Автореферат и диссертация по медицине (14.01.20) на тему:Оптимизация диагностики, интенсивной и заместительной терапии полиорганной недостаточности при поражениях печени

На правах рукописи

ЕРЕМЕЕВА Любовь Филипповна

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ, ИНТЕНСИВНОЙ И

ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПОЛИОРГАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ

Специальность 14.01.20 - анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 О ИЮЛ 2014

Санкт-Петербург-2014

005550401

005550401

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор

Заболотских Игорь Борисович

Официальные оппоненты: Хорошилов Сергей Евгеньевич

доктор медицинских наук профессор, ведущий научный сотрудник НИИ общей реаниматологии РАМН

Никифоров Юрий Владимирович

доктор медицинских наук профессор, заместитель главного врача по анестезиологии-реанимации государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 имени О.М. Филатова департамента здравоохранения города Москвы"

Оболенский Станислав Валерианович

доктор медицинских наук профессор, кафедра анестезиологии и реаниматологии имени В.Л. Ваневского «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов»

Защита состоится "16" сентября 2014года в_часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.07 при Федеральном государственном казенном военном образовательном учреждение высшего профессионального образования Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова Министерства обороны Российской Федерации

Автореферат разослан "_"_2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор Богомолов Борис Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время особое внимание уделяется диагностике, профилактике и лечению полиорганной недостаточности (ПОН), которая является «лидером» по летальности и инвалидизации больных [Lale-manW., 2010]. Смертность при ПОН вследствие острой печеночной недостаточности (ОПечН) достигает 40-90% [Laleman W., 2010; Хорошилов С.Е., Никулин А.В., 2011]. ОПечН наблюдается после токсического поражения ядами и ксенобиотиками, оперативных вмешательств, а также при гепатитах, травмах, шоках, окклюзии печёночных вен и артерий, неопластическом процессе, циррозах [Bernai W. et al., 2008; Navaneethan U. et al., 2008; James L.P. et al., 2009; Lee W.M. et al., 2012; Cholongitas E., 2012].

Нарушение синтеза альбумина [Panasiuk A. et al., 2004] и интенсивность расстройств коагуляции коррелируют со степенью поражения печени [Claudia V.M., 2007]. В результате наступает коагулопатия потребления с исходной гипокоагуляцией, клинически проявляющейся кровоточивостью, кровоизлияниями и массивными кровотечениями [Moreau R., Lebrec D., 2007], а всасывающиеся из кишечника продукты распада крови являются дополнительным фактором интоксикации [Shawcross D.L. et al., 2007]. Контроль параметров системы гемостаза - надежный способ определения функции печени, когда невозможна оценка психического статуса пациента [Lisman T., Porte R.J., 2010; Lee W.M. et al., 2012]. Тяжесть состояния больных усугубляется анемией, развитием острой почечной недостаточности (ОПН) [Devarajan Р., 2010].

Данные о влиянии экстракорпоральных методов на гемостатическую функцию печени скудны [Inoue A. et al., 2000; Shami V.M. et al., 2003; Bachli E.B. et al., 2007].

Степень разработанности темы

Применение оптимальной заместительной терапии, в т.ч. гемодиафильтра-ции (ГДФ), молекулярной адсорбционно-рециркуляционной системы (МАРС) - важнейший фактор выживаемости больных [Хорошилов С. Е. и со-

авт., 2006; Stange J., 2008; Rusu E.E. et al., 2009]. Данные научной литературы свидетельствуют о том, что экстракорпоральные методы лечения улучшают состояние пациентов, находящихся в коме, и снижают летальность по различным данным в 30-60% [Davenport А., 2000; Aladag М. et al., 2004; Laleman W., 2010; Хорошилов C.E., Никулин А.В., 2011; Li L. et al., 2001]. Сочетание высокообъемной плазмофильтрации и ГДФ приводит к симптоматическому улучшению состояния больных с тяжелым вирусным гепатитом.

ОПечН сопровождается повреждением тканей в различной степени и патологическим воздействием на систему гемостаза [Schaefer В. et al., 2011], что приводит к разного рода коагулопатиям [Klinge l.R. et al, 2004; Stravitz R.T. et al., 2012]. Основной стратегией предупреждения развития осложнений со стороны системы гемостаза является раннее выявление пациентов с высоким риском его развития и последующая профилактика гемостазиологических нарушений [Денисов А.Ю. и соавт., 2007; Valla D.C., 2008]. По данным Рге-issner К..Т. et al., (2000) при количестве тромбоцитов менее 50х109/л не следует проводить МАРС-терапию в связи с повышенным риском кровотечения. Изменение количества тромбоцитов чаще всего происходит вследствие их активации внутри системы экстракорпоральной циркуляции [Schetz М., 2001; Acharya S.K. et al., 2003], что сопровождается кровотечениями при ОПечН.

Существует достаточно большое количество прогностических шкал, применяющихся в различных отраслях медицины и, чаще всего, при поражениях печени используются шкалы APACHE III [Knaus W.A. et al., 1991], SAPS [Le Gall J. et al., 1993], SOFA [Vincent J.L., 1997], MODS [Marshall J.C. et al., 1995], Чайлд-Пью [Pugh R.N.H. et al., 1973]. Развитие комы представляет определенные трудности для дифференциальной диагностики [Costada S.R.T., Andrews P.J.D., 2007]. Хорошо себя зарекомендовала шкала APACHE III. Так Yu I.I. и Abola L. (2006) провели сравнительную характеристику систем Чайлд-Пью, APACHE III и MELD у пациентов с циррозом печени. Это исследование показало, что более эффективной для прогноза летальности является шкала APACHE III, но оно касалось пациентов с хроническим заболе-

ваниями печени. По данным Слободяник A.B. (2012) традиционные методы оценки функционального состояния печени, включая интегральные оценочные шкалы Child-Pugh и MELD позволяют достоверно установить наличие гепатодисфункции, но являются малоинформативными в прогнозировании послеоперационной печеночной недостаточности.

Обращает на себя внимание отсутствие четких, структурированных алгоритмов экстракорпоральных методов в комплексе с интенсивной терапией у пациентов с ПОН, включающей острое поражение печени. Учитывая разноречивость данных о диагностике, методах терапии у больных при поражениях печени, представляет большой интерес решение этих проблем для снижения летальности и инвалидизации пациентов. Цель работы:

Улучшить результаты лечения больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени путем усовершенствования алгоритма диагностики, интенсивной и заместительной терапии, направленных на коррекцию важнейших констант гомеостаза и временное замещение полностью или частично утраченных функций органов и систем. Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку основных параметров гомеостаза и маркеров эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени с использованием мембранных технологий.

2. Оценить эффективность различных методик заместительной терапии у пациентов с ПОН при поражениях печени.

3. Оценить диагностическую и прогностическую значимость шкал APACHE Ш, MODS, SOFA и Child-Pugh у больных с полиорганной недостаточностью при поражении печени.

4. Оценить систему гемостаза и гемостазиологическую динамику при использовании экстракорпоральных методов у больных с полиорганной недостаточностью при поражении печени.

б

5. Оценить диагностическое и прогностическое значение транспортной функции альбумина и проанализировать межсистемные взаимосвязи некоторых параметров гомеостаза, влияющих на делигандизацию альбумина у больных при поражении печени.

6. Определить предикторы летальности у больных с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность.

7. Разработать технологию получения липидсодержащей диагтизирующей жидкости и методику её применения для липидного гемодиализа и гемодиафильтрации.

8. Усовершенствовать интенсивную и заместительную терапию больных при поражениях печени с последующей разработкой рекомендаций для внедрения оптимальных методик в клиническую практику.

Новизна результатов исследования

- проведена диагностическая и прогностическая оценка шкал APACHE III, MODS, SOFA и Чайлд-Пью у больных с ПОН при поражениях печени с использованием мембранных технологий лечения;

- изучены маркеры эндотоксемии и оценена система гемостаза при использовании экстракорпоральных методов лечения;

- разработана технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости (Патент РФ на изобретение №2425684, опубл. 16.02.2010), использование её при гемодиализе (Патент РФ на полезную модель №97922, опубл. 26.04.2010) и гемодиафильтрации в режиме «он лайн» (Патент РФ на полезную модель №106090, опубл. 21.01.2011);

- выработан контроль эффективности гемодиафильтрации (Патент РФ на изобретение №2436095, опубл. 15.07.2010);

- оценена диагностическая и прогностическая значимость сывороточного альбумина и факторов, влияющие на делигандизацию альбумина;

- изучена динамика и степень изменения функциональных и биохимических показателей крови, определена их значимость в прогнозе развития, течения и исходе заболевания;

- созданы диагностические алгоритмы прогноза развития, течения и исхода заболевания у больных с ПОН при поражениях печени на этапах применения интенсивной и заместительной терапии;

- определены предикторы летальности у больных при поражениях печени.

Теоретическая и практическая значимость исследования Полученные факты позволяют осуществлять качественно новый подход к лечению больных с ПОН при поражениях печени. Разработаны, усовершенствованы и оптимизированы алгоритмы прогнозирования, дифференциальной диагностики, интенсивной и экстракорпоральной терапии расстройств гомеостаза. С формулирован основной принцип применения МАРС-терапии и ГДФ как упреждающей гемостазиологической коррекции у пациентов при поражениях печени.

Снизилась частота тромботических и геморрагических осложнений при применении экстракорпоральной терапии, что позволило полностью восстановить или временно стабилизировать основные функции печени и понизить летальность с 45,5% до 16,7% у пациентов с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность (ОПечН) и с 36,6% до 24,1% при ПОН, включающей острую печеночно-почечную недостаточность (ОППН).

Методология и методы исследования Было произведено обследование 248 человек от 18 до 65 лет, находившихся на стационарном лечении в реанимационных отделениях г. Краснодара с 1999 по 2013 гг. Тяжесть состояния оценивали по щкалам: APACHE III (n=613), MODS (n=355), SOFA (n=337) и Child-Pugh (n=276). По данным обследования получилось выделить две группы лиц.

Первую группу составили лица с ПОН, включающей ОПечН, вторую - с ПОН, включающей ОППН. В зависимости от экстракорпоральных методов выделены подгруппы (таблица 1).

Для выявления предикторов летальности со стороны системы гемостаза все пациенты, получавщие МАРС-терапию были разделены на две подгруппы. Подгруппу А составили выжившие, Б подгруппу - умершие пациенты.

Таблица 1

Характеристика исследуемых больных по группам и подгруппам

Параметры Количество / % больных

1 группа (п=119) 2 группа(п=129)

подгруппы 1.1 1.2* 1.3* 1.1. 1.2*

количество пациентов п=30 п=56 п=33 п=58 п=71

мужчин 23 37 23 33 58

женщин 7 19 10 15 13

средний возраст (Мср±т) 33,90± 3,76 38,23± 2,98 42,01± 4,28 38,75± 4,02 41,03± 5,12

экстракорпоральная терапия МАРС ГДФ ПС МАРС ГДФ

*- архивные данные

Для сравнения эффективности МАРС-терапии (1.1. подгруппа) и ПС (1.3 подгруппа) ретроспективно произведен сравнительный анализ у выживших и умерших пациентов данных групп. Подгруппу 1,1А и 1.3 А составили 23 и 20 выживших пациента, 1.1Б и 1.3Б-умершие, 7 и 13, соответственно.

В таблице 2 отображено распределение исследуемых групп больных по нозологии. Среди всех обследуемых больных проводился мониторинг показателей гемодинамики (п=1860), показателей кислотно-основного равновесия (п=1816) и системы гемостаза (п=3408). Производилось наблюдение за биохимическими (п=4691) и гематологическими параметрами (п=5246). Использовалась венозная кровь, забранная перед экстракорпоральной терапией до введения антикоагулянта. Оценка пациентов по шкалам и обследование, в том числе и лабораторное, проводилось на нескольких этапах: до и после процедуры, на 1-е, 3-й и 5-е сутки после экстракорпоральной процедуры.

В зависимости от характера патологии, тяжести состояния, сопутствующих заболеваний и осложнений протоколы интенсивной терапии включали следующие направления: инфузионно-трансфузионная терапия подбиралась индивидуально; антибактериальная терапия назначалась имперически при поступлении больного, а затем по данным бактериальных посевов. Антисекреторная терапия проводилась на фоне установленного назогастрального зонда и дренирования желудочного содержимого. Производилась инотропная

поддержка (по показаниям), гепатотропная терапия, коррекция белкового обмена и системы гемостаза. Осуществлялась энергетическая поддержка с учетом антропометрических данных, биохимических и иммунологических показателей крови. Выполнялась экстракорпоральная терапия.

Таблица 2

Распределение исследуемых групп больных по нозологии

нозология количество / % больных

1 группа (п=119) 2 группа(п=129)

подгруппа 1.1. 1.2. 1.3. 1.1. 1.2.

п=30 п=56 п=33 п=58 п=71

лептоспироз - 5 (8,93) 4(12,1) 38 (65,5) 47 (66,2)

экзогенные отравления 3(10,0) 13 (23,21) 4(12,1) 4 (6,9) 2 (2,82)

отравление грибами 7(23,3) 14 (25,0) - - 4 (5,6)

вирусный гепатит В 10 (33,3) 11 (19,64) 18(54,6) - -

политравмы 5(16,7) 3(5,36) - 5 (8,6) 5 (7,0)

острый панкреатит, панкреонекроз 2 (6,7) 3 (5,36) - 2 (3,5) 2 (2,82)

сепсис - 5 (8,93) 3 (9,1) 4 (6,9) 7 (9,9)

прочие 3(10) 2 (3,57) 4(12,1) 5 (8,6) 4 (5,6)

Всего 30(100) 56 (100) 33(100) 58(100) 71(100)

- МАРС- использовались аппараты «Teraclin» и 4008 «Fresenius» (Германия), гемодиафильтр (MARS-flux), массообменник с катионообменной смолой (dia МАРС IE 250) и с углеродным сорбентом (diaMAPC АС 250). Для обеспечения on-line ГДФ во время проведения МАРС-терапии мы производили замену low-flux диализатора (diaFLUX) на высокопроницаемый, высокопоточный гемодиафильтр HdFlOOS «Фрезениус» (Германия). Использовался бикарбо-натный диализирующий раствор. Время процедуры - 10 часов, объем эксфу-зии и замещения - 35 мл/кг/час, скорость потока крови - 250-280 мл/мин, диализата - 500 мл/мин.

- плазмосорбция (ПС) - проводилась с использованием плазмофильтра Plas-maFlux PSulS «Fresenius» (Германия) и угольного сорбента «Карбокол» (Украина). Процедура длилась 2-3 часа. Плазмофильтрация и сорбция осу-

ществлялась с использованием двух роликовых насосов. Скорость ролика до плазмофильтра составляла 100 мл/мин, второго ролика - 50 мл/мин. - on-line ГДФ - использовался массообменник HdFlOOS и аппарат 4008 «Fresenius» (Германия). Объем субституата - 35 мл/кг/час. Применялся бикарбонатный диализирующий раствор. Скорость потока крови - 250-300 мл/мин, диализата - 500 мл/мин, время процедуры - 5 часов.

По показаниям в комплексе интенсивной терапии среди исследуемых пациентов применялись и другие методы заместительной терапии - плазмо-фильтрация, гемодиализ, гемокарбоперфузия.

Статистическая обработка производилась с использованием программы Primer of Biostatistics Version 4.03 и Microsoft Excel. Величины показателей приведены в виде медианы (Me), 25-го и 75-го перцентилей (Р25, Р7з)- Достоверность различий осуществлялась с использованием непараметрических методов статистики [Гланц С., 1991]. Для прогнозирования риска летального исхода использовали методы логистической регрессии и ROC-анализа статистических пакетов MedCalc и SPSS 17.

Положения, выносимые на защиту

1. При поступлении в стационар у пациентов с поражениями печени диагностика и лечение должны проводиться с учетом этиологии, степени тяжести поражения всех органов и систем, сроков заболевания.

2. Пациентов, требующих лечения с применением экстракорпоральных методов, необходимо госпитализировать в специализированное отделение реанимации и интенсивной терапии в связи с возможным развитием фульминантного течения печеночной недостаточности.

3. Для оптимизации интенсивной терапии при острых поражениях печени: необходим обязательный тщательный контроль водно-электролитного гемостаза; для инфузии следует выбирать растворы и кровозаменители, обладающие минимальным влиянием на гемостаз, требуется снизить потребность в свежезамороженной плазме.

4. Необходимо проводить оценку тяжести состояния по органной шкале APACHE III и SOFA как при поступлении, так и ежедневно по шкале APACHE III при проведении интенсивной и заместительной терапии.

5. Экстракорпоральные методы позволяют осуществлять снижение уровня цитолиза, гипербилирубинемии. В связи с этим происходит не только стабилизация системного артериального давления, но и происходит снижение уровня энцефалопатии, степени делигандизации молекул альбумина (эффективная концентрация альбумина), что позволяет оперативно оценить качество лечения больных при поражениях печени.

6. В качестве прогностических факторов неблагоприятного исхода у больных с острой печеночной недостаточностью, следует рассматривать оценку по APACHE III > 80 баллов, SOFA > 9 баллов, тромбоцитопению - менее 100 тыс., АЧТВ > 50 сек., фибриноген < 1,44 г/л, антитромбин III < 50%, гипонатриемию < 133 ммоль/л, гипоальбуминемию < 30 г/л, выраженный цитолиз печеночных клеток (рост трансаминаз в 30 раз и более от верхней границы нормы).

7. Индивидуализация экстракорпорального метода в комплексе интенсивной терапией позволяет снизить летальность у больных с острой печеночной и печеночно-почечной недостаточностью.

Степень достоверности и апробация работы Работа апробирована в ГБОУ ВПО КубМУ Минздрава России на заседании кафедры анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

Основные положения работы были представлены для обсуждения на Международных: 2, 4 и 7 конференциях «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии» (Москва, 2000, 2004, 2010); восьмом симпозиуме «Критические состояния: патогенез, диагностика, лечение» (Будва, 2010); симпозиуме «Новые направления в токсикологических исследованиях» (Украина, 2010); на всероссийских научно-методических: III, IV и VI

семинарах «Клиническая трансфузиология и гемостазиология с позиций доказательной медицины» (Краснодар, 2009, 2011); 5, 6 и 9 конференциях «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии и реаниматологии» (Геленджик, 2008, 2009, 2012); на II и III съезде нефрологов Юга России «Актуальные проблемы региональной нефрологии» (Ростов-на-Дону, 2007, 2010); XIII всероссийской конференции «Жизнеобеспечение при критических состояниях» и первой всероссийской конференции молодых ученых «Инновации в анестезиологии-реаниматологии» (Москва, 2011); VIII Байкальском конгрессе «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии» (Иркутск, 2011) и XII международном медицинском конгрессе ЕвроМедика (Ганновер, 2013).

По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, в том числе из списка ВАК - 22 (из них 3 патента на изобретение и 2 на полезную модель).

Структура п объем диссертации. Диссертация изложена на 251 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 9 глав с изложением и обсуждением полученных результатов, заключения, выводов, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 11 рисунками и 50 таблицами. Список литературы содержит 103 работы отечественных и 323 иностранных авторов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Предперфузионные параметры гомеостаза и маркеры эндотоксемии у больных с полиорганной недостаточностью при поражениях печени Можно проследить взаимосвязи определяющих параметров гомеостаза и некоторых клинико-биохимических показателей крови (таблица 3).

Для больных с ПОН, включающей ОПечН, были характерны уровни низко-, среднемолекулярных молекул и осмолярность плазмы в пределах нормы, умеренный рост р2-микроглобулина (р2-МГ), двукратное снижение эффективной концентрации альбумина (ЭКА), снижение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов на 10-15 % от нижней границы нормы, гипофиб-риногенемия, критические уровни аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой

(АсАТ) трансаминаз, повышение уровня билирубина в 5-10 раза от верхней границы нормы.

Группа больных с ПОН, включающей ОППН (2 группа), отличалась от пациентов первой группы значительно повышенным уровнем маркеров интоксикации, низкими значениями ЭКА, соответственно более высокими значениями р2-МГ и гиперосмолярностью, незначительно повышенными уровнями трансаминаз , выраженной гипербилирубинемией за счет непрямой его фракции (повышение уровня билирубина более чем в 10 раз от верхней границы нормы). Энцефалопатия носила смешанный характер за счет присоединения к патогенезу уремического компонента. Клинически группа отличалась более выраженной потерей массы тела, частым развитием синдромов гипо- или гипертензии, осложненным течением фазы восстановления диуреза, септическими осложнениями.

Таблица 3

Предперфузионные значения некоторых лабораторных параметров Ме Р25-Р75

Показатели 1 группа (п=119) 2 группа (п=129)

9 тромбоциты, хЮ /л 117,3 (86,4- 188,9) 62,8 (35,4- 86,2)*

фибриноген, г/л 1,89(1,37-2,3) 5,1 (3,1-6,5)*

АлАТ, мккат/л 31,6 (26,1-40,4) 5,7 (2,6-7,7)*

АсАт, мккат/л 27,8(19,8-36,2) 7,3 (1,1-7,9)*

общий билирубин, мкмоль/л 118,9(88,9-201,3) 498,3 (345,2-678,2)*

непрямой билирубин, мкмоль/л 77,0 (37,8-167,9) 234,3 (121,1-318,9)*

мочевина, ммоль/л 6,8(4,2-10,2) 32,1 (24,3-42,4)*

креатинин, мкмоль/л 0,09 (0,05-0,12) 0,49 (0,33-0,65)*

Р2-микроглобулин, мг/л 5,6 (4,3-12,1) 8,97 (4,04-15,1)*

ОКА, г/л 28,4 (25,0 -33,5) 26,4 (22,9- 29,8)

ЭКА, г/л 19,1 (16,2-23,4) 15,3 (11,1-18,3)*

гемоглобин, г/л 104,3 (90,1-122,7) 84,5 (74,5-97,1)*

натрий, мэкв/л 133,0(129,3-136,1) 137,6(134,2- 142,5)*

осмолярность, мосммоль/л 280,4 (288,3-304,5) 322,4(302,1-335,8)*

*-достоверность межгрупповых различий (р<0,05)

Примечание: Общая (ОКА) и эффективная (ЭКА) концентрация альбумина, аланин- (АлАТ)и аспартат- (АсАТ) аминотрансфераза

Тяжесть состояния больных была обусловлена сочетанием недостаточности/дисфункции нескольких органов/систем: декомпенсированные нарушения гемостаза (п=181); острая почечная недостаточность (п=129); дыхательная недостаточность и/или искусственная вентиляция легких (п=123); кома (п=111); сердечно-сосудистая недостаточность (п=109).

Эффективность различных методик заместительной терапии у пациентов с ПОН при поражениях печени Снижение билирубина, было более существенным в подгруппах 1.1 и 2.1 (МАРС-терапия), тогда как у пациентов, получающих ГДФ и ПС, не отмечено изменений, либо наблюдался даже незначительный рост концентрации этого показателя (подгруппа 1.2 и 2.2) через сутки после процедуры, возможно за счет гемоконцентрации. Динамика трансаминаз представлена на рисунке 1. Достоверное снижение уровня маркеров уремии отмечено у пациентов 2 группы, имевших изначально высокие показатели маркеров уремии и получавших лечение ГДФ или МАРС-терапией. При этом рост уровня мочевины и креатинина в последующие 5 суток был значимо меньше в постперфузион-ном периоде в 2.1 подгруппе, чем у пациентов 2.2 подгруппы. МАРС-терапия оказалась наиболее высокоэффективной у пациентов с ОППН для элиминации веществ высокой молекулярной массы (по маркеру р2-МГ) - уровень снижался примерно в 1,5-2 раза. Это важно, так как в эту группу веществ входят и медиаторы, непосредственно или опосредованно провоцирующие и поддерживающие прогрессирование ПОН.

Рис. 1. Динамика трансаминаз при проведении МАРС, ГДФ и ПС

123-достоверность внутригрупповых различий (р<0,05) к исходным данным

У больных 1 и 2 групп показатели системной гемодинамики находились в пределах физиологических значений, но часть пациентов нуждалась в ино-тропной поддержке. В постперфузионном периоде отмечалось уменьшение потребности в допамине до 3% после МАРС-терапии, что также сопровождалось улучшением мозговой симптоматики - снижением степени печеночной энцефалопатии. После ГДФ отмечено менее значимое снижение дозы допа-мина (потребность снизилась в 1,5-2 раза), тогда как после проведения ПС снижения доз препарата не отмечено. Необходимо отметить, что у выживших впоследствии пациентов, получавших МАРС процедуры, к пятым суткам необходимость в инотропной поддержке отсутствовала, либо больные с ОППН продолжали получать минимальные диуретические дозы препарата.

Наиболее демонстративные изменения, отражающие специфические эффекты экстракорпоральных методов при ОПечН отражены в таблице 4.

Таблица 4

Гомеостатические системы и их изменения после проведения заместительной

терапии у исследуемых больных с ПОН при ОПечН

выявленные параметры эффект процедуры

МАРС-терапия ГДФ плазмосорбция

проявления цитолиза купирование явлений цитолиза снижение уровня цитолиза сохранение цитолиза

гипербилируби-немия снижение на 50-70% от исходного уровня сохранение гипер-билирубинемии сохранение гипербилируби-немии

гипоальбуми-немия рост общей концентрации альбумина сохранение/усугубление гипоапьбуминемии сохранение гипо-альбуминемии

транспортные свойства альбумина улучшение транспортной функций сохранение высокой лигандизация альбумина высокая лигандизация альбумина

гемодинами-ческие нарушения стабилизация гемодинамики, снижение потребности в инотропной поддержке сохранение гипо-тензии на фоне вазопрессоров

нарушения кислотно-основного состояния компенсация алкалоза /ацидоза компенсация алкалоза / ацидоза сохранение ацидоза/алкалоза

Проведение МАРС-терапии приводило к снижению активности трансами-наз к концу первых суток после процедуры с дальнейшим достоверным снижением в течение периода наблюдения, что клинически совпадало с регрессом основных проявлений печеночной недостаточности (снижением гипер-билирубинемии, ростом сывороточного альбумина и улучшением его транспортной функции, стабилизацией гемодинамики со снижением доз допами-на), компенсацией кислотно-основного состояния.

До начала заместительной терапии потребность в трансфузии эритроци-тарной массы и использовании свежезамороженной плазмы имелась у лиц обеих групп. Пациенты с ОПечН после экстракорпоральных процедур продолжали получать эритроцитарную массу в 14% с, а с ОППН - в 22% случаев. После МАРС-терапии, необходимость в гемотрансфузии отсутствовала (1.1 подгруппа) или была незначительной - в 3% (2.1. подгруппа).

На основании проведенного анализа можно сделать вывод, что МАРС -терапия у больных с ОПечН и ОППН превосходит ГДФ и ПС и позволяет нормализовать нарушения гомеостаза у крайне тяжелых пациентов.

Диагностическая и прогностическая значимость шкал APACHE III, MODS, SOFA и Child-Pugh у больных при поражениях печени

Оценка больных по балльным шкалам представлена в таблице 5.

Таблица 5

Динамика по шкалам APACHE III, MODS, SOFA и Child-Pugh (Me P25-P75)

Параметры/ 1 группа 2 группа

подгруппа 1.1 п=30 1.2 п=56 1.3 п=33 2.1 п=58 2.2 n=71

1 2 3 4 5

шкала Чайлд-Пью 9,71 8,97 9,2 10,23'"" 9,9212

балл 9,0- 10,25 8,1-9,8 8,8-10,3 10,0-12,0 8,2-11.2

SOFA, балл 12,2 11,5 11,5 13,2UJ 13,5

11,4-14,5 10,0-14,3 9,0-12,3 12,0-15,0 9,4-14,2

MODS, балл 11,0 10,5 10,6 11,9' 11,7"

8,5-12,2 8,3-12,5 9,3-12,7 8,8-13,7 9,1-13,4

APACHE III, балл 65,41 61,78 59,51 83,52IZJ 78,93ш

57,1-95,4 48,7-88,6 46,3-89,2 58,2- 85,7 63,0-89,6

летальность, % / чел 16,7/ 5 35,7/ 20 45,5/15 24,1 /14 36,6/26

123-достоверность различий (р<0,05) к соответствующему столбцу.

Yu I.I., Abóla L. (2006) провели сравнительную характеристику балльных шкал у пациентов с циррозом печени и показали, что более эффективной и прогнозируемой по летальности является APACHE III, что также подтвердилось нашими исследованиями. Выявлена значительная положительная динамика в состоянии исследуемых пациентов, выраженная в баллах по шкале APACHE III при проведении МАРС-терапии и ГДФ, тогда как значимых изменений по шкалам SOFA, MODS, Чайлд-Пью не отмечено. Снижение балльной оценки по APACHE III связано со снижением маркеров уремии, нормализации кислотно-основного и электролитного обмена при проведении данных методов, а более значимое и достоверное снижение при МАРС-терапии, позволяет сделать вывод, что данная шкала может быть использована для динамической оценки тяжести состояния пациента (таблица 6).

Таблица 6

Тяжесть состояния по разным шкалам при поступлении.

Шкапы оцен- Калиб ровка Разрешающая способность

ки тяжести Хи- Р ROC- Р Точка от-

квадрат площадь сечения

APACHE III 3,456 0,84 0,969 <0,0001 >80

SOFA 10,284 0,113 0,826 <0,0001 >9

MODS 9,37 0,154 0,659 0,1252 >6

Чайлд-Пью 2,48 0,478 0,592 0,3952 >11

Следует отметить, что APACHE III и SOFA обладали хорошей прогностической способностью, с «точкой отсечения» (наилучший баланс между чувствительностью и специфичностью) для APACHE III > 80 баллов и SOFA > 9 баллов (таблица 6). Данный показатель указывает на то, что риск летального исхода максимально высок при регистрации при поступлении вышеуказанных баллов по шкалам APACHE III и SOFA.

Выявлена отрицательная корреляционная связь между тромбоцитопени-ей (г = - 0,68), снижением антитромбина III (г = - 0,61), повышением про-тромбинового (ПТВ) (г = 0,6) и активированного частичного тромбопласти-нового времени (АЧТВ) (г = 0,57) и баллами по шкале APACHE III. Это со-

гласуется с литературными данными указывающими, что параметры системы гемостаза являются определяющими в прогнозе выживаемости пациента.

Система Чайлд-Пью является несовершенной в оценке больных при остром поражении печени, а балльная оценка по шкале APACHE III - более объективная и соответствующая клинической картине. Позволяет более точно оценить тяжесть состояния больного при поражениях печени. Индекс системы интегральной оценки тяжести состояния APACHE III значительно объективнее характеризует нарушения систем гомеостаза у пациентов при поражении печени, чем балльные системы MODS и SOFA.

Система гемостаза и динамика её параметров при использовании экстракорпоральных методов у больных с ПОН при поражении печени

У всех пациентов до процедур выявлялась тромбоцитопения, более выраженная у больных с ОППН - снижение на 50-70% от нижней границы нормы (рисунок 2).

Ни в одном случае не отмечен тромбоз магистралей или развитие кровотечений во время МАРС-терапии, требующих прекращения процедуры. При проведении ГДФ у пациентов второй группы в 3 случаях отмечено развитие желудочно-кишечного и/или носового кровотечения в течение суток по окончании процедуры.

Пациенты с ОПечН при поступлении имели нарушения гемостаза в виде увеличения ПТВ и АЧТВ, снижения уровня фибриногена и VII фактора. Больные с ОППН характеризуются критической тромбоцитопенией (снижение количества тромбоцитов на 50-70 % от нижней границы нормы), незначительно повышенным уровнем АЧТВ и ПТВ (рисунок 2).

Применение МАРС-терапии у пациентов с поражениями печени сопровождается снижением балльной оценки тяжести состояния по шкале APACHE III и мощным гемостазкорригирующем влиянием на все звенья системы гемостаза, без отрицательных проявлений. Предупреждение развития кровотечений, тромбозов позволит снизить летальность у больных с поражениями печени.

Рис. 2. Динамика некоторых параметров гемостаза у исследуемых лиц

до процедуры ЦИД 1 сутки 3 сутки 5 сутки

123- достоверность внутригрупповых различий (р<0,05) к исходным данным

Примечание: ПДФ - продукты деградации фибрина/фибриногена

Диагностическое и прогностическое значение транспортной функции альбумина и межсистемные взаимосвязи некоторых параметров гомеостаза, влияющих на делигандизацию альбумина

Изначально пациенты обеих групп имели низкую концентрацию общего белка и общую концентрацию альбумина (ОКА), что свидетельствует о выраженном гиперкатаболизме и нарушении синтетической функции печени, в частности, синтеза альбумина. Уровни общего белка и ОКА до и после процедуры изменялись, только в связи с изменением гематокрита, что демонстрировало довольно высокую биосовместимость мембран и отсутствие существенных потерь белка и альбумина как в "белковый пирог" на мембране

массообменника, так и трансмембранно при проведении экстракорпоральных методов (ГДФ и МАРС). Потери альбумина при проведении ПС связаны с недостаточным восполнением потерь при проведении процедуры. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии негативного влияния МАРС и ГДФ на протеиновый гомеостаз у больных с поражениями печени.

Уровень эффективной концентрации альбумина (ЭКА) у больных всех подгрупп был снижен более чем на 1/3 от нормы, что было обусловлено метаболическими влияниями на структуру молекулы (высокая осмолярность, ацидоз/алкалоз), отражая комбинированное поражение альбуминового транспортного звена детоксикации, не только за счет печеночной недостаточности, но и уремической интоксикации (у пациентов 2 группы) и отчасти вследствие снижения ОКА.

При МАРС-терапии обеспечивалось деблокирование транспортного альбумина, что сопровождалось снижением степени связывания альбумина ли-гандами. У больных, получающих процедуры ГДФ и ПС, ЭКА оставалась на первоначальном уровне даже к 3-5 суткам после процедур.

Таким образом, МАРС-терапия способствует существенному росту ЭКА и динамика данного показателя при проведении экстракорпорального лечения служит дополнительным критерием качества процедуры. Оценкой качества ГДФ можно считать рост ЭКА, что свидетельствует как о качестве процедуры, так и о неудовлетворительном лечении, требующем изменения экстракорпорального метода лечения (патент № 2436095 от 15.07.2010г.).

Проведен корреляционный анализ для выявления взаимных влияний ОКА, ЭКА и некоторых исследованных параметров гомеостаза, балльной оценки тяжести состояния у больных с поражениями печени (таблица 9). Выявлена отрицательная корреляционная связь между ЭКА и плазменными концентрациями билирубина (1 группа г = -0,53; 2 группа г = -0,64) и концентрацией калия в крови (1 группа г = -0,52; 2 группа г = -0,45), что объединяет всех исследованных пациентов. Полученные результаты корреляционного

анализа отражают параллелизм процессов лигандизации альбумина и накопления токсичных метаболитов в крови у пациентов с ОПечН.

У больных второй группы помимо корреляции с билирубином выявляется обратной направленности средней силы связь с концентрацией креатинина (г = - 0,54) и мочевины (г = - 0,53) в крови. Более высокий уровень осмоляр-ности крови у пациентов с ОППН сказывается на пространственной структуре альбумина, негативно отражаясь на состоянии мембраны и вязкости эритроцитов. В обеих группах выявлена отрицательная корреляционная зависимость ЭКА с балльной оценкой по шкале APACHE III (1 группа г = - 0,67; 2 группа г = - 0,54) и Чайлд-Пью (1 группа г = - 0,73; 2 группа г = - 0,5) до проведения экстракорпоральных процедур.

Предикторы летальности у больных с ПОН, включающей острую

печеночную недостаточность Выявлено, что умершие в последствии пациенты, получающие МАРС-терапию, исходно имели более высокую балльную оценку тяжести состояния по шкале APACHE III, MODA и SOFA (таблица 7).

Таблица 7

Характеристика выживших и умерших пациентов (Me Р25 -Р75)

Группа 1.1 А подгруппа п=20 1.1 Б подгруппа п=20

выжившие умершие

количество экстракорпоральных процедур 22 МАРС (2 чел по 2 МАРС -процедуры) (плюс 12 ПФ, 8 ГДФ) 24 МАРС ( 2 чел - по 2 и 3 МАРС -процедуры) (плюс 2 ГС, 8 ПФ, 14 ГДФ)

Возраст (лет) 32,88 (29,5 -45,3) 39,05 (26,5 -55,1)

APACHE III (балл) 73 (53,5-77,6) 96,1* (88,3 -103,5)

MODS (балл) 8 (5,2-12,0) 10,0* (8,0-12,5)

SOFA (балл) 8,5 (6,5-11,3) 12,0* (10,5-14,4)

Чайлд-Пью (балл) 11 (8-12) 12(10,5-12)

*- достоверность различий между подгруппами

Динамика некоторых параметров при проведении МАРС и ПС по подгруппам 1.1. А, 1.3. А (выжившие пациенты) и 1.1 Б, 1.3Б (умершие пациенты) представлена в таблице 8. Изначально в подгруппах 1.1Б и 1.3Б отмечена критическая гипопротеинемия и гипоальбуминемия, тогда как выжившие в

последствии пациенты имели более высокий уровень ОКА - на 10-20% ниже нижней границы нормы. Сывороточный альбумин был критически низкий и составлял в 1.1Б подгруппе - 28,4, (23,0-39,6) г/л и у больных 1.3Б подгруппы - 29,2 (24,7-32,4) г/л, причем у отмечалось дальнейшее снижение альбумина в постперфузионном периоде.

У больных 1.1 А и 1.3 Л подгрупп исходная концентрация билирубина была выше верхней границы нормы в 3-5 раз, тогда как у пациентов Б подгрупп обеих групп данный показатель был выше нормы в 5-10 раз. Увеличение концентрации билирубина крови было преимущественно за счет непрямой его фракции. Пациенты всех подгрупп обеих групп исходно имели высокий уровень активности трансаминаз (повышенные в десятки раз), свидетельствующий о выраженном цитолизе печеночных клеток. Активность трансамина достоверно снижалась после МАРС-терапии и к пятым суткам, превышала физиологические значения только в 1,5-3 раза в подгруппе 1.1А, тогда как у пациентов 1.1Б подгруппы оставалась значимо высокой. Незначительное снижение цитолиза происходило в 1.3А подгруппе, однако у больных подгруппы 1.3Б уровень трансаминаз оставался на прежнем уровне или даже отмечался рост у умерших впоследствии пациентов, что требовало дополнительного проведения экстракорпоральных процедур.

Выделены основные предикторы неблагоприятного исхода при острой печеночной недостаточности: возраст > 50 лет, билирубин > 340 мкмоль/л, кре-атинин > 132 мкмоль/л, ПТВ > 35 сек. [Dhiman R.K. et al., 2007; Wlodzimirow К.A. et al., 2012]. Следует подчеркнуть, что речь идет именно не об органной «недостаточности», а об органной «дисфункции». С этим, наверное, был связан тот факт, что мы достоверно получили всего 3 лабораторных предиктора летального исхода (таблица 9).

Именно комплексная оценка при поступлении пациента, а не выделение конкретных лабораторных маркеров, по нашему мнению, обеспечивает понимание тяжести состояния, когда речь идет о дисфункции.

Таблица 8

Динамика некоторых параметров у выживших и умерших пациентов

параметры подгруппа до процедуры через 1 сутки через 3 суток через 5 суток

1 2 3 4

эффективная концентрация альбумина, г/л .1.1 А 19,0 15,3-24,8 23,0' 21,3-25,5 25,7" 23,3-29,0 27,5 й 22,0-33,3

1.1 Б 17,5 16,5-20,0 18,0 17,5-19,2 16,7 15,0-17,8 -

1.3 А 19,1 17,2-21,0 20,1 16,5-23,8 19,9" 14,1-23,4 25,3" 19,0-29,2

1.3Б 17,7 15,5-20,4 17,3 15,8-19,3 16,7' 13,4-17,9 -

общий билирубин, мкмоль/л 1.1 А 73,5 48-121,5 60,5 1 37,5-99.5 66,8 31,8-116,3 57,71й 29,8-91,9

1.1 Б 292,5 126,8-467,8 250,5' 94,8-461,0 239,7' 89,5-398,3 -

1.3 А 93,4 66,7-221,2 105,2' 87,5-218,8 100,8' 80,3-191,7 90,52' 50,3-187,6

1.3Б 182,5 87,3-213,5 167,9' 79,1-253,2 201,42 81,3-233,5 -

непрямой билирубин, мкмоль/л 1.1 А 43,3 33,8-74,3 31,1' 13,8-58,9 20,2й 12,1-44,2 17,3" 11,3-35,1

1.1 Б 173,3 73,8-244,3 131,1' 103,8-168,9 127,5' 103,8-168,9 -

1.3А 65,4 40,2-147,1 61,1 43,8-131,2 55,3' 38,9-102,4 50, Г 32,8-92,2

1.3Б 84,2 57,3-143,5 78,7 49,1-145,1 81,3 61,3-167,3 -

аспартатами-нотрансфера-за, мккат/л 1.1 А 27,2 19,5-65,3 8,2' 6,4-12,9 2,4" 1,5-3,5 1,0Ш 0,9-2,6

1.1 Б 21,4 20,5-51,6 13,5' 7,8-22,8 12,4' 6,8-20,3

1.3А 29,7 17,0-31,1 27,3 23,1-50,7 19,0 " 12,6-35 15,2 й"1 9,8- 27,2

1.3Б 31,4 27,0-41,4 37,3' 25,1-50,7 39,0' 21,4-45,9 -

аланинами-нотрансфера-за, мккат/л 1.1 А 32,7 25,9-41,9 28,8' 26,9-30,4 9,6" 4,7-14,5 3,5'" 2,9-4,5

1.1 Б 41,4 39,2-87 24,5' 20,8-31,6 21,3' 19,3-28,5 -

1.3 А 34,7 27,8-41,1 37,6 27,1-41,1 14,8 " 13,2 -35,2 13,9" 12,3-33

1.3Б 26,2 23,2-32,2 23,4' 16,5-44,0 34,1' 22,1 -38,9 *

123достоверность различий по отношению к определенному столбцу (р<0,05)

Таблица 9

Независимые предикторы летального исхода при ОПечН

Показатель OR, (Me Р25-Р75) Р Точка отсечения

Креатинин (мкмоль/л) 1,19(1,03-1,41) 0,002 >1,5

Фибриноген (г/л) 1,44(1,12-4,67) 0,014 <1,4

Натрий (ммоль/л) 1,34(1,25-1,44) 0,003 < 1,29

Выявлено, что пациенты, умершие впоследствии, имеют: тромбоцитов менее 100*109/л; по АЧТВ >50 сек; фибриноген <1,5 г/л; VII фактор < 50%. Если у больных с показателями более 80 баллов по оценочной шкале APACHE III отсутствует динамика по антитромбину III и VII фактору свертывания при проведении экстракорпоральных методов, риск смерти возрастает. Таким образом, предикторами летальности являются тромбоцитопения, высокий уровень АЧТВ, гипофибриногенемия, критически сниженные показатели антитромбина-III и VII фактора, выраженная гипербилирубинемия, гипонатриемия, критическая низкая ОКА и ЭКА.

Исследование подтвердило тенденцию выбора общепринятых шкал оценки тяжести состояния - APACHE III и SOFA. Их можно использовать не только при поступлении больного в отделение реанимации, но и при динамической оценке. Они все чаще оказываются востребованными при оценке пациентов с острой печеночной недостаточностью.

Технология получения липидной диализирующей жидкости и применения её при проведении липидного гемодиализа и гемодиафильтрации Разработана технология трансмембранного массопереноса жирорастворимых веществ эмульгированным раствором эссенциальных липидов, подвергшихся диализу. Модифицированный диализом раствор эмульгированных липидов (20% раствор Липофундина МСТ/ЛСТ) не содержит триглицеридов, нормализуется его осмолярность и он после проведения диализа готов к применению в качестве диализирующего раствора (патент на изобретение № 2425684; 16.02.2010), который применяют при проведении липидной онлайн

гемодиафильтрации/гемодиализ (патент на полезную модель № 106090; 21.01.2011).

Для определения возможности удаления жирорастворимых веществ с помощью липидной on-line ГДФ использовали в качестве модели препарат циклоспорин (Сандиммун Неорал) «Новартис фарма АГ» (Швейцария). При липидной on line ГДФ концентрация циклоспорина в крови снизилась уже к первому часу после начала процедуры. Концентрации триглицеридов, холестерина, свободного гемоглобина оставались в пределах физиологических значений.

Проведена серия стендовых испытаний применения липидной on-line -ГДФ. В пакет, содержащий консервированную донорскую кровь, добавляли циклоспорин в дозе 3500 нг/мл, что в 20-25 раз превышает обычные концентрации в крови пациентов, принимающих его. Параллельно проводили исследование на содержание циклоспорина цитратной крови без проведения липидной ГДФ. На процедуре липидной on-line -ГДФ происходит удаление циклоспорина в крови, тогда как в контроле концентрация вещества не меняется. Исследование крови проводили до, через 30 минут и затем каждый час.

Сущностью предложенной нами технологии явилось обеспечение трансмембранного массопереноса жирорастворимых веществ эмульгированным раствором эссенциальных липидов подвергшихся диализу, путем проведения липидной on-line ГДФ с использованием диализирующей жидкости, содержащей липиды в высокой концентрации и повышенным клиренсом жирорастворимых веществ, за счет конвективного компонента процедуры. Интенсивная и заместительная терапия больных с ПОН при поражениях печени с рекомендациями для внедрения оптимальных методик в

клиническую практику. Эффективность предложенных оптимальных методик лечения у пациентов с поражениями печени была оценена на основании данных о частоте выявления нарушений со стороны систем гомеостаза, как до применения экстракорпоральной терапии, так и в последующие дни лечения, а также на ос-

нове анализа качества течения постперфузионного периода, частоты осложнений и летальности.

Основные осложнения и эффекты методов заместительной терапии легли в основу выбора тактики дальнейшего ведения пациента с ПОН при поражениях печени. Но основной задачей этих исследований - является не допустить развития дальнейших органных поражений, предотвратить развитие терминального поражения печени и почек. Неверно выбранная тактика лечения приведет к появлению геморрагических осложнений и развитию уже органной недостаточности.

Выявлена сильная прямая корреляционная связь между суммарной дозой ингибитора протеаз (трасилол) и потребностью в гемотрансфузии (2.1 подгруппа г = 0,60; 2.1 подгруппа г = 0,62), в переливании свежезамороженной плазмы (2.1 подгруппа г = 0,66; 2.1 подгруппа г = 0,63), а также средняя обратная связь с уровнем эритроцитов (2.1 подгруппа г = - 0,39; 2.1 подгруппа г = - 0,41) и гемоглобина (2.1 подгруппа г = - 0,38; 2.1 подгруппа г = - 0,40). Средняя обратная связь была выявлена только с количеством тромбоцитов (2.1 подгруппа г = - 0,5; 2.1 подгруппа г = - 0,31) и уровнем фибриногена (2.1 подгруппа г = - 0,51; 2.1 подгруппа г = - 0,43). Таким образом, при выборе доз ингибиторов протеаз отсутствует целесообразность ориентироваться на какие-либо биохимические гемостазиологические тесты.

Перед назначением ингибиторов протеаз потребность в трансфузии свежезамороженной плазмы имелась у 76,1% всех исследуемых пациентов, через сутки после МАРС-терапии в подгруппе 1.1 потребность снизилась на 56%, в 1.2 и 2.1 подгруппах - на 42 и 40%, соответственно; в подгруппе 2.1, получавших дополнительно ингибиторы протеаз, на 64%, тогда как в 1.3 подгруппе всего на 20%. Благодаря своевременной коррекции нарушений системы гемостаза при МАРС-терапии и ГДФ уменьшалась потребность в применении компонентов крови в постперфузионном периоде.

При развитии геморрагических осложнений МАРС-терапия является патогенетически обусловленным способом коррекции гемостаза при мини-

мальных побочных эффектах. МАРС-терапия и ГДФ позволили снизить у основной части пациентов потребности в инотропной поддержке, улучшить синтетическую функцию печени, что привело к регрессу энцефалопатии и купированию органной дисфункции.

В таблице 10 отражен предлагаемый алгоритм применения экстракорпоральных методов лечения пациентов с поражениями печени. В основу разработанного алгоритма положено стартовое состояние гемостаза, которое уже развилось у пациентов при поражении печени.

Таблица 10

Параметры, характерные для пациентов с ПОН при поражениях печени

ОПеЧН параметры ОППН

< 70 баллов APACHE III > 75 баллов

< 200 мкмоль/л билирубин >300 мкмоль/л

> 30 выше нормы трансаминазы в 10-20 раз выше нормы

<2 г/л фибриноген >4 г/л

выше в 2 и более раз протромбиновое время норма/умеренное увеличение

снижение в 1,5 и более раз от нижней границы нормы VII фактор умеренное снижение ниже нижней границы /норма

ниже нижней границы фибриноген гиперфибриногенемия

<100*Ю7л тромбоциты >100* Ю7л

увеличение на 50 и более % от нормы АЧТВ верхняя граница нормы/ увеличение до 50%

физиологические значения мочевина, креатинин выше нормы в 3 и более раз

гипонатриемия натрий норма/нижняя граница нормы

гипохолестеринемия холестерин норма/нижняя граница нормы

гипоальбуминемия альбумин гипоальбуминемия

умеренное повышение/норма осмолярность Значительное увеличение

ацидоз/алкалоз кислотно-основное состояние ацидоз

анемия гемоглобин, гематокрит анемия

Соблюдение алгоритма (таблица 11) применения экстракорпоральных методов позволяет добиться полного / частичного восстановления функции печени, снижение геморрагических осложнений, не допустить развития дальнейших органных поражений, прервать его на уровне этиологического фактора. Обоснованное и своевременное применение процедур позволит не только снизить летальность в данной группе пациентов, но и снизить затраты на лечение пациентов с полиорганной недостаточностью. У части больных исследуемых групп удалось полностью восстановить или временно стабилизировать основные функции печени, скоррегировать органные нарушения. Отмечалось достоверное снижение летальности с 45,5% до 16,3% у пациентов с ОПечН, с 36,6% до 24,1% при ОППН.

Таблица 11

Алгоритм применения экстракорпоральных методов лечения

показатели отклонения от нормы процедура отклонения от нормы процедура

тромбоциты II МАРС J/N ГДФ/ МАРС

протромбиновое время т МАРС N ГДФ

АЧТВ т МАРС N ГДФ

Антитромбин III II МАРС У N ГДФ

фибриноген II МАРС 1/ N ГДФ

АлАТ, АсАТ TT МАРС У N ГДФ

билирубин TT МАРС t/N ГДФ/ МАРС

мочевина, креатинин t/N МАРС Т ГДФ

ЭКА 1 МАРС 1/N МАРС/ ГДФ

сывороточный калий t МАРС/ГДФ N/t МАРС/ГДФ

сывороточный натрий II МАРС/ ГДФ У N ГДФ

Ц - выраженные изменения, J, - умеренные изменения

Выводы

1. Пациенты с ПОН, включающей ОПечН, характеризуются: критически высоким уровнем трансаминаз (в 30-50 раз выше верхней границы нормы), незначительным ростом или нормальными значениями мочевины в крови, умеренной гипербилирубинемией и тромбоцитопенией, сниженной концентрацией фибриногена, нарушением транспортной и детоксицирующей функций альбумина по

отношению к норме на 50-60%, показателями по балльной шкале APACHE III - менее 80 баллов, высоким уровнем ПТВ и АЧТВ, критическим снижением уровня фибриногена и VII фактора.

2. Пациенты с ПОН, включающей ОППН, характеризуются: высокими показателями мочевины, креатинина, выраженной гипербилирубинемией за счет непрямой его фракции (более 250 мкмоль/л), незначительно повышенными уровнями трансаминаз (в 10-20 раз выше верхней границы нормы), умеренной гиперфибриногенемией, гипоальбуминемией, критической ЭКА за счет комбинированной интоксикации, по шкале APACHE III - более 80 баллов, имеют критическую тромбоцитопению (снижение количества тромбоцитов на 50-70 % от нижней границы нормы), незначительно повышенный уровень АЧТВ и ПТВ, незначительно сниженный уровень VII фактора.

3. Системы Чайлд-Пью и MODS являются несовершенными в оценке больных при острых поражениях печени. Шкала APACHE III и SOFA обладают хорошей прогностической способностью. APACHE III является объективной и соответствующей клинической картине, позволяет более точно оценить не только тяжесть состояния больного, но и эффективность экстракорпоральной терапии.

4. МАРС-терапия у пациентов с поражениями печени обеспечивает гемостазкорригирующее влияние на все звенья системы гемостаза в течение 5 суток постперфузионного периода (рост уровня тромбоцитов, VII фактора, снижение ПТВ и АЧТВ), уменьшая риск геморрагических осложнений.

5. Применение гемодиафильтрации и плазмосорбции приводят к медленной коррекции тромбоцитарного звена системы гемостаза, АЧТВ, VII фактора, увеличивая риск геморрагических осложнений в постперфузионном периоде.

6. Низкий уровень ОКА и ЭКА обусловлен связыванием с токсичными лигандами около 'А циркулирующего альбумина и нарушением

пространственной структуры его молекулы из-за нарушений кислотно-основного состояния, осмолярности плазмы, отклонения концентрации водородных ионов и высокой концентрации «уремических» токсинов.

7. МАРС-терапия обеспечивает увеличение ЭКА за счет удаления гидрофобных и гидрофильных компонентов эндотоксемии и улучшения его транспортных функций и детоксикационных возможностей.

8. Предикторами летальности у больных с ПОН, включающей острую печеночную недостаточность, являются: оценка по шкале APACHE III > 80 баллов, тромбоцитопения - менее 100 тыс., АЧТВ > 50 сек., фибриноген < 1,5 г/л, антитромбин III < 50%, гипонатриемия < 133 ммоль/л, отсутствие динамики антитромбина III и VII фактора при проведении экстракорпоральных методов лечения.

9. Разработана технология получения липидсодержащей диализирующей жидкости и обеспечения трансмембранного массопереноса жирорастворимых веществ, путем проведения липидной on-line гемодиафильтрации/гемодиализа.

10.Применение предложенных алгоритмов прогнозирования, диагностики и интенсивной терапии нарушений гемостаза позволит достоверно:

- полностью восстановить или стабилизировать основные функции печени;

- понизить расход свежезамороженной плазмы на 50-60%, уменьшить потребность в вазопрессорах и трансфузии эритроцитарной массы;

- снизить летальность с 45,5% до 16,7% у пациентов с ОПечН, с 36,6% до 24,1% у пациентов с ОППН.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. *Ямпольский, А. Ф. Гемофильтрация и гемодиафильтрация в интенсивной терапии абдоминального сепсиса / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева // Вестн. интенсив, терапии. - 1998. - № 4. - С. 66-70.

2. *Ямпольский, А. Ф. Концентрация кортизола у больных с острой почечной и полиорганной недостаточностью / А. Ф. Ямпольский, JI. Ф.

Еремеева, JT. И. Шуляк // Вестн. интенсив, терапии. - 2000. - № 5-6. - С. 194-197.

3. *Ямпольский, А. Ф. Влияние гемодиализа на транспортные свойства альбумина / А. Ф. Ямпольский, Н. М. Федоровский, Л. Ф. Еремеева // Вестн. интенсив, терапии. - 2001. - № 4. - С. 83-86.

4. ^Ямпольский, А. Ф. Определение скорости катаболизма белка у больных с острой почечной недостаточностью / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева, М. А. Ямпольский, О. В. Арепьева // Нефрология и диализ. - 2003. - Т. 5, № 1. - С. 32-35.

5. *Ямпольский, А. Ф. Алгоритм диагностики и лечения отравлений ядовитыми грибами (по материалам массовых отравления в Краснодарском крае) / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева, Р. А. Хачатурова, О. В. Арепьева, Л. И. Шуляк, Е. М. Ямпольская, А. В. Сушкова, О. О. Петриченко // Нефрология и диализ. - 2003.- Т. 5, № 1. -С. 24-28.

6. *Ямпольский, А. Ф. Влияние гемодиализа на транспортные свойства альбумина / А. Ф. Ямпольский, Н. М. Федоровский, Л. Ф. Еремеева // Рос. мед. журн. - 2004. - №4. - С. 38-41.

7. Еремеева, Л. Ф. Балльная оценка по APACHE II и III у больных с почечной и полиорганной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, В. М. Арзуманян // Вестник интенсивной терапии, приложение 5 «Современные проблемы анестезиологии и реаниматологии». - 2004. -С. 22.

8. *Ямпольский, А. Ф. Заместительная терапия при синдроме печеночной недостаточности / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева // Анестезиология и реаниматология. - 2006. - № 6. - С. 26-30.

9. Еремеева, Л. Ф. Эффективность заместительной терапии для трансмембранного массопереноса веществ различной молекулярной массы у больных с печеночно-почечной недостаточностью. / Л. Ф.

Еремеева // XI всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов: матер. конф.-СПб., 2008. - С. 523 -524.

10. Еремеева, Л. Ф. Оценка по APACHE III и CHILD-PUGH при острой печеночно-почечной и печеночно-клеточной недостаточности / Л. Ф. Еремеева // XI всероссийского конгресса анестезиологов и реаниматологов: матер. конф.-СПб., 2008. - С. 524 - 525.

11.*Еремеева, Л. Ф. Динамика системы гемостаза в условиях МАРС-терапии и плазмосорбции у больных с печеночно-клеточной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, А. Ф. Ямпольский, И. Б. Заболотских, В. В. Менщиков // Общая реаниматология. - 2010.- Т.6, № 5. - С. 42-46.

12.* Еремеева, Л. Ф. МАРС-терапия у больных с печеночно-клеточной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, А. Ф. Ямпольский, И. Б. Заболотских, В. В. Менщиков // Эфферент. терапия. - 2010.-Т. 16, № 3. -С. 29-36.

1 З.Еремеева, Л. Ф. Экстракорпоральные методы лечения у пациентов с печеночно-клеточной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, А. Ф. Ямпольский // Актуальные проблемы транспортной медицины (Украина). - 2010.-Т. 4, № 2. - С. 139-149.

14.*Еремеева, Л. Ф. Оценка клинической эффективности у больных с острыми заболеваниями печени / Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков, А. Ф. Ямпольский // Эфферент. терапия. - 2010. - Т. 16, № 2. - С. 22-27.

15.*Ямпольский М. А., Ямпольский А.Ф., Еремеева Л. Ф. Способ контроля эффективности гемодиафильтрации. Патент на изобретение № 2436095. - Приоритет от 15.07.2010г. - Опубликован 10.12.2011г.

16.*Ямпольский А. Ф., Ямпольский М. А., Еремеева Л. Ф., Менщиков В. В., Филяков В. П. Система для липидного гемодиализа. Патент на полезную модель №97922. - Приоритет от 26.04.2010г. - Опубликован 27.09.2010г.

17.*Ямпольский А. Ф., Ямпольский М. А., Еремеева Л. Ф., Бердников А. П. Способ получения диализирующей жидкости. Патент на изобретение № 2425684. - Приоритет от 16.02.2010г. - Опубликован 10.08.2011г

18.*Ямпольский А. Ф., Ямпольский М. А., Еремеева Л. Ф. Система для липидной он лайн гемодиафильтрации. Патент на полезную модель №106090. - Приоритет от 21.01.2011г. - Опубликован 10.07.2011г.

19.*Ямпольский М. А., Ямпольский А. Ф., Еремеева Л. Ф., Бердникова А. В. Способ оценки эффективного транспорта железа у больных с почечной недостаточностью. - Патент на изобретение № 2436096. -Приоритет от 07.10.2010г. - Опубликован 10.12.2011 г.

20.* Еремеева, Л. Ф. Динамика системы гемостаза в условиях МАРС-терапии и ГДФ у больных с острой печеночно-почечной недостаточностью / Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков // Кубан. науч. мед. вестн. - 2011,- №6 (129).- С. 48-53.

21.*Бабич, В. П. Оптимизация заместительной терапии у пациентов с хронической почечной недостаточностью / В. П. Бабич, Л. Ф. Еремеева, И. Б. Заболотских, А. П. Бердников // Эфферент. терапия. -

2011.-Т. 17,№4.-С. 50-56.

22.*Еремеева, Л. Ф. Выбор экстракорпоральной терапии с учетом вида коагулопатии при печеночно-почечной недостаточности / Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков, И. Б. Заболотских // Кубан. науч. мед. вестн. - 2012. - № 3 (132). - С. 52-56.

23.*Ямпольский, А. Ф. Состояние свертывающей системы крови при проведении эфферентных методов терапии у больных с острой почечно-печеночной недостаточностью / А. Ф. Ямпольский, Л. Ф. Еремеева, В. В. Менщиков, И. Б. Заболотских // Анестезиология и реаниматология. -

2012.-№3.-С. 71-74.

24.* Еремеева, Л. Ф. Липидсодержащая диализирующая жидкость и проведение «он лайн» гемодиафильтрации / Л. Ф. Еремеева, В.В.

Менщиков, А.П. Бердников, А. Ф. Ямпольский // Общая реаниматология. - 2013.- № 1. - С.44-50.

25. *Еремеева, Л. Ф. Сравнительная оценка МАРС-терапии и гемодиафильтрации при печеночной недостаточности / Л. Ф. Еремеева, А. П. Бердников // Современные проблемы науки и образования. -2013. - № 5; URL: http://www.science-education.ru/lll-10288. Дата публикации: 08.10.2013.

26.*Еремеева, Л. Ф. Прогнозирование летальности при острой печеночной недостаточности / Л.Еремеева Л.Ф., Бердников А.П., Мусаева Т.С., Заболотских И.Б. // Анестезиология и реаниматология. -2013,- №6. -С. 14-16.

* - опубликовано в журналах, входящих в перечень изданий, рекомендуемых ВАК РФ для опубликования материалов докторских диссертаций.

Список сокращений АлАТ- аланинаминотрансфераза АсАТ- аспартатаминотрансфераза АТ-Ш- антитромбин III

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время ГДФ- гемодиафильтрация

МАРС- молекулярная адсорбционно-рециркуляционная система

ОКА- общая концентрация альбумина

ОПечН - острая печеночная недостаточность

ОППН — острая печеночно-почечная недостаточность

ПОН - полиорганная недостаточность

ПС- плазмосорбция

ПТВ- протромбиновое время

ЭКА- эффективная концентрация альбумина