консультация гинеколога; 4) консультация маммолога. При необходимости обследозание расширялось в пределах, необходимых для установления диагноза.

Организацию и координацию клинического наблюдения группы эиска осуществлял врач-онкогенетик. который в процессе исследова-шя выполнял следующие функции: 1) организацию выявления семей, тягощенных раком органов женской репродуктивной системы; 2) ге-(етическое консультирование семей ( установление предварительного 'енетического диагноза, формирование группы риска); 3) оформление i ведение всей медицинской документации; 4) организацию обследи-¡ания лиц, отнесенных к "группе риска; 5) разработку тактики кли-:ического наблюдения женщин, зачисленных в группу риска (частоты объема обследования); 6) анализ результатов обследования; ) организацию проведения необходимого лечения в ОНЦ РАМН или

других лечебных учреждениях г. Москвы, в зависимости от характер выявляемой патологии; 8) выбор и назначение профилактических ме роприятий.

Анализ материала осуществлялся с помощью персональног компьютера РС-АТ 286.

Для создания базы данных "был использован программный проду} фирмы Borland International PARADOX 3.5. База данных состояла иг IV частей: I часть включала паспортные и некоторые другие свед< ння о пробандах; II часть содержала полную информацию о 1162 чл< нах 126 семей: III часть представляла данные клинического анам» за 170 непораженных женщин, зачисленных в группу риска: IV час отражала данные динамического обследования и проводимых лече но-профилактических мероприятий у 170 женщин (всего было зар гистрировано 1338 записей результатов клинических исследований)

В работе были применены следующие методы анализа: 1) стати тический; 2) сегрегационный;¡3) многофакторкый; 4) анализ выжив емости членов семей, пораженных раком.

Статистический анализ материала проводился средствами б£ данных PARADOX 3.5. Оценка достоверности различий проводилась основе расчета критерия Стьвдента. Достоверными считались pa3J чия при значении р <- 0.05.

Сегрегационный анализ проводился методом Weinberg, в со< ветствии с простой (поодиночной) регистрацией семей, с noMoi программы, разработанной В.И.Трубниковым.

Многофакторный анализ проводился на основе использования йессовской процедуры (пошагового дискриминантного анализа) в кете программ SAS.

Анализ выживаемости членов семёй. пораженных злокачествен ми новообразованиями, проводился в рамках программы Survav разработанной в Хьюстонском Университете.

- 11 -

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

I. ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ И МЕТОДЫ ГЕНЕТИЧЕСКОГО СКРИНИНГА НА ВЫЯВЛЕНИЕ СЕМЕЙНОГО РАКА ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

В поиске эффективных способов выявления семей, отягощенных раком органов женской репродуктивной системы и создания госпитального генетического канцер-регистра нозологического типа нами было апробировано несколько подходов. Одним из них явилась рга-низация активной обращаемости населения в профильную генетическую консультацию. С этой целью в 1988 году была проведена организационно-методическая работа среди врачебных коллективов ОНЦ РАМН, Московских городских онкологических диспансеров, женских консультаций и районных поликлиник, направленная на популяризацию знаний по генетике злокачествэнных новообразований, в частности, рача органов женской репродуктивной системы, и обеспечение осведомленности этих коллективов о создании специализированной генетической консультации онкологического профиля в ОНЦ РАМН, ее целях и зада-4ах (проведен курс лекционно-семинарских занятий: распространены специально разработанные памятки, содержавшие информацию о показаниях для направления семей в онкогенетическую консультацию с оказанием ее адреса и режима работы).

Другим подходом явился селективный генетический скрининг силлогических больных, состоявших на учете в онкологических дис-[ансерах Южного округа г.Москвы. При этом использовался мртод ассового почтового анкетирования больных с целью выявления лиц с тягощенной семейной историей. Такой подход разрабатывался лабо-аторией профилактики канцерогенных воздействий ОНЦ РАМН с целью оздания Московского регионального (популяционного) онкогенети-еского регистра. В этой работе мы'принимали участие на уровне

генетического' консультирования семей, направленных в онкогенети-ческий консультативный кабинет.

В таблице N 1 представлены данные, отражающие эффективность проведенной организационно-методической деятельности по созданию госпитального регистра семейного рака органовг женской репродуктивной системы.

В течение 6 лет (1988 7 1993) в онкогенетический консультативный кабинет ОНЦ РАМН обратилось 322 семьи, отягощенных злокачественными новообразованиями. Большинство семей (58,735) были направлены врачами тех лечебных учреадений. где мы проводили пропагандистскую кампанию. Селективный генетический скрининг онкологических больных позволил выявить 16.IX семей.

Также было зарегистрировано относительно немалое количество (25Х) самостоятельных обращений пациентов. Как правило, это были обращения больных, находившихся на обследовании или лечении в отделении амбулаторных методов диагностики и лечения ОНЦ РАМН (в структуре которого находится онкогенетическая консультация), или сопровождавших их родственников. Полученные результаты отражают весьма заметную эффективность нашей деятельности, по организации обращаемости населения в генетическую консультацию онкологического профиля, с учетом того, что такая деятельность предпринималась впервые и служила исключительно научно-исследовательским целям.

Вместе с тем. из 322 семей, обратившихся в онкогенетическую консультацию, только 126 (39,IX) были отобраны в госпитальный регистр семейного рака органов женской репродуктивной системы, что соответствовало целям настоящего исследования.. Из общего количества семей, обратившихся в профильную генетическую консультацию. регистр семейного рака органов'женской репродуктивной системы был сформирован главным образом за счет обращения пациентов, обоснованно направленных врачами ОНЦ РАМН и других медицинскиз

учреждений, где мы проводили пропагандистскую кампанию (91,235 семей). Метод селективного генетического скрининга онкологических больных позволил выявить только 6,36% таких семей; 2,3835 семей были,выявлены за счет самостоятельных обращений пациентов.

Таблица 1

Анализ соответствия обращаемости семей в онкогенетическую консультацию целям проведенной организационно-методической работы

Учреждение, направившее семью Количество семей, обратившихся в генетическую консультацию ОНЦ РАМН Количество семей, зачисленных в регистр семейного рака органов женской репродуктив. системы

абс. % абс. 35

ОНЦ РАМН 140 43,5 85 67,46

Поликлиники. Жен.консульт., другие 49 15.2 30 23,80

Популяционный ген. регистр 52 • 16.1 8 6,36

Самостоятельно 81 25.1 3 2,38

Всего 322 100.0 126 100. 00

Полученные результаты свидетельствуют о том. что на данном этапе санитарно-просветительская деятельность, направленная на обеспечение обращаемости населения в онкогенетический консультативный кабинет, по-видимому, является основным способом организации генетического скрининга и Формирования госпитальных генетических канцер-регистров. Метод массового анкетирования онкологических больных также может использоваться как один из подходов к решению проблемы, но не как основной. Санитарно-просветительская деятельность "среди населения в будущем может оказаться наиболее важной в решении проблемы генетического скрининга, при условии создания специализированных генетических консультаций онкологи-

ческого профиля как структурного звена практического здравоохранения.

С целью изучения признаков, характеризующих семейный рак органов женской репродуктивной системы в целом и разработки на этой основе унифицированных тестов генетического скрининга на вчявле-ние семейных■ форм этих новообразований мы провели многофакторный анализ клинико-генеалогической информации о 126 семьях.

В таблице N 2 представлены данные, отражающие частоту злокачественных новообразований среди 1162 членов 126 семей. Как можно видеть в таблице, из 802 женщин. 356 (44,355) были поражены злокачественными новообразованиями, причем 291 (36.256) из них страдали раком органов женской репродуктивной системы. Частота злокачественных новообразований среди мужчин была значительно ниже (12,3%). по сравнению с таковой среди женщин.

Заболеваемость членов семей раком органов женской репродуктивной системы приходилась на возрастной период 35 лет и старше, что отражено на графике (рис. N 1).

Средний возраст женщин к моменту возникновения рака органо! репродуктивной системы составил 42,95 ±2.3 года.

В 105 из 126 родословных злокачественные новообразован^ наблюдались в нескольких последующих поколениях, т.е. эти родос ловные имели, т.н. "вертикальный вид". В 21 родословной поражен ные члены семьи были представителями только одного поколения. 3ti родословные имели, т.н. "горизонтальный вид".

гАии-Бдашш сильных РАКОМ ОЖРС С УЧЕТОМ ВОЗРАСТА НАЧАЛА ЗАБОЛЕВАНИЯ

ВОЗРАСТ НАЧАЛА ЗАБОЛЕВАНИЯ <ЛЕТ>

Таблица 2.

Частота злокачественных новообразований в 126 семьях

Всего Количество членов семей (женщин)

до 20 лет 20-34 года 35 лет и ст. Всего

58 129 615 ' 802

Пораженных раком ОЖРС* 1 (1.7Х) 13 (10.235) 277 (45.IX) 291 (36.2Х)

Пораженных раком друг, локализаций 3 ( 5.2%) 4 ( 3.1Х) 107 (17.4Х) 65 ( 8. IX)

Всего пораженных раком 4 ( 6.955) 17 (13.ЗХ) 384 (54.ЗХ) 356 (44.ЗХ)

Количество членов семей (мужчин)

• Всего 39 79 247 364

Пораженных раком 1 < 2,535) 3 ( 3,735) 41 (16.5Х) 45 (12. ЗХ)

Сокращение в таблице:

« - ОЖРС - органов женской репродуктивной системы.

•В таблице N 3 представлены данные, отражающие частоту первично-множественных злокачественных опухолей разных локализаций I

Таблица 3.

Частота первично-множественных злокачественных новообразований в семьях, отягощенных раком органов женской репродуктивной

системы

Рак Количество больных

абс. %

Всех локализаций 334 100.0

2-х сторонний РМЖ 22 6.5

ПМЗН разных лок. 28 8.4

Всего ПМЗН 50 14.9

Сокращения в таблице:

» РМЖ - рак молочной железы:

♦ ПМЗН - первично-множественные злокачественные новообразования.

126 семьях. Следует отметить, что первично-множественные злокачественные новообразования наблюдались только у женщин.

В результате многофакторного агализа клинико-генеалогической информации определены 5 наиболее информативных признаков (см.таблицу N 4), которые в определенной степени характеризовали все изученные семьи.

Таблица N 4.

Унифицированные клинико-генеалогические критерии идентификации семейного рака органов женской репродуктивной системы

N п/п Критерий Коэффициент информативности

1 Наличие в семье 2 и более больных раком органов женской репродуктивной системы 10.0

2 Наличие в семье лиц. пораженных раком органов женской репродуктивной системы и других локализаций в нескольких последующих поколениях 9,2

3 Возникновение злокачественных новообразований у членов семей в возрасте 20-49 лет 7.6» !

4 Наличие в семье лиц с первично-множественными формами рака разных анатомических локализаций, одним из которых является рак органов женской репродуктивной системы 7.3

5 Наличие в семье лиц. пораженных 2-х сторонним раком молочной желеяы 4.6

Коэффициент информативности отражает степень выраженности признака в исследуемой группе семей, максимальное его значение составляет 10. Результаты многофакторного анализа позволяют рассматривать выявленные клинико-генеалогические признаки в качестве унифицированных критериев (скрининговых тестов) для предположительного распознавания лиц с наследственным предрасположением к

раку органов венской репродуктивной системы. Наличие в семье хотя бы одного из пяти признаков является основанием (показанием) для обращения семьи в генетическую консультацию онкологического профиля.

II. ПРИНЦИПЫ ИДЕНТИФИКАЦИИ'И.ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ РАКА ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

С точки зрения характера семейного накопления рака органов женской репродуктивной системы наша семейная выборка в определенном смысле являлась случайной, поскольку в генетический регистр отбирались семьи с накоплением рака органов женской репродуктивной системы любой анатомической локализации, независимо от ад внутрисемейного сочетания.

В результате анализа характера семейного накопления.рака е 126 семьх, было выявлено 8 классов родословных, отличающихся между собой агрегацией злокачественных новообразований определению анатомических локализаций: 3 класса (3535) семей характеризовалиа накрплением рака одной и той же локализации (молочной железы, яичников и эндометрия) и 5 классов. (6535) семей - совместным накоплением опухолей органов женской репродуктивной системы, ассоциирующихся с новообразованиями других анатомических локализаций. Распределение семей в зависимости от спектра накопления ракг конкретных анатомических локализаций, представлено на диаграмм! (рис. N 2).

Спектр накопления в семьях рака определенных анатомически: локализаций явился единственным значимым отличием между перечисленными классами родословных. Другие признаки, характеризующш семейные формы рака органов женской репродуктивной системы, присутствовали во всех группах родословных, в той или иной степей!

iw шьииадщдщш ЫИМЦЬШИЛ и ГАКА UF1 AJiUb

ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ

РПЖХРЯ <13.5V^—

РОЖРС <8.7%

РЭ^РЖКТ (5,

РОЖРСхРГК <LVNCH II) <11.I/O

РМЖ (20.6УО

РПЖ/РЭЛ>ЖКТ/РЛ <26.2/0

ьыраженности. В этой связи, особенности спектра семейной агрегации рака конкретных анатомических локализаций были положены в основу классификации семейного рака органов женской репродуктивной системы, включившей 8 самостоятельных синдромов: 3 органоспецифи-ческих и 5 т.н. "синдромов семейного рака общего типа", характеризующихся широким спектром опухолевых проявлений, среди которых основную долю соствляет рак органов женской репродуктивной системы.

Классификация семейного рака органов женской репродуктивной системы.

1. Синдром семейного рака молочной железы.

2. Синдром семейного рака яичников.

3. Синдром семейного рака эндометрия.

4. Синдром семейного рака молочной железы/яичников.

5. Синдром семейного рака молочной железы/яичников/эндометрия (РОЖРС).

6. Синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/яичнн-ков/топстой кишки (Lynch II).

7. Синдром семейного рака молочной железы/эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта/легких.

8. Синдром семейного рака эндометрия/органов желудочно-кишечного тракта.

С целью определения природы семейного накопления злокачественных новообразований в 126 семьях, с учетом разработанной классификации семейного рака органов женской репродуктивной системы, был предпринят сегрегационный анализ. Следует отметить, что способ сбора материала регистра семейного рака органов женской- репродуктивной системы соответствовал простой (поодиночной) регистрации семей. Однако большинство пробандов в нашем исследовании являлись непораженными (консультирующимися), что отличает нашу семейную выборку от традиционного сбора семейного материала. В этой связи, в каждой из 126 семей была искусственно выбрана одна ядерная, в которой пробандом считалась одна из пораженных сестер.

Таблица 5.

Результаты сегрегационного анализа 126 родословных г учетом классификации семейного рака ОХРС

Родители пробанда Общее число сибсов Число пораженных сибсов Число семей Сегрегационная частота

Семейный РМИ

Мать поражена 52 32 19 0.4+0.085 *

Мать здорова 20 15 7 0.6+0.135 #

Семейный РЯ

Мать поражена 19 13 8 0.45 + 0.15*

Мать.здорова 9 7 3 0. 66 +0.192#

Семейный РЭ

Мать поражена 10 6 4 0. 33+ 0.192*

Семейный РМЖ/РЯ

Мать поражена 31 22 16 0.4+0.126*

Семейный РОЖРС/РТК (синдромом ЬупсЬ II)

Мать поражена 40 22 11 0.38 +0.090*

Мать и отец поражены 7 6 3 0.75 1

Семейный РОЖРС '

Мать поражена 26 19 11 0.53 +0. 129*

Семейный РЭ/РЖГ

Мать поражена 11 7 5 0.333 ¿0 192*

Поражены мать и отец 5 4 2 0.666 +0.272*

Семейный РМЖ/РЭ/РШГТ/РЛ

Мать поражена 74 40 ;23 0.33+С[.066#

Поражены мать и отец 17 О 14 5 0. 75+0.125*

Мать и отец " здоровы 21 13 5 0.5 +0.125#

- Моногенная модель не отвергается ' - Моногенная модель отвергается

таких семьях. Однако ввиду того, что мы не располагали точным сведениями относительно состояния здоровья матерей пробандов таких семьях, определение типа наследования в этих ситуациях еле дует считать весьма условным.

Более точное определение типа моногенного наследования рак в исследуемой выборке семей не представлялось возможным. в связ; с особенностями сбора семейного материала.

В результате анализа отдаленных результатов выживаемост] членов семей, пораненных раком органов женской репродуктивно] системы, оказалось, что прогноз клинического течения наследствен ного рака этих локализаций является значительно лучшим, по срав

нению с общей группой больных, независимо от стадии и проводимого

\

лечения. На графике (рис. N 3) представлены результаты анализ) продолжительности жизни членов 126 семей, страдавших наследственным раком молочной железы, яичников и эндометрия. Нине представлены данные 5 летней выживаемости этих же больных в сравнении < общепопуляционной (литературные данные). Как можно видеть на графике. 5-летняя выживаемость больных раком молочной железы в семьях л в общей популяции составляет 75% и 43%, соответственно: раком яичников - 54% и 13%. соответственно;, раком эндометрия - 90! и 68%. соответственно. Причины такого феномена пока непонятны. Однако это явление следует учитывать как при установлении генетического диагноза, так и при определении прогноза клинического течения наследственного рака, а также выборе тактики лечения и медицинской реабилитации больных.

Анализ клинико-генеалогических данных позволил разработат! критерии идентификации наследственных синдромов, проявляющих« раком органов женской репродуктивной системы.

а

и о с

и

с

□

¡1 а

и

«

а

и

ос

ос

и с I

о

ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖРС ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМ

ВРЕГ1Я НАБЛЮДЕНИЯ (ГОДЫ)

5-ЛЕТНЯЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЖРС Б СЕМЬЯХ И В ОБЩЕЙ ПОПУЛЯЦИИ

100

ео

60

ю

го

12.3

13.1

о&О.

67.7

ди-

с

псшлпция В СЕМЬЯХ

-г

РГ1Ж

РЯ

РЭ

ЛОКАЛИЗАЦИИ РАКА ЖРС

Рис.3.

- 24 -

Критерии идентификации и генетического прогнозирования синдрома "семейного рака молочной аелезы".

' 1. Наличие в семье 2 и более родственниц I степени родствг (мать-дочь или сестра-сестра) пораженьк только РЫЖ.

2. Мужчин, пораженных злокачественными новообразованиями. i семье практически не наблюдается.

3. Доля женщин, пораженных РМЖ. от общего числа членов ремы (женщин) в возрасте 35 лет и старше, может составлять от 40 д< 60%.

4. Рак молочной железы в семьях сегрегирует в соответствии < моногенным типом наследования (генетический риск . для дочере! больных составляет 40-50%).

5. Наличие в семье лиц. заболевших раком молочной железы i молодом возрасте (от 20 до 49 лет).

6. Средний возраст членов семьи, к моменту возникновения рака молочной железы, составляет 47,9 ♦ 1.6 лет.

7. Возраст женщин к моменту развития РИЖ с каждым последующим поколением снижается на 3 года.

. 8. Наличие в семье лиц с 2 сторонним раком молочной желез) (для женщин, у которых рак в одной молочной железе возник в возрасте 40-43 лет. относительный риск развития рака в другой молочной железе составляет в 17,4%; для женщин, у которых рак возник i одной молочной железе в возрасте 47г49 лет. риск развития двухстороннего процесса практически отсутствует);

9. Наличие в семье лиц с первично-множественными опухолям: разных анатомических локализаций, одной из которых является pai молочной -железы (второй опухолью обычно является рак яичников) • 10. 5-летняя выживаемость больных односторонним раком молоч ной железы составляет 68%: 10-летняя - 43,3%: 15-летняя - 33.3% 25-летняя - 26%.

11. 5-летняя выживаемость больных 2-сторонним раком молочной железы составляет 70,735; 10-ти летняя - 52,355; 25-летняя более 50,535, т.е. лица, прожившие 10 лет, имеют наиболее благоприятный прогноз клинического течения заболевания.

Критерии идентификации и генетического прогнозирования СИНЩЩ "семейного рака яичников".

1. Наличие в семье 2 и более родственниц I степени родства (мать-дочь или сестра-сестра), пораженых только раком яичников.

2. Мужчин, пораженных раком, в семьях практически не тЗлв-дается.

3. Доля женщин, пораженных раком яичников, ко всем членам семьи женского пола в возрасте 35 лет и старше, составляет более 5035.

4. Рак яичников'в семьях сегрегирует в соответствии с моногенным типом наследования (генетический риск для дочерей больших составляет 45-5035.

5. Рак яичников обычно возникает в конце пятой декады _ жизни женщин, в среднем в 48,0 ± 2.5 лет.

6. У некоторых членов семьи рак яичников может сочетаться с раком молочной железы и эндометрия в качестве первично-множественного;

7. Выживаемость больных, по сравнению с таковой в'общей популяции. является значительно лучшей (5-летняя выживаемость составляет 3155 и 20%. соответственно).

Критерии идентификации и генетического 'прогнозирования синдрома "семейного рака молочной железы/яичников".

1. Наличие в семье 2 и более родственниц I и II степени родства, пораженных раком яичников и. молочной железы.

2. Рак молочной железы и яичников в семье встречается с одинаковой частотой ( 5036 и 50% соответственно).

3. Родословные обычно имеют вертикальный вид - заболевание передается от матери к дочери.

4. Соотношение женщин, пораженных раком молочной еслозу и яичников, к общему количеству-членов семьи-женщин, достигших возраста 35 лет и старше, составляет 50% и более.

5. Рак молочной железы и яичников в семьях сегрегирует D соответствии с доминантным типом наследования (генетический риск развития той или другой формы рака для дочерей больных составляет 40-5056).

6. Рак иолсчной железы обычно возникает в предыенопаузальнои периоде жизни женщин (35 - 45 лет).

7. Наблюдается высокая частота первично-ннояествешшх злокачественных новообразований среди членов семей, включая 2-стороа-ние Форш рака молочной железы (относительный риск развития 2-стороннего рака молочной железы у женщин, заболевших в возрасто 40-43 лет. составляет 21.85S; у женщин, заболевших в возрасто 48-50 лет. рак молочной железы практически всегда бывает односторонним.

8. Рак молочной железы у некоторых членов семьи может сочетаться с раком яичников в качестве первично-множественных.

9. Выживаемость больных как раком молочной железы, так и раком яичников, является значительно' лучшей, по сравнению с общзпо-пуляционний: 5-летняяч выживаемость больных раком молочной железы при данном синдроме - 65.9% (общепспуляционная .- 42.92). 5-лзт-няя выживаемость больных раком яичников при данном синдроме -53;8% (общепопуляционная - 13-202).■

10. 5-летняя выживаемость больных 2-х сторонним р&кон молочной железы составляет 100%; 10-летняя - 100Ж; 25-летняя - 100%.

?гр'ггсртп! ifflgtrmfortainHi и rcwni'.'fctcro гтоон'оч'фоят'н сттярот'д "сгмеНного Г'П'<'Ч знпс'дтрчя*.

1. Наличие в семье 2 и более родственниц I степени родства. пср"""шпсс только раком эндометрия.

2. Родословные обычно имеют вертикальный вид. заболевание 'псрэдаотсл от матерея к дочерям.

3. Пропорция членов семьи-звнщин, поразенннх раком зндомот-р^л. :с общему числу родственниц, достигаю возраста 35 лет п старпз. составляет 50%.

1. Paît эндометрия сегрегирует в семьях в соответствии с мо-иогешпп типом наследования (генетический риск для дочерей больных составляет 3355).

5. Средний возраст больных к моменту возникновения рака зн-Д0!29тр!Ш составляет 40.8 i 6.4 лет.

6. Прогноз отдаленных результатов является значительно луч-сп. по сравнешш с общей группой больных: 5-летняя выгиваемость состазляот 90S; 15-летняя - 71,13; 25-летняя - 67,1%.

Атгггерт! т1Лпнттт-^-гип1П"| п генетического гтпогнотгроптпп с?п1лрог->а I.vnch II.

1. Накопление в семье злокачественных новообразований орга-ноэ венской репродуктивной системы и зелудочно-кишечного тракта (2 более пораженных).

2. Родословные семей обычно имеют вертикальный вид.

3. Пропорция пораженных к общему числу членов семьи в возраста 35 лет и старые составляет 40-75%.

4. Злокачественные опухоли (без учета локализации) в семьях сегрегируют, как ионогенный признак (генетический риск возникновения рака для прямых потомков больных составляет 38-503).

5. Частота рака среди членов семьи «ейского и мужского пола является практически равной.

6. Основными локализациями -опухолевого процесса у женщин являются: рак яичников (50,0%), рак эндометрия (20.0%). рак толстой кишки (10.0%), рак молочной железы (6,66%), рак желудка (6,66%) и другие.

7. Основными локализациями опухолевого процесса у мужчин являются: рак желудка (33.3%). рак легких (22,2%), рак толстой кишки (16,6%).

8. Наблюдается высокая частота первично-множественных злокачественных новообразований среди женщин. Как правило сочетаются рак яичников и эндометрия (относительный риск развития рака эндометрия для женщин, пораженных раком яичников и наооборот. составляет 16,6%).

9. 2-сторонних Форм рака молочной железы у членов семьи не наблюдается.

10. Злокачественные новообразования как у женщин, так и у мужчин в среднем развиваются в возрасте 42,27 + 2,6 и 43,44 +'3.1 года, соответственно.

11. 5-летняя выживаемость больных злокачественными новообразованиями составляет 54,7%; 10-летняя выживаемость - 37,3%; 20-летняя - 33,2%, что свидетельствует о значительно более благоприятном прогнозе клинического течения семейных форм злокачественных новообразований, по сравнению с таковым в общей группе больных злокачественными новообразованиями.

Критерии идентификации и генетического прогнозирования синдрома "семейного рака органов женской репродуктивной системы".

1. Накопление в семье только злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы: рака яичников, мо-

- 29 -

лочноЛ пелезы и эндометрия (2 и более пораженных).

2. Родословные семей, отягощенных раком органов женской репродуктивной системы, обычно имеют вертикальный вид, опухоли передаются от матерей к дочерям.

3. Доля женщин, пораженных раком органов женской репродуктивной системы, от общего количества женщин в возрасте 35 лет и 'старше составляет >50% .

4. Рак органов женской репродуктивной системы (без учета лркализации опухолевого процесса) в семьях сегрегирует в соответствии с доминантным типом наследования (геиотическнй риск для дочерей больных составляет 50%.

5. Наиболее частой формой рака среди новообразований органов женской репродуктивной систеиы является рак эндометрия (45.6*). второй по частоте является рак молочной железы (39,135). и третьей - рак яичников (15.2135).

6. Наблюдается высокая частота первично-множественных злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы а разных сочетаниях. Иногда опухоли органов женской репродуктивной систеиы могут сочетаться с раком щитовидной железы, толстой ;шеки, гелудка как првично-множественные.

7. 2-сторонние формы рака молочной железы встречаются редко.

8. Рак органов женской репродуктивной системы у членов семьи обычно развивается в предменопаузальном периоде жизни. • в среднем в 45.8 ± 1,8 лет.

9. Возраст ненщин к моменту возникновения рака с каждым последующи поколением омолаживается (в среднем на 4 года).

. 10. Выживаемость больных раком органов венской репродуктивной системы является значительно более лучшей, по сравнению с таковой общепопуляционной: 5-летняя выживаемость составляет в целом 73.2%; 10-летняя - 55,9%; 20-летняя - 33.235.

Критерии идентификации и генетического прогнозиповатгп синдрома "семейного рака эндометрня и ppTOipg жешючнр-таочнрго тракта',

1. В семьях прослеживается четкая тенденция к скоплению рака эндометрия, ассоциирующегося со злокачественными опухолями органов желудочно-кишечного тракта (толстой кишки, желудка, печени, пищевода).

2. Родословные семей имеют вертикальный вид.' т. е.' злокачественные новообразования передаются из поколения в поколение.

3. Соотношение лиц, пораженных злокачественными опухолями эндометрия и органов желудочно-кишечного тракта в целом к общему количеству членов семей, составляет 50% и более.

4. Злокачественные новообразования в семьях сегрегируют в соответствии с моногенным типом наследования. Генетический риск для прямых потомков больных составляет 33-50%.

5. Наблюдается неравномерная порагасмость генщин и мужчин в семьях. Женщины имеют больший риск развития рака указанных локализаций, в частности, рака органов желудочно-кишечного тракта, по сравнению с мужчинами.

6. У некоторых членов семей наблюдаются первично-ыножествен-ные злокачественные опухоли, но только у женщин.

7. Возраст членов семей к моменту возникновения злокачественных опухолей эндометрия и желудочно-кишечного тракта соответствует общепопуляционному (56,67 ± 2,1 у женщин и 62,67 ± 2.2 у мужчин), что отличает этот,синдром от других.

8. Выживаемость больных раком эндометрия и органов желудочно-кишечного тракта в семьях, отягощенных этими новообразованиями, является значительно более лучшей, по сравнению с таковой в общей популяции: 5-летняя выживаемость составляет 50,7%; 10-лет-

няя выживаемость составляет 25.3%; 15-летняя выживаемость составляет 18.95S; 12.6% больных живут более 25 лет.

Критерии идентификация и генетического прогнозирования сшдрома "семейного рп'са тшчнсй яелезч. зипометрия. органов агелупочко-кипшчного тракта и легких".

1. В семьях имеет место накопление злокачественных новообразований разных анатомических локализаций: молочной железы, эндометрия. органов желудочно-кишечного тракта и легких, которыми поражены 3 и более родственников I и II степени родстга.

2. Поражаемость членов семьи женского и мужского пола является практически равной.

3. Основными локализациями опухолевого процесса у женщин являются: рак молочной железы (52,4%), рак эндометрия (18,2%), рак органов желудочно-кишечного тракта (22.0%), рак легких (2,4%).

4. Основными 'локализациями опухолевого процесса у мужчин являются: рак органов желудочно-кишечного тракта (51,0%), рак легких (26,4%).

5. Родословные обычно имеют вертикальный вид.

6. Пропорция пораненных к общему числу членов семьи в возрасте 35 лет и старше составляет 33-75%.

7. Злокачественные новообразования (без учета локализации опухолевого процесса) сегрегируют в семьях в соответствии с моногенным типом наследования только в тех ситуациях, когда поражены оба родителя (генетический риск для прямых потомков таких родителей составляет 50%).

8. Наблюдается высокая частота первично-множественных злокачественных новообразований, но только у женщин. Обычно сочетаются между собой рак эндометрия, толстой кишки и желудка. Относительный риск развития второй опухоли для лиц. страдающих какой-либо „

из этих Форм рака, составляет 8.5%.

9. Наблюдается высокая частота 2-стороннего рака молочной железы. Относительный риск развития рака во второй молочной железе для больных односторонним раком молочной железы составляет 7%.

10. Средний возраст женщин к моменту возникновения злокачественной опухоли составляет - 48,2 + 2,1 лет; мужчин -43,8 ± 2,3 года.

.11. Выживаемость больных раком является значительно лучшей, по сравнению с таковой в общей популяции: 5-летняя выживаемость больных (мужчин и женщин) составляет - 54,7%; 10-летняя - 37.3%; 20-летняя - 30,5%.

С целью оценки эффективности определения генетического прогноза развития рака органов женской репродуктивной системы конкретных анатомических локализаций, мы провели анализ результатов

»» "

проспективного клинического наблюдения 170 практически' здоровых женщин, - отнесенных к контингенту повышенного генетического риска (таблица N 6). Как можно видеть в таблице N 6, у женщин с синдромом семейного рака молочной железы, как и следовало ожидать, были выявлены в основном заболевания молочной железы, причем у 3-х -рак молочной железы (у двух женщин опухоль выявлена на I стадии и у одной - на II стадии).

Практически у всех женщин с синдромом семейного рака яичников. как и следовало ожидать, была выявлена в основном гинекологическая патология. У одной женщины была выявлена злокачественная опухоль яичника (карциноид).

Практически у всех женщин с синдромом семейного рака яичников/молочной железы.% как и следовало ожидать, были выявлены различные опухолевые и предопухолевые формы патологии гениталий и молочной железы. У одной женщины выявлен рак молочной железы в I стадии.

Таблица N 6.

Результаты диспансеризшрш практически здоровых генщнн из сеней с наследстпетнгмн синдромами рака органов женской репродукткзисЛ снстеяы

Количество женщин Згпзяешщз зяболепашгя ОЖРС

Синдром ЯИЧНИХОЗ Молоч. а-зы Эндометрия

Рак Пред-рак Фон Рак Пред-рак Фон Рак Пред-рак Фон

Семейный РИЖ 27 18 3 2 21

Семейный РЯ 20 1 И 9 0

Семейный РЭ 8 1 1 6 6

Семейный РМЖ/РЯ 29 7 1 1 19 6

Семейный РЫН/РЯ/РЭ 16 8 2 8 И

Семейный РОЯРС/РТК 21 15 3 3 5 10

СенейнуЯ РМЖ/РЭ/ РВКТ/РЛ 4.6 1 20 9 38 10

Семейный РЭ/РЖКТ 9 3 7

Сокращения в таблице:

РЮС - рак молочной железы РЯ - рак яичников РЭ - рак эндометрия РТК - рак толстой кишки

РОНРС - рак органов женской репродуктивной системы РЯКТ - рак желудочно-кишечного тракта РЛ - рак легких

У большинства женщин с синдромом семейного рака эндометрия', как и следовало ожидать, были выявлены патологические состояния эндометрия (гиперплазия эндометрия и полипоз на фоне гиперплазии

- 34 - ,

эндометрия), которые относят к факторам риска развития рака эндометрия.

При синдроме Lynch U , как- и следовало ожидать, у двух женщин был выявлен рак молочной железы, причем в I стадии.

Практически у всех женщин с синдромом семейного рака органов женской репродуктивной системы были выявлены те, или иные заболевания гениталий и молочной железы. У одной женщины с этим синдромом был выявлен рак молочной железы II стадии.

У подавляющего большинства женщин с синдромом семейного рака эндометрия и органов желудочно-кишечного тракта, как и следовало ожидать, -были выявлены заболевания матки, относящиеся к факторам риска развития рака эндометрия.

Практически у всех женщин с синдромом семейного рака молочной железы, эндометрия, органов желудочно-кишечного тракта и легких были выявлены фоновые состояния органов женской репродуктивной системы.

Таким образом, анализ проспективных данных клинического наблюдения женщин, зачисленных в группу риска, свидетельствует о правомерности идентификации синдромов наследственного рака органов женской репродуктивной системы на основе спектра семейного накопления рака конкретных анатомических локализаций.

III. МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИНЦИПЫ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КЛИНИЧЕСКОГО МОНИТОРИНГА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ НАСЛЕДСТВЕННЫМ РАКОМ ОРГАНОВ ЖЕНСКОЙ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ.

С целью выявления факторов, на основании которых можно было бы оценить индивидуальный прогноз возникновения рака органов женской репродуктивной системы у лиц с отягощенной семейной исто-

рией, ны провели многофакторный анализ дйнных семейного и клинического анамнеза 170 женщин (ретроспективные данные) в сравнении с результатами углубленного клинического обследования этих женщин в течение первого года, с момента их зачисления б группу риска (проспективные данные).

В результате многофакторного анализа из всей совокупности 'анализируемых факторов было выявлено только 8 наиболее значимых. На основе этих признаков разработано "решающее правило" для уточнения индивидуального генетического прогноза развития рака органов репродуктивной системы у женщин с отягощенным семейным анамнезом.

"Решающее правило" имеет вид таблицы (см. таблицу N 7), в которой перечислены прогностические признаки и их возможные проявления (градации). Каждая градация признака имеет свой коэффициент веса (коэффициент решающего правила).

"Решающее правило" позволяет определить степень вероятности развития рака органов репродуктивной системы у любой женщины в течение первого года с момента ее тестирования. С этой целью необходимо суммировать коэффициенты веса, соответствующие данным ее семейного и клинического анамнезов. Пороговой точкой, определяющей наличие риска, является значение "О". Сумма весовых коэффициентов. превышающая пороговое значение ("О"), свидетельствует о накопленном количестве факторов (наследственных и ненаследственных), определяющих вероятность возникновения рака. Сума коэффициентов решающего правила, составляющая 1-5 единиц, свидетельствует о наличии благоприятного фона для развития опухоли в момент тестирования женщины, сумма в 6 и более единиц соответствует максимальной вероятности развития у женщины рака органов репродуктивной системы в течение первого года с момента ее тестирования.

Таблица 7.

Решающее правило для уточнения индивидуального генетического прогноза возникновения рака органов женской репродуктивной системы

Признаки Градации признаков Козф. веса

Доля пораженных родственниц I и II степени'родства от всех родственниц в возрасте 35 лет и ст. < 3055 30-50% >50% -1 -1 +1

Родственники, пораженные раком органов женской репродуктивной системы и других локализаций Мать и/или отец и другие родственники I и II ст. род. сестры, братья и другие родственники II ст.родства ■ +1 ■ -1

Возраст женщины к моменту первой генетической консультации < 35 лет 35-39 лет 40-44 года 45-49 лет 50-55 лет > 55 лет М^ОО'-Ю II + +

Период репродуктивной Функции Детородный Климактерический Менопауза +1 0 0

Особенности репродуктивного анамнеза Без особенностей Не было беременностей Не было родов, (были аборты) Роды и много абортов О 4) -1 0 0 +1

Менструальная функция Норма или редкие задержки Нарушенная всегда -1 +2

Нарушения менструальной функции Не было Любые дисфункции -1 +1

Перенесенные заболевания органов женской репродуктивной системы в анамнезе (см. примечание ) Не было Относящиеся к фоновым (для одной локализации) Относящиеся к фоновым (для любой локализации) Относящиеся к предраковым (для одной локализации) -1 0 0+2

Примечание к таблице N 7

Заболевания, относящиеся к ^окоэгдн лля одной локализации рака;

- для рака яичников: хроническии аднексит. киста

- для рака молочной железы: диффузная мастопатия, киста;

- для рака эндометрия: гиперплазия эндомэтрия Заболевания, относящиеся к прелрсховин для одной локализации рака:

- для рака молочной железы: узловая мастопатия, фиброаденома липома молочной железы; внутрипротоковая папиллома;

- для рака яичников: цистаденома яичника;

- для рака эндометрия: аденомиоз натки с атипией; полипоз эндометрия на фоне гиперплазии.

Заболевания, относящиеся к уииверсальныи йакторан риска развития рлка органов женской репродуктивной системы:

- ожирение; гипер- и гипотиреоз; сахарный диабет;

- хронические воспалительные, заболевания органов малого таза.

Решающее правило позволило точно определить вероятность возникновения рака органов репродуктивной системы и предраковой патологии у 85,9% женщин в течение первого года с момента их генетической консультации.

Эффективность клинического мониторинга группы риска

Как уже упоминалось. 170 практически здоровых женщин, находившихся в возрасте 20-55 лет, семейный анамнез которых соответствовал проявлениям наследственного рака органов женской репродуктивной системы, были подвергнуты клиническому наблюдению в ОНЦ РАМН от 1 до 6 лет.

Обобщенные результаты клинического наблюдения женщин представлены в таблице N 8. Как можно видеть в 'таблице, у 10 (17%) из 59 молодых женщин, были выявлены доброкачественные опухоли и предраковые состояния органов женской репродуктивной системы; у 76,2% выявлены дисгсрмональные и воспалительные заболевания половых органов и у 81,3% - молочной железы, формирующие преморбидный фон для развития злокачественных новообразований в этих органах.

У 8 (7.2%) из 111 женщин старшей возрастной группы были вы-

Таблица 8.

Обобщенные результаты клинического наблюдения женщин, отнесенных к контингенту повышенного риска, в течение 1-6 лет

выявленные заболевания Количество женщин в соответствии с возрастом

18-34 года 35-44 года 45 лет и ст

абс. (35) абс. (35) абс. (35)

Всего женщин 59 (100,0) 61 (100.0) 50 (100.0)

Злокачественные - 1 ( 1.6) 2 ( 3.2) 5 ( 10.0)

опуяоли.;. - яичника - молочной железы

Всего - ■ 3 ( 4.8) 5 ( 10.0)

Доброкачественные 2 ( 3,4) 3 ( 5,0) 1 ( Ь6 3 ( *4.8 1 ( 2.0) 3 ( 6.0) 1 (2.0) 1 (2.0)

опухоли; - тератома яичника - липома молоч. ж-зы - фиброаденома м.ж-зы - гамартома легкого

Всего . 5 ( 8.5) 4 ( 6.5) 6 (12.0)

предраковые состояния: - полипоз эндометрия на фоне гиперплазии - аденомиоз эндометрия с атипией клеток - лейкоплакия ш.м. - узловая мастопатия - внутрипр. папил. м. ж. 2 ( 3,4) 2 ( 3,4) 1 ( 1.7) 7 ( 11.6 2 ( 3.2 3 ( 4.8 го|ь.|сь моэ ооо оо

Всего 5 ( 8.5) 12 ( 19.7 10 (20.0)

Фоновые - киста яичника - поликистоз яичников - миома матки - хр.аднексит - эндометриоз - гиперплазия эндом. - диффузная мастопатия - киста молочной ж-зы 6 ( 10,0) 1 ( 1.7) 2 ( 3,4) 29 ( 49,1) 4 ( 6,8) 3 ( 5,0) 47 ( 79,7) .1 ( 1.7) 7 (11.5) 2 ( 3,2) 22 (36,0) 17. (27,9) 6 (9,8) 43 (70,5) 3 (6.0) 1 ( 2.0) 14 (28.0) 10 (20.0) 1 (2.0) 3 (6.0) 38 '(76.0) 1 ( 2.0)

явлены злокачественные новообразования (у' 1 женщины - карциноид яичника, у 4 женщин - рак молочной железы в I стадии и у 3 женщин - во II стадии): у 32 (28,8%) женщин выявлены доброкачественные опухоли и предраковые состояния органов репродуктивной системы; у 77.4% этих женщин были выявлены патологические состояния половых • органов и у 73.835 - патологические состояния молочной железы, 'способствующие раззитию рака.

45 (26,4%) из 170 женщин, было оказано своевременное хирургическое лечение по поводу злокачественных и доброкачественных опухолей, а такзе предраковых состояний органов женской репродуктивной системы. 157 (92.3%) женщинам была проведена медикаментозная коррекция различных фоновых состояний органов женской репродуктивной системы с,лечебно-профилактической целью.

Результаты обследования 170 женщин в динамике с учетом медицинской помощи, оказанной им в процессе клинического наблюдения, представлены в таблице N 9.

Как можно видеть в таблице N 9. большинство заболеваний органов генской репродуктивной системы ( злокачественные и доброкачественные опухоли, предраковые и фоновые состояния) у женщин как младшей, так и старшей возрастных групп, были выявлены в основном в первый и второй годы наблюдения.

Своевременная лечебная помощь, оказанная практически всем женщинам по поводу выявленных заболеваний в первые з года, существенно отразилась на качестве их жизни в последующие 3 года наблюдения. В этот период онкологические заболевания ни у кого выявлены не были. Также резко снизилась частота вновь возникших фоновых состояний органов репродуктивной системы.

Результаты клинического мониторинга группы повышенного генетического риска очевидно демонстрируют его диагностическую, профилактическую и социальную эффективность.

Таблица 9.

Результаты динамического наблюдения группы риска с учетом лечения выявленных заболеваний

Год на-блюде-ния Количество женщин, в возрасте 20-34 лет •

Всего Выявленные заболевания ОЖРС Проведено лечение

Рах Добр.опух, и предрак. состояния Фоновые заболевания Хирургическое Консервативное

абс. % абс. % абс. абс. % . абс X

1 59 10 16.9 43 72.9 4 6,8 41 69.5

2 25 4 16.0 И 44.0 2 8,0 21 84,0

3 12 10 83.3 1 8,3 6 50.0

4 7 3 42.8

5 4

6 2 1

Количество женщин в возрасте 35 лет и старше

1 111 6 5.4 18 16.2 81 72.9 19 17.1 83 74,7

2 51 1 1.9 7 13.7 20 39.2 14 27.4 30 58.8

3 29 1 3,4 2 6.9 12 41.4 2 6,9 25 86,2

4 18 14 77,7 И 61,1

5 13 6 46.2 3 23,1

6 8

Тактика мониторинга заболеваемости наследственным раком органов женской репродуктивной системы

Проведенное исследование и полученные.результаты позволяют сформулировать ряд положений, относительно организации и проведения клинического наблюдения за лицами с наследственным предрасположением к раку органов женской репродуктивной системы.

В группу риска должны зачисляться женщины в возрасте с 20

лет. и находиться под медицшским контролем в течении многих лет. вплоть до возраста 55 лет. когда риск возникновения наследственных опухолей женской репродуктивной системы снижается.

На этапе клинического мониторинга группы риска задачи профилактической деятельности должны заключаться в следующем: 1. Выборе и обосновании программы первичного обследования женщин с учетом генетического диагноза и индивидуального прогноза; 2. Организации обследования женщин, отнесенных к группе риска (привлечение специалистов разного профиля к выполнений программы обследования); 3. Разработке тактики диспансеризации (частоты и объема обследования) и лечения женщин на основе анализа результатов их первичного обследования; 4. Организации необходимого профилактического лечения выявленной фоновой патологии в соответствующих профильных учреждениях; 5. Выборе профилактических мероприятий, направленных на возможное устранение внешнесредовых факторов, способных повлиять на развитие прогнозируемых заболеваний.

Для выбора программы первичного обследования женщины целесообразно пользоваться разработанной нами прогностической таблицей (решающим правилом). При этом следует ориентироваться на суммарное значение коэффициентов решающего правила, которое позволяет оценить совокупность факторов риска, имеющих прогностическое значение и определить вероятность возникновения опухолевой и предо-пухолевой патологии у женщины уже в момент ее генетической консультации.

Обязательными методами исследования женщин должны являться следующие: 1) консультация гинеколога; 2) консультация маммолога; 3) УЗИ органов малого таза; 4) маммография (у женщин, старше 35 лет).

Для определения частоты и объема обследования женщины может быть использовано "решающее правило". Потребность в дополнитель-

ных методах диагностики и лечении женщин должны определять специалисты-онкологи, осуществляющие наблюдение группы риска.

Для улучшения эффективности клинического мониторинга группы риска целесообразно сформировать бригаду специалистов в составе: онкогинеколога, маммолога и специалистов диагностических служб, которые осуществляли бы как первичное обследование женщин, так и их наблюдение в динамике.

Результаты внедрения системного подхода к профилактике -и ранней диагностике семейного рака органов женской репродуктивной системы позволяют рекомендовать его в качестве модели для создания в общей системе противораковой борьбы нового направления -системы онкогенетической профилактической помощи семьям, отягощенным злакачественными новообразованиями. С организационной точки зрения система профилактики наследственных новообразований должна быть создана в виде специализированной службы в структуре крупных онкологических или общепрофильных медицинских учреждений, осуществляющей: 1) генетический скрининг населения на выявление семей, отягощенных злокачественными новообразованиями; 2) генетическое консультирование семей, отягощенных онкологическими заболеваниями и формирование на этой основе контингента повышенного риска; 3) клинический мониторинг контингента повышенного генетического риска (рис 4).

ПРИНЦИПЫ

ОРГАНИЗАЦИИ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

I ЭТАП ГЕНЕТИЧЕСКИЙ С1СРШПШГ (выявление и регистра-цня семей. отягощенных ракам)

II ЭТАП ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ (определение генетического диагноза н прогаоза)

III ЭТАП КЛИНИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ

КОНТИНГЕНТА РИСКА (рслияя диагностика и профилактика рака)

Рис. 4

>

выводи

1. Впервые разработан системно-интегральный подход к профилактике и ранней диагностике наследственного рака органов венской репродуктивной систеюд. который включает трехэтапный комплекс скрининговых мероприятий, направленных на: 1) выявление и регистрации синологически отягощенных семей; 2) идентификации среди них лиц с повышенные генетическим риском; 3) клиннко-генетическнй гл-ииторинг контингента повышенного генетического риска.

2. Шестилетний эксперимент по созданию госпитального регистра семойного рака органов женской репродуктивной системы, включившего 126 семей, показал, что наиболее аффективным способом выявления онкологически отягощенных семей является организация активной обращаемости населения в профильную генетическую консультацию: пропаганда онтогенетических знаний, проведенная с этой целью среди врачей практического здравоохранения г. Москвы, обеспечила выявление 115 (92Х) семей. Почтовое анкетирование онкологических больных, проживающих в Южном округе г. Москвы, позволило выявить только 8 (6%) семей. 3 (2%) семьи выявлены за счет самостоятельных обращений пациентов к врачу-онкогенетику.

3. Определены унифицированные критерии, позволяющие идентифицировать наследственные формы рака органов женской репродуктивной системы: 1) наличие двух и более родственниц I степени родства (мать-дочь, сестра-сестра), пораженных раком яичников и/или молочной железы, и/или эндометрия; 2) пропорция пораженных общего числа членов семьи (женщин) в возрасте 35 лет и старше составляет 33 - 50%; 3) наличие в семье лиц. заболевших раком в возрасте 20-49 лет (средний возраст пораженных - 43.0 - 2.3 года): 4) наличие в семье одной и более пораженных первично-множественными опухолями разных анатомических локализаций, включая рак органов репродуктивной системы; 5) наличие в семье одной и более пораженных двухсторонним раком молочной железы. Каждый из этих критериев является показанием для обращения семьи в профильную генетическую консультацию.

4. Выявлено восемь наследственных вариантов (синдромов) семейного рака органов женской репродуктивной системы, гетерогенных с точки зрения локализаций опухолевого поражения: три синдрома

проявляются семейным накоплением рака одной локализации (молочной язлезы. яичников, эндометрия): пять - накоплением в семьях определенных комплексов рака органов женской репродуктивной системы, желудочно-кишечного тракта и других локализаций. Разработаны критерии идентификации каждого синдрома, которые являются методической основой для установления генетического диагноза в отягощенной семье и прогноза возникновения рака конкретных локализаций у непораженных членов семьи.

5. Установлено, что выживаемость больных наследственным раком органов женской репродуктивной системы является значительно лучаей. по сравнению с общей группой больных, независимо от стадии и проводимого лечения: 5-летняя выживаемость больных наследственным раком молочной железы составляет 75% (общепопуляционная -43%): , наследственным раком яичников - 54% (общепопуляционная -ДО); наследственным раком эндометрия - 90% (общепопуляционная -63S). Этот феномен следует учитывать как при установлении генетического диагноза, так и при планировании тактики лечения и медицинской реабилитации больных.

6. Основными критериями отбора контингента лиц с повышенным риском развития наследственного рака органов женской репродуктивной системы в диспансерный регистр являются: 1) генетический диагноз (соответствие семейной ситуации проявлениям наследственных синдромов): 2) степень родства с пораженными членами семьи (для дочерей и сестер генетический риск составляет 33-50%); 3) возраст женщины (20 лет и старше). Диспансеризация лиц. отнесенных к контингенту повышенного генетического риска, должна проводиться длительное время, вплоть до возраста 55 лет. после чего вероятность возникновения наследственного рака снижается.

7. В результате многофакторного анализа семейного и клинического анамнеза 170 женщин, отобранных в диспансерный регистр, н данных их проспективного обследования- выявлена совокупность факторов. способствующих возникновению наследственного рака органов женской репродуктивной системы (конкретная семейная ситуация, возраст, особенности менструальной и репродуктивной функций, определенные перенесенные заболевания). На их основе разработано решающее правило для уточнения индивидуального генетического прогноза и выбора адекватной тактики клинического наблюдения для любой женщины из отягощенной семьи. Использование "решающего правила" позволило точно определить степень вероятности возникновения рака и предраковой патологии у 86% женщин в течение первого года с момента их генетической консультации.

8. Клинический мониторинг на протяжении 1-6 лет 59 женщин в возрасте 20-34 лет и 111 женщин в возрасте 35 лет и старше, отнесенных к контингенту повышенного генетического риска развития рака органов женской репродуктивной системы, позволил в первые три года:

- выявить прогнозируемые формы рака на ранних стадиях у 7.2% женщин старшего возраста; доброкачественные опухоли и предраковые состояния молочной железы и половых органов у 17% молодых и 29% женщин старшего возраста; днсгормональные и воспалительные заболевания органов малого таза и молочной железы, относящиеся к фоновой патологии, у 80% женщин обеих возрастных групп;

- оказать своевременное хирургическое лечение по поводу рака и предраковых состояний 26% наблюдаемых женщин и медикаментозное лечение по поводу фоновых заболеваний 92% женщин;

- обеспечить снижение заболеваемости новыми формами патологам органов репродуктивной системы: в течение последующих трёх

лет .выявлены только фоновые заболевания у 40* наблюдаемых женщин.

9. Разработанные подход к профилактике и ранней диагностике семейного рака органов женской репродуктивной сферы является эффективным как с клинической, так и социальной точки зрения. Он в полной мере отражает стратегию профилактики наследственных форм злокачественных новообразований, что позволяет рекомендовать его в качестве модели для создания в общей системе противораковой борьбы нового направления - системы онкогенетической помощи населению.

10. Для оказания эффективной профилактической помощи семьям, отягощенным злокачественными новообразованиями, целесообразно создание в структуре крупных онкологических или общепрофильных медицинских учреждений специализированной онкогенетической службы. деятельность которой должна быть направлена на:

1) формирование госпитальных генетических канцер-регистров со территориальному и нозологическому принципу;

2) формирование диспансерного контингента лиц с повышенным генетическим риском развития рака;

3) организацию и координацию клинического мониторинга за состоянием здоровья лиц. отнесенных к контингенту повышенного генетического риска.

ОПУБЛИКОВАННЫЕ НАУЧНЫЕ РАБОТЫ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Генетико-эпидемиологическое исследование рака яичников. Сообщение II,- Оценка риска заболеть по данным индивидуального и

семейного анамнезов.// Вопросы онкологии, т. XXXII, 8. 1986 г., стр. 61-65.

2. Пути к прогнозирование рака яичников у населения.// Тезисы трудов 4-го Всесоюзного съезда онкологов, г. Ленинград. 1987

3. Роль медико-генетического консультативного кабинета в ранней диагностике злокачественных новообразований.// В сб.: Диагностика злокачественных новообразований на догоспитальном этапе. Тезисы докладов Всесоюзной онкологической конференции, г. Челябинск. 1988, стр. 27.

4. Возможности амбулаторной диагностики онкологических заболеваний.// В сб. трудов научной конференции ВОНЦ АНН СССР "Диагностика злокачественных новообразований". Москва, 1988 г., стр. 207-208.

5. Об ассоциации рака яичников с некоторыми генетическими маркерами.// Генетика, N 6, т.25. 1989 г, стр. 1125.

6. Медико-социальная реабилитация пациентов генетически предрасположенных к онкологическим заболеваниям. // Тезисы 1-й республиканской научной конференции медицинских генетиков Таджикистана, 1989. стр. 12.

7. Медико-генетические аспекты рака яичников. Обзор.// Экспресс-информация "Медицинская генетика", выпуск 6, М. ВНИИМИ, 1989 г., 12 стр.

8. Использование медико-генетических подходов в решении проблемы ранней диагностики и профилактики рака.//Тез. док. 6-й Республиканской конференции онкологов Молдавии, г. Кишинев. 1990.

9. Изучение хромосомной нестабильности в группе больных с гормонозависимыми опухолями.// Тез. Всесоюзного съезда мед. генетиков, Алма-Ата. 1990 г., стр. 368.

10. Медико-генетическая диспансеризация в клинической онкологии. // Тез. II Всесоюзного съезда мед. генетиков. Москва. 1990

г.. стр. 386.

11. Медико-генетические аспекты злокачественных новообразований. Обзор.// Обзорная информация "Медицина и здравоохранение", серия: онкология. НПО "Союзмединфорк", выпуск 2. Москва, 1990, 77 стр.

12. Значение УЗ диагностики в обследовании групп риска в отношении гормонозависимых опухолей женских гениталий и молочных яелез.// Материалы Всесоюзной научной конференции "Актуальные проблемы организации и повышения качества УЗ диагностики опухолей". 19S0, Москва. ВОНЦ АМН СССР. стр. 32.

13. Опыт создания селективного онкогенетического регистра для решения проблемы ранней диагностики и профилактики рака.// Материалы конференции "Пренатальный и неонатальный скрининг врожденной и наследственной патологии". г.Харьков. 1990, стр. 68-70.

14. Клиническое течение заболевания при семейных и несемейных формах серозной цистаденокарциномы.// "Акушерство и гинеко.л'>-ГШР, 1991 Г.. N 9, стр. 52-54.

15. Медико-генетический подход к ранней диагностике и профилактике рака.// "Вопросы онкологии". 1991. т.37. N 2. стр. 211-215.

16. Генетический мониторинг и диспансеризация "групп риска" в отношении злокачественных опухолей яичников, эндометрия и молочной железы.// Тез. Всесоюзного симпозиума "Скрининг в рамках выявления опухолей репродуктивной системы и проведения органосох-раняющего лечения". Кострома. 1991. стр. 30-31.

17. Современное состояние и перспективы генетического кои сультирования и диспансеризации групп риска при злокачественных новообразованиях женской репродуктивной системы.// "Цитология и генетика". 1992, т. 26, N 1, стр. 38-42.

18. Modern preventive measures In genetlcaly determined

cancer casee.// "Cancer Detection and Prevention". 1993, v.17. p. 100.

I

19. The role of the genetic scrlnlng In diagnoses and prophylaxis of Oncogynecological diseases.// Abstracts of International meeting of gynecological oncology, Barselona, 1993.

20. Strategical approach to prophylaxis of hereditary cancer of female reproductive system: results of 5-year study.// Abstracts In Annals or Oncology. 19-th ESMO Congress. Lisbon, Portugal, 1994.

21. Cllnlco-genetlc approach to prophylaxis of hereditary cancer of female reproductive system.// Abstract A117. 1st Baltli Congress of Oncology and Radiology, Tallin, 1994.

22. Genetlco-Epldemlological study of some malignant tumor and formation of risk groups.// XVI International Cance: Congress, 1994,xRef. N A-00153, New Delhi. India.

23. Genetic Councelllng and Follow-цр risk groups wit

I?

malignant neoplasms.// In: Directory of . on-going research 1 cancer epidemiology. 1994, p.291.

24. Генетические основы этиологической гетерогенности онко логических заболеваний,// Сб. тез. I (III) Российского съезда Me дицинских генетиков, Москва. 1994 г.

25. Разработка системы функционирования регистра групп риск развития онкологических заболеваний.// Сб. тез. I (III) Российс кого съезда Медицинских генетиков, Москва, 1994 г.