Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Органический гиперинсулинизм: разработка критериев диагностики и рекомендаций по Консервативному и оперативному лечению детей и подростков

На правах рукописи

Журтова Инесса Борисовна

ОРГАНИЧЕСКИЙ ГИПЕРИНСУЛИНИЗМ: РАЗРАБОТКА КРИТЕРИЕВ ДИАГНОСТИКИ И РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО КОНСЕРВАТИВНОМУ И ОПЕРАТИВНОМУ ЛЕЧЕНИЮ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14 00 09 - педиатрия

РГБ ОД

2е А В Г 2008

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003445565

Работа выполнена в ФГУ «Федеральный Научно-клинический центр детской 1ематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава и в Российской детской клинической больнице Росздрава

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

РАМН

член корреспонден ( РАМН, доктор медицинских наук, профессор Румянцев Александр Григорьевич

кандидат медицинских наук Волков Игорь Эдуардович

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Блохин Борис Моисеевич

доктор медицинских наук, профессор Логачев Михаил Федорович

Научный центр здоровья детей

Защита диссертации состоится « ¿6 » сеНТЯбРЙ 2008 г в_часов на заседании диссертационного совета Д 208 050 01 при ФГУ «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава по адресу 117997, г Москва, Ленинский проспект, 117

С диссер'1 ацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Федеральный Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Росздрава

Автореферат разослан « Ч » Q&rycTQ 20081

Ученый секретарь

диссертационно1 о совета

доктор медицинских наук, профессор

Чернов В.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Органический гиперинсулинизм (ОГИ) относится к редким заболеваниям и встречается в 1-2 случаях на миллион населения (Портной Л М и соавт , 1993, Кузин Н М и соавт, 2001, Рогао О е! а1, 1997) Встречаемость данной патологии у детей и подростков еще ниже, что значительно затрудняет обобщение клинического материала и разработку общепринятого стандарта диагностики и лечения Если у взрослых можно охарактеризовать жалобы и выделить их в такие симптомы, как психоневрологические, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные, то у детей собрать жалобы практически невозможно, так как определенные формы ОГИ (незидиобластоз, аденоматоз поджелудочной железы), как правило, проявляют себя с рождения

Наличие многообразия клинических проявлений и недостаточная осведомленность врачей о гипогликемических состояниях часто приводят к тому, что вследствие диагностических ошибок больные с ОГИ длительно и безуспешно лечатся под самыми разными диагнозами Ошибочные диагнозы ставятся у 3/4 больных с гиперинсулинизмом (эпилепсия диагностируется в 34 % случаев, опухоль головного мозга - в 15 %, вегетососуди-стая дистония - в 11 %, диэнцефальный синдром - в 9 %, психозы, неврастения - 3 % (Бкоп А М , 1999) Собственно поэтому в последнее время особое внимание уделяется изучению психоневрологических расстройств при нарушениях гомеостаза глюкозы в организме, служащих основанием для постановки ошибочных диагнозов и назначения неадекватного лечения

Тесная функциональная взаимосвязь нервной и эндокринной систем в осуществлении регуляции и координации сложных физиологических механизмов, обеспечивающих гомеостаз, обусловливает высокую частоту поражения нервной системы при патологии эндокринных желез (И Г Ак-маев, 1996) Известно, что головной мозг в качестве энергетического материала использует главным образом глюкозу (А А Скоромец, Л А Улиц-кий, МЛ Чухловина, 1986) Именно недостаточным поступлением этого энергетического субстрата и объясняется развитие у новорожденных и грудных детей тяжелых повреждений ЦНС, эпилептических припадков и умственной отсталости при нераспознанной и вовремя не леченой гипогликемии (БреНи^ М А , й а1, 1992)

Поэтому очевидна исключительная важность разработки методов раннего распознавания ОГИ и своевременною лечения неврологических поражений, связанных с нарушением углеводного обмена, изучения патогенетических механизмов, лежащих в основе различных гипогликемических

состояний и использование полученных данных для внедрения новых принципов терапии Обобщающие исследования эффективности консервативного ведения больных с ОГИ единичны и требуют дальнейшего углубленного изучения Вопросы ведения больных в послеоперационном периоде и предупреждение осложнений, возникших в ходе оперативного вмешательства, до конца не выяснены и диктуют необходимость последующего исследования

Цель работы: Оптимизация диагностики и методов лечения различных форм органического гиперинсулинизма у детей и подростков

Задачи исследования:

1 Изучить клинико-диагностические особенности разных форм органического гиперинсулинизма у детей и подростков

2 Проанализировать структуру первичных ошибочно выставленных диа]нозов у больных ОГИ в ретроспективном исследовании

3 Определить объем необходимых лабораторно-инструментальных исследований для постановки диагноза ОГИ у детей и подростков

4 Оценить клиническую эффективность препарата Прогликем при разных формах ОГИ у детей и подростков в зависимости от сроков назначения лечения

5 Разработать алгоритм диагностики и лечения детей и подростков с ОГИ

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное ретроспективное исследование большого клинического материала, касающегося детей и подростков с различными формами ОГИ и гипогликемиями другой этиологии, в возрасте от 1 месяца до 15 лет, получавших разные виды лечения (консервативное и оперативное) за период с 1995-ГО по 2007 г в РДКБ Росздрава Изучен катамнез 18 больных различными формами ОГИ со сроками наблюдения от 1 года до 9 лет

Впервые в РФ на контингенте детей, болеющих одной из форм ОГИ -незидиобластозом, доказана клиническая эффективность препарата Про-1 ликем при назначении его в ранние сроки от начала заболевания

Впервые разработаны критерии диагностики и рекомендации по консервативному и оперативному лечению разных форм ОГИ у детей и подростков

Практическая значимость

Установлены возрастные периоды развития разных форм ОГИ у детей и подростков

Разработаны дополнения к существующим алгоритмам обследования детей с гипогликемиями неугочненной этиологии, предусматривающие

определение всем больным с судорожным и энцефалопагическим синдромами уровня глюкозы крови натощак и на протяжении суток с целью дифференциальной диа1 ностики клинически схожих заболеваний

Обосновано проведение всем пациентам, с неоднократно выявленной гипогликемией менее 2,5 ммоль/л пробы с голоданием с последующим определением ИРИ и индекса «ИРИ/гликемия»

Доказана клиническая эффективность препарата Прогликем на группе больных детей с незидиобластозом легкой и среднетяжелои форм при назначении его в ранние сроки

Разработаны критерии диагностики и рекомендации по консервативному и оперативному лечению разных форм ОГИ у детей и подростков Внедрение результатов в практику

Результаты работы внедрены в клиническую практику отделений диа-бетологии, абдоминальной хирургии и психоневрологических отделений № 1 и № 2 РДКБ Росздрава Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), 5 съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2007), научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007), II городской научно-практической конференции «эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва, 2007) Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на И5страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, включающих обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 60 отечественных и 139 иностранных источников Работа иллюстрирована 7 таблицами, 6 рисунками, 1 схемой Публикации

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в центральной медицинской печати и материалах конференций, в том числе 1 публикация в издании, рекомендованном Высшей Аттестационной Комиссией (ВАК)

Основные положении, выносимые на защиту

1 Возраст, в котором отмечается первая симптоматика незидиобласто-за и аденоматоза поджелудочной железы, составляет 2 ± 1 мес , а инсули-номы - 9,9 ± 1,6 год Возможно, сочетание нескольких форм ОГИ у ребенка одновременно

2 Наиболее информативными дифференциально-диагностическими критериями ОГИ являются результаты пробы с голоданием в сочетании с оценкой индекса «ИРИ/гликемия»

3 У детей с установленным клиническим диагнозом незидиобластоз препарат Прогликем эффективен в 67 % случаев при применении в ранние сроки от появления первых симптомов заболевания

4 В послеоперационном периоде в 50 % случаев у детей и подростков с ОГИ развивается сахарный диабет, не отличающийся от банального

5 Предложенный нами алгоритм диагностики и лечения разных форм ОГИ у детей и подростков поможет своевременно устанавливать правильный диагноз и назначать адекватное лечение

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Научная работа основана на полученных в результате ретроспективною исследования данных, касающихся 39 пациентов (106 осмотров) В том числе 15 - девочек и 24 - мальчиков, проживающих в разных регионах России, которые находились на стационарном лечении и обследовании в диабетологическом отделении и отделении абдоминальной хирургии РДКБ Росздрава в 1995-2007 гг по поводу различных форм органического гиперинсулинизма и гипогликемий неуточненной этиологии

Критерием отбора детей для обследования и включения результатов исследования в материалы диссертации явились

1 Неоднократно выявленная гипо1ликемия менее 2,5 ммоль/л, в большинстве случаев сопровождавшаяся судорожным, энцефалопатическим и астеноневротическим синдромами В исследования не включались пациенты с однократным эпизодом гипогликемии, находившиеся в других отделениях РДКБ Росздрава

2 Возраст больных - с рождения до 18 лет

На основании окончательного диагноза все больные были подразделены на группы для сопоставимого сравнительного анализа Первую группу составили больные с инсулиномой, вторую - больные с незидиобластозом, третью - больные с аденоматозом поджелудочной железы, четвертую -больные, с 1 ипогликемиями, основой которых не является ОГИ Отдельно была изучена структура четвертой группы с целью улучшения дальнейшей дифференциальной диагностики между клинически схожими заболеваниями, одним из ведущих симптомов которых, как и при ОГИ, является гипогликемия

При изучении анамнестических данных, кроме личною контакта с родителями тех больных, которые неоднократно наблюдались в диабетоло-гическом отделении РДКБ Росздрава, проводилось изучение сопроводительной документации ребенка ранних выписных документов из других стационаров, истории развития ребенка (форма 112-у) и истории болезни ребенка (форма 3-у) Отмечались возраст, в котором впервые появились симптомы заболевания, время, прошедшее с момента появления симптоматики до установления окончательного клинического диагноза и назначения адекватной терапии Наряду с этим регистрировался пол и возраст ребенка на момент госпитализации для дальнейшего анализа взаимосвязи этих показателей с формами ОГИ

В ходе исследования была изучена обращаемость за медицинской помощью в РДКБ Росздрава больных с разными формами ОГИ с регистрацией регионов России за период 1995-2007 гг

Для характеристики физического развития использовались центильныс таблицы с оценкой массы тела относительно длины тела у мальчиков и девочек (Мазурин А В , Воронцов И М , 1999) Все измерения (рост (длина тела), масса тела) проводились по общепринятой методике (Gibson R S , 1990) Определяли процент отклонения их от нормы, учитывая возраст и пол детей, с дальнейшим подсчетом индекса массы тела (ИМТ), вычислявшийся по формуле масса тела (кг) / рост (м2)

У всех больных неоднократно определялся уровень глюкозы в капиллярной крови натощак и после каждого приема пищи глюкозооксидазным методом на аппарате Синхрон СХ4-СЕ (производство США) на протяжении всего периода госпитализации Параллельно уровень гликемии определялся самими больными индивидуальным глюкометром, что позволяло уточнить погрешности собственных измерений На основании полученных нами данных и кривой изменения уровня гликемии на протяжении суток, были определены пики снижения глюкозы крови

Для определения возможной причины гипогликемии и установления диагноза ОГИ применяли пробу с голоданием Во время проведения пробы больному разрешалось пить только воду или чай без сахара У детей 2 лет и старше последний прием пищи осуществлялся накануне вечером, а детям до 2 лет пробу начинали проводить в ранние утренние часы Чем младше ребенок и чаще приступы гипогликемии, тем проба с голоданием по продолжительности проведения была короче Уровень сахара в капиллярной крови у детей до 2 лет исследовался 1 раз в час, у детей в возрасте 2 лет и старше - 1 раз в 2. часа При снижении сахара в крови до 3,3 ммоль/л и меньше интервалы исследования сокращались в 2-3 раза На пике снижения гликемии у ребенка производился забор капиллярной кро-

ви для определения уровней кортизола и иммунореактивного инсулина, для дальнейшего вычисление индекса «ИРИ/гликемия» Уровень ИРИ определялся с помощью иммунолюминесценгного метода анализатором «ACCESS» (производство BECKMAN COULTER, США)

Некоторым больным определялась концентрация С-пептида для уточнения уровня секреции инсулина гормонально-активным образованием поджелудочной железы Определение уровня С-пептида проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием микропланшетного ридера «ANTHOS-2020» (производство ANTHOS LABTEC INSTRUMENTS, Австрия)

У ряда пациентов с отрицательными или сомнительными результатами анализов на ОГИ, для исключения гипокортицизма, одним из симптомов которого является гипогликемия, проводились исследования уровня кор-гизола и АКТГ крови в утренние и вечерние часы

С целью уточнения локализации и характера гормонально-активного образования всем больным проводилось УЗИ поджелудочной железы по традиционной методике с помощью аппарата Agilent «SONOS 5500» (производство PHILIPS MEDICAL SYSTEMS, Нидерланды), снабженного датчиком с ультракоротким спектром ультразвуковых частот (от 1,0 до 15,0 МГц) Состояние паренхимы поджелудочной железы оценивалось по общепринятым ультразвуковым критериям форма, размеры органа, четкость контуров, степень эхогенности паренхимы, наличие дополнительных образований Размеры поджелудочной железы сравнивались с нормативами железы, разработанными в НИИ педиатрии Научного Центра здоровья дегей РАМН (И В Дворяковский, Т К Найдина и соавт , 2002)

ЭЭГ проводилась всем детям, у которых в клинике заболевания отмечался судорожный синдром с целью выявления изменений со стороны ЦНС и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями Исследование проводилось с помощью электроэнцефалографа EEG-2110 (производство NIHON KOHDEN, Япония) в моно- и биполярных отведениях В качестве функциональных проб использовались фотостимуляция в 3 режимах с максимальной энергией вспышки 1,28 Дж и гипервентиляция с интервалами 2, 3, 4 или 5 с подключением дополнительного модуля гипервентиляции ZE-510AK

Всем пациентам было проведено неоднократное психоневрологическое обследование для выявления изменений со стороны ЦНС и возможной дальнейшей их коррекции У больных отмечались как отдельные невроло-1ические симптомы, так и объединяющие их синдромы В общий план обследования входила ЭКГ По показаниям проводились дополнительные

обследования КТ поджелудочной железы, МРТ головного мозга, ангиография сосудов поджелудочной железы, нейросонография

В ходе исследования была оценена клиническая эффективность препарата Прогликем у детей с различными формами ОГИ Эффективность консервативною лечения определялась частотой гипогликемических состояний у больных и сравнением значений уровней гликемии, иммунореактив-ного инсулина, коэффициента «инсулин/гликемия» до и после назначения препарата Прогликем Отмечались также гармоничность физического развития соответственно возрасту и полу ребенка, а также регрессия неврологических симптомов на фоне приема препарата

Нами была проанализирована и эффективность хирургического лечения в зависимости от форм ОГИ в ранние и отдаленные сроки от начала терапии, изучена структура послеоперационных осложнений ОГИ и частота рецидивов гипогликемических состояний у детей и подростков Особое внимание уделялось вопросу развития послеоперационного сахарного диабета и коррекции гликемии в ранний послеоперационный период, с количественным уточнением потребности организма в экзогенном инсулине Была изучена динамика изменения гликированного гемоглобина у больных, с развившимся сахарным диабетом на 1-5 годах послеоперационного периода для выявления особенностей его течения

Огдельную часть работы составило изучение морфологических диагнозов, выставленных на основании гистологического исследования операционного материала, и оценка соответствия морфологического диагноза клиническому

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием классических статистических методов Вычислялись средняя арифметическая, ошибка средней арифметической или среднее квадратичное отклонение Оценка различий количественных показателей между группами проводилась методом доверительных интервалов с применением t-критерия Стьюдента с надежностью 0 95 или 95 % Статистическая обработка данных была проведена на персональном компьютере с помощью программы Statistica for Windows v 6 О

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Распределение больных по группам для сопоставимого сравнительного анализа проводилось на основании окончательно выставленного клинического диагноза, который устанавливался после выполнения необходимых лабораторных, инструментальных и морфологических исследований Всего в исследование было включено 39 больных, в том числе 27 пациентов с различными формами ОГИ и 12 пациентов с гипогликемиями, в основе которых не лежал ОГИ (табл 1)

Таблица 1

Распределение больных но окончательному диагнозу

№ группы Окончательный клинический диаг ноз Число больных

1 Инсулинома 11

2 Незидиобластоз 13

3 Аденоматоз поджелудочной железы 3

4 Гипогликемии, основой которых не является ОГИ 12

Возраст обследуемых детей колебался в пределах от 1 месяца до 15 лет, составив в среднем 4.9 ± 1,7 лет. Распределение по полу обследованных 27 больных ОГИ следующее: 18 мальчиков и 9 девочек. Рассмотрение вопроса развития у ребенка конкретной формы ОГИ в зависимости от пола, выявило количественное преобладание мальчиков над девочками в группе больных незидиобластозом. Распределение больных по полу и возрасту в других группах приведено на рис. 1.

¡Инсулмнома

О Аденоматоз

I Незидиобяастоз

100% т 80%

0-5лет мальчик

0-5лет девочки

5-1 Олег мальчик

5-1 Олег девочки

10-15лет мальчик

10-15лет девочки

Р и с. Структура ОГИ в зависимости от пола и возраста ребенка

Важное диагностическое значение во всех случаях имел подробный анализ жалоб и анамнестических данных пациентов. Однако процесс сбора жалоб и их систематизации у обследуемых нами детей был затруднен из-за малого их возраста (определенные формы ОГИ - незидиобластоз и адено-матоз поджелудочной железы, как правило, проявляют себя с рождения). Таким образом, при сборе жалоб у пациентов, у которых это было возможным, были выявлены клинические признаки, свойственные эндогенному гиперинсулинизму: наличие слабости после длительного перерыва в 10

приеме пищи, улучшения оамочувсшия па фоне введения углеводов, па-рушения со стороны нервной системы, расыройсша памяш и мышления В свою очередь, полученные нами данные анамнеза показали, чю первые симшомы заболевания у детей с пезидиобласюзом и адепомакном поджелудочной жeJleзы проявлялись в возраст 2 J 1 мес в виде п-нкллике мическою, лщефалонашческою, судорожною, пшсрдипамичсскою синдромов, синдрома двш аильных нарушении и мышечной дисюниеи У дсIей с инсулииомой первая симитомашка заболевания ошечалась в возрасте 9,9 -Ь 1,6 юд и проявлялась юми же синдромами Лдеквашое лечение больные ]рунп наблюдения № 2 и № 3 получили в возрасю 13 5 мес , а больные 1руппы № 1 - в возрасю 11,7 -1 1,5 ле1

Все пациешы до момета поступления в 01 деления диабеюло! ичекое и абдоминальной хирур)ин РДКЬ Росздрава неоднокрапго обследовались по месгу жительства и имели ряд резулыатов исследований и выиавлепныи на основании их предвари 1ельный диа] ноз (табл 2)

У аблица 2

Структура нерпичных ошибочно цыс1авленнмх диа1 нозо» у дсчсн н подростков с ОГИ

Предваршельнын диа! поз Число больных Окончательны» дна! ноз Число больных

Последствия перинатального поражения ЦНС 4 Нсзиднобласюз 2

Лдсноматоз 2

Эпилепсия 10 Незидиобластоз 3

Инсулинома 7

Энцефалопатия 2 Инсулинома 2

Инсулинома 3 Незидиобластоз 3

Незидиобластоз 1 Аденома газ 1

Гипогликемический синдром, требующий уточнения причины 4 Незидиобластоз 3

Инсулинома 1

Ошибочный диашоз больным с одной из форм 01 И был выаавлен в 88,9 % случаев Анализ сфук1уры первичных диашозов у деюи с ОГИ (27) выявил, что в 16 случаях клинические проявления заболевания счша-лись неврологической паюлогией (эпилепсия, последствия першшально-ш поражения ЦПС, энцефалопашя), в 7 случаях - эндокринной (пешди-област оз, инсулинома, аденомаюз поджелудочной железы), а и 4 - дит носи ировался лишь 1 ипопшкемический синдром, эшоло1ия коюро]о 1ребо-вала дальнейшего уточнения (табл 2) Только у 3 больных первичный предварительный диагноз совпал с окончательным клиническим днашо-зом, выставленным в РДКЬ Росздрава Струк1ура предвари юльных ошибочно выставленных диагнозов у детей и подростков отличалась 01 \ ако-

вой у взрослых. У последних преобладают такие диагнозы, как преходящие нарушения мозгового кровообращения, инсульт, вегето-сосудистая дистония с пароксизмальными состояниями, истерия и другие психические заболевания, опухоль головного мозга и т. д. (Рудакова И.Г.. 1998).

Анализ структуры гипогликемий, в основе которых не лежит ОГИ (доказано в ходе проведения ряда исследований) показал, что причиной пониженного уровня сахара крови наиболее часто может явиться гипокорти-цизм, как первичный, так и вторичный (рис. 2). Поэтому при сомнительных или отрицательных результатах клинико-лабораторных исследований на ОГИ, в следующую очередь необходимо определять уровень кортизола и АКТГ, для исключения у ребенка гииокортицизма, как причины длительной гипогликемии.

гликогеноз Ш типа

жпотэламическии синдром

эпилепсия

ш

ВСД

гипокортицизм

идиопатическая гипогликемия

количество больных

Р и с. 2. Структура гипогликемий, в основе которых не лежал ОГИ

В процессе исследования был изучен катамнез 20 больных, в том числе 18 пациентов с различными формами ОГИ. Большинство детей обследованы в динамике неоднократно - от 2 до 10 раз. Сроки наблюдения составили от 1 года до 9 лет.

Оценивая обращаемость больных различными формами ОГИ за медицинской помощью в РДКБ Росздрава за период 1995-2007 гг., мы попытались изучить географическую распространенность данной патологии на территории России. Однако количества наблюдений оказалось недостаточным для выводов по данному вопросу, из-за равнозначности обратившихся из разных регионов РФ. Из числа обследованных пациентов с ОГИ городских жителей оказалось в 2,4 раза больше, чем сельских: 19 - горожан и 8 - жителей поселков и деревень. 12

Изучение физического развития пациентов показало, что гармоничное развитие отмечалось у 29,5 % детей. Все они имели показатели длины и массы тела в интервале 25 75 % перцентиля. У 2 детей длина и масса тела были <25 % перцентиля. Более половины (70,5 %) обследованных детей развивались дисгармонично, в том числе более 30 % имели соотношение массы и роста >97 % перцентиля. При подсчете индекса массы тела (кг/м") с последующим его сравнением с международными критериями в зависимости от пола и возраста ребенка выявилось, что у 15 больных, из общего числа обследованных детей и подростков, имеется избыточная масса тела, а у 11 детей - ожирение разной степени. Распределение обследованных детей по степени физического развития, выраженное в перцентилях представлено на рис. 3.

3,80% 3'80%

35,90%

О<25 перцентиля (3,8%) 8 25 перцентиль (3,8%) ¡350 перцентиль (15,4%)

1875 перцентиль (10,3%) Е!90 перцентиль (35,9%) 0>97 перцентиля (30,8%)

!' и с. 3. Распределение обследованных детей но соотношению массы и роста, выраженное в перцентилях

Полученные нами данные физического развития детей позволяют сделать вывод, что больные ОГИ и другими заболеваниями, одним из ведущих симптомов которых является гипогликемия, склонны к избыточной массе тела и последующему ожирению.

При вычислении средних массо-ростовых показателей при рождении у обследуемых детей с разными формами ОГИ, были получены следующие результаты: у больных с незидиобластозом и аденоматозом поджелудочной железы средний рост составил 53 ± 2,4 см, а средняя масса 3920 ± 500 г; у больных с инсулиномой соответственно 51 ± 2,5 см и 32.20 ± 480 г. Таким образом, сравнительный анализ полученных данных показал, что достоверно статистически значимых различий между показателями роста и массы у новорожденных с разными формами ОГИ и теми же показат елями у здоровых новорожденных нет (р>0,05).

Диагност ические критерии различных форм ор! анического гиперинсулинизма

Определение гликемии натощак и на протяжении сугок выявило следующие особенности у больных ОГИ уровень гликемии натощак составил 1,1 ±0,3 ммоль/л, в отличие от больных гипогликемиями другой этиоло-] ии, у котрых гликемия натощак составила 2,5 ± 0,9 ммоль/л Отличием больных последней 1руппы от больных ОГИ было и в том, что гипогликемия фиксировалась у них на фоне более длительного перерыва в приеме пищи

Проба с голоданием проводилась 31 ребенку из 39 обследованных, в том числе 21 пациенту с ОГИ и 10 - с гипогликемиями другой этиологии У всех детей с ОГИ проба была положительной, причем у больных с нези-диобластозом и аденоматозом поджелудочной железы на 3^4- часе проведения исследования глюкоза крови снизилась до 1,2 ± 0,2 ммоль/л, а у больных с инсулиномой на 6-8 часе - до 2,0 ± 0,5 ммоль/л В группе детей с ГИ1Ю1 ликемиями, основой которых не являлся ОГИ, только у 2 из 10 обследованных проба с голоданием была положительной у одного ребенка на 5 часе исследования уровень гликемии составил 2,0 ммоль/л, а у другого больного на 6 часе - 2,2 ммоль/л Остальным пациентам проба с голоданием не была назначена в связи с проведением данной пробы в других стационарах и наличием ее результатов на руках Исследование уровня ИРИ в структуре проведения пробы с голоданием на пике гипогликемии показало, что этот показатель был повышен у 20 больных из 31 пациента, которым проводился данный вид обследования Уровень иммунореактив-ного инсулина у больных ОГИ редко превышает 100 мкЕД/мл, а в некоторых случаях находится в пределах физиологических значений, что нередко является причиной диагностических ошибок Поэтому во избежание неточностей при диагностике мы вычисляли индекс «инсулин/гликемия», который в норме не превышает 0,4 У обследованных нами детей с ОГИ данный индекс составил в пределах 0,5-8,3, а у больных с гипогликемиями другой этиологии, основой которых не являлся ОГИ, этот показатель составил в пределах 0,2-0,4

Для определения степени секреции инсулина 5 больным определялся уровень С-пептида Из числа обследованных его концентрация была повышена только у 2 пациентов Очевидно, что данное исследование не отражает в полной мере степень тяжести ОГИ, так как всем 5 детям по результатам проведенных исследований был выставлен окончательный кли-ническии диагноз - органический гиперинсулинизм

Уровень АКТГ и кортизола в крови определялся в утренние и вечерние часы у 5 и 18 пациентов соответственно На основании положительных результатов исследований и соответствующей клинической картины 3 детям 14

из группы больных ¡ипопшкемиями, после исключения одной из форм ОГИ, был выставлен диагноз - гипокортицнзм (первичный, вторичный)

Анализ полученных данных УЗИ показал, что из числа обследованных больных (39) поджелудочная железа была неизмененной лишь у 7 детей, причем у 4 из них диагноз ОГИ в ходе дальнейшего исследования был исключен, а у других 3 детей диагностировались незидиобластоз (у 2 детей) и инсулинома (у 1 ребенка) Такие признаки, как увеличение размеров поджетудочной железы, неровность ее кошуров и негомогенная паренхима встречались равнозначно в каждой группе больных, не являясь типичными признаками этих заболеваний Опухолевидное образование поджелудочной железы (инсулинома) удалось обнаружить только у 3 пациентов из 11 в этой группе Затруднения в диагностике инсулнномы были обусловлены небольшими размерами новообразования, глубиной ею расположения в толще железы и наличием избыточного веса и ожирения у 8 больных из 11 с инсулиномой

Биоэлектрическая активность головною мозга была изучена у 29 больных из 39 обследованных как в покое, так и при функциональных пробах Из 13 больных с незидиобластозом у 10 было проведено ЭЭГ исследование У 8 обследованных патологические изменения не обнаружились, а у

2 пациентов была выявлена сопутствующая неврологическая патология у одного ребенка в виде врожденной микрокрании с грубыми органическими нарушениями, характеризующейся практически полным отсутствием корковой биоэлектрической активности, а у другого ребенка - фокальная эпиактивность в левой височной области В таких случаях симптоматика сопутствующей неврологической патологии, суммируясь с клиникой ОГИ, затрудняет своевременную диагностику последнего Из 11 больных с инсулиномой ЭЭГ была проведена 7, и лишь у одного ребенка этой группы была выявлена эпиактивность на фоне пробы с гипервентиляцией Всем

3 больным с аденоматозом поджелудочной железы было проведено ЭЭГ исследование у 2 обследованных иатоло1 ические отклонения не выявились, а у одного ребенка были зарегистрированы общемозговые изменения биоэлектрической активности мозга органического характера Из 12 больных с гипогликемиями другой этиологии ЭЭГ проводилась 8 детям Из них у 3 больных были зарегистрированы очаги эпиактивности, что требовало дальнейшего дифференциального уточнения в отношении эпилепсии

Компьютерная томография поджелудочной железы была проведена лишь одному ребенку 4 лет с подозрением на инсулиному В результате обследования было выявлено объемное образование головки поджелудочной железы, с последующим гистологическим подтверждением карциноида

Из числа обследованных пациентов ангиографическое обследование поджелудочной железы проводилось 6 детям, в том числе 3 больным с

иисулипомой (у 2 детей удалось обнаружить опухолевидное образование), 2 больным с адепоматозом (у одного ребенка было обнаружено гиперва-скуляризованное образование головки железы) и одному ребенку с нези-диобластозом, у которого исследование оказалось неинформативным.

МРТ головного мозга проводилась в плане дифференциальной диагностики только 4 пациентам с гижшшкемиями, основой которых не являлся ОГИ. При этом у 3 детей были выявлены различные патологические изменения: умеренно выраженные признаки корково-подкорковой атрофии, слабость турецкого седла, умеренные признаки гипоплазии полушарий (преимущественно за счет лобных долей) соответственно.

Электрокардиографическое исследование, проведенное всем пациентам, пс выявило каких-либо закономерных особенностей у больных ОГИ. Равнозначно встречались такие изменения как синусовая аритмия, признаки электролитных нарушений в миокарде, транзиторная неполная блокада правой ножки пучка Гиса, СА-блокады II степени.

Оценка психоневрологического состоянии больных

У всех наблюдаемых больных клиническая манифестация ОГИ проявлялась разнообразными нервно-психическими расстройствами функционального и органического характера. В связи, с чем все пациенты нуждались н длительном психоневрологическом наблюдении. На основании заключений, полученных в ходе систематических осмотров детей неврологом, была определена структура преобладающих неврологических синдромов у детей с ОГИ и гипогликемиями другой э тиологии (рис. 4).

Гинердинамический Полинейропатический г/1 о; юнейропатический ютомическо- атаксический Мышечной дистопии Ас гкноневротический ВСД

Эж (ефалопатический Судорожный

30

35

количество обследуемых больных

Р и €. 4. Структура неврологических синдромов у больных ОГИ и гипогликемиями другой этиологии

Необходимо отметить, чго судорожный и энцефалопатический синдромы встречались преимущественно у пациентов с разными формами ОГИ, а астеноневротический и ВСД синдромы регистрировались большей частью в группе бочьных гипогликемиями, в основе которых не лежал ОГИ В единичных случаях у пациентов отмечались такие неврологические синдромы как миопатический, пирамидный, депрессивный и буль-барно-псевдобульбарныи Интересен тот факт, что при рассмотрении отдельно взятых неврологических симптомов, мы отметили наличие у 3 детей сходящегося содружественного косоглазия в группе больных с незидиоб-ластозом Вероятно, это свидетельствует о том, что III пара черепно-мозговых нервов (глазодвигательный нерв) наиболее чувствительна к длительной гипогликемии, которая оказывает повреждающее действие В других наблюдаемых группах данная патология не наблюдалась Задержка психоречевого развития преимущественно отмечалась у больных с нези-диобластозом Это связано с ранним возрастом проявления данной патологии и негативным действием гипогликемии на еще полностью не сформированные структуры головного мозга

Оценка результатов консервативного и оперативного методов лечения

Всем больным, нуждающимся в ускоренном повышении уровня сахара крови, парентеральным путем вводился раствор глюкозы в различном суточном объеме и концентрации (5 %, 10 %, 20 %) в зависимости от исходного уровня гликемии У 9 детей из 29 введение глюкозы оказывало лишь кратковременный положительный эффект, по истечению которого у пациентов вновь регистрировалась гипогликемия В последующем стабилизировать уровень гликемии у данных больных удалось, лишь уменьшив продукцию эндогенного инсулина оперативным путем

Из 27 больных с различными формами ОГИ препарат Прогликем получали 11 пациентов в плане консервативного лечения У 4 из нггх удалось достичь стойкой ремиссии заболевания на фоне длительного приема препарата В наших наблюдениях сроки приема Прогликема у отдельных детей с ОГИ составили от 1 года до 7 лет на момент проведения исследования Положительный клинический эффект Прогликема проявлялся уменьшением количества гипогликемических пароксизмов вплоть до полню о их исчезновения, хорошим умственным и физическим развитием ребенка, регрессией неврологических синдромов Препарат Прогликем назначался 3 раза в день в средней суточной дозе 50-150 мг, подбираемой индивидуально в зависимости от возраста, массы ребенка и тяжести заболевания Осталь-

ним / дсшм ш-за чахлых рецидивов и невозможности досжжения клиническом и лаборатрнои компенсации заболевания было рекомендовано онеражвное лечение Пезффекжвнос1Ь консерважвною лечения у пих детей была обусловлена, во-первых, поздним назначением лечения в связи с несвоевременной диапюсжкои ОГИ, во-вгорых тяжелым ючением ¡аболевания, в-гроьих недисциплинированным приемом лекарственною препарат по схеме в социально неблаюнолучных семьях У всех 4 нацистов с положи юльной динамикой заболевания на фоне консервативного лечения Проишкемом изначально был установлен клинический диагноз пезидиобласкл, и юрапия начата в сроки 01 1 до 6 месяцев с момента появления первых симшомов Больные, которые были переведены с консерважвною вида лечения на операжвное, в структуре заболеваний имели дру1 ие формы 01 И 3 с инсулиномой, 2 с аденомаюзом поджелудочной железы и ? с пезидиобласюзом Причем у 1 больного с незидиоб-ласюзом (нсугсгвие положительной динамики па фоне консервативного лечения было обусловлено шжелой формой заболевания, а у другою ребенка ноффекшвиоси, лечения Проишкемом была обусловлена не-сисюмашческим приемом препарат (ребенок из социально неблагополучной семьи, не имеющей возможность регулярно приобрети препа-]>»')

И! 27 больных 01 И были прооперированы 22 ребенка, всею им выполнено ?9 хирур1 ических вмешательств (табл 3)

Табшца 3

Киды онера шнпых вмешательств, применявших»! у больных ОГИ

Вид операции Количество операций

Суб то ильная резекция поджелудочной же тезы 11

Сек 1 оральная резекция поджелудочной железы 2

Энуклеация инсулиномы 9

1'слаиорогомия 7

Пса о 29

) иперплазим Р-клс!0к осфовков Латерганса (незидиобластоз) и аде-номаюз поджелудочной железы были диагностированы у 13 и 3 пациентов С001ВС1С1ВСНП0 Из них оперативное вмешагельсгво в виде субтотальной резекции поджелудочной желсмы выполнено 11 больным, секторальная резекция 1 пациешу У одного ребенка было выявлено сочетание инсу-липомы и аденомаюза поджелудочной железы, в связи, с чем ему в ходе релапароюмии была произведена энуклеация инсулиномы

Инсулинома была диагностирована у 11 пациентов, при этом она была удалена у 9 больных путем энуклеации опухоли. В ходе оперативного вмешательства у 1 больного инсулинома не подтвердилась и было решено провести секторальную резекцию поджелудочной железы для уменьшения секреции эндогенного инсулина. Родители одного ребенка с инсулиномой отказались от оперативного вмешательства.

В связи с неэффективностью первой операции и развитием осложнений повторно подверглись оперативным вмешательствам 5 детей: 3-е инсулиномой, и 2 - с аденоматозом поджелудочной железы. Показания к рела-паротомии были обусловлены развитием у 2 больных гнойных осложнений (послеоперационный абсцесс сальниковой сумки), и у 3 детей рецидива гипогликемии, из-за избыточной секреции инсулина оставшейся частью гормонально-активной опухоли поджелудочной железы. При этом у одного из детей рецидив гипогликемии был обусловлен одновременным сочетанием инсулиномы и аденоматоза поджелудочной железы.

Радикальность проведенной операции определялась уровнем гликемии на 40 минуте оперативного вмешательства, что позволяло подтвердить не только адекватность вмешательства, но и обеспечить стабильную нормог-ликемию в послеоперационном периоде. Так, уровень сахара крови у большинства прооперированных больных (70 %) на 40 минуте составил в пределах от 5 до 10 ммоль/л, что свидетельствовало о радикальности проведенной операции (рис. 5).

5 15

л

Ц.

о

г

г

о ^

с й

© 111

о О

а. >>

♦ ♦ ♦ ♦

♦ ♦ ♦ * ♦ ф * ♦

* ♦ ф л, ♦

♦ ♦

3 6 9 12 15 18 21

количество прооперированных больных

Р и с. 5. Уровень гликемии у больных ОГИ на 40 минуте оперативного

вмешательства

Характеристика ранних и поздних послеоперационных осложнений

Риск оперативного вмешательства на поджелудочной железе велик из-за вероятности развития множества осложнений Однако тяжесть состояния и неэффективность консервативного лечения у некоторых больных ОГИ диктуют проведение оперативного лечения, тем самым, улучшая про-1 ноз заболевания и качество их жизни Структура ранних и поздних послеоперационных осложнений представлена в табл 4

Таблица 4

Структура послеоперационных осложнений у больных ОГИ

Осложнения Количество больных

Острый панкреатит 3

Хронический панкреатит 4

Парез кишечника 1

Киста сальниковой сумки 2

Рецидив гипогликемии 3

Известно, что у больных после удаления гормонально-активной опухоли поджелудочной железы развивается транзиторная гипергликемия, которая всегда требует коррегирующей терапии независимо от степени ее тяжести Из 22 детей с ОГИ, подвергшихся хирургическому лечению, в послеоперационном периоде у 19 отмечалась гипергликемия, для компенсации которой больным назначались препараты инсулина - в начале лечения инфузионно на фоне введения глюкозы с дальнейшим переходом на подкожное введение У отдельных пациентов суточная потребность в инсулине колебалась от 1 до 25 ЕД У подавляющего числа прооперированных больных повышение уровня сахара регистрировалось в первые 10-14 дней после удаления гормонально-активной опухоли поджелудочной железы Постепенное восстановление показателей гликемии у больных наблюдалось с третьей недели послеоперационного периода Полученные нами данные в отношении сроков установления нормогликемии в послеоперационном периоде у детей и подростков совпадают с результатами исследований других авторов (Хижа В В , 2002)

При проведении пробы с голоданием детям, прооперированным по поводу ОГИ, в последующие периоды наблюдения мы получили следующие результаты средний уровень гликемии на 18 часе проведения пробы составил 3,8 ± 1,2 ммоль/л Таким образом, у 11 больных ОГИ (50 %) уда-

лось достичь нормогликемии на фоне оперативного лечения, при этом 8 из них (72,7 %) составили больные с нсулиномой

В ряде случаев транзиторная гипергликемия перешла в послеоперационный сахарный диабе1 Так, из 22 прооперированных детей с различными формами ОГИ, сахарный диабет, требующий пожизненной инсулинотера-пии, развился у 11 пациентов (50 %), 9 из которых ежегодно наблюдались в диабетологическом отделении РДКБ Росздрава с целью коррекции получаемой ими терапии и своевременного выявления осложнений заболевания Для этого больным проводился ряд исследований, позволяющий оценить компенсацию развившегося у них послеоперационного сахарною диабета и особенности его течения определение суточной гликемии, гли-кированного гемоглобина НЬА1С, уровня С-пептида, электронейромио-графия, консультации различных специалистов и другие исследования по мере необходимости Анализ уровня гликированного гемоглобина НЬА1С у детей и подростков с развившимся сахарным диабетом на 1-5 годах послеоперационного периода, выявил его повышение в зависимости от срока давности проведения оперативного вмешательства (рис 6)

Сроки катамнестического наблюдения

Рис. 6 Зависимость среднего уровня гликированного гемоглобина НЬА1С от давности оператипного вмешательства у детей и подростков с развившимся

сахарным диабетом

Развитие послеоперационного сахарного диабета у детей и подростков зависело от вида проводимого им оперативного вмешательства (табл 5) Из таблицы видно, что сахарный диабет сформировался преимущественно

21

у детей, которым была проведена субтотальная резекция поджелудочный железы Это связано с тем, что данный вид оперативного вмешательства является более травматичным и объемным по выполнению, чем секторальная резекция и энуклеация инсулиномы

Таблица 5

Зависимость развития послеоперационного сахарного диабета от вида оперативного вмешательства

Вид оперативного в меша т ел ьств а Количество операций Количество больных, с послеоперационном сахарным диабетом

Энуклеация инсулиномы 9 2

Субтотальная резекция 11 9

Секторальная резекция 2 0

Анализ результатов гистологического исследования макропрепаратов

Полученный послеоперационный материал подвергался плановому гистологическому исследованию в патологоанатомическом отделении РДКБ Росздрава В 2 случаях морфологического исследования макропрепаратов признаков одной из форм ОГИ не обнаружилось Однако по результатам клинических и лабораторно-инструментальных исследований одному из этих детей диагностировали незидиобластоз, а другому - инсу-линому

У одною больного с морфологически подтвержденной инсулиномой из-за рецидива гипогликемии пришлось проводить релапаротомию с резекцией тела и головки поджелудочной железы После гистологического исследования повторно полученною материала обнаружилось сочетание у ребенка двух форм ОГИ инсулиномы и аденоматоза поджелудочной железы

Критерии диа1ностики и рекомендации по консервативному и оперативному лечению детей и подростков с ОГИ

На основании результатов, полученных нами в ходе ретроспективного исследования, мы дополнили и улучшили существующие алгоритмы диа1-ностики и лечения ОГИ, с учетом разных форм, и адаптировали данный алюритм к детям и подросткам (схема 1)

Схема 1 Алгоритм диагностики и лечения ОГИ у детей и подростков

ВЫВОДЫ

1 Структура ОГИ имеет возрастную зависимость первые симптомы заболевания у детей с незидиобластозом и аденоматозом поджелудочной железы проявляются в возрасте 2 ± 1 мес , а у детей с инсулиномой - в возрасте 9,9 ± 1,6 год Более 66,7 % детей с гипогликемиями разной этиологии имеют избыточную массу тела или ожирение разной степени

2 Ошибки первичной диагностики ОГИ составляют более 89 % и обусловлены неврологическими проявлениями заболевания

3 Наиболее информативными дифференциально-диагностическими критериями ОГИ являются результаты пробы с голоданием в сочетании с оценкой индекса «ИРИ/гликемия» У детей с гипогликемиями другой этиологии проба с голоданием в редких случаях также может быть положительной, однако выраженного снижения уровня глюкозы даже при более продолжительном исследовании не наблюдается

4 Применение УЗИ с целью диагностики одной из форм ОГИ не является предпочтительным, так как результаты исследования лишь косвенно могут говорить о наличии у больного ОГИ

5 У детей с установленным клиническим диагнозом незидиобластоз препарат Прогликем эффективен в 67 % случаев при применении в ранние сроки о г появления первых симптомов заболевания Применение хирургическою лечения обосновано при неэффективности консервативного лечения и тяжелой форме заболевания, и должно проводиться в щадящем объеме

6 В послеоперационном периоде в 50 % случаев у детей и подростков с ОГИ развивается сахарный диабет, клинические проявления которого не отличаются от банального

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При сборе анамнеза и жалоб у пациентов необходимо обращать внимание на наличие клинических симптомов эндогенного гиперинсули-низма (триада Уиппла) - возникновение приступов гипогликемии после длительного голодания или физической нагрузки, снижение содержания сахара в крови во время приступа ниже 1,7 ммоль/л у детей до 2 лет, ниже 2,4 ммоль/л - старше 2 лет, купирование гипогликемического приступа внутривенным введением глюкозы или пероральным приемом растворов глюкозы и возраст, в котором появилась первая симптоматика заболевания

2 Всем детям и подросткам с судорожным и энцефалопатическим синдромами, а также задержкой психоречевого развития неясного генеза, необходимо определять уровень гликемии в капиллярной крови натощак и на протяжении суток для своевременного выявления причины этих состояний

3 Проводить пробу с голоданием, с последующим вычислением индекса «ИРИ/гликемия» всем детям с гипогликемиями неуточненной этиологии

4 Назначать препарат Прогликем больным с диагностированным не-зидиобластозом легкой и среднетяжелой форм в ранние сроки от появления первых симптомов заболевания При неэффективности консервативной терапии рекомендуется оперативное лечение при незидиобластозе и 24

аденоматозе - субтотальная резекция поджелудочной железы, при инсули-номе - энуклеация опухоли

5 Применять педиатрам и детским эндокринологам предложенный нами алгоритм диагностики и лечения разных форм ОГИ у детей и подростков при подозрении на гиперинсулинизм

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Журтова ИБ, Волков ИЭ, Румянцев А Г Клинико-диагност-ческие особенности различных форм гиперинсулинизма у детей и подростков//Ж Педиатрия им ГН Сперанского -2007 - №3 -С 119-124

2 Журтова ИБ, Волков ИЭ Оценка клинической эффективности препарата Прогликем у дегей с различными видами органического гиперинсулинизма // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Тезисы докладов 8-10 апреля 2007 г , г Москва - С 690

3 Журтова И Б , Волков И Э Возможности ультразвукового исследования в диагностике гормонально-активных образований поджелудочной железы у детей и подростков // 5-й Съезд Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине Тезисы докладов 1821 сентября 2007 г, г Москва -С 199

4 Журтова И Б , Румянцев А Г, Волков И Э Особенности диагностики органического гиперинсулинизма у детей на первичном этапе обследования // Научно-практическая конференция педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» Сборник материалов 17-18 октября 2007 г , г Москва - С 59

5 Журтова И Б , Волков И Э , Румянцев А Г Оценка эффективности проведения пробы с i олоданием у детей при постановке диагноза органический гиперинсулинизм // Научно-практическая конференция педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» Сборник материалов 17-18 октября 2007 г , г Москва - С 58

6 Журтова И Б , Волков И Э , Румянцев А Г Послеоперационные осложнения у детей и подростков с различными формами органического гиперинсулинизма // II городская научно-практическая конференция «эндокринологические аспекты в педиатрии» Тезисы докладов 14-15 ноября 2007 г, г Москва - С 11-12

7 Журтова И Б , Волков И Э , Румянцев А Г Оценка эффективности методов лабораторной диагностики для своевременного выявления органического гиперинсулинизма у детей и подростков // II городская научно-практическая конференция «эндокринологические аспекты в педиатрии» Тезисы докладов 14—15 ноября 2007 г , г Москва - С 10-11

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, УПОТРЕБЛЕННЫХ В ТЕКСТЕ

АГ - ангиография

АКТГ - адренокортикотропный гормон

вед - вегето-сосудистая дистония

ИРИ - иммунореактивный инсулин

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОГИ - органический гиперинсулинизм

пэп - перинатальная энцефалопатия

РДКБ - ГУ Российская Детская клиническая больница Росздрава РФ

РФ - Российская Федерация

УЗИ - ультразвуковое исследование

цне - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

ээг - электроэнцефалография

Лицензия Л» 00003 от 27 08 99

Подписано в печать 26 05 08 Формат 60x84 '/,6 Бумага офсетная Гарнитура Тайме Уел печ л 1,47 Тираж 100 экз

ООО «Полиграфсервис и Т» 360051, КБР, г Нальчик, ул Кабардинская, 19

Актуальность. Органический гиперинсулинизм (ОГИ) относится к редким заболеваниям и встречается в 1—2 случаях на миллион населения в год (Портной J1.M. и соавт., 1993; Кузин Н.М. и соавт., 2001; Porzio О. et al., 1997), и представляет собой патологическое состояние организма, обусловленное абсолютным избытком инсулина. Инсулин-секретирующие опухоли описаны во всех возрастных группах, от новорожденных до престарелых, однако чаще они поражают людей трудоспособного возраста - от 30 до 55 лет (Антонов А. В., 1991). Именно поэтому, немногие медицинские учреждения располагают более чем десятком клинических наблюдений развития разных форм ОГИ у детей и подростков. Это обстоятельство существенно затрудняет процесс обобщения материала по данной патологии и разработку общепринятых стандартов диагностики и лечения разных форм ОГИ у детей и подростков (Неретин В.Я., Котов С.В., 1994). Затруднения вызывает и систематизация жалоб больных ОГИ: если у взрослых можно охарактеризовать жалобы и выделить их в определенные симптомы, такие как психоневрологические, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные, то у детей собрать их практически невозможно, так как определенные формы ОГИ (незидиобластоз, аденоматоз поджелудочной железы), как правило, проявляют себя с рождения, а многие родители не могут объективно описать состояние ребенка в момент приступа гипогликемии.

Именно ОГИ является причиной тяжелых панкреатических гипогликемий с падением сахара крови до 1,67 ммоль/л и ниже с последующим развитием нарушений когнитивной функции мозга у детей и постепенной инвалидизацией ребенка (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. и др., 2002).

Опухоли из островково-клеточной части поджелудочной железы были известны еще в самом начале XX столетия, однако их определенная связь с клиническими симптомами заболевания была отмечена лишь в 20-е годы (Becker К., Wendel U. et al., 1978). Доброкачественную аденому островков Лангерганса впервые обнаружил в 1902 году во время вскрытия Николлс. В

1904 году Соболев JI.B. описал «струму островков Лангерганса». Впервые одновременно и независимо друг от друга Harris (1924) и отечественный хирург Оппель В. А. (1924) описали симптомокомплекс гиперинсулинизма (Манушарова Р.А., 2004). В этом же году Лангом Г.Ф. был изучен множественный аденоматоз панкреатических островков. В 1929 году Greham R. (Торонто, Канада) выполнил первую успешную энуклеацию инсулиномы, после чего у пациента исчезли все признаки гипогликемии. Впервые в России успешная операция удаления инсулиномы была выполнена в 1949 году Очкиным А.Д., а в 1950 году - Николаевым О.В. (Fajans S.S., Vinik A.I., 1989). Потребовались годы упорных исследований, пока клиническая картина заболевания, методы ее диагностики и хирургического лечения приобрели определенную очерченность.

Разнообразие клинических проявлений, редкость данной патологии и сходство многих признаков с симптомами некоторых психоневрологических заболеваний обуславливают известные трудности первичной диагностики ОГИ, и как следствие приводит к задержке адекватного лечения больных на годы. Сложность своевременной диагностики ОГИ у детей и подростков также может быть обусловлена несоответствием между уровнем содержания сахара крови и выраженностью клинических и электрофизиологических изменений (Weinzimer S.A., Charles С.A., Berry G.T. et al., 1997). Вовремя не начатое лечение данного заболевания приводит в течение 3-5 лет от появления первых симптомов к тяжелым и часто необратимым изменениям в органах, системах и тканях организма, являясь причиной выраженной энцефалопатии, нетрудоспособности и инвалидизации больного (Егоров А.В., 1997). Основной причиной несвоевременной диагностики ОГИ является незнание «масок» гипогликемии и отсутствие «установки» на обязательное определение уровня гликемии при синкопальных состояниях (Калинин А.П., Давыдова И.В., Богатырев О.П., Араблинский А.В., Федорович Ю.Н., Тишенина Р.С., 1993; Rahier J., 1989). Именно поэтому в последнее время особое внимание уделяется изучению психоневрологических расстройств при нарушениях гомеостаза глюкозы в организме. Клиническая настороженность и своевременное выполнение специальных лабораторно-инструментальных исследований позволяют уменьшить число диагностических ошибок.

Тесная функциональная взаимосвязь нервной и эндокринной систем в осуществлении регуляции и координации сложных физиологических механизмов, обеспечивающих гомеостаз, обуславливает высокую частоту поражения нервной системы при патологии эндокринных желез (Акмаев И.Г., 1996). Неврологические проявления гипогликемии весьма разнообразны и варьируют от легких эмоциональных нарушений до тяжелых расстройств сознания. Они могут имитировать вегето-сосудистую дистонию с пароксизмальными состояниями, сосудистые и опухолевые поражения мозга, эпилепсию, истерию и другие психические заболевания, затрудняя тем самым своевременную диагностику ОГИ. У новорожденных и грудных детей на фоне длительной гипогликемии развиваются тяжелые повреждения ЦНС, эпилептические припадки и умственная отсталость (Sperling М.А., et al., 1992).

В последнее время применение в клинической практике современных лучевых методов исследования существенно улучшило диагностику ОГИ и закономерно повысило интерес к этой патологии (Гуревич JI.E., 1997; Гончаров Н.П., 1999; Кузин Н.М.и соавт., 1999; Tihanyi T.F. et al., 1997; Pitre J. Et al., 1998). Так, согласно сводным статистическим данным, число зарегистрированных случаев ОГИ до 1982 года составило 1000, а к 1989 году достигло 2000 наблюдений (Антонов А.В., 1989; Осокина Е.А. и соавт., 1993).

Перед врачами, занимающимися проблемой лечения гипогликемических состояний стоят 3 задачи: 1) установление органического характера гиперинсулинизма, 2) топическая диагностика опухоли (если это возможно) и 3) адекватное лечение. Если с первой из них, как правило, сталкиваются эндокринологи, то со второй и третьей проблемой после подтверждения диагноза ОГИ приходиться встречаться хирургам. Именно совместный подход этих специалистов к данной патологии, выбор правильного адекватного метода лечения приведет к успешным результатам лечения разных форм ОГИ у детей и подростков.

Очевидна исключительная важность разработки методов раннего распознавания ОГИ и своевременного лечения неврологических поражений, связанных с нарушением углеводного обмена, изучения патогенетических механизмов, лежащих в основе различных гипогликемических состояний и использование полученных данных для внедрения новых принципов терапии. Обобщающие исследования эффективности консервативного лечения больных ОГИ единичны и требуют дальнейшего углубленного изучения. Вопросы ведения больных в послеоперационном периоде и предупреждение осложнений, возникших в ходе оперативного вмешательства, до конца не выяснены и диктуют необходимость дальнейшего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Оптимизация диагностики и методов лечения различных форм органического гиперинсулинизма у детей и подростков.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить клинико-диагностические особенности разных форм ОГИ у детей и подростков.

2. Проанализировать структуру первичных ошибочно выставленных диагнозов у больных ОГИ в ретроспективном исследовании.

3. Определить объем необходимых лабораторно-инструментальных исследований для постановки диагноза ОГИ у детей и подростков.

4. Оценить клиническую эффективность препарата Прогликем при разных формах ОГИ у детей и подростков в зависимости от сроков назначения лечения.

5. Разработать алгоритм диагностики и лечения детей и подростков с разными формами ОГИ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено сравнительное ретроспективное исследование большого объема клинического материала, касающегося детей и подростков с различными формами ОГИ и гипогликемиями другой этиологии, в возрасте от 1 месяца до 15 лет, получавших разные виды лечения (консервативное и оперативное) за период с 1995-го по 2007 г. в РДКБ Росздрава. Изучен катамнез 18 больных различными формами ОГИ со сроками наблюдения от 1 года до 9 лет.

Впервые в РФ на контингенте детей, болеющих одной из форм ОГИ -незидиобластозом, доказана клиническая эффективность препарата Прогликем при назначении его в ранние сроки от начала заболевания.

Впервые разработаны критерии диагностики и рекомендации по консервативному и оперативному лечению разных форм ОГИ у детей и подростков.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Установлены возрастные периоды развития разных форм ОГИ у детей и подростков.

Разработаны дополнения к существующим алгоритмам обследования детей с гипогликемиями неуточненной этиологии, предусматривающие определение всем больным с судорожным и энцефалопатическим синдромами уровня глюкозы крови натощак и на протяжении суток с целью дифференциальной диагностики клинически схожих заболеваний.

Обосновано проведение всем пациентам, с неоднократно выявленной гипогликемией менее 2,5 ммоль/л пробы с голоданием с последующим определением ИРИ и индекса «ИРИ/гликемия».

Доказана клиническая эффективность препарата Прогликем на группе больных детей с незидиобластозом легкой и среднетяжелой форм при назначении его в ранние сроки от начала заболевания.

Разработаны критерии диагностики и рекомендации по консервативному и оперативному лечению разных форм ОГИ у детей и подростков.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Возраст, в котором отмечается первая симптоматика незидиобластоза поджелудочной железы составляет 2 ± 1 мес., а инсулиномы — 9,9 ± 1,6 год. Возможно, сочетание нескольких форм ОГИ у ребенка одновременно.

2. Наиболее информативными дифференциально-диагностическими критериями ОГИ являются результаты пробы с голоданием в сочетании с оценкой индекса «ИРИУгликемия».

3. У детей с установленным клиническим диагнозом незидиобластоз препарат Прогликем эффективен в 67% случаев при применении в ранние сроки от появления первых симптомов заболевания.

4. В послеоперационном периоде в 50% случаев у детей и подростков с ОГИ развивается сахарный диабет, течение которого не отличается от банального.

5. Предложенный алгоритм диагностики и лечения разных форм ОГИ у детей и подростков поможет своевременно устанавливать правильный диагноз и назначать адекватное лечение.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены и реализуются в клинической практике отделений диабетологии, абдоминальной хирургии и психоневрологических отделений младшего и старшего возрастов РДКБ Росздрава.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ в центральной медицинской печати и материалах конференций, в том числе 1 публикация в издании, рекомендованном Высшей Аттестационной Комиссией (ВАК). АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), 5 съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 2007), научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Москва, 2007), II городской научно-практической конференции «эндокринологические аспекты в педиатрии» (Москва, 2007).

Апробация диссертационной работы состоялась 18 апреля 2008 г. на совместной научной конференции отделения диабетологии, абдоминальной хирургии и кафедры клинической гематологии, онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, включающих материал и методы исследования, результаты собственных исследований и заключение, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 60 отечественных и 139 иностранных источников. Работа иллюстрирована 7 таблицами, 6 рисунками, 1 схемой.

ВЫВОДЫ

1. Структура ОГИ имеет возрастную зависимость: первые симптомы заболевания у детей с незидиобластозом и аденоматозом поджелудочной железы проявляются в возрасте 2 ± 1 мес., а у детей с инсулиномой — в возрасте 9,9 ± 1,6 год. Более 66,7% детей с гипогликемиями разной этиологии имеют избыточную массу тела или ожирение разной степени.

2. Ошибки первичной диагностики ОГИ составляют более 89% и обусловлены неврологическими проявлениями заболевания.

3. Наиболее информативными дифференциально-диагностическими критериями ОГИ являются результаты пробы с голоданием в сочетании с оценкой индекса «ИРИ/гликемия». У детей с гипогликемиями другой этиологии проба с голоданием в редких случаях также может быть положительной, однако выраженного снижения уровня глюкозы даже при более продолжительном исследовании не наблюдается.

4. Применение УЗИ с целью диагностики одной из форм ОГИ не является предпочтительным, так как результаты исследования лишь косвенно могут говорить о наличии у больного ОГИ.

5. У детей с установленным клиническим диагнозом незидиобластоз препарат Прогликем эффективен в 67% случаев при применении в ранние сроки от появления первых симптомов заболевания. Применение хирургического лечения обосновано при неэффективности консервативного лечения и тяжелой форме заболевания, и должно проводиться в щадящем объеме.

6. В послеоперационном периоде в 50% случаев у детей и подростков с ОГИ развивается сахарный диабет, клинические проявления которого не отличаются от банального.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При сборе анамнеза и жалоб у пациентов необходимо обращать внимание на наличие клинических симптомов эндогенного гиперинсулинизма (триада Уиппла) - возникновение приступов гипогликемии после длительного голодания или физической нагрузки; снижение содержания сахара в крови во время приступа ниже 1,7 ммоль/л у детей до 2 лет, ниже 2,4 ммоль/л - старше 2 лет; купирование гипогликемического приступа внутривенным введением глюкозы или пероральным приемом растворов глюкозы) и возраст, в котором появилась первая симптоматика заболевания.

2. Всем детям и подросткам с судорожным и энцефалопатическим синдромами, а также задержкой психоречевого развития неясного генеза, необходимо определять уровень гликемии в капиллярной крови натощак и на протяжении суток для своевременного выявления причины этих состояний.

3. Проводить пробу с голоданием, с последующим вычислением индекса «ИРИ/гликемия» всем детям с гипогликемиями неуточненной этиологии.

4. Назначать препарат Прогликем больным с диагностированным незидиобластозом легкой и средней степени тяжести в ранние сроки от появления первых симптомов заболевания. При неэффективности консервативной терапии рекомендуется оперативное лечение: при незидиобластозе и аденоматозе — субтотальная резекция поджелудочной железы, при инсулиноме — энуклеация опухоли.

5. Применять педиатрам и детским эндокринологам предложенный нами алгоритм диагностики и лечения различных форм ОГИ у детей и подростков при подозрении на гиперинсулинизм.

Алгоритм диагностики и лечения ОГИ у детей и подростков