Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Оптимизация заместительной терапии у больных с почечной недостаточностью

На правах рукописи

ОПТИМИЗАЦИЯ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ПОЧЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 НОЯ 2011

Ростов-на-Дону — 2011

005002530

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук профессор

Заболотских Игорь Борисович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Ушакова Наталья Дмитриевна

доктор медицинских наук Хорошилов Сергей Евгеньевич

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный

исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Защита состоится "¿О " 2011года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.082.05 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ.

Автореферат разослан 1 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доцент

В А. Шовкун

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Острая почечная недостаточность (ОПН) - одна из наиболее тяжелых клинических ситуаций, приводящих к летальному исходу (\Ielnikov У.У., МоШопч В.А., 2008). Диагностика начальной стадии острой почечной недостаточности, назначение медикаментозной нефропротективной и заместительной почечной терапии, позволяет избежать развития анурической формы почечной недостаточности и развитие необратимых полиорганных поражений (Ушакова Н.Д., 2004; Хорошилов С.Е., 2007). Неудовлетворенность результатами лечения изолированной ОПН, качеством и продолжительностью жизни больных с терминальной хронической почечной недостаточностью (тХПН), связанных с недостаточно эффективной элиминацией средне- и высокомолекулярных уремических метаболитов (Ьеуро1ск 1К. й а1., 1999; Екпоуап в. е! а1., 2002), вследствие недостаточно высоких диффузионно -фильтрационных характеристик, привела к созданию качественно новых диализных мембран (Воигег Т., УапЬоЫег К., 2004). Оценка их клинических свойств, особенно в аспекте транспорта веществ молекулярной массой от 5 до 15 кДа, к настоящему времени не выяснена, что и определяет актуальность решения этой задачи. Анализ опубликованных до настоящего времени исследований, не позволяет индивидуализировать выбор модальности заместительной терапии у больных с почечной недостаточностью (Ка^аБшМагат N. Б., 2007).

Учитывая вышеизложенные факты, актуальна диагностическая ценность контроля нарушений лигандных функций альбумина для оценки адекватности заместительной почечной терапии (Ямпольский А.Ф. и соавт., 2001). В литературе имеются сообщения об использовании тестов на содержание свободного от лигандов альбумина - эффективной концентрации альбумина (ЭКА), для контроля эндогенной токсемии и определения показаний к активным методам детоксикации (Федоровский Н.М., и соавт., 2004). В связи с этим, выбор эфферентных методов и/или их комбинации, длительности и кратности процедур для делигандизации альбумина, является крайне актуальным и востребованным.

Почечная анемия сопровождается повышением риска осложнений, смертности и частоты госпитализаций, ухудшением физического состояния и снижением качества жизни (Реге1тап КХ. е[ а1., 2005). Терапия эритропоэз-стимулирующими препаратами (ЭСП) быстро и достоверно увеличивает уровень гемоглобина и гематокрита и позволяет снизить смертность при ОПН (ЫешоЮ Т. й а1„ 2001).

Таким образом, важность выбора мембранных технологий детоксикации, в том числе и с позиций делигандизации альбумина, а также программы коррекции анемии у больных с почечной недостаточностью, являются нерешенной проблемой.

Цель работы - улучшить качество лечения больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью на основе выбора мембран и методов заместительной почечной терапии, направленных на делигандизацию альбумина, и совершенствование схем коррекции анемии.

Задачи исследования:

1.Провести комплексную оценку исходного состояния пациентов с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью. Определить клиническую и лабораторную эффективность современных типов мембран и технологий у больных с почечной недостаточностью.

2. Оценить диагностическое и прогностическое значение лигандных функций альбумина и факторов, влияющих на эффективную концентрацию альбумина, у больных с почечной недостаточностью. Проанализировать межсистемные взаимосвязи важнейших параметров гомеостаза, влияющих на эффективную концентрацию альбумина и определяющих ее транспортные функции.

3. Исследовать эффективность коррекции анемии ЭСП и внутривенными препаратами железа у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

4. Оценить эффективность заместительной почечной и интенсивной терапии у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

Научная новизна работы В настоящей работе впервые:

1 .Исследована эффективность применения высокопоточных

высокопроницаемых мембран из полисульфона и полиметилметакрилата с коэффициентом просеивания по ß2-MF 0,8 и выше для заместительной почечной и интенсивной терапии больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

2.Предложено использование интактного паратиреоидного гормона в качестве маркера уремии и для оценки эффективности элиминации веществ молекулярной массой до 10 кДа у больных с изолированной острой почечной недостаточностью.

3. Доказана целесообразность использования показателя «эффективная концентрация альбумина» для контроля эффективности процедуры гемодиафильтрации на основании выявления достоверной динамики связывающей способности сывороточного альбумина и ее корреляции с известными маркерами эффективности гемодиафильтрации. «Способ контроля эффективности гемодиафильтрации».Ямпольский М.А., Ямпольский А.Ф., Еремеева Л.Ф. Решение о выдаче патента от 06.06.2011, заявка №2010129712/15(042218), 15.07.2010.

4.Предложено использование показателя «эффективная транспортная концентрация трансферрина» для коррекции обмена железа у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью. «Способ оценки эффективного транспорта железа у больного с почечной недостаточностью». Ямпольский М.А., Ямпольский А.Ф., Еремеева Л.Ф., Бердникова A.B. Решение о выдаче патента от 15.06.2011, заявка №2010141374/15(059352), 07.10.2010.

5.Разработана методика внутривенного введения препаратов железа гепариновой помпой диализного аппарата через гепариновую линию артериальной части диализной магистрали. Теоретичская значимость исследования Полученные данные:

- доказывают взаимосвязь между тяжестью состояния и степенью интоксикации, определяемой по уровню эффективной концентрации альбумина, у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

- показывают, что уровень паратиреоидного гормона может служить информативным показателем интоксикации у больных не только с хронической, но и острой почечной недостаточностью.

- позволяют с помощью введения препаратов железа и массивных доз эритропоэз-стнмулирующих препаратов осуществлять качественно новый подход к коррекции анемии у пациентов с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

Практическая значимость исследования

В результате проведенного исследования в клинических условиях были получены данные о влиянии различных мембран и методов заместительной почечной терапии на тяжесть состояния больных с почечной недостаточностью. Соответственно, оптимизированы принципы индивидуального выбора диффузионного или конвекционного метода, типа мембраны и коррекции транспортной функции сывороточного альбумина крови для больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

Изучение эффективности выведения токсических субстанций различной молекулярной массы позволило индивидуализировать выбор мембран и технологий заместительной терапии у пациентов с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

Разработанный в данном исследовании комплекс коррекции анемии, позволил в значительной степени достигнуть целевых значений гемоглобина и, соответственно, корригировать анемию у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

Полученные данные могут служить базой для дальнейших исследований в области реаниматологии и нефрологии, позволяют осуществлять наиболее оптимальный подход к разрешению большинства актуальных проблем у исследованного контингента больных. Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры анестезиологии - реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО КГМУ минздравсоцразвития РФ, Краснодарского краевого нефрологического центра и его филиалов: Армавир, Новороссийск, Туапсе, Сочи. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на: VII-ой Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2010); ежегодной международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2010 год); 8-ом ежегодном международном симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение», Будва, Черногория, 2010). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК - 4, получен один патент и два решения о выдаче патента. Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, пяти глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 рисунком, содержит 63 таблицы. Список литературы включает 190 источников, в том числе 44 отечественных и 146 иностранных авторов. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследовано 110 больных (33 женщины, 77 мужчин) в возрасте от 24 до 67 лет с изолированной ОПН (I группа), получавших комплекс интенсивной и заместительной почечной терапии и 50 больных в возрасте от 27 до 65 лет (21 женщина, 29 мужчин) с терминальной ХПН (II группа).

Больные I группы ретроспективно были разделены на четыре подгруппы (А,Б,В,Г), не отличавшиеся по полу, возрасту, массе тела, этиологии, субъективным и объективным клиническим симптомам. Для больных I группы были характерны плохое самочувствие (76,3%), отсутствие нарушений сна (65,5%), отсутствие аппетита (77,3%), жажду отмечали 41,8%. Состояние пациентов было в основном тяжелым (70,9%), сознание ясным (78,2%), преобладала бледность кожных покровов (72,7%), пастозность (40,9%) или гипергидратация (31,8%).

Подгруппу А составили 39 человек, получавшие ГД на диализаторе F60S. Больные подгруппы Б - 33 человека получали ГДФ on-line на диализаторе F60S со стандартным объемом фильтрации и, соответственно, возмещением потерь субституатами 35 - 45 мл/кг/час. Больные подгруппы В - 17 человек, получали ГДФ on-line (объем фильтрации 35 - 45 мл/кг/час) на диализаторах ВК - F 1,6 с повышенными адсорбционными свойствами. Больные подгруппы Г - 21 человек получали ГДФ on-line на гемодиафильтре Hdf 100S, с увеличенным объемом фильтрации 60 - 70 мл/кг/час. Объем возмещения потерь жидкости учитывал также степень гидратации пациента. Процедуры проводились на аппаратах 4008S и 4008Н (Fresenius, Германия).

Пациенты подгрупп В и Г также были разделены по дозе ЭСП короткого действия (эральфон, Сотекс, Россия), которая составляла в первом пуле (13 больных) - 60 МЕ/кг/48часов, во втором (12 больных) - 110 МЕ/кг/48часов и в третьем (13 больных) - 140 МЕ/кг/48часов.

Исследования у больных всех четырех подгрупп проводились в олигоанурическом периоде, на 2 - 6 процедурах ГД/ГДФ. Перерыв между

процедурами колебался от 24 до 48 часов, продолжительность процедур -300±30 мин. Во всех случаях использовался концентрат, обеспечивающий содержание в диализирующей жидкости глюкозы - 5,5 ммоль/л, калия - 2 ммоль/л, кальция - 1,5 ммоль/л, поступление бикарбоната в диализирующий раствор осуществлялось через бикарбонатный картридж. Объемная скорость кровотока устанавливалась на уровне 250 - 300 мл/мин, поток диализирующей жидкости - 500 мл/мин.

Больные 2 группы на момент проведения исследования, получали заместительную почечную терапию от 6 месяцев до 5 лет, имели «сухой» вес от 70 до 90 кг, артериальное давление, стабилизированное на цифрах: систолическое - 150 - 110 мм рт ст., диастолическое - 65 - 90 мм рт ст., уровень гемоглобина - 80 - 120 г/л, альбумина - 36 - 42 г/л, интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) - 15 ± 12 пмоль/л. У всех обследованных больных сосудистый доступ (артерио-венозная фистула) обеспечивал объемную скорость кровотока не менее 300 мл/мин. В группу не включались пациенты, имевшие онкологические заболевания, диабет, вирусные гепатиты в стадии обострения и были разделены на 2 подгруппы: А - 25 человек, получавших стандартную процедуру ГД, и подгруппу Б - 25 человек, получавших процедуру on-line ГДФ, со стандартным объемом фильтрации (35 -45 мл/кг/час). ГДФ в подгруппе Б на диализаторе F 8HPS не проводилась, т.к. этот диализатор не предназначен для такой процедуры. Во всех случаях использовался концентрат, обеспечивающий содержание в диализирующей жидкости глюкозы - 5,5 ммоль/л, калия - 2 ммоль/л, кальция - 1,5 ммоль/л, поступление бикарбоната в диализирующий раствор осуществлялось через бикарбонатный картридж. Объемная скорость кровотока устанавливалась на уровне 300 - 350 мл/мин, поток диализирующей жидкости - 500 мл/мин. Процедуры проводились на аппаратах 4008S (Fresenius, Германия) и Dialog+ (B.Braun, Германия). Для проведения процедур использовалась очищенная вода, приготовленная на установках: RO - 28F «Vattenteknik» (Швеция) и WRO-104 «Gambro» (Швеция).

Больным II группы проводилась серия процедур последовательно на диализаторах: F8 HPS «Fresenius», Германия; HF 80S «Fresenius», Германия; BK-F 1,6 «Toray», Япония; FX 80 «Fresenius», Германия; HiFlo 18 «B.Braun», Германия; Xevonta Hi 18 «B.Braun», Германия - с различными транспортными свойствами диализной мембраны по данным производителей.

В течение шести недель исследования больные II группы получали различные ЭСП: короткого действия в дозе 75 - 80 МЕ/кг/нед - эпоэтин альфа (эпрекс, Janssen - Cilag, Швейцария) - 10 человек, (эральфон, Сотекс, Россия) 10 человек, эпоэтин бета (рекормон, Hoffman La Roche, Швейцария) - 10 человек и пролонгированного действия - дарбэпоэтин альфа (аранесп, Amgen Europe В.V., Нидерланды) в дозе 30 мкг/нед (10 человек) и эпоэтин бета метоксиполиэтиленгликоль (мирцера, Hoffman La Roche, Швейцария) в дозе 50 мкг/2нед (10 человек).

Обследование пациентов включало оценку субъективного и объективного статуса, системной гемодинамики, лабораторных данных, тяжести состояния

по шкале APACHE III (Knaus W., Douglas P., Wagner D., 1991), качества жизни больных с терминальной ХПН по опроснику SF - 36 (Ware J.E., Kosinski M, 2001). Проведено 3496 исследований общего анализа крови гематологическим анализатором КХ - 21N «Sysmex» (Япония); 2843 биохимических анализов крови, в т.ч. р2 - МГ, показателей обмена железа, иммуноглобулинов (A,M,G), С-реактивного белка - AU 640, «Olympus Corporation» (Япония); 2911 исследований среднемолекулярных пептидов (СМП) - 82100UV, «UNICO» (США); 3006 измерений осмолярности, на осмометре Osmometr 3250, «The Advanced instruments» (США); 3121 исследование коллоидно - осмотического давления - Osmomat 050, «Gonotec» (Германия); 3072 измерение ЭКА спектрофлюориметром AvaSpec - 2048 - USB2 - VA, «Avantes» (Нидерланды); 2856 исследований гормонов и цитокинов, в т.ч. иПТГ, шггерлейкинов (6,8,10), ФНОа, эритропоэтина на анализаторе Sunrise, «Tecan GmBH» (Австрия); 3323 определения параметров газообмена и кислотно-основного состояния анализатором ABL 5, «Radiometer» (Дания).

Данные обрабатывались с использованием программного обеспечения Statsoft Statistica Version 6.0 и Microsoft Excel. Производили вычисление медианы и персентилей (25,75). Достоверность различий полученных результатов проводилась с использованием параметрических и непараметрических методов статистики. Для определения внутригрупповых изменений использован критерий Уилкоксона, а для сравнения между исследованными группами - Крускала - Уоллиса (С. Гланц, 1998). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Комплексная оценка исходного состояния, клиническая и лабораторная эффективность некоторых типов мембран и технологий у больных с почечной недостаточностью.

Исходное состояние пациентов было в основном средней тяжести. Наиболее высокие баллы в системе APACHE III имели пациенты с иОПН подгрупп В и Г по сравнению с подгруппами А и Б. Наиболее низкие значения по шкале APACHE III, имели пациенты с тХПН. Характеристика тяжести исходного состояния исследованных больных, приведена в таблице 1.

Таблица 1

Исходные значения тяжести состояния больных исследованных по APACHE III

Группа/показатели APACHE III

I группа (иОПН) Подгруппы А, Б п = 72 45 (38 - 56)

Подгруппы В, Г п = 38 56 (48 - 68)'

II группа (тХПН) п = 50 31 (27 -34)

1 - различия достоверны (р<0,05) по отношению к значению в подгруппах А, Б группы I

Полученные данные свидетельствуют о правомерности распределения больных по группам и подгруппам, в том числе с позиций применения мембран и технологий, возможности использования оценки тяжести состояния больных по шкале APACE III, как одной из базовых характеристик при выборе протокола интенсивной и заместительной почечной терапии.

У больных I группы выявлено снижение числа эритроцитов, уровня гемоглобина и гематокрита, соответствующее субкомпенсированной анемии. У пациентов II группы анемия носила компенсированный характер, в первую очередь за счет использования препаратов железа и ЭСП. Исходные значения маркеров уремической интоксикации в группах приведены в таблице 2.

Из таблицы 2 следует, что у всех пациентов с иОПН, исходный уровень низкомолекулярных веществ превышал нормальные значения: мочевины в 2,5 - 3,5 раза, креатинина в 5 - 7 раз, что не вызывало клинических симптомов поражения других органов и/или систем. У пациентов II группы исходный уровень мочевины превышал нормальные значения в 2,5 - 3,5 раза, креатинина в 7 - 10 раз, уровень р2 - МГ, превышал верхнюю границу нормы примерно в 6 -8 раз, иПТГ в 1,5-2,5 раза, что характерно для больных с тХПН. У больных I группы уровень ЭКА был значительно снижен, что свидетельствовало о выраженной интоксикации. У пациентов II группы уровень ЭКА был снижен в 1,2 - 1,4 раза, возможно за счет коррекции метаболизма проводимой заместительной почечной терапией.

Таблица 2

Исходные значения маркеров уремической интоксикации больных

исследованных групп

Показатели I гр\ ппа II группа п = 50 (29 м, 21 ж)

А п = 39 (29 м, 10 ж) Б п = 33 (21 м,12ж) Вп = 17 (12 м,5 ж) Г п = 21 (15 м, 6 ж)

Мочевина, м моль/л 19,8 (18,0-20,8) 18,2 (16,5-20,5) 27,91,2 (24,5-33,6) 25,9й (24,1-27,6) 20,14 (17,1-23,8)

Креатинин, мкмоль/л 600 (520-650) 550 (465-620) 671й (622-738) 7221'2 (545-734) 812ш'4 (636-922)

СМП, у.с. 819 (699-918) 788 (677-904) 9651'2 (875-1076) 9911.2 (788-1320) 9581'2 (723-1040)

иПТГ, п моль/л 2 (1,3-2,9) 2,3 (2,0-2,7) 2,9 (1,5-3,2) 2,4 (1,3-3,3) 14,32-3,4 (12,3-16,4)

РНМГ, мкг/.мл 10,33 (10,02-11,64) 10,32 (9,84-12,52) 13,77й (12,29-16,39) 13,72й (11,10-14,72) 26,341АМ (22,54-30,1)

1,2,3,4 - различия достоверны (р<0,05) к значению в соответствующем столбце

Процедуры ГД/ГДФ, проводимые на различных массообменниках, позволили, с разной степенью эффективности, компенсировать большую часть параметров гомеостаза нарушенных уремией-

Одним из важных компонентов, характеризующих общее состояние и его динамику у больных с иОПН, является кислотно-основной и газовый гомеостаз. Характерный для больных с иОПН умеренный метаболический ацидоз достаточно убедительно корригировался до нормальных значений всеми типами исследованных мембран, как на ГД, так и на ГДФ. Характерное для пациентов с иОПН умеренное снижение плазменного кальция корригировалось до физиологических значений процедурами ГД/ГДФ. Уровни фосфора, исходно имевшие значения, близкие к верхней границе нормы, снижались при использовании всех типов мембран и процедур, подвергаясь оптимальной коррекции у больных подгрупп В и Г. Элиминация калия всеми типами

мембран, как на ГД, так и на ГДФ, была высокоэффективной и приводила к существенному снижению его концентраций.

Динамика концентраций маркеров уремии у больных с иОПН после ГД/ГДФ на различных типах диализаторов показана на рисунке 1.

Fií 1-L sí \ : I1 •10

А Б В Г а д Б в г СМП Вг -МГ

i i pi ñU

А 6 8 г в А Б В Г ЭКА

TÍ и ■2 I

Рисунок 1. Динамика концентраций маркеров уремии у больных с иОПН в ходе ГД/ГДФ

* для расчета использована формула - % снижения мочевины (в англоязычной литературе urea reduction ratio (URR)): URR=100 - (UrnocJie/UrflO*100) (W. F. Owen et al., 1993). Аналогичные формулы применены для расчета снижения всех приведенных маркеров и (с обратным знаком) % роста ЭКА.

На рисунке 1 видно, что увеличение площади и проницаемости мембраны позволяет увеличить элиминацию мочевины в 1,5 и более раза (Б - 46%, В -58%, Г - 64%). Динамика удаления креатинина в подгруппах (А - 30%, Б -40%, В - 49%, Г- 53%) и СМП (А - 21%, Б - 35%, В - 41%, Г - 44%) была схожей и зависела от проницаемости и площади мембраны, а также от исходного уровня маркеров уремии (более высокие уровни увеличивали объем элиминации). Различия в элиминации маркеров уремии в исследованных группах больных были существенны и достоверны. Особый интерес представляет, возможность удаления веществ с молекулярной массой 5-10 кДа, в нашем исследовании представленных иПТГ - молекулярная масса 9,5 кДа. В качестве маркера уремии и для оценки эффективности элиминации

данной группы веществ у больных с иОПН, иПТГ впервые был исследован в настоящей работе. Использование повышенных сорбционных свойств мембраны у больных подгруппы В позволило достичь хорошей элиминации иПТГ - 47%. Сочетание увеличенной проницаемости мембраны (Akizawa Т. и соавт., 1995), большой площади рабочей поверхности и высокообъемной ультрафильтрации, с соответствующим возмещением фильтрационных потерь, обеспечило адекватную элиминации веществ с молекулярной массой 5-10 кДа - 50 % в подгруппе Г. Еще более сложной задачей является удаление веществ с молекулярной массой 10-15 кДа, в нашем исследовании р2-МГ. Как видно на диаграмме, ГД с использованием высокопоточной мембраны не позволяет снизить концентрацию (32-МГ. При использовании мембраны с повышенными адсорбционными свойствами в подгруппе В на процедуре ГДФ удалось добиться достаточно хороших результатов в удалении р2-МГ - 29%. Использованный в подгруппе Г гемодиафильтр HdflOOS на процедуре ГДФ позволяет достичь приемлемой эффективности элиминации токсичных низкомолекулярных белков - 37%.

У больных с тХПН полноценная коррекция КОС и газов крови, обеспеченная встречным транспортом ионов бикарбоната из диализирующей жидкости в кровь и, соответственно, водорода в диализат, была достигнута в ходе процедур. Показатели глюкозы крови, исходно находившиеся на верхней границе нормы, после процедур ГД/ГДФ оставались примерно на таком же уровне, демонстрируя преимущество глюкозосодержащих концентратов, использованных в нашем исследовании. Необходимое для больного с тХПН снижение натрия в ходе процедур ГД/ГДФ обеспечивалось всеми типами диализаторов как на ГД, так и на ГДФ, однако диализаторы F 8HPS и HF 80S, были существенно менее эффективны. В то же время, показатели осмолярности, исходно превышавшие нормальные значения у больных обеих подгрупп, в результате проведенных процедур всегда стабилизировались на нормальных значениях за счет эффективного удаления мочевины и других осмотически активных веществ, входящих в пул «дискриминанты осмолярности».

Как и следовало ожидать, все типы использованных диализаторов обеспечивали почти двукратное снижение концентраций фосфора, при этом конвективная составляющая процедуры ГДФ практически не изменяла этого соотношения. Снижение общего пула калия и, соответственно, его плазменных концентраций, обеспечивалось всеми типами диализаторов. Обобщающие схемы элиминации исследованных метаболитов на всех типах диализаторов представлены на рисунке 2 для ГД и рисунке 3 для ГДФ.

Подводя итоги происшедших изменений после процедур ГД/ГДФ с применением исследованных типов диализаторов, необходимо отметить, что в подгруппе ГД использование диализаторов HF 80, FX 80, Hi 18 привело к снижению тяжести состояния на 16%, 18% и 21% соответственно. Наилучшие непосредственные результаты в подгруппе ГДФ выявлены для диализаторов FX 80 и Hi 18 - 30% снижение балльной оценки тяжести состояния.

Таким образом, проведенное исследование показало, что каждая мембрана имеет характерные свойства, выраженные по-разному для процедур ГД и ГДФ, что позволяет определять индивидуальный выбор диализатора и процедуры в соответствии с особенностями метаболических нарушений у больного, сопутствующими заболеваниями, осложнениями и антропометрическими данными. 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10

Рисунок 2. Эффективность элиминации маркеров уремии (А%) на всех исследованных типах диализаторов на ГД при тХПН

1, 2, 3, 4, 5 - различия достоверны (р<0,05) к значениям в соответствующем столбце

Рисунок 3. Эффективность элиминации маркеров уремии (Д%) на всех исследованных типах диализаторов на ГДФ при тХПН

1, 2, 3, 4, - различия достоверны (р<0,05) к значениям в соответствующем столбце

Оценка диагностического и прогностического значения лигандных функций альбумина и факторов, влияющих на эффективную концентрацию альбумина, у больных с почечной недостаточностью. Анализ межсистемных взаимосвязей

важнейших параметров гомеостаза, влияющих на эффективную концентрацию альбумина и определяющих его транспортные функции.

Параметры коллоидно-осмотического гомеостаза в проведенном исследовании имели различную динамику и оказывали различное влияние на тяжесть состояния пациентов в зависимости от использованных диализаторов, методов заместительной почечной терапии и протокола консервативной коррекции белкового обмена. У больных с иОПН подгрупп А и Б нарушения исследованных параметров белкового обмена не были корригированы в процессе проведения ГД/ГДФ и, соответственно, не могли быть выявлены значимые корреляционные связи. Динамика показателей коллоидно-осмотического гомеостаза и тяжести состояния в подгруппах В и Г приведена в таблице 3.

Таблица 3

Динамика показателей коллоидно-осмотического гомеостаза и тяжести

состояния по шкале APACHE III у больных с иОПН подгрупп В и Г

параметр/ подгруппа Подгруппа В Подг руппаГ

До ГДФ После ГДФ До ГДФ После ГДФ

Общий белок 59(54,5-59,5) 58,9(53,8-59,4) 54,5(51,5-56) 55.2(53,7-56,9)

Трансферрпн 1,62(1,52-1,72) 1,54(1,39-1,71) 1,43(1,1-1,6) 1,5(1,08-1,73)

Альбумин 26,3(25,0-27,2) 25,9(23,5-27,7) 24,7(23-25,5) 24,8(23,9-26,1)

ЭКА 18(16-20) 23(20-24)* 17(15-19) 23(21-25)*

КОД 15,5(14,2-16,1) 15,8(13,7-16,6) 14,1(13,5-15,1) 17,1(15,2-18,1) *

APACHE III 54(51-65) 42 (41-55)* 59(55-66,5) 45(39-54)*

* - внутригрупповые различия достоверны, р<0,05

Как видно из таблицы 3, при использовании наиболее эффективных мембран и методов ЗПТ достоверно выросла концентрация ЭКА и снизилась тяжесть состояния пациентов по шкале APACHE III.

Выявленная взаимосвязь коллоидно-осмотического гомеостаза с тяжестью состояния по шкале APACHE III до, после процедуры и динамической разницы (А) роста/снижения исследованных параметров балльной оценки в APACHE III приведена в таблице 4.

Таблица 4

Корреляционные связи (г) показателей коллоидно-осмотического гомеостаза с

тяжестью состояния больных с иОПН подгрупп В и Г

Подгруппа/ параметр В Г

APACHE III APACHE III

Альбумин - 0,42/ - / - - 0,36 / - 0,6/-

ЭКА -0,41 /-0,49/0,43 -0,44/-0,60/0,42

КОД - /-0,57/- -0,40/-0,5/-

x/y/z - корреляция параметров, до, после ГДФ и динамической разницы (Д)

Выявленная средней силы корреляционная связь тяжести состояния больных с ЭКА до, после ГДФ (обратная), и прямая корреляция с динамической разницей свидетельствовала, что ЭКА является достаточно хорошим критерием оценки качества ГДФ. Остальные исследованные

параметры коллоидно - осмотического гомеоетаза также оказывают влияние на тяжесть состояния больных, но их вклад менее существенен.

Исследование корреляционных связей параметров, влияющих на ЭКА и КОД у больных с иОПН подгрупп В и Г, показало существенные корреляционные значения факторов, влияющих на ЭКА и онкотическое давление (таблица 5). В обеих подгруппах выявлена средней силы отрицательная корреляционная зависимость между ЭКА и приведенными параметрами до ГДФ и положительная корреляция динамической разницы показателей. Таким образом, коррелятивные связи при использовании данных мембран и методов, были примерно схожими в отношении всех исследованных параметров в обеих подгруппах.

Таблица 5

Корреляционные связи ЭКА, КОД с маркерами эндогенной _интоксикации у больных с иОПН подгрупп В и Г_

параметры подгруппа ЭКА КОД

Мочевина В - 0,47 / - / 0,75 -

Г - 0,49 / - / 0,62 -

Креатинин В -0,51/-/0,63 -0,45/-/-

Г - 0,49 / - / 0,56 - 0,42/ - / -

СМП В -0,4/-/0,44 - 0,4/ - / 0,57

Г - 0,45 / - / 0,6 -0,42/-/0,61

1?2-МГ В - 0,46 / - / 0,62 -0,41/-/-

Г - 0,48 / - / 0,64 - 0,461-1-

пПТГ В - 0,49 / - / 0,43 -0,41 /-/0,42

Г -0,44/-/0,43 -

х/у/г - корреляция параметров, соответственно, до, после ГДФ и динамической разницы (Д ) параметров

Наше исследование продемонстрировало, что чем выше исходный уровень маркеров уремии, тем ниже уровень свободного от лигандов альбумина. Отсутствие существенных корреляций после ГДФ может быть связано с незначительным влиянием сниженных в ходе процедуры концентраций уремических метаболитов на уровень эффективной концентрации альбумина и онкотическое давление. Положительная корреляция динамической разницы объясняется тем, что чем лучше элиминируются уремические токсины в ходе процедуры, тем выше уровень ЭКА, т.е. эффективнее делигандизируется альбумин.

Ни один из исследованных параметров коллоидно-осмотического гомеоетаза в ходе проведенных процедур и непосредственно после них не имел достоверных отличий, а лишь тенденцию к улучшению при применении стандартных низкопоточных (F8 HPS) и стандартных высокопоточных диализаторов (HF 80S) у больных подгрупп А и Б. Соответственно, для этих диализаторов не были выявлены существенные корреляционные зависимости.

Влияние коррекции коллоидно - осмотического гомеоетаза процедурами ГД/ГДФ и различными типами диализаторов на состояние больных с тХПН приведены в таблице 6. Представленные мембраны продемонстрировали схожие достоверно высокие результаты. Выявлена высокая эффективность

применен» Наибольшее количество корреляций продемонстрировал диализатор ВК-Р1,6 с повышенными адсорбционными свойствами, вероятно наиболее подходящий для коррекции коллоидно-осмотического гомеостаза, и диализатор Ш 18.я данных типов мембран, как на ГД, так и на ГДФ для коррекции именно коллоидно - осмотического гомеостаза и, соответственно, тяжести состояния больных. Корреляционные связи факторов, влияющих на эффективную концентрацию альбумина, у пациентов с тХПН, приведены в таблице 7. Исходя из приведенных данных, для пациентов с тХПН характерны такие же корреляционные зависимости, как и у больных с иОПН.

Таблица 6

Динамика параметров коллоидно - осмотического гомеостаза и тяжести

состояния по APACHE III в условиях ГД/ГДФ у больных с тХПН

Параметр/ подгруппа ЭКА КОД APACHE III

до после до после ДО после

BK-F1,6 ГД 27 (25,5-29) 32 (29-33)* 24,3 (22,6-25,6) 24,3 (22,3-26,5) 43 (40,5-47) 34 (31-40)*

BK-F1,6 ГДФ 25 (23-27) 29 (26-32,5)* 22,8 (20,8-24,3) 23,8 (22.8-25,7) 47 (42-49) 38 (34.5-42)*

HiFlo 18 ГД 30 (25-31) 34 (30-36)* 21,4 (19,9-23,4) 24 (22,6-26,6)* 45 (39-52) 34 (30-41)*

HiFlo 18 ГДФ 28 (25-31) 33 (29-35)* 22,2 (19,9-24) 23,2 (22,1-25,9) 47 (45-47) 40 (35-43)*

FX80 ГД 29 (26-34) 34 (29-37)* 22 (20,6-22,9) 23,8 (19,2-25,7) 45,5 (39,5-47) 32 (30-35,3)*

FX80 ГДФ 27 (25-30.5) 32 (30-34)* 20,6 (18,8-21,7) 22,6 (19,7-23,20 43 (40,5-49) 36 (33-37,5)*

Hi 18 ГД 27 (25-33) 33 (31-35)* 22,8 (20,3-24,3) 24,8 (22-28,5) 44,5 (37,5-49) 33,5 (30-39,8)*

Hi 18 ГДФ 28 (26-33) 34 (32-36)* 21,8 (20,7-24,6) 24,9 (21,8-27,2)* 45,5 (42-47,3) 32,5 (29,5-36,5)*

* - внутригрупповые различия достоверны, р<0,05

Таблица 7

Выявленные корреляционные связи маркеров уремической интоксикации и

Подгруппа/ параметр ВК F 1,6 HiFlo 18 FX80 Hi 18

[Мочевина ГД -0,41/-/-0,43 -/-/0,40 -0,51/70,45 -0,42/-0,47/-

ГДФ -0,46/-0,41/-0,45 -0,42/-/0,43 -0,45/70,72 -/-0,49/ 0,57

Креагл ими гд -/-/0,45 -/-/0,43 -0,44/7- -/-0,41/-

ГДФ -0,42/-/0,42 -0,60/-/0,49 -0,46/70,56 -0,46/70,49

СМП ГД -/-/-0,48 -/-0,53/- -0,42/-/- -/-/0,48

ГДФ -/-0,42/0,44 -0,45/-/0,41 -0,47/70,47 -0,41/70,46

иПТГ гд -/-/-0,44 -0,43/-/- -/-/0,45 -/-/0,40

ГДФ -0.42/-/0.41 -0,45/70,43 -/-/0,43 -0,47/70,44

в-2 МГ ГД -0,41/-/-0,48 7-/0,49 -0,42/70,42 -/-0,49/0,50

ГДФ -0,47/-/-0,42 -0,41/70,44 -/-0,47/0,43 -/-0,42/0,63

х/у/г-корреляция параметров до, после ГД/ГДФ и динамической разницы (Д)

Таким образом, проведенное исследование позволяет утверждать, что у пациентов с иОПН для коррекции коллоидно - осмотического гомеостаза

целесообразно использовать ГДФ на высокопоточных высокопроницаемых мембранах с повышенными адсорбционными свойствами. У пациентов на хроническом диализе оптимальным является применение мощных и высокоэффективных диализаторов. Применение ГДФ у данной группы больных продемонстрировало заметно более высокие результаты.

Эффективность коррекции анемии эритропоэз-стимулирующими препаратами и внутривенными препаратами железа у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

У пациентов с иОПН выявлены: высокий уровень ферритина, очевидно, вследствие характерного для этой группы больных воспалительного процесса, что подтверждается и высокими уровнями С - реактивного белка, особенно у пациентов подгрупп В и Г; низкий уровень сатурации трансферрина железом, которая рассчитывалась по формуле: сатурация трансферрина железом = железо сыворотки / ОЖСС х 100, где ОЖСС = железо + НЖСС (УатагшЫ Н. е1 а1., 2003), на фоне низких значений трансферрина. Мы предлагаем, в качестве наиболее клинически значимого параметра гомеостаза железа использовать эффективную транспортную концентрацию трансферрина, которая рассчитывается по формуле (Ямпольский М.А. и соавт, 2010): ЭТКТр = трансферрин (г/л) х сатурацию железом трансферрина (%)/100 %, исходя из чего: ЭТКТр (г/л) = трансферрин (г/л) х (железо сыворотки (мкмоль/л)/(железо сыворотки (мкмоль/л) + НЖСС (мкмоль/л)) х 100. Целевое значение ЭТКТр должно быть 0,4 - 0,6 г/л. Наше исследование показало, что при соблюдении этого условия, обмен железа адекватно обеспечивает возможность коррекции анемии обычными и пролонгированными ЭСП. У пациентов с иОПН показатель ЭТКТр снижен более чем в 2 раза.

Уровень эритропоэтина у пациентов с иОПН ранее не исследовался, выявленное нами умеренное его повышение, очевидно, объясняется ответной реакцией организма на быстро развившуюся анемию. У больных с иОПН, подгрупп В и Г, были использованы три различных дозировки ЭСП, в первом пуле 60 МЕ/кг/48часов, во втором - 110 МЕ/кг/48часов и в третьем - 140 МЕ/кг/48часов. Основным средством коррекции дефицита железа у больных с иОПН был препарат венофер 100 мг/2сут., позволивший обеспечить коррекцию ЭТКТр даже на фоне низких концентраций трансферрина и применения высоких доз ЭСП. Была предпринята попытка коррекции трансферрина внутривенным введением аминостерила-нефро и/или пероральным приемом кетостерила в дозе 16 таблеток в сутки. Несмотря на проводимую терапию, добиться коррекции уровня трансферрина хотя бы до нижней границы нормы нам не удалось. Поэтому, единственным средством увеличить доставку активного железа к рецепторам, было увеличение насыщения трансферрина железом. Процент насыщения трансферрина железом возрастал до рекомендуемых значений во всех случаях, причем, чем выше была доза ЭСП, тем быстрее снижался процент насыщения трансферрина, отражая быструю утилизацию активных запасов железа. В нашем исследовании выявлено два радикальных отличия, обусловленных введением высоких доз (140

МЕ/кг/48часов) ЭСП. Первое - значительно более высокая суммарная площадь под кривой концентраций эритропоэтина в крови и второе - существенно более высокие значения остаточных концентраций эритропоэтина перед введением очередной дозы ЭСП (через 48 часов). Таким образом, на всем протяжении лечения концентрация эритропоэтина превышала исходную более, чем в два раза, т.е. оставалась эффективной, что предотвращало осцилляции гемоглобина, которые не только осложняют течение заболевания, но и обуславливают более высокую летальность (вПЬеЛвоп Б.Т. е! а]., 2008). Таким образом, два важнейших фактора (концентрация трансферрина и сатурация трансферрина железом), провоцирующие быстрое развитие или коррекцию анемии у больных с иОПН, достаточно успешно корригировались в комплексе интенсивной терапии. Разработанный в данном исследовании комплекс коррекции анемии позволил приблизиться к решению проблемы достижения целевых значений гемоглобина и, соответственно, лечения анемии у больных с иОПН. Использование высоких доз (140 МЕ/кг/48 часов) позволило обеспечить целевое значение уровня гемоглобина (для больных с иОПН - 90 г/л) уже к 36 - 48 часу лечения. Данные исследования концентраций эритропоэтина в динамике приведены в таблице 8.

Таблица 8

Доза ЭСП Показатель/ Время (ч) 0 ■ 1 5 12 24 36 & 60 72 ■

60, МЕ/кг Эрнтропоэтин, мМЕ/л 9 859 729 557 215 41 16 221 49 21 219

Гемоглобин, г/л 68 68 69 76 70 67 71 74 76 71 75

110, МЕ/кг Эритропоэтин, мМЕ/л 15 1956 1302 889 266 75 20 272 78 24 279

Гемоглобин, г/л 74 74 75 78 75 78 83 89 87 91 95

140, МЕ/кг Эритропоэтин, мМЕ/л 15 2522 1966 1136 311 106 34 349 112 42 361

Гемоглобин, г/л 75 75 77 81 85 88 94 98 100 99 104

@ - введение эритропоэтина

У больных с тХПН показатели обмена железа находились на более высоком уровне, но не достигали целевых значений на фоне использования пероральных или внутривенных препаратов железа. Уровень эритропоэтина у пациентов с тХПН находился в пределах границ физиологической нормы. Динамика ЭТКТр у пациентов с тХПН, получавших ГД представлена на рисунке 4, получавших ГДФ - на рисунке 5. На рисунках прямоугольником показаны границы эффективных значений, нижняя граница значения ЭТКТр, на которой воздействие ЭСП эффективно, равна 0,4 - 0,6 г/л. Как видим, применение космофера, было эффективным более чем, у 80 % пациентов обеих подгрупп, стабилизация этого показателя начиналась непосредственно, после внутривенного ведения и оставалась стабильной до 22-х суток наблюдения.

В ходе исследования у больных II группы были использованы ЭСП как короткого (рекормон, эпрекс, эральфон), так и пролонгированного действия

Рисунок 5. Динамика ЭТКТр у больных с тХПН, получавших ГДФ I I - целевые значения ЭТКТр

Оценка эффективности заместительной почечной и интенсивной терапии у пациентов с почечной недостаточностью.

Таблица(

Параметр/подгруппа АРАСНЕ Летальность в 6-ти месячная Исходы в

III АРО п/% летальность п/% ХБП V п/%

А, Б п = 72 до 45 (38 - 56) 6/8,33 8/11,11 2 / 2,78

(50м, 22ж) после 43(30-52)

В,Г п = 38 до 56 (48 - 68) 2/5,26 0 /0 1 / 2,63

(27м, 11 ж) после 46(40-60)*

Общая летальность 8/7,27 10/9,09 3/3

*- р<0,05, достоверность отличий показателя после ГД/ГДФ

Представленные в таблицах результаты, являются достаточно веским подтверждением успешности использованных нами моделей и схем интенсивной и заместительной почечной терапии больных с иОПН. Стоит

(аранесп, мирцера). Все использованные препараты и схемы приводили не только к стабилизации, но и росту уровня гемоглобина в течение 22-х суток терапии. Полученные в нашем исследовании результаты отчетливо продемонстрировали возможности формирования более индивидуализированного и основанного на широком спектре факторов подхода, к выбору компонентов интенсивной и заместительной почечной терапии у больных с иОПН и тХПН. Результаты лечения больных 1-й группы представлены в таблицах 9 и 10.

-*-РН 18

О 30 мин 300 мин 43 часа 22 сутки

—♦-ВК 1,6 -■-РХ 80 -*-ЖР1о 18 -*-Ж 18

Рисунок 4.

Динамика ЭТКТр у больных с тХПН, получавших ГД целевые значения ЭТКТр_

1_

0 30 мин 300 мин 43 часа 22 сутки

отметить, что полученная даже в общей группе больных летальность 2-4 раза ниже обычно достигаемой в большинстве европейских исследований (Liano F., Pascual Н„ 1996; Ronco С., 2010).

Результаты наших исследований показали наличие явной зависимости между уровнем гемоглобина в период проведения интенсивной и заместительной терапии в АРО и госпитальной летальностью. В проведенном исследовании выявлено достоверное влияние тяжести анемии на летальность больных с иОПН (п = 110). Концентрация гемоглобина у выживших больных составила 96±17г/л, а среди умерших -79,5±11 г/л, р = 0,0281.

Таблица 10

Основные предикторы летальности у больных с изолированной ОПН (п=110)

Выжившие в АРО Умершие в АРО Достоверность различии

APACHE III 42 ± 10,12 58 ±13,05 р = 0,0451

Гемоглобин 96 + 17,2 79,5 ±11,1 р = 0,0281

Результаты лечения пациентов с тХПН приведены в таблицах 11,12.

Таблица 11

Результаты изменения качества жизни больных с тХПН _в ходе 6-и недельного исследования_

Параметр/ Подгруппа P1I до начала исследования PIIчерез 6 недель исследования МН до начала исследования МН через 6 недель исследования

А 39 (34-51) 41 (31 -47) 46 (33 - 50) 42 (36-53)

Б 40 (33-51) 39 (32 - 50) 43 (38 - 54) 53 (47 - 55)*

* р<0,05, достоверность отличий показателя после завершения исследования РН - физическое здоровье, МН - психическое здоровье

Таблица 12

6-ти недельная и 6-ти месячная летальность у больных с тХПН на ЗПТ

Параметр/ Летальность

группа II 6 недель 6 месяцев

п 0 2

п = 50 (29 м, 21ж) % 0 4

Таким образом, проведенное исследование позволило показать, что каждая мембрана имеет свои полезные характерные свойства, выраженные по-разному для процедур ГД и ГДФ, что делает целесообразным индивидуальный подход к выбору диализатора и процедуры в соответствии с особенностями метаболических нарушений, сопутствующими заболеваниями, осложнениями и физическими данными пациента. ВЫВОДЫ

1. Больные с изолированной острой почечной недостаточностью характеризуются высокими концентрациями уремических токсинов низкой и средней молекулярной массы, незначительным ростом токсичных низкомолекулярных белков (Рг-МГ-14,5 (11,2-16,9) мкг/л), сниженным уровнем ЭКА (19,5 (17,3-23,9) г/л), гиперосмолярностью, субкомпенсированным метаболическим ацидозом, умеренно тяжелым состоянием (по APACHE III - 50 (43-59) баллов). Группа больных, с терминальной хронической почечной недостаточностью отличается

значительным ростом концентраций среднемолекулярных метаболитов (иПТГ-14,3 (12,3-16,4) пмоль/л; ргМГ-26,3 (22,5-30,1) мкг/л), умеренным снижением ЭКА-27,8 (25,5-30,9) г/л и состоянием средней тяжести (по APACHE III - 31 (27-34) балл).

2. Наилучшие результаты в элиминации уремических токсинов и делигандизации альбумина у больных с изолированной острой почечной недостаточностью достигаются проведением гемодиафильтрации с использованием высокопоточных высокопроницаемых мембран из полисульфона (Др2-МГ-37,3%; ДиПТГ-50%; ДЭКА-15,9%) и высокопоточных высокопроницаемых диализаторов с повышенными адсорбционными свойствами из полиметилметакрилата (Др2-МГ-28,8%; ДиШТ-46,5%; ДЭКА-21,1%).

3. Наилучшие результаты в элиминации уремических токсинов и делигандизации альбумина у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью достигаются проведением гемодиафильтрации, с использованием высокопоточных высокопроницаемых мембран из полисульфона - Hclixon® (Др2-МГ-68,4%; ДиПТГ-81,6%; ДЭКА-18,5%) и Amembris® (Др2-МГ-74,6%; ДиПТГ-76,6%; ДЭКА-17,5%).

4. У больных с почечной недостаточностью увеличение концентрации эффективного альбумина обратно коррелирует с тяжестью состояния (APACHE III, г = 0,4-0,67) и исходным уровнем концентрации маркеров уремии (иПТГ - г = 0,41-0,47; р2-МГ - г = 0,41-0,48). Выявлена положительная корреляция динамической разницы тяжести состояния больных на процедурах ГДФ по шкале APACHE III и эффективной концентрации альбумина (г = 0,4-0,67), что объясняется процессом делигандизации альбумина в результате элиминации уремических токсинов.

5. У больных с изолированной острой почечной недостаточностью раннее назначение внутривенных препаратов железа позволяет обеспечить достижение целевых значений эффективной транспортной концентрации трансферрина. Раннее применение эритропоэз-стимулирующих препаратов в высоких дозах (140 МЕ/кг/48 часов) позволяет снизить степень анемизации до субкомпенсированного уровня к 36 - 48 часу интенсивной терапии.

6. Комплексное лечение, включающее применение конвекционных методов заместительной почечной терапии, коррекцию анемии и эффективной концентрации альбумина, применение диализаторов с высокопоточными, высокопроницаемыми мембранами с повышенными адсорбционными свойствами и большой рабочей поверхностью, позволяет эффективно корригировать основные синдромы острой и хронической почечной недостаточности.

Практические рекомендации

1. При тяжести состояния пациентов с изолированной острой почечной недостаточностью по шкале APACHE III выше 50 баллов следует проводить гемодиафильтрацию (объем фильтрации - 60 - 70 мл/кг/час), в остальных случаях достаточно проведения гемодиализа с использованием высокопоточных высокопроницаемых диализаторов.

2. У больных с терминальной хронической почечной недостаточностью следует применять высокопоточные высокопроницаемые диализаторы из полисульфона или полиметилметакрилата с коэффициентом просеивания по р2-МГ от 0,8 и выше. Гемодиафильтрация является методом выбора заместительной почечной терапии для этой категории пациентов.

3. Для оценки выраженности интоксикации больных с почечной недостаточностью и эффективности заместительной почечной терапии (ГД/ГДФ), помимо общепринятых маркеров, рекомендуется использование теста «эффективная концентрация альбумина».

4. Для коррекции анемии у больных с изолированной острой почечной недостаточностью целесообразно использовать следующую методику: при уровне гемоглобина 70 - 100 г/л внутривенное введение 100 мг венофера в сутки до достижения целевых значений (эффективная транспортная концентрация траисферрина 0,4 - 0,6 г/л, гемоглобин

> 90 г/л). Одновременно рекомендуется раннее назначение эритропоэз-стнмулирующих препаратов в дозе 140 МЕ/кг/48 час на фоне применения препаратов фолиевой кислоты и незаменимых аминокислот. Коррекцию анемии больных с терминальной хронической почечной недостаточностью следует осуществлять внутривенными препаратами железа, пролонгированными эритропоэз-стимулирующими препаратами до достижения целевого уровня гемоглобина 110 - 120 г/л.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Ямпольсклй А.Ф., Еремеева Л.Ф., Ямпольский МЛ., Арепьева О.В. Определение скорости катаболизма белка у больных с острой почечной недостаточностью // Нефрология н диализ. - 2003-Т.5, №1(1).-С32- 35.

2. Ямпольский М.А. Эффективность удаления уремических веществ с различной молекулярной массой на некоторых типах диализных мембран // Вестник интенсивной терапии. - 2008. -№5.-С.38 -39.

3. Ямпольский М.А.. Эффективность некоторых типов мембран и их роль в делигандизации альбумина у больных с острой и хронической почечной недостаточностью // Сборник материалов XI съезда всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов. - Санкт-Петербург. - 2008.-С.604 - 605.

4. Ямпольский М.А. Сравнительная оценка состояния больных с изолированной острой и хронической почечной недостаточностью // Вестник интенсивной терапии. - 2009. - №5. - С. 163 - 166.

5. Ямпольский M.А. Эффективность гемодиализа на высокопоточных диализаторах с различными адсорбционными свойствами у больных с изолированной острой почечной недостаточностью // Вестник интенсивной терапии. - 2010.- №5. - С.183 - 184.

6. Ямпольский М.А.,. Заболотских И.Б, Ямпольский А.Ф. Алгоритм и диагностика и заместительной терапии изолированной острой почечной недостаточностьи //Вестник интенсивной терапии.-2010.-№5.-С.184- 191.

7. Ямпольский М.А.,. Заболотских И.Б, Ямпольский А.Ф. Динамика концентраций цитокинов на процедуре высокообъемной гемодиафильтрации с использованием высокопоточного высокопроницаемого гемодиафильтра у больных с изолированной острой почечной недостаточностью // Вестник интенсивной терапии. -2010. - №5. - С.191-192.

8. Ямпольский МЛ., Заболотских И.Б., Ямпольский А.Ф. Эффективность элиминации уремических токсинов различной молекулярной массы процедурами ГД/ГДФ у больных с изолированной острой почечной недостаточностью // Общая реаниматология. - 2010. - Т.6, №5. - С AI - 52.

9. Ямпольский МЛ., Арепьева О.В., Бердникова A.B., Яковлева И.П., Заболотских И.Б., Ямпольский А.Ф. Алгоритм коррекции анемии смешанного генеза у пациентов с изолированной острой почечной недостаточностью // Эфферентная терапия.-2010.-Т.16у1У»4. - С.22 - 27.

10. Ямпольский М.А., Бердникова A.B. Динамика плазменной концентрации эритропоэз-стимулирующих препаратов короткого действия при лечении миелотоксической анемии у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью // Фарматека. - 2010. - №18/19. - С.73 - 76.

11. «Способ получения диализирующей жидкости». Ямпольский А.Ф., Менщиков В.В., Ямпольский М.А., Еремеева Л.Ф., Авакян Ш.Н., Бердников А.П. Патент № 2425684, заявка №2010105593,2011.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГД - гемодиализ

ГДФ - гемодиафильтрация

ЗПТ - заместительная почечная терапия

ИТ - интенсивная терапия

иОПН - изолированная острая почечная недостаточность

иПТГ - интактный паратиреоидный гормон

КОС - кислотно - основное состояние

Рг - МГ - р2- микроглобулин

тХПН - терминальная хроническая почечная недостаточность

ЭКА - эффективная концентрация альбумина

ЭСП - эритропоэз - стимулирующий препарат

ЭТКТр - эффективная транспортная концентрация трансферрина

СМП - среднемолекулярные петиды

Сдано в набор 10.10.2011. Подписано в печать 11.10.2011. Формат бумаги 80x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 1078. 350000, г. Краснодар, ул. Дзержинского, 40. ООО «Альтаир», (861) 210-06-25

Актуальность исследования.

Острая почечная недостаточность (ОПН) одна из наиболее тяжелых клинических ситуаций, приводящих к летальному исходу (MelnikovV.Y., MolitorisB.A., 2008). Уровень смертности при ОПН достигает 50%, даже учитывая,технический прогресс в данной области медицины за последние 50 лет. Частота случаев летальных исходов-при ОПН, в общей популяции, составляет 16-21%, в зависимости от возраста, пола, сопутствующих, заболеваний и необходимости в искусственной вентиляции« легких. При изолированной острой почечной недостаточностилетальность составляет 14 - 30% (LianoF., PascualH., 1996; RoncoG., 2010). При этом еще 10-21% больных нуждаютсяi в» заместительной почечной- терапии (ЗПТ). Неблагоприятный отдаленный прогноз с исходом в хроническую» почечную недостаточность (ХПН) и последующим* переводом^ на, программный гемодиализ (ГД) составляет 3-10% (Лившиц Н.Л., Милованов Ю.С., Николаев А.Ю.,1997).

Эфферентная терапия, является одной из важнейших частей современной медицины, использующая^ и продуцирующая новые идеи и технологии, благодаря которым появляются современные методы диагностики и лечения- в интенсивной терапии и других отраслях медицины.Технологический спектр- эфферентной терапии базируется в основном на мембранных технологиях и их современном техническом обеспечении (Соколов A.A., Вельских А.Н., 2003). Без изучения и внедрения новейших мембранных технологий в клиническую практику, невозможно дальнейшее развитие интенсивной терапии, так как это^ не приводит к существенному улучшению результатов лечения (Bourer Т., VanholderR.,2004). Не до конца изучена тактика ведения больных с использованием новейших мембранных технологий (Ямпольский А.Ф., 2004). Доказательством огромного интереса к этому разделу интенсивной терапии, являются все новые и новые попытки применения различных сочетаний, моделей и способов применения методов поддерживающей/заместительной терапии, наряду с появлением новейшей аппаратуры, однако, это также свидетельствует о неполном «багаже» знаний в этой области. Общеизвестно, что в зависимости от мембраны, площади ее поверхности, размера и количества пор, типа массообменника, изменяются характеристики качества процессов диффузии, фильтрации, конвекции, если мембраной является брюшина то осмоса, осуществляются процессы транспорта белков, электролитов и газов, удаление составляющих плазмы крови (Беляков Н. А., Гуревич К.Я., КостюченкоА.Л.,1997). В настоящее время методы диализа классифицируются по способу транспорта: диффузионные, конвективные и комбинированные, т.е. диффузионно-конвективные, и типу мембраны: низкопоточные (low-flux) и высокопоточные (high-flux) (Bourer Т., VanholderR.,2004).

Таким образом, важность оптимизации заместительной и интенсивной терапии почечной недостаточностине подлежит сомнению. Именно в этом аспекте, учитывая разноречивость мнений и данных, актуальна диагностическая ценность контроля нарушений лигандных функций альбумина, наряду с мониторингом метаболизма протеинов и кортикостероидов (Ямпольский А.Ф., Федоровский Н.М., Еремеева Л.Ф., 2001). При связывании и транспорте токсических метаболитов к органам и системам естественного выведения, в процессах детоксикации, немаловажная роль принадлежит альбумину сыворотки крови. Следует отметить, что". важно не только количество, но и «качество» альбуминовых молекул." (Грызунов Ю.А., 2005). При почечной недостаточности, благодаря нарастанию концентраций токсинов, метаболитов, наряду с медикаментами в крови и тканях, происходит блокирование связывающих центров альбумина, лиганд. В тоже время, при изменении пространственной структуры и/или нарушении белкового обмена, функция связывания и переноса значительно снижается. Системы транспорта жидких сред организма и крови в частности, в первую очередь к ним относят альбумин и мембрану эритроцитов, являются наиболее проблемными в процессе детоксикации, при интоксикационных синдромах. Ранее считалось, что «.при почечной недостаточности больше страдает связывающий центр I - альбумина, причем "уремические" ингибиторы связывания очень прочно «сидят» на альбумине и не удаляются гемодиализом».Содержание в сыворотке крови З-карбокси-4-метил-5-пропил-2-фуранопропионовой кислоты, являющейся основным метаболитом, который блокирует лигандные центры альбумина, при уремическом синдроме увеличивается многократно, в 10 и более раз. Регистрация изменений связывающих центров альбумина дает ценную информацию о характере заболевания, тяжести состояния больного, прогнозе развития заболевания'и в ряде случаев намного превосходит в этом отношении рутинные биохимические и гематологические пробы В настоящее время используются несколько способов мониторинга состояния молекул альбумина: ядерный и электронно-магнитный резонанс, сканирующая колориметрия и использование специфических молекул -«флюоресцентных зондов» (Грызунов Ю:А., Добрецов Г.Е.,1998). В литературе имеются сообщения об использовании тестов на содержание свободного от лигандов альбумина: эффективной концентрации альбумина (ЭКА), для контроля* эндогенной токсемии и определения показаний к активным методам детоксикации (Федоровский Н.М., Еремеева Л.Ф., Ямпольский А.Ф., 2004), в том числе, у больных с исходом в ХПН. В связи с этим, выбор эфферентных методов и/или их комбинации, длительности и кратности процедур для делигандизации альбумина, является крайне актуальным и востребованным.

Почечная анемия — это важная проблема терапии, нефрологии и здравоохранения. Она сопровождается повышением риска осложнений, смертности и частоты госпитализаций, ухудшением физического состояния и снижением качества жизни (Реге1шап ЫХ., е1 аЬ, 2005). Применение эритрпоэз-стимулирующих препаратов (ЭСП) способствует выживаемости и пролиферации эритроцитов. Протективный эффект эритропоэтинов при ОПН, доказан на большом количестве исследований на животных, скорее всего, это связано с антиапоптотическим цитопротективным действием (Брапскш Е., а1., 2006). Терапия ЭСП быстро и достоверно увеличивает уровень гемоглобина и позволяет снизить смертность при ОПН (№то1;оТ., et а1., 2001). Интенсификация метаболизма, выраженный сдвиг гемодинамики, изменение витальных функций организма, обусловленные высоким уровнем, нейроэндокринной напряженности, составляют основу комплекса сложных реакций в ответ на агрессию, которая представляет собой ЗПТ. Эта социальная и экономическая проблема представляется серьезной угрозой, так как известна склонность ОПН к хронизации и преобладания у лиц трудоспособного возраста.

Цель работы - улучшить качество лечения больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью на основе выбора мембран и методов заместительной почечной терапии, направленных на делигандизацию альбумина, и совершенствование схем коррекции анемии. Задачи исследования:

1.Провести комплексную оценку исходного состояния1 пациентов с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью. Определить клиническую и лабораторную эффективность современных типов мембран и технологий у больных с почечной недостаточностью.

2. Оценить диагностическое и прогностическое значение лигандных функций альбумина и факторов, влияющих на эффективную концентрацию альбумина, у больных с почечной недостаточностью. Проанализировать межсистемные взаимосвязи важнейших параметров гомеостаза, влияющих на эффективную концентрацию альбумина* и определяющих ее транспортные функции.

3. Исследовать эффективность коррекции анемии ЭСП и внутривенными препаратами железа у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

4. Оценить, эффективность заместительной почечной и интенсивной терапии» у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые:

1. Исследована эффективность применения высокопоточных высокопроницаемых мембран из полисульфона и полиметилметакрилата с коэффициентом просеивания по р2-МГ 0,8 и выше для заместительной почечной и интенсивной- терапии больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

2. Предложено использование интактного паратиреоидного гормона в качестве маркера уремии- и для* оценки эффективности элиминации веществ молекулярной массой до 10 кДа у больных с изолированной острой почечной недостаточностью.

3. Доказана целесообразность использования показателя «эффективная концентрация альбумина» для контроля эффективности процедуры гемодиафильтрации на основании выявления достоверной динамики связывающей способности сывороточного альбумина и ее корреляции с известными маркерами эффективности гемодиафильтрации.

4. Предложено использование показателя «эффективная транспортная концентрация трансферрина» для коррекции обмена железа у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью.

5. Разработана методика внутривенного введения препаратов железа гепариновой помпой диализного аппарата через гепариновую линию артериальной части диализной магистрали.

Теоретичская значимость исследования

Полученные данные:

- доказывают взаимосвязь между тяжестью состояния и степенью интоксикации, определяемой по уровню эффективной концентрации альбумина, у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

- показывают, что уровень паратиреоидного гормона может служить информативным показателем интоксикации у больных не только с хронической, но и с острой почечной недостаточностью.

- позволяют с помощью введения препаратов железа и массивных доз эритропоэз-стимулирующих препаратов осуществлять качественно новый подход к коррекции анемии у пациентов с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

Теоретичская значимость исследования

Полученные данные:

- доказывают взаимосвязь между тяжестью состояния и степенью интоксикации, определяемой по уровню эффективной концентрации альбумина, у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

- показывают, что уровень паратиреоидного гормона может служить информативным показателем интоксикации у больных не только с хронической, но и острой почечной недостаточностью.

- позволяют с помощью введения- препаратов железа и массивных доз эритропоэз-стимулирующих препаратов осуществлять качественно новый подход к коррекции анемии у пациентов с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

Практическая значимостьисследования

В результате проведенного исследования в клинических условиях были» получены данные о влиянии различных мембран и методов заместительной почечной терапии на тяжесть состояния больных с почечной недостаточностью. Соответственно; оптимизированы принципы индивидуального выбора диффузионного, или конвекционного метода, типа мембраны и^ коррекции- транспортной функции- сывороточного' альбумина крови для больных с изолированной острой, и терминальной хронической почечной недостаточностью.

Изучение эффективности-выведения токсических субстанций различной, молекулярной массы позволило' индивидуализировать выбор мембран, и технологий заместительной терапии у пациентов с изолированной острой и терминальной хронической почечной недостаточностью

Разработанный в данном исследовании комплекс коррекции анемии, позволил в значительной степени достигнуть целевых значений гемоглобина' и, соответственно, корригировать анемию у больных с изолированной острой и терминальной хронической почечной» недостаточностью.1

Полученные данные могут служить базой для дальнейших исследований в области реаниматологии и нефрологии, позволяют осуществлять наиболее оптимальный подход к разрешению большинства актуальных проблем у исследованного контингента больных.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику кафедры анестезиологии - реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО ЬСГМУ минздравсоцразвития РФ, Краснодарского краевого нефрологического центра и его филиалов: Армавир, Новороссийск, Туапсе, Сочи. Основные положения диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на УП-ой Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2010); ежегодной международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2010); 8-ом ежегодном международном симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение», Будва, Черногория, 2010). По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК — 4, получен один патент и две приоритетных справки на изобретения.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 166 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, пяти глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 рисунком, содержит 63 таблицы. Список литературы включает 190 источников, в том числе 44 отечественных и 146 иностранных авторов.

Таким образом; проведенное исследование позволило доказать, что каждая мембрана-имеет свои-полезные и негативные свойства; выраженные по -разному для процедур ГД и ГДФ, что позволяет и обязывает нас применять, индивидуальный подхода к выбору диализатора и процедурьг в-соответствии ^, особенностями метаболических нарушений, сопутствующими; заболеваниями, осложнениями и;физикальными данными пациента. ВЫВОДЫ

Г. Больные с изолированной острой почечной недостаточностью характеризуются, высокими концентрациями уремических токсинов; низкой ш средней молекулярной массы, незначительным ростом токсичных: низкомолекулярных белков (J32-MF-14,5 (11,2-16,9) мкг/л), сниженным .уровнем ЭКА (19,5 (17,3-23,9) г/л), гиперосмолярностью, субкомпенсированным метаболическим ацидозом^ умеренно тяжелым1 состоянием- (по APACHE III - 50 (43-59) баллов); Группа больных, с терминальной хронической почечной недостаточностью; отличается значительным ростом концентраций среднемолекулярных.метаболитов: (иГПТ-14,3 (12,3-16,4) пмоль/л; р^-МГ-26,3 (22,5-30,1) мкг/л), умеренным снижением ЭКА-27,8 (25,5—30,9) г/л и состоянием средней тяжести (по APACHE III - 31 (27-34) балл).

2: Наилучшие результаты. в элиминации уремических токсинов и делигандизации альбумина у больных с изолированной' острой почечной недостаточностью достигаются; проведением гемодиафильтрации с: использованием: высокопоточных высокопроницаемых мембран: из полисульфона (Д(32-МГ-37,3%; АиПТГ-50%; ДЭКА-15,9%) и высокопоточных; высокопроницаемых диализаторов; с повышенными; адсорбционными? свойствами из иолиметилмстакрилага (А(32-МГ-2858%; АиПТГ-46,5%; АЭКА-21,1 %).

3. Наилучшие результаты в элиминации уремических токсинов и делигандизации? альбумина; у больных с терминальной" хронической почечной! недостаточностью достигаются: проведением гемодиафильтрации, с использованием?-, высокопоточных высокопроницаемых мембран из; полисульфона - НеНхоп® (Д(32-МК-68,4%; ДиПТГ-81,6%; АЭКА-18,5%); и АтетЬпБ® (Др2-МГ-74,6%; АиП'ГГ-76,6%; АЭКАт-17,5%). .Д V "

4. У больных с почечной: недостаточностью увеличение 'концентрации эффективного4 альбумина обратно коррелирует с тяжестью состояния . (АРАСНЕШ, г — 0,4-0,67) и исходным уровнем концентрации маркеров уремии (иПТГ - г = 0,41-0,47; р2-МГ - г - 0,41-0,48). Выявлена положительная: корреляция динамической?разницы1 тяжести- состояния больных на процедурах ГДФ по шкале АРАСНЕШ и эффективной концентрации: альбумина (г = 0,4-0^67), что объясняется; процессом делигандизации альбумина в результате элиминации: уремических токсинов.

5. У больных с изолированной острой почечной недостаточностью раннее назначение внутривенных препаратов железа! позволяет обеспечить достижение целевых значений .эффективной' транспортной концентрации трансферрина. Раннее применение эритропоэз-стимулирующих препаратов в высоких дозах (140 МЕ/кг/48 часов) позволяет снизить степень анемизации до субкомпенсированного уровня к 36 - 48 часу интенсивной терапии.

6. Комплексное лечение; включающее применение конвекционных методов заместительной почечной терапии, коррекцию анемии и эффективной концентрации альбумина, применение диализаторов- с высокопоточными, высокопроницаемыми мембранами с повышенными адсорбционными свойствами и большой^ рабочей' поверхностью, позволяет эффективно корригировать основные синдромы острой, и хронической почечной недостаточности.

Практические рекомендации

1. При тяжести состояния пациентов с изолированной' острой почечной недостаточностью по шкале АРАСНЕШ выше- 50' баллов следует проводить гемодиафильтрацию (объем- фильтрации^ - 60 - 70 мл/кг/час), в.остальных случаях достаточно-проведения гемодишгаза.с использованием высокопоточных высокопроницаемых диализаторов.

2. У больных с терминальной хронической- почечной' недостаточностью-следует применять высокопоточные высокопроницаемые диализаторы из полисульфона или полиметилметакрилата с коэффициентом просеивания по. (32-МГ от 0,8 и выше.- Ремодиафильтрация является метод ом* выбора заместительной'почечной терапии^ для этой категории пациентов.

3. Для оценки выраженности интоксикации больных с почечной недостаточностью и эффективности заместительной почечной терапии (ГД/ГДФ), помимо общепринятых маркеров, рекомендуется использование теста «эффективная концентрация альбумина».

4. Для I коррекции анемии у больных с изолированной острой почечной недостаточностью целесообразно использовать следующую «методику: при'уровне гемоглобина 70 - 100 г/л внутривенное-введение 100 мг венофера в сутки до достижения целевых значений (эффективная транспортная концентрация трансферрина 0,4' - 0,6 г/л, гемоглобин

145 90 г/л). Одновременно рекомендуется раннее назначение эритропоэз-стимулирующих препаратов в дозе 140 МЕ/кг/48 час на фоне применения препаратов фолиевой кислоты и незаменимых аминокислот. Коррекцию анемии больных с терминальной хронической почечной недостаточностью следует осуществлять внутривенными препаратами железа, пролонгированными эритропоэз-стимулирующими препаратами до достижения целевого уровня гемоглобина 110 - 120 г/л. '