Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Оптимизация ведения беременности у женщин с высоким риском тромбоэмболических осложнений

004617102

На правах рукописи

МИСАИЛОВА Наталья Юрьевна

ОПТИМИЗАЦИЯ ВЕДЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ РИСКОМ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- з ЛЕН 2010

Иркутск-2010

004617102

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высш профессионального образования «Дальневосточный государственный медицш ский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальном развитию».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Блощинская Ирина Анатольевн

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Самчук Петр Михайлович

доктор медицинских наук,

профессор Кулинич Светлана Ивановна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессиональног образования «Сибирский государственный медицинский университет Фед1 рольного агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Томск)

Защита диссертации состоится 2010 года в 09.00 часов и

заседании диссертационного совета Д.001.038.02 при Учреждении Российско академии медицинских наук Научном центре проблем здоровья семьи и репрс дукции человека Сибирского отделения РАМН по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН.

Автореферат разослан < _2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Шолохов Л.Ф.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В экономически развитых странах, где за последние 30 лет удалось снизить материнскую смертность от геморрагии, эклампсии и сепсиса, тромбоэмболия легочной артерии стала одной из ведущих причин материнской смертности. Ежегодно от тромбоэмболических осложнений в мире умирают 7000 женщин. Риск смерти при беременности от тромбоэмболических осложнений в 12 раз превышает таковой у небеременных (Венцковский Б.М., 2005; Кулаков В.И. с соавт., 2006; Сидорова И.С., 2007; Айламазян Э.К., 2008).

Известно, что физиологически протекающие беременность и послеродовый период создают благоприятные условия, при которых риск венозных тромбозов многократно увеличивается. Это связано с тенденцией к стазу крови в результате гормональных и механических причин, а также с состоянием физиологической гиперкоагуляции вследствие повышения уровня факторов свертывания крови. Изменения в системе гемостаза призваны защитить организм матери от кровопотери при родах (Кулаков В.И., 2004; Сидорова И.С., 2007).

При осложненном течении беременности адаптивное значение этого процесса утрачивается, что приводит к нарушению баланса в системе гемостаза, развитию прокоагулянтного состояния и, как следствие, системной эндотели-альной дисфункции, оксидативного стресса и активации системного воспалительного ответа - ключевых патогенетических процессов в формировании ге-стоза и тромбоэмболических осложнений (Кулаков В.И. с соавт., 2005; Серов В.Н. с соавт., 2005; Милованов А.П., 2008; Dufour Р., 2003; Chini Е., 2008).

Знание патогенетических механизмов развития гестоза позволяет утверждать, что в основе формирования данной акушерской патологии лежат такие универсальные патогенетические механизмы, как ДВС-синдром, синдром системного воспалительного ответа, которые являются одной из главных причин интравилезного тромбоза, нарушения маточно-плацентарного кровотока, возникновения фетоплацентарной недостаточности во всем спектре ее проявлений и нарушений функции различных органов (Баркаган З.С. с соавт., 2005; Макацария А. Д. с соавт., 2005; Кулаков В.И. с соав., 2007; Колесниченко А.П., 2008).

По мере развития патогенетического механизма гестоза вероятность тромбоэмболических осложнений во время беременности и послеродового периода увеличивается многократно, вследствие изменений коагуляционных, фибрин олитических и реологических свойств крови, являясь причиной не только фатальной тромбоэмболии легочной артерии, которая остается ведущей и стабильной причиной материнской смертности во всем мире, но и основой всего спектра акушерских осложнений, представляющих потенциальную опасность для жизни женщины и плода (внутриутробная гибель плода, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития плода, привычная потеря пло-

да), определяющих основные статистические показатели работы акушерского стационара (Радзинский В.Е., 2004; Макацария А.Д., 2005; Пестрикова Т.Ю., 2008; Hortal С., 2005; Montavon С., 2008).

Частота венозных тромбозов возрастает во время беременности в 5 раз, а при наличии дополнительных факторов риска - еще выше. При нелеченном тромбозе глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии развивается в 24% случаев с приблизительно 13%-ым уровнем летальности (Сидорова И.С., 2005; Макацария А.Д., 2007; Bernstein P.S., 2004).

Сочетание таких осложнений беременности, как развитие гестоза и формирование патологии венозного русла нижних конечностей, взаимно отягощает течение обоих процессов, повышая риск ТЭО в десятки раз (Кулаков В.И. с со-авт., 2007; Chini Е., 2008; Clare Р., 2008).

Постановка диагноза того или иного осложнения беременности и начало терапии происходит лишь при появлении клинических симптомов. Терапия осложненной беременности не может стать успешной до тех пор, пока вместо этиопатогенетической терапии будут применяться симптоматические методы лечения (Блощинская И.А., 2000; Радзинский В.Е., 2004; Серов В.Н., 2005; Ай-ламазян Э.К., 2008).

Изучение особенностей течения гестоза у беременных женщин с высоким риском тромбоэмболических осложнений, изменений различных звеньев системы гемостаза, венозного русла нижних конечностей у данной категории женщин может открыть определенные резервы в профилактике и лечении гестоза и, таким образом, эффективные способы сокращения материнской смертности.

Цель исследования

Изучить особенности течения беременности у женщин группы высокого риска тромбоэмболических осложнений с целью оптимизации ведения беременности у данной категории женщин.

Задачи исследования

1. Определить численность группы низкого, среднего и высокого риска тромбоэмболических осложнений среди беременных и частоту гестоза в каждой из них.

2. Установить наиболее значимые факторы относительного риска развития гестоза в различные сроки гестации и особенности течения гестоза в группе беременных высокого риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО).

3. Изучить особенности системы гемостаза у беременных с высоким риском ТЭО при неосложненном и осложненном гестозом течении беременности.

4. Оценить состояние вен нижних конечностей у беременных с высоким риском ТЭО при неосложненном и осложненном гестозом течении беременности.

5. Оценить эффективность профилактической комплексной терапии с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ), препаратов, повышающих тонус венозной стенки, и компрессионного трикотажа в группе беременных с высоким риском ТЭО.

Научная новизна

Впервые получены данные о частоте встречаемости группы низкого, среднего и высокого риска ТЭО у беременных.

В результате проведенного анализа течения гестационного процесса в группах женщин различного риска ТЭО получены данные о частоте наиболее значимых осложнений течения беременности в данных группах, таких как гестоз и ФПН.

Выявлены особенности течения гестоза в группе беременных с высоким риском тромбоэмболических осложнений: высокая частота встречаемости, раннее возникновение симптомов, сочетание с ФПН.

При выявлении факторов относительного риска развития гестоза в группе беременных с высоким риском развития ТЭО установлено, что хроническая венозная недостаточность увеличивает риск развития гестоза в данной группе в 10 раз.

В результате изучения показателей системы гемостаза, атромбогенных свойств сосудистого эндотелия, состояния венозного русла нижних конечностей у беременных группы высокого риска тромбоэмболических осложнений продемонстрировано формирование приобретенной тромбофилии со снижением антикоагулянтной, антиагрегантной и фибринолитической активности сосудистого эндотелия, что способствует развитию претромботического состояния.

Впервые выявлено взаимоотягощающее течение гестоза и хронической венозной недостаточности как факторов высокого риска ТЭО.

Обоснована целесообразность и эффективность терапии ранних проявлений гестоза у беременных с высоким риском ТЭО с курсовым использованием НМГ, практически полностью исключающей вероятность рецидива его клинических проявлений и полностью исключающей вероятность тромбоэмболических осложнений.

Практическая значимость

Выявлена высокая частота встречаемости группы беременных с высоким риском ТЭО и наиболее значимые осложнения течения беременности в ней, такие как гестоз и ФПН.

Доказана целесообразность исследования состояния системы гемостаза в каждом триместре беременности и проведения дуплексного ангиосканирова-ния вен нижних конечностей во II и III триместрах с целью раннего выявления признаков приобретенной в связи с развитием гестоза тромбофилии и патологии вен как факторов высокого риска тромбоэмболических осложнений у данной категории беременных.

Полученные результаты исследования являются основанием для внедрения в алгоритм ведения беременных с высоким риском тромбоэмболических осложнений курсового использования НМГ при развитии гестоза.

Реализация результатов работы

Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций № 1 и № 2, МУЗ «Городская поликлиника № 11», № 1 МУЗ «Родильный дом № 1» и обсервационного родильного отделения МУЗ «Городская больница № 11» г. Хабаровска, МУЗ «Городской родильный дом» г. Южно-Сахалинска.

Новые данные о состоянии системы гемостаза и особенностях венозного русла нижних конечностей при физиологической беременности и гестозе, о возможности профилактики гестоза у беременных с высоким риском тром-боэмболических осложнений нашли отражение в лекционных курсах и практических занятиях со студентами старших курсов, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре акушерства и гинекологии ГОУ ВПО ДВГМУ РОСЗДРАВА.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодной межрегиональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии» (Хабаровск, май 2007 г.); на IV итоговой научно-практической конференции ДВГМУ (Хабаровск, ноябрь 2008 г.); на 1 Дальневосточном симпозиуме «Проблемы перинатальной медицины» (Хабаровск, май 2009 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования и науки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, содержит результаты собственных наблюдений и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы.

Работа изложена на 216 страницах, состоит из 4 глав, документирована 48 таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 331 источник, из них 208 отечественных и 123 иностранных авторов.

Положения, выносимые на защиту

1. Беременные с высоким риском ТЭО составляют 25,05% с вероятностью развития гестоза 41,10%, при этом одним из ведущих факторов риска развития гестоза является венозная болезнь (увеличивает риск развития гестоза в 10 раз). Основными особенностями развития гестоза в группе беременных с высоким риском ТЭО являются: раннее возникновение симптомов в 20-25 нед. (52,94%); сочетание с признаками ФПН (50,73%) при начальных проявлениях гестоза.

2. Первые проявления гестоза в группе беременных высокого риска тром-боэмболических осложнений характеризуются формированием претромботи-

ческого состояния в связи с развитием приобретенной тромбофилии, нарушением атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия и патологическим изменением венозной системы.

3. Антикоагулянтная терапия НМГ у беременных с высоким риском ТЭО при условии проведения консолидирующих курсов приводит к нормализации показателей системы гемостаза, исчезновению клинических проявлений ге-стоза с минимальным риском развития рецидива клинических проявлений и полностью исключает риск тромбоэмболических осложнений во время беременности.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных в работе задач все исследование осуществляли в три этапа:

I, начальный, этап работы - ретроспективный анализ архивных историй. Были проанализированы 1206 архивных историй родильного отделения и женской консультации акушерского стационара МУЗ «Городской родильный дом» г. Южно-Сахалинска за 2005-2007 годы с целью выделения групп различного риска по развитию тромбоэмболических осложнений среди беременных женщин, используя критерии, предложенные В.И. Кулаковым (2007), с последующей оценкой особенностей течения гестационного процесса в каждой группе. На основании полученных результатов были изучены факторы риска развития позднего гестоза в группе высокого риска тромботических осложнений и выделены более значимые из них.

II этап работы - обследование (сплошным набором) 2000 беременных женщин, вставших на учет по поводу беременности и предстоящих родов в женскую консультацию МУЗ «Городской родильный дом» города Южно-Сахалинска и в одну из трех женских консультаций города Хабаровска (МУЗ ГП № 11 ЖК № 1, МУЗ ГП № 11 ЖК № 2, № 1 от МУЗ «Родильный дом № 1»), из числа которых выделены 486 пациенток, относящихся к группе высокого риска тромбоэмболических осложнений. У 207 женщин имелись до наступления беременности или развились в процессе настоящей беременности признаки ХВН. Учитывая, что ХВН является не только одним из основных факторов риска ТЭО, но и развития гестоза, что было наглядно продемонстрировано на первом этапе работы, именно эти беременные стали объектом дальнейшего исследования.

Всем беременным кроме обязательного обследования в соответствии с отраслевыми стандартами в акушерстве (Кулаков В.И., 2002) во II и III триместрах гестации были проведены специальные лабораторные методы исследования, которые включали в себя: исследование некоторых параметров системы гемостаза (количество тромбоцитов (х109), средний объем тромбоцитов (Е/л), ширина кривой распределения тромбоцитов (%), индуцированная агре-

гация тромбоцитов (%), уровень фибриногена (г/л), активность антитромбина III (%), протеина С (%), фактор фон Виллебранда (%), АЧТВ (сек.), протромбин (%), плазминоген (%), РФМК (мг/дл), D-димер (нг/мл), ЛЭ (мин.), ЛИС (%), ОФ-тест (><10"2г/л), САТ (%), ХИа-f (мин.), атромбогенных свойств сосудистого эндотелия, проведение дуплексного ангиосканирования вен нижних конечностей.

В результате проведенного комплексного, а также специального обследования, из всей массы беременных женщин с высоким риском тромбоэмболиче-ских осложнений было сформировано две группы для проспективного исследования:

1 - основная группа (ОГ), которую составили 138 женщин, имеющих признаки ХВН, гестационный процесс которых осложнился проявлениями гестоза.

2 - группа сравнения (ГС), которую составили беременные с наличием ХВН (преимущественно по данным дуплексного ангиосканирования), но нормальным течением и исходом беременности - 69 человек.

Проанализированные результаты проспективного этапа исследования позволили подтвердить находки ретроспективного этапа (частота гестоза в основной группе, особенности его течения), что подтверждает необходимость применения дополнительных информативных методов обследования и проведения эффективной профилактики гестоза в группе беременных высокого риска ТЭО.

III этап работы. Далее женщинам ОГ проводилось комплексное лечение с использованием коротких курсов НМГ (надропарина) до родоразрешения, ди-осмина и эластичного трикотажа до завершения беременности и 30 дней послеродового периода в непрерывном режиме. Длительность и компонентность схемы также разработана нами экспериментально. Эти же женщины обследованы по окончании курса лечения, перед родами и через 5-7 дней после родоразрешения.

На данном этапе работы ОГ была подразделена на 2 подгруппы:

- ОГ-1 (76 женщин) - получившие курсовое лечение надропарином в дозировке 0,3 подкожно 14 дней с интервалами 3-4 недели, диосмин (600 мг/сут.) и компрессионный трикотаж;

- ОГ-Н (62 человека) - отказавшиеся от предложенной схемы по различным причинам, получавшие терапию гестоза и венозной недостаточности согласно отраслевым стандартам.

При выделении групп беременных с различным течением гестоза учитывали статистическую международную классификацию болезней-МКБ-Х, из которой были выделены: вызванные беременностью отеки с протеинурией (012.2); вызванная беременностью гипертензия без значительной протеинурии

(013); вызванная беременностью гипертензия со значительной протеинурией

(014); преэклампсия (нефропатия) средней степени тяжести (014.0); тяжелая преэклампсия (014.1). В работе использовалась клиническая классификация,

при этом различали преэклампсию легкой, средней и тяжелой степени. Далее проводилась оценка полученных результатов.

Методы исследования

Исследование показателей системы гемостаза

Показатели тромбоцитарного гемостаза: количество тромбоцитов, средний объем тромбоцитов (MPV), ширина кривой распределения тромбоцитов (PDW), индуцированная агрегация тромбоцитов, спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT), фактор Виллебранда (ФВ).

Подсчет количества тромбоцитов в венозной крови проводили при фазовом контрасте в камере Горяева. Спонтанная агрегация тромбоцитов (CAT) методом K.K. Wu & J.C. Hoak (1974) в модификации S.K. Bowiy (1985). Фактор Виллебранда (ФВ) методом Evance (1977) в модификации O.A. Цыгулевой, K.M. Бишевского и А.Г. Архипова (1980) на основании ристомицин-агглютинации фиксированных формалином донорских тромбоцитов.

Объем тромбоцитов, ширина кривой распределения тромбоцитов, индуцированная агрегация оценивались при аппаратном анализе на гематологическом автономном анализаторе - COBAS MICROS, SISMEX КХ 21 (производитель «Roche», Франция).

Физиологические ингибиторы: антитромбин III, протеин С.

Определение антикоагулянтной активности антитромбина III (AT III) проводили по методу U. Abildgaard в модификации K.M. Бишевского (1983). Принцип метода заключался в исследовании остаточной тромбиновой активности в бедной тромбоцитами плазме после ее тепловой дефибринации. По уровню снижения активности тромбина в процентах от нормы оценивали активность AT III в исследуемой плазме. AT III определяли по калибровочной кривой.

Активность протеина С (ПрС) проводили скрининг-тестом с помощью набора реагентов «Парус-тест» фирмы «Технология-стандарт» г. Барнаул. Принцип метода заключается в том, что под действием комплекса тромбин-тромбомодулин происходит активация ПрС. В качестве активатора ПрС в методике использовался активатор из змеиного яда «Протак». Глобальное определение дефектов в системе ПрС выполнялось в АПТВ тесте до и после внесения в исследуемую бестромбоцитарную плазму активатора ПрС. Активность ПрС рассчитывалась как нормализованное отношение и выражалось в условных единицах.

Показатели коагуляционного гемостаза: АЧТВ-тест, протромбин Квика, MHO, фибриноген.

Фибриноген в плазме по методу P.A. Рутберг. Принцип метода состоит в том, что образовавшийся после свертывания плазмы фибрин быстро высушивается, и по весу сгустка определяли содержание фибриногена в плазме.

Протромбин, АЧТВ, MHO определяли на коагуломере - START DIAGNOSTICA, STAGO (производитель «Roche», Франция).

Показатели плазминовой системы: плазминоген, D-димер.

Оба показателя оценивались по данным биохимического автономного анализатора COBAS INTEGRA 400+ (производитель «Roche», Франция).

Фибринолитическая система: лизис эуглобулинов (ЛЭ), лизис эуглобули-нов, активированный стрептазой (ЛИС), ХИа-зависимый фибринолиз (XIIa-f), орто-фенантролиновый тест (ОФ-тест).

Лизис эуглобулинов (ЛЭ) по Коваржику. Лизис эуглобулинов, активированный стрептазой (ЛИС) с расчетом индекса резерва плазминогена (ИРП) по методу В.Г. Лычева и А.Е. Дорохова (1981). ХИа-зависимый фибринолиз (XIIa-f) по Г.Ф. Еремину и А.Г. Архипову (1982). Для выявления тромбинемии использован орто-фенантролиновый тест (ОФ-тест) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987).

Оценка атромбогенных свойств сосудистого эндотелия

Атромбогенные свойства сосудистого эндотелия определяли с помощью «манжеточной пробы», предложенной В.П. Балуда и др. Во время проведения функциональной манжеточной пробы исследовали следующие показатели гемостаза: спонтанную агрегацию тромбоцитов (CAT); фактор фон Виллебран-да (ФВ); антитромбин III (AT III); протеин С (ПрС); лизис эуглобулинов (ЛЭ); лизис индуцируемый стрептазой (ЛИС); ХН-хагеманзависимый фибринолиз (XIIa-f); ОФ-тест.

Все исследуемые параметры определяли до и после венозной компрессии с расчетом индексов атромбогенности (ИА), как соотношение соответствующих показателей до и после венозного застоя. Ориентировались по показателям «манжеточной пробы» у здоровых беременных по данным литературы.

Исследования вен нижних конечностей

Всем пациенткам помимо стандартного акушерского обследования проводили осмотр и пальпацию варикозно расширенных, глубоких и магистральных подкожных вен нижних конечностей. Для того чтобы иметь возможность объективно сравнить состояние венозной системы пациенток различных групп, мы использовали международную классификацию СЕАР (Clinical signs, Etiologic classification, Anatomic distribution, Pathophysiologic Dysfunction).

Дуплексное ангиосканирование сосудов нижних конечностей проводилось в условиях отделения сосудистой хирургии специалистами этого отделения, прошедшими специализацию в данном методе исследования на УЗИ-сканере последнего поколения Medison SA 9900. Исследовались с обеих сторон следующие сосуды: глубокие вены (наружная подвздошная вена, бедренная вена, подколенная вена, глубокие вены голени); поверхностные вены (большая подкожная вена, малая подкожная вена).

Обработку полученных результатов проводили с применением методов вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 5.0» (StatSoft Inc.). В сравниваемых группах вычисляли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической

(±щ), критерий существенной разницы средних (О, показатель достоверности различий (Р). Достоверность различий оценивали с использованием критерия Стьюдента (Т) и значения вероятности (р). Достоверность изменений на фоне лечения оценивали с применением парного критерия Стьюдента. В работе рассчитывался критерий соответствия X ~ критерий Пирсона. Находили наблюдаемое значение критерия, проверяли принадлежность полученного значения области принятия гипотезы.

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенный ретроспективный анализ на первом этапе позволил определить: соотношение групп различного риска развития ТЭО (группу низкого риска составили 720 (59,70%) женщин, среднего риска - 184 (15,25%) беременные, и высокого риска — 302 (25,04%) женщины); проследить особенности течения беременности и исходов гестационного процесса в разных группах. Важным результатом нашего исследования является выявление высокого процента развития гестоза в группе высокого риска тромбоэмболических осложнений (41,10%), что в 1,5 раза превышает популяционный показатель в ДФО за 2008 год (27,50%) и в 2,5 раза превосходит показатель по России (16-20%) за тот же период; и особенностей его течения, таких как: раннее начало (у 52,94% беременных дебют гестоза пришелся на срок гестации 22-25 недель), более тяжелое течение, сочетание с проявлениями фетоплацентарной недостаточности (50,73%) на фоне минимальной степени выраженности признаков гестоза.

Среди наиболее значимых выявленных осложнений на протяжении всей беременности женщин группы высокого риска ТЭО, таких как угроза прерывания беременности, ФПН, особенно значимым осложнением является хроническая венозная недостаточность.

По результатам расчетов, проведенных с помощью метода статистического анализа «случай - контроль» выявлено, что в группе высокого риска тромбоэмболических осложнений наличие ХВН в 10 раз увеличивает риск развития позднего гестоза беременных. Полученные данные делают эту группу беременных практически важным и интересным объектом нашего дальнейшего исследования.

На втором этапе работы выяснили, что между группой сравнения и основной группой в целом отсутствуют принципиальные различия в социальном статусе, состоянии соматического здоровья, данных акушерско-гинекологического анамнеза. В основной группе в большинстве случаев регистрирована ранняя явка в женскую консультацию с целью постановки на учет по беременности, чаще встречались нарушения менструального цикла, вторичное бесплодие, первая половина беременности чаще осложнялась развитием раннего токсикоза.

У всех беременных ОГ в процессе диспансерного наблюдения выявлены клинические признаки преэклампсии легкой степени, при этом раннее возникновение симптомов в 20-25 нед. отмечено в 52,94% случаев.

Беременность завершилась родами в срок у 122 (88,40%) женщин ОГ. Преждевременные роды были только у 15 (10,87%) женщин ОГ, ОГ-П - 12 (19,35±1,50%) и 3 женщины (3,94±1,01%) из ОГ-1 соответственно, (р<0,05).

Операция кесарева сечения произведена 40 беременным (28,98±2,95%) ОГ (35,48±3,23% и 22,37±2,54% соответственно в ОГ-И и ОГ-1) и 13 женщинам ГС (18,84±5,20%), со статистически достоверным различием между ОГ-Н как с ГС, так и ОГ-1, р<0,001. Плановые операции кесарева сечения составили 62,50% (25 пациенток) в ОГ и 69,23% (9 женщин) в группе сравнения. Среди показаний к оперативному родоразрешению в основной группе было сочетание тяжелого течения гестоза и декомпенсированной формы фетоплацен-тарной недостаточности - 3 (7,50±3,10%) случая, субкомпенсированная форма фетоплацентарной недостаточности в сочетании с аномалией родовой деятельности - 8 (20,00±4,10%) случаев, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты - 4 (10,00±3,24%) случая.

Родилось живыми в ОГ 136 новорожденных (98,55±3,70%) и 69 новорожденных (100%) в ГС. В асфиксии легкой степени тяжести родилось 13 (9,42±5,30%) новорожденных в ОГ и 3 новорожденных (4,35±4,70%) ГС.

В асфиксии средней степени тяжести родилось 5 новорожденных (3,62±2,10%) ОГ и 2 новорожденных (2,90± 3,40%) ГС.

Тяжелая асфиксия была зарегистрирована у 4 новорожденных (2,90± 1,90%) ОГ. В одном из этих случаев последовала гибель ребенка в отделении реанимации новорожденных по причине массивной мекониальной аспирации на вторые сутки после родов. В ГС случаев тяжелой асфиксии не было. Задержка внутриутробного развития наблюдалась у 12 новорожденных (10 в ОГ-И и 2 в ОГ-1). В ГС случаев СЗРП не выявлено. В одном случае в ОГ наблюдалась антенатальная гибель плода (0,72%) на сроке 32 нед. В ГС подобных исходов беременности не было.

Из 138 женщин, отобранных на II этапе исследования в основную группу высокого риска тромбоэмболических осложнений, 76 женщин получали профилактическое курсовое лечение надропарином в дозировке 0,3 подкожно 14 дней с интервалами 3-4 недели до родоразрешения, компрессионный трикотаж и диосмин (600 мг/сут.) в непрерывном режиме до родоразрешения и в течение 30 дней после родов.

СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, АТРОМБОГЕННЫХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ, сосудистого РУСЛА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ РИСКОМ ТЭО

Исследование коагуляционного потенциала крови и атромбогенных свойств сосудистого эндотелия при физиологически протекающей беременности в ГС показало, что у здоровых беременных в III триместре происходило увеличение

количества и функциональной активности тромбоцитов (р<0,05). Коагуляцион-ное звено гемостаза характеризовалось ускорением АЧТВ (р<0,05) на фоне повышенного содержания фибриногена (р<0,001). Одновременно с этим отмечали умеренное снижение активности системы фибринолиза, что проявлялось в удлинении времени ХН-а зависимого лизиса (р<0,01) и тенденции к замедлению времени ЛЭ (р<0,05). Процесс сопровождался потреблением ПрС (р<0,05).

Известно, что при физиологическом течении беременности наряду с увеличением общей свертываемости крови отмечается некоторая интенсификация процессов внутрисосудистого свертывания, на что указывает появление в крови продуктов деградации фибрина и фибриногена и мономеров фибрина. В нашем исследовании об этом свидетельствовало возрастание величины ОФ-теста (р<0,05). Подобные изменения в системе гемостаза расцениваются рядом авторов как «циркуляторная адаптация системы гемостаза» к развивающейся в организме женщины беременности, направленная на обеспечение адекватного кровоснабжения фетоплацентарного комплекса и предотвращения развития тяжелых кровотечений в родах (Сердюк Г.В., 2006; Макацария А.Д., 2007; Колесниченко А.П., 2008).

При изучении атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия в ГС обращало на себя внимание то, что у женщин этой группы в III триместре наблюдался высокий антикоагулянтный потенциал сосудистого эндотелия, так ИАПрС был достоверно выше, чем у этих же женщин в I триместре (1,15±0,08 и 1,08±0,02 соответственно в III и I триместрах, р<0,01). Сохранялась достаточно высокая фибринолиттеская активность сосудистого эндотелия, несмотря на то, что абсолютные значения ИА;п, ИАЖ и ИАМ!а р меньше, чем в I триместре, тем не менее, их величина превышала 1,0 - (1,13±0,04 и 1,34±0,04; 1,05±0,01 и 1,14±0,02; 1,17±0,07 и 1,65±0,16 соответственно MATJ, ИАТ[ИС и ИАМ]а f в III и I триместрах, р< 0,05).

Обращало на себя внимание некоторое снижение антиагрегационной активности эндотелия сосудов у беременных в III триместре по сравнению с данными ГС во II триместре, о чем свидетельствовало снижение менее 1,0 ИАСДТ и ИАФВ (р<0,01). Можно предполагать, что это, наряду с увеличением агрегацион-ной активности тромбоцитов, также имело адаптационно-приспособительный характер, направленный на предотвращение кровопотери. Оценка атромбоген-ных свойств сосудистого эндотелия у этих же беременных во II триместре не выявила каких-либо существенных отличий в антиагрегационной, антикоагу-лянтной и фибринолитической активности сосудистого эндотелия по сравнению с таковыми в III триместре.

Таким образом, можно предполагать, что изменения атромбогенного потенциала сосудистого эндотелия во II и III триместрах физиологической беременности также носит адаптационно-приспособительный характер, обеспечивая динамическое равновесие между свертыванием и фибринолизом. Именно поэтому при неосложненной беременности высокая агрегационная активность тромбоцитов не приводит к микротромбозам.

Совершенно другая картина складывается при анализе показателей ОГ. В показателях системы гемостаза в ОГ и ГС в I триместре статистически достоверных различий не выявлено. Во II триместре в основной группе наблюдается тенденция к снижению количества тромбоцитов относительно группы сравнения (р<0,01), хотя показатели остаются в пределах нормативных значений. Уменьшение кривой распределения тромбоцитов (р<0,01), протекающее на фоне усиленной индуцированной агрегации тромбоцитов (р<0,001), при снижении количества тромбоцитов свидетельствует о их повышенном потреблении и активации тромбоцитарного звена гемостаза, чего не наблюдается в ГС.

Резкое повышение фактора Виллебранда в ОГ (р<0,001) говорит о снижении антикоагулянтной активности сосудистого эндотелия. Наряду с изменениями значений одного из основных маркеров нарушения состояния сосудистого эндотелия - фактора Виллебранда, у женщин основной группы мы наблюдали снижение ряда косвенных показателей эндотелиальной дисфункции - антитромбина III, протеина С, которые в совокупности в достаточной степени отражают состояние системы гемостаза.

Увеличение фибриногена (р<0,()5); протромбина (р<0,05); уменьшение показателя АЧТВ (р<0,05) во II триместре беременности в ОГ указывает на формирование синдрома патологической гиперкоагуляции. Появление продуктов паракоагуляции в периферической крови в ОГ во II триместре, не свойственных II триместру, свидетельствует об активации фибринолитической системы. В основной группе среднее значение Б-димера в сроке беременности 18-20 недель превышало либо было равно допустимому уровню при доношенном сроке. Также происходит увеличение РФМК относительно ГС в аналогичные сроки гестации (р< 0,05).

Полученные данные на этапе ретроспективного анализа о возможности десятикратного увеличения частоты гестоза в условиях ХВН определили необходимость проведения дополнительного исследования венозной системы. Поскольку в условиях беременности мы столкнулись с техническими трудностями изучения вен малого таза, обследование ограничилось изучением состояния венозного русла нижних конечностей.

Всем пациенткам проводили осмотр нижних конечностей и наружных половых органов сосудистым хирургом с оценкой состояния венозной системы по классификации СЕАР, ультразвуковое исследование, оценивали субъективные признаки ХВН по специально созданной анкете.

Для определения особенностей состояния венозного русла нижних конечностей при физиологически протекающей беременности и при беременности, отягощенной развитием позднего гестоза в группе высокого риска ТЭО, были обследованы женщины ГС в сроках 10-12 недель, 18-20 недель, 30-35 недель и в течение 5-7 дней после родов. Женщины ОГ обследовались в аналогичные сроки.

На основании данных опроса женщин мы изучили распределение клинических симптомов, характерных для ХВН, в обеих группах. Среди субъективных

и объективных симптомов у женщин в ОГ и ГС, имеющих признаки ХВН, преобладали тяжесть и тянущие боли в ногах, отеки, сухость кожных покровов. По мере прогрессирования беременности частота встречаемости этих признаков возрастала в основной группе, начиная уменьшаться лишь на 5-7 сутки.

Мы установили, что впервые во время данной беременности симптомы ХВН проявились у 42,02% беременных ОГ (58 человек), у 80 женщин (57,97%)

- признаки ХВН уже имелись до настоящей беременности. Появление первых симптомов ХВН из 138 страдающих женшин ОГ, 84,05% (116 женщин) связали с беременностью, и у 15,94% (22 человека) развитие ХВН не было связано с беременностью. Причем женщины, страдающие ХВН во время беременности, обычно имеют наследственную предрасположенность к развитию данного заболевания. У 63 беременных (45,65%) основной группы с ХВН выявился отягощенный анамнез по заболеваниям вен.

Наиболее часто отмечали варикозное расширение вен нижних конечностей 84 женщины (60,87%), варикозное расширение вен промежности - 24 женщины (17,39%), наличие комбинированного поражения вен нижних конечностей и промежности - у 17 (12,32%), и наличие только ретикулярных вен-у 13 беременных (9,42%).

Соответственно классификации СЕАР из 138 женщин стадия 0 выявлена у 118 человек основной группы (85,50%), стадия 1 - у 4 (2,89%), стадия 2 - у 6 (4,34 %), стадия 3 - у 20 (14,49%). Изменений, соответствующих стадиям 4, 5, 6 у женщин данной группы не выявлено. Из уже имеющейся до наступления данной беременности сосудистой патологии среди 80 женщин наиболее часто диагностировалось поражение вен нижних конечностей в виде варикозного расширения (70 женщин - 87,50%), реже - поражение вен промежности

- в 8,80% случаев (10 женщин).

В начале беременности в ОГ большинство признаков хронической венозной недостаточности было выражено незначительно, за исключением 5 женщин (3,62%), которые отмечали значительные отеки даже в начале беременности. Одним из часто встречавшихся признаков являлась сухость кожных покровов, отмеченная у 22 (15,94%) пациенток. Остальные признаки ХВН, такие как парестезии, судороги, болезненность при пальпации по ходу вены, ограничение функции конечности, зуд, эритема на ранних сроках беременности, были редки и незначительно выражены или отсутствовали.

В группе сравнения данные признаки практически не встречались, за исключением зуда и сухости кожных покровов, которые не превышали 1,452,89% и не были вызваны заболеваниями вен. Различия между группами достигли статистической достоверности (р<0,001).

Во II триместре, по мере прогрессирования беременности, отметили субъективное ухудшение состояния нижних конечностей до 62,00% женщин ОГ. Значительно большее число беременных ОГ отмечали отеки, боли в нижних конечностях, чувство тяжести, сухость кожных покровов ног. Значительно возросло число таких признаков, как болезненность при пальпации вен, паресте-

зии, судороги, зуд. У 3 беременных (2,17%) имел место такой грозный симптом, как покраснение по ходу подкожной вены.

Во ГС во II триместре беременности отеки отметили 2 (2,89%) женщины, судороги - 4 (5,79%) женщины, зуд - 3 (4,35%) и сухость кожных покровов - 6 (8,69%) беременных.

Дальнейшее прогрессирование беременности сопровождалось нарастанием тяжести симптоматики ХВН в III триместре в ОГ. Наблюдалось дальнейшее нарастание частоты указанных признаков по мере приближения родов, что имело статистически значимое отличие с ОГ по каждому признаку (р<0,05). В ГС также наблюдается возрастание жалоб.

Возврат субъективной оценки состояния нижних конечностей в основной группе отмечали у 83,00% женщин в течение месяца после родов, в то время как в группе сравнения в аналогичные сроки исчезли все жалобы у 100,00% родильниц.

Мы продемонстрировали, что у пациенток с ХВН по мере прогрессирова-ния беременности наблюдается нарастание тяжести симптоматики и увеличение количества признаков ХВН с максимальным «подъемом» к моменту родов. В послеродовом периоде начинается постепенное уменьшение тяжести течения ХВН с достоверным уменьшением тяжести и частоты встречаемости основных признаков ХВН на 5-7-е сутки. Однако в послеродовом периоде наблюдается появление грозных признаков ХВН, часто предшествующих и сопутствующих ТЭО, в частности тромбофлебиту, таких как эритема кожных покровов над веной, болезненность по ходу вен.

Нами выявлены некоторые закономерности при дуплексном ангиосканиро-вании. Физиологическое течение беременности оказывает влияние на венозную систему: происходит увеличение диаметра вен, начиная с I триместра с максимальным расширением перед родами, постепенное уменьшение к дородовым величинам как у страдающих ХВН беременных, так и в группе сравнения, что, возможно, связано с влиянием прогестерона на стенку вен. Причем эти изменения более выражены у пациенток, страдающих ХВН.

Первое обследование выполняли в I триместре беременности. Поверхностные вены нижних конечностей исследовали в трех классических венозных бассейнах: большой подкожной вены и ее притоков, малой подкожной вены и ее притоков, и вен, не относящихся к этим двум подкожным венам. Исследовали обе нижние конечности у каждой пациентки.

Повторно измеряли диаметр вен в конце III триместра беременности и через 7 дней после родов.

Выявили, что диаметр большой подкожной вены во время беременности в группе сравнения увеличивался (р<0,05), уменьшаясь в послеродовом периоде (р<0,1). Диаметр общей бедренной вены также увеличивался на протяжении беременности и уменьшался в послеродовом периоде. Аналогично описанным выше изменениям венозных стволов изменялся диаметр венозного просвета поверхностной бедренной и подколенной вен. Таким образом, во время бе-

ременности у здоровых женщин происходит увеличение диаметра венозных стволов нижних конечностей, возможно, вследствие повышения нагрузки на вены (возрастание объема крови, затрудненный отток крови из-за сдавления нижней полой вены беременной маткой) и/или вследствие увеличения растяжимости вен. Однако по завершении беременности наблюдается практически полное возвращение этих параметров к исходным значениям.

У женщин ОГ наблюдается увеличение диаметра вен нижних конечностей на протяжении беременности, с последующим незначительным уменьшением в послеродовом периоде. Однако в отличие от группы сравнения, изменения в данной подгруппе носили более выраженный характер. Так, диаметр общей бедренной вены возрастал на 4,3 мм, по сравнению с 3,7 мм в группе «здоровых» женщин (р<0,05), уменьшаясь в послеродовом периоде на 1,4, по сравнению с 3,6 мм в группе «здоровых» женщин (р<0,05). Диаметр поверхностной бедренной вены увеличивался на 3,9 мм, по сравнению с 1,9 мм в ГС, при р<0,001, и уменьшался на 1,6 мм (в группе сравнения 1,4 мм, р>0,5), не достигая исходных значений. Диаметр подколенной вены также увеличивался на протяжении беременности (на 2,7 мм против 1,8 мм в ГС, р<0,05), уменьшаясь (на 0,5 мм против 1,2 мм, р<0,05), не достигая исходных значений.

Таким образом, у беременных ОГ наблюдается увеличение диаметра основных венозных стволов, как поверхностных, так и глубоких, аналогично беременным ГС. Однако этот процесс носит более выраженный характер и, по-видимому, вследствие нарушения эластичности вен у этого контингента женщин, по окончании беременности уменьшение диаметра венозных стволов происходит медленнее и не достигает исходных значений, в отличие от «здоровых» женщин.

СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА, АТРОМБОГЕННЫХ СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ, СОСУДИСТОГО РУСЛА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ ПРИ ОСЛОЖНЕННОМ ГЕСТОЗОМ ТЕЧЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ РИСКОМ ТЭО

Анализ основных параметров гемостаза у женщин, чья беременность осложнилась гестозом во II и III триместрах, указал на развитие первых признаков развития хронического ДВС-синдрома, характеризующегося активным ростом уровня плазминогена во И и III триместрах (р<0,001), отражающего компенсаторную реакцию активации фибринолитической системы крови. Вместе с этим отмечается значимое снижение одного из наиболее мощных антикоагулянтов -антитромбина III во II и III триместрах (р<0,001) и протеина С (р<0,05). Активность ПрС оказалась достоверно ниже в группе беременных с гестозом относительно группы сравнения (р<0,005). Потребление ПрС при гестозе, как указывают некоторые авторы, может предполагать антикоагулянтную несостоятельность эндотелия (Сидельникова В.М., 2004; Макацария А.Д., 2007).

У беременных с гестозом абсолютные показатели активности ФВ оказались гораздо выше, чем у здоровых беременных в III триместре, что может указывать на значительное повреждение эндотелия (Макацария А.Д., 2006; Климов В.А., 2008).

Все это происходит на фоне роста продуктов паракоагуляции в ОГ по данным увеличения РФМК во II и III триместрах (р<0,05), тенденции к увеличению в плазме крови Б-димеров (р<0,001), что прослеживается в таблице 1.

Таблица 1.

Показатели системы гемостаза у женщин обследуемых групп во Пи III триместрах при гестозе

Показатель Триместры Р1 Р2

II III

ОГ п=57 М±т ГС 11=09 М±т ОГ п=8Х М±га ГС п=69 М±т

Тесты сосудисто-тромбоцитарного гемостаза

Количество тромбоцитов (*109) 206,23±6,10 255,00*4,21 180,30*6,70^ 284,81*4,30 <0,05 <0,01

MPV-средний объем тромбоцитов (Е/л) 7,15±0,26 7,20±4,32 7,26±0,34 7,80*0,34 <0,10 >0,5

PDW-ширина кривой распределения тромбоцитов(%) 12,64±0,45 12,00±0,46 12,82*0,57 12,34*0,68 <0,10 >0,5

Индуцированная агрегация тромбоцитов (%) 110,4*4,20** 93,52*4,36 115,0*5,30^ 103,0*5,40 >0,5 >0,5

Фактор Виллебранда (%) 119,81*3,40** 86,13±3,70 152,42±5,45АЛ 109,86*4,76 <0,001 <0,05

Тесты, характеризующие прокоагулянтное звено гемостаза

АЧТВ (сек.) 30,50*2,30* 39,60±1,42 26,28±1,35лл 31,37*0,39 <0,05 >0,5

Протромбин Квика(%) 98,52*2,50* 95,12±0,41 110,76*5,32^ 96,13*5,30 <0,05 >0,5

Фибриноген (г/л) 5,44*0,24* * 3,76±0,37 6,38*0,24л 4,41*0,21 <0,05 <0,01

Исследование естественных ингибиторов свертывания крови

Антитромбин III (%) 97,73*3,20* 95,12*3,73 79,43*3,20лл 108,23*4,41 <0,05 <0,01

Протеин С (%) 101,14*3,60* 112,00±4,01 98,35*4,36л 102,80*4,33 <0,05 <0,05

Тесты, характеризующие плазминовую система

Плазминоген (%) 112,23*5,20 93,44*4,90 132,34*3,76^ 109,86*3,82 <0,001 <0,01

О-димер (нг/мл) 2300±46,80 1050±42,60 2840±54,20 1370±54,20 <0,05 <0,05

РФМК (мг/дл) 19,62±0,22** 3,92±0,13 20,7^0,20^ 3,93±0,20 <0,5 <0,55

Тесты, характеризующие фибринолитическую систему

ЛЭ (мин.) 203,45±16,60 192,60±9,60 218,00±1,50А 229,62±14,10 <0,05 <0,05

ЛИС (%) 95,11±3,00 95,73±2,20 93,90±1,50 94,99±1,30 <0,05 >0,5

ХИа-Г (мин.) 14,00±1,40 9,61±0,90 16,41±1,90 14,50±1,50 <0,05 <0,05

ОФ - тест (х10~2 г/л) 14,22±1,10 8,30±0,09 15,36±0,08л 12,23±0,09 <0,05 <0,05

САТ % 3,83±0,70 4,28±0,80 3,92±0,50л 4,51±0,70 >0,5 >0,5

Примечание:

Р1 - степень достоверности между ОГ во II и III триместрах; Р2 - степень достоверности между ГС во II и III триместрах; *- р< 0,05 степень достоверности ОГ относительно ГС во II триместре; ** - р<0,001 степень достоверности ОГ относительно ГС в II триместре; Л - р< 0,05 степень достоверности ОГ относительно ГС в III триместре; м - р<0,001 степень достоверности ОГ относительно ГС в III триместре У женщин основной группы при развитии гестоза уже происходило нарушение процессов фибринолиза, что проявлялось достоверным удлинением времени ХП-а зависимого лизиса по сравнению с ГС (р<0,05), что способствовало накоплению в крови продуктов паракоагуляции по результатам ОФ-теста в III триместре (р<0,001).

В результате обследования получены данные за усиление коагуляционно-го потенциала крови, более выраженное в ОГ, что выражается в следующем: в основной группе при клинически выраженном гестозе достоверно (р<0,001) повышен уровень фибриногена по сравнению с ГС. Наши результаты подтверждают данные литературы. Полученные результаты указывают на срыв противосвертывающих механизмов регуляции в системе гемостаза при повышенном коагуляционном потенциале и формирование претромботического (тромбофилического) состояния у беременных с гестозами, что подтверждается данными литературы, изученной по настоящей проблеме (Блощинская И.А., 2003; Баркаган З.С., 2004; Карпов Ю.А., 2004; Венцковский Б.М., 2005).

Антиагрегантная активность сосудистого эндотелия у беременных с гесто-зом оказалась сниженной (р<0,05). Однако в отличие от физиологической беременности, у пациенток данной группы происходило уменьшение и антикоа-гулянтных (р<0,05) и фибринолитических (р<0,05) свойств эндотелия сосудов. Это, наряду с гиперкоагуляцией, также могло способствовать формированию претромботического состояния, вследствие срыва адаптационных процессов.

Выявлено нарушение антикоагулянтных свойств сосудистого эндотелия, на что указывало низкое значение ИАПрС. Наблюдалось отсутствие адекватной ответной реакции при определении ЛЭ и ХНа-Гдо и после венозной компрессии, что свидетельствовало о глубоком угнетении фибринолитических свойств.

Снижение атромбогенных, антикоагулянтных и фибринолитических свойств сосудистого эндотелия на фоне активации тромбоцитов и гиперкоагуляции может способствовать формированию претромботического состояния у беременных с гестозом.

«Зеркальным» отражением последствий развивающейся при гестозе дисфункции эндотелия сосудов является нарушение микроциркуляции.

Начиная со II триместра беременности и, продолжаясь до родоразреше-ния, наблюдается статистически значимое различие по таким показателям, как ФПН и НМППК не только между сравниваемыми ОГ и ГС, но и в структуре ОГ между ОГ-1 и ОГ-Н. И, хотя в III триместре беременности в ОГ-1 частота ФПН по сравнению со II триместром практически не изменилась, составляя 25,00±3,12%, количество случаев НМППК резко снизилось до 5,26±3,40%. По-видимому, это связано с эффектом уже проводимого лечения, с одной стороны, и меньшим числом поражения фетоплацентарного комплекса при гестозе, дебютировавшего в III триместре, - с другой. Диаметрально противоположная ситуация сложилась в ОГ-И, где на протяжении беременности наблюдается неуклонный рост ФПН, составившего 58,00±5,00%, в том числе с НМППК - 37,00±3,52%.

Вместе с тем, в группе здоровых беременных нормальное функциональное состояние эндотелия и полноценная микроциркуляция предопределили благополучие в фетоплацентарном комплексе.

В основной группе с диагностированным гестозом при дуплексном ангио-сканировании значительно увеличился удельный вес всех патологических характеристик венозного русла с появлением такого опасного осложнения, как тромбоз глубоких вен голени в количестве 1 случая и 3 случаев тромбофлебита.

В ОГ достоверно высок процент (р<0,05) впервые выявленной патологии вен - у 58 женщин (42,02%); у части из них выявленное нарушение кровотока не сопровождалось клиническими проявлениями (отсутствие жалоб и изменений при объективном осмотре). При манифестации гестоза в большем числе обнаружен измененный кровоток в глубоких венах с патологическим рефлюк-сом нежели в данной группе в 18-20 недель (18,84±5,30% и 7,25±5,27%) при (р<0,01). Как известно, повреждение именно глубоких вен и нарушение кровотока в них ответственно за развитие тромбоза с последующей возможностью ТЭЛА, которая, согласно современным европейским экспертам, занимает первое место среди главных причин материнской смертности (Богачев В.Ю., 2000; Яблоков Е.Г, 2000; Кириенко А.И., 2002).

У всех 138 беременных ОГ с выявленными объективными признаками ХВН, изменения подтверждены ультрасонографически, более того, у всех этих женщин появились симптомы позднего гестоза беременных разной степени тяжести.

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, АТРОМБОГЕННЫХ

СВОЙСТВ СОСУДИСТОГО ЭНДОТЕЛИЯ, СОСУДИСТОГО РУСЛА НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ НА ФОНЕ КОМПЛЕКСНОГО КУРСОВОГО ЛЕЧЕНИЯ У ЖЕНЩИН С ВЫСОКИМ РИСКОМ ТЭО

После первого курса лечения в ОГ-1 показатели гемостаза значительно разнятся с исходными значениями в данной подгруппе и с ОГ-П, где лечение, предложенное нами, не проводилось. В первую очередь изменения наблюдаются в фи-бринолитической системе: прослеживается отрицательная динамика уровня фибриногена в ОГ-1 до и после лечения (р<0,05), тогда как в ОГ-Н показатель имел статистически значимое различия с уровнем фибриногена в ОГ-1 после лечения, (р<0,05). Концентрация Б-димера уменьшилась в ОГ-1 после курса лечения фрак-сипарином, статистически достоверно отличаясь от показателя в ОГ-И (р<0,05). К завершению беременности в ОГ-1 уровень Б-димера прогрессивно уменьшается, достигая в 38-40 недель значений, статистически достоверно не отличающихся от данных здоровых беременных группы сравнения в III триместре.

Несмотря на то, что уровень РФМК по-прежнему остается высоким, после курса лечения намечена отрицательная динамика этого показателя в ОГ-1, имея статистически значимое различие с показателем ОГ-И (р<0,05).

На фоне курсового лечения фраксипарином в ОГ-1 наблюдающаяся тенденция к снижению РФМК закреплена, в последующем и к концу беременности показатель незначительно отличается от показателя здоровых беременных и имеет статистически значимое различие с показателем ОГ-Н (р<0,001).

Идентичная динамика наблюдается в показателе плазминогена в ОГ-1. Подобные изменения свидетельствуют об уменьшении образования фибрина.

Изменились показатели, отражающие состояние эндотелия: уровень антитромбина III возрос после лечения в ОГ-1, достоверно отличаясь от показателя ОГ-П (р<0,05). Снижение активности ФВ в ОГ-1 свидетельствует о уменьшении гиперкоагуляции вследствие эндотелиальной дисфункции и статистически достоверно отличается от показателя ОГ-И (р<0,001).

В сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза также видны изменения: несколько увеличилось содержание тромбоцитов в периферическом кровотоке в ОГ-1, снижена индуцированная агрегация тромбоцитов после курса лечения, что имело статистически значимое различие с показателем ОГ-П (р<0,05). К концу беременности степень агрегации тромбоцитов возрастает, незначительно отличаясь от показателя ГС, уровень тромбоцитов также незначительно отличался от показателя здоровых беременных в III триместре, обеспечивая высокий гемостатический потенциал.

Некоторое удлинение хронометрического параметра АЧТВ в ОГ-1 на протяжении лечения и в сравнении с ОГ-Н (р<0,05) обусловлено снижением суммарной активности факторов свертывания крови, составляющих внутренний путь активации гемостаза.

Аналогичные данные получены при сравнительном анализе показателей гемостаза ОГ и ГС на 5-7 сутки послеродового периода.

У беременных ОГ-1 после курса лечения наблюдали изменения со стороны атромбогенных свойств сосудистого эндотелия. Установлено, что по окончании первого курса надропарина у беременных основной группы происходила нормализация антиагрегационной активности сосудистого эндотелия, о чем свидетельствовало достоверное увеличение ИАСАТ (р<0,05).

Данные о соотношении атромбогенных свойств сосудистого эндотелия по величине ИА и величины ОФ-теста до и после курса надропарина представлены на рисунке 1.

до лечения после лечения

®ЛЭ «ЛИС \Ila-f

Рис. 1. Соотношение между ИА и величиной ОФ-теста у беременных ОГ-1 до и после курса фраксипарина.

- различия статистически достоверны (р<0,05) относительно показателя до лечения.

- различия статистически достоверны (р<0,01) относительно показателя до лечения.

Наряду с этим улучшались первоначально нарушенные фибринолитиче-ские свойства эндотелия сосудов. Отмечено достоверное возрастание по сравнению с исходным состоянием ИАЛЭ, ИАЛИС и HAXIIa-f (р<0,05). В свою очередь, нормальная фибринолитическая активность сосудистого эндотелия способствовала уменьшению признаков патологической гиперкоагуляции, что проявлялось в снижении содержания продуктов паракоагуляции по данным ОФ-теста с 13,50±0,50x10-2 г/л до 7,90±0,20x10-2 г/л, р<0,01. Вместе с тем, каких-либо существенных сдвигов в антикоагулянтных свойствах эндотелия сосудов после проведенного курса не произошло. По результатам проведенного лечения мы увидели, что параметры системы гемостаза практически вернулись к нормативным показателям и не отличались от таковых у здоровых беременных в III триместре.

К завершению беременности у женщин ОГ-I, благодаря проведенному лечению атромбогенные свойства сосудистого эндотелия не отличаются от таковых в группе сравнения, в то время как в ОГ-Н антиагрегантная, антикоагу-лянтная и фибринолитическая активность сосудистого эндотелия продолжает оставаться сниженной.

Применение терапии надропарином в комплексе с диосмином и компрессионным больничным трикотажем 1-2 класса компрессии у 72 женщин, имеющих симптомы ХВН, сопровождалось субъективным и объективным улучшением состояния пораженной конечности. Практически в 1,5 раза уменьшилась частота жалобы на отечность нижних конечностей по сравнению с исходным показателем, достигая 30,26% уже после первого 14-ти дневного курса. Та же динамика наблюдалась с другими симптомами.

Клинические проявления к сроку родов в подгруппе ОГ-I распределились следующим образом: отек нижних конечностей у 9 беременных (11,84%), что на 52,63% меньше, чем до настоящего лечения; боли в нижних конечностях, усиливающиеся к вечеру, - у 3 (3,95%), что на 18,42% меньше исходного уровня; частота сухости кожных покровов снизилась на 14,47% и наблюдалась у 19 беременных (25,00%), чувство тяжести в нижних конечностях уменьшилась на 50%, наблюдаясь у 12 человек (15,79%).

В послеродовом периоде на 5-7 сутки наблюдали улучшение состояния конечности: чувство тяжести в нижней конечности отметили 9 родильниц (11,84%), отек нижних конечностей - 3 человека (3,95%), сухость кожных покровов сохранялась у 10 (13,16%), усиливающиеся к вечеру боли в нижних конечностях в исследуемой группе не встречались. Положительная динамика состояния венозного русла нижних конечностей отображена на рисунке 2.

70 60 50 40 30 20 10

-Отек -Боль чувство тяжести Судороги

при гестозе после курса перед 5-7 сутки лечения родами 38- после родов 40 недель

Рис. 2. Динамика симптомов ХВН во время беременности и послеродового периода в ОГ-1 (%).

Помимо положительной динамики симптомов ХВН в ОГ-1 мы наблюдали меньшее расширение вен и более значительное уменьшение диаметра венозных стволов в послеродовом периоде по данным УЗ исследования. С началом терапии надропарином наблюдалось уменьшение диметров расширенных вен (в большей степени поверхностной системы), быстрое и значимое уменьшение диаметра вен в послеродовом периоде, что представлено на рисунке 3.

14 12

-большая подкожная вена

-Общая бедренная вена

4 ....................- — -.....-.......... ........*..... -'-Поверхностная

бедренная вена

2 подколенная вена

при гестозе после перед 5-7 сутки курса родами 38- после лечения 40 недель родов

Рис. 3. Изменения венозной системы в ОГ-1 по данным УЗИ (мм).

Абсолютное количество женщин, предъявляющих жалобы, так же как и характер жалоб у беременных подгруппы ОГ-П на момент появления первых симптомов гестоза существенно не отличаются от таковых в ОГ-1.

Накануне родов в ОГ-П наблюдается учащение всех симптомов ХВН: отечность появляется в 1,3 раза чаще - у 39 женщин (62,90%) в сравнении с

исходным показателем и в 6,8 раза чаще, чем накануне родов в ОГ-1; чувство тяжести возрастает на 8 женщин - до 44 (70,96%), что в 5,3 раза превышает показатель в ОГ-1; сухость кожи встречается в 2 раза чаще - у 24 (38,71%) беременных относительно ОГ-1 ив 1,4 раза чаще в подгруппе ОГ-П; судороги у 13 женщин (20,96%), что дважды превышает исходный показатель и в 2,6 раза выше показателя ОГ-1 в аналогичные сроки. Наряду с этим к концу беременности у 4 женщин ОГ-И на фоне развившегося гестоза появляются признаки варикотромбофлебита, что приводит к ограничению функции конечности у 2 из них.

В послеродовом периоде мы наблюдали регресс практически всех признаков ХВН, кроме 2 случаев эритемы и ограничения у этих женщин функции конечности, повлекшие необходимость наблюдения в хирургическом стационаре. Но степень регресса сильно разнилась по сравнению с описанной в ОГ-1. Так, на 5-7 сутки после родов в ОГ-И отек конечности наблюдался у 21 женщины (33,87%), что в 11,3 раза превышает идентичный показатель в ОГ-1 (р<0,001); чувство тяжести наблюдалось у 25 женщин (40,33%), что в 4,1 раза выше, чем в ОГ-1 (р<0,05); сухость кожи, зуд и судороги, единично определяющиеся в ОГ-1, в ОГ-Н сохраняются после родов у 15 (24,19%), 5 (8,06%) и 7 (11,29%) женщин. У 1 женщины подгруппы ОГ-И в 27 недель беременности и у 2 родильниц в послеродовом периоде на 3-5 сутки развился тромбофлебит. Таким образом, суммарная частота развития тромбофлебита в этой подгруппе составила 4,84%.

Поражение локализовалось во всех случаях в большой подкожной вене (2 случая на голени и в 1 случае - на уровне колена) и его протяженность составляла не более 2 см. Динамика симптомов ХВН в ОГ-П на протяжении гестации представлена на рисунке 4.

70 60 50 40 30 20 10 О

-Отек -Боль

-чувство тяжести ■ судороги

при гестозе накануне 5-7 сутки родов 38-40 после родов недель

Рис, 4. Динамика симптомов ХВН во время беременности и послеродового периода в ОГ-П (%).

У женщин ОГ-П наблюдается увеличение диаметра вен нижних конечностей на протяжении беременности с последующим незначительным уменьшением в послеродовом периоде. К моменту родов в ОГ-П наблюдалось увеличение диаметра всех исследуемых венозных коллекторов: большой подкожной вены на 0,9 мм; общей бедренной вены на 2,1 мм; подколенной вены на 0,5 мм, тогда как в ОГ-1 на фоне проводимого лечения наблюдалось уменьшение диаметра описываемых вен. В отличие от ОГ-1, изменения в данной подгруппе носили более выраженный и, иногда, противоположный характер. Так, диаметр общей бедренной вены в ОГ-И на момент появления первых симптомов гесто-за составлял 11, 1± 1,7 мм по сравнению с 13,1 ± 1,1 мм в ОГ-1 (р<0,1), уменьшаясь в послеродовом периоде на 1,1 мм, по сравнению с 3,6 мм в группе женщин ОГ-1; при (р<0,05). Диаметр поверхностной бедренной вены на момент появления первых симптомов гестоза в ОГ-П составлял 10,7±1,9 мм, по сравнению с 11,б±1,6 мм в ОГ-1, и уменьшался на 0,7 мм, не достигая исходных значений, а в ОГ-1 на 3 мм, при (р<0,05). Диаметр подколенной вены, составляющий 8,9±0,4 в ОГ-П и 9,6±0,5 в ОГ-1, увеличился на 0,2 мм в ОГ-П к 5-7 суткам после родов, а в ОГ-1 уменьшился на 1,9 мм, достигая исходных значений.

Таким образом, у беременных ОГ-П при прогрессировании гестоза и отсутствии адекватного патогенетического лечения наблюдается выраженное увеличение диаметра основных венозных стволов, как поверхностных, так и глубоких, и, по-видимому, вследствие нарушения эластичности вен у этого контингента женщин, по окончании беременности уменьшение диаметра венозных стволов происходит медленнее и не достигает исходных значений, в отличие от женщин ОГ-1, что отображено на рисунке 5.

о 1................■ - .............

дебют гестоза 38-40 недель 5-7 сутки

после родов

Рис. 5. Изменение диаметра вен нижних конечностей во время беременности и в послеродовом периоде в ОГ-П (мм) по данным УЗИ.

Наблюдение за дальнейшим течением беременности в ОГ-1 и ОГ-И подтвердило эффективность используемого нами метода профилактического лечения. Так, из 76 женщин, получивших профилактическое лечение, у 68 (89,47%)

в последующем течение беременности было физиологическим и только у 8 (10,53%) осложнилась к сроку доношенной беременности отеками легкой степени. Более того, у пациенток ОГ-I отмечено резкое снижение НМППК до 5 случаев (6,57±3,40%) на фоне проводимого лечения, отсутствие неблагополучного исхода беременности и родов. Напротив, в группе женщин ОГ-П мы наблюдали высокий процент (85,48%) рецидивирования проявлений гестоза, утяжеления его форм (3 случая - преэклампсия тяжелой степени, 12 - преэкламп-сия средней степени тяжести и 38 - преэклампсия легкой степени) и неблагоприятные исходы беременности (антенатальная гибель плода, два случая ранней неонатальной гибели новорожденных), высокий процент ФПН с НМППК 1 (16,00%) и II степени (9,00%) по данным допплерометрии.

После родоразрешения в ОГ женщин, получивших лечение, выявленные изменения вен практически полностью исчезли, сохраняясь лишь у 9 родильниц на этапе варикозно расширенного притока к поверхностным венам. В нашем исследовании венозная тромбоэмболия не развилась ни у одной пациентки ОГ-I. У женщин, получавших комплексную терапию во время беременности, мы отметили положительный эффект от лечения как клинический, так и, по данным УЗИ, заключающимся в меньшем увеличении диаметра основных венозных стволов во время беременности и их более выраженном уменьшении после родов. Полученные нами результаты согласуются с данными Nicolaides A.N. (2003).

В подгруппе ОГ-П основным тромботическим осложнением были тромбофлебиты и несколько реже - тромбоз глубоких вен. Так, суммарная частота тромбофлебита во время беременности и послеродовом периоде составила 8,06%. В период гестации частота тромбофлебита среди них составила 3,22% и 4,84% - в послеродовом периоде. С точки зрения современной флебологии, нет принципиальных отличий патогенеза тромбофлебита и флеботромбоза. По данным дуплексного ангиосканирования, процент выявленной патологии вен с преимуществом неблагоприятных форм (напряженный кровоток в глубоких венах голени с патологическим рефлюксом), сохраняющаяся в послеродовом периоде на 5-7 сутки в ОГ-И, составил 46,00%, что имеет статистически достоверное различие с ОГ-I, при р<0,001.

Таким образом, у беременных группы высокого риска тромбоэмболиче-ских осложнений важной предпосылкой для развития гестоза является развитие синдрома патологической гиперкоагуляции и венозная патология. Пусковым механизмом служит нарушение функционального состояния эндотелия, приводящее у данной категории женщин уже на ранних стадиях развития гестоза к формированию хронической формы ДВС-синдрома, что усугубляет состояние микроциркуляторного русла в жизненно важных органах, в том числе и плаценте. Это подтверждается уже приведенными данными высокой частоты ФПН в данной группе беременных. Выраженные изменения состояния системы гемостаза в сочетании с венозной патологией способны запустить катастрофический каскад тромбообразования как на микро-, так и на макроцирку-

ляторном уровне. Полученные нами данные открывают новые аспекты в понимании причинно-следственных связей развития гестоза, ставя проблемы нарушения системы гемостаза у беременных высокого риска ТЭО как основу патогенетического механизма развития гестоза, а не его следствие. Таким образом, открывается перспектива эффективной профилактики гестоза у данной категории женшин.

ВЫВОДЫ

1. Беременные высокого риска тромбоэмболических осложнений составляют 25,05% с вероятностью развития гестоза до 41,1%. Основными особенностями развития гестоза в группе беременных с высоким риском ТЭО являются: раннее возникновение симптомов в 20-25 нед. (52,94%); сочетание с признаками ФПН (50,73%) при начальных проявлениях гестоза.

2. Венозная болезнь в группе беременных с высоким риском ТЭО является значимым фактором развития гестоза, увеличивая риск его развития в 10 раз. ХВН и гестоз - два взаимоотягощающих процесса с едиными патогенетическими механизмами, в совокупности ухудшают течение и исход гестационно-го процесса в целом. Признаки венозной болезни развиваются впервые у 42% женщин на протяжении данной беременности. У 27% женщин нарушения кровотока не проявляются клинически.

3. Доклиническая стадия развития гестоза в группе беременных с высоким риском ТЭО характеризуется признаками синдрома патологической гиперкоагуляции с уменьшением антиагрегантной (Р<0,001) активности сосудистого эндотелия, с сохранением высокой антикоагулянтной и фибринолитиче-ской активности.

4. Первые проявления гестоза у беременных с высоким риском ТЭО сопровождаются развитием признаков ДВС-синдрома с достоверным снижением антикоагулянтной, антиагрегантной и фибринолитической (Р<0,001) активности сосудистого эндотелия, что способствует развитию претромботическо-го состояния.

5. Антикоагулянтная терапия НМГ в сравнении с традиционной терапией гестоза у беременных с высоким риском ТЭО при условии проведения консолидирующих курсов уменьшает вероятность развития рецидива клинических проявлений гестоза в 9 раз и полностью исключают риск ТЭО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявление факторов риска ТЭО при постановке на учет по беременности.

2. Ведение беременных, имеющих патологию вен как группу риска по развитию гестоза.

3. Исследовать показатели системы гемостаза беременных высокого риска ТЭО в каждом триместре беременности и при манифестации гестоза.

4. Проведение дуплексного ангиосканирования вен во II и III триместрах беременным, имеющим факторы высокого риска ТЭО.

5. Проведение курсовой терапии НМГ при выявлении первых проявлений гестоза в сочетании с признаками хронической формы ДВС-синдрома у беременных с высоким риском ТЭО с интервалами 3-4 недели с целью исключения рецидива клинических проявлений гестоза и тромбоэмболических осложнений.

6. Лечение осуществлять под контролем количества тромбоцитов (1 раз в 7 дней), показателей системы гемостаза ф-димер, РФМК, ФВ) ежемесячно.

7. У беременных с ХВН дополнительно назначать компрессионный медицинский трикотаж, препараты, повышающие тонус венозной стенки, до родо-разрешения в непрерывном режиме и на протяжении 30 дней послеродового периода.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Мисайлова, Н.Ю. Особенности течения беременности у женщин различного риска венозно-тромбоэмболических осложнений / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». - Хабаровск, 2007. - С. 92-95.

2. Мисайлова, Н.Ю. Состояние системы гемостаза при гестозе у беременных высокого риска тромбообразования / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии».

- Хабаровск, 2007. - С. 96-98.

3. Мисайлова, Н.Ю. Особенности течения беременности у женщин различного риска венозно-тромбоэмболических осложнений / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя».

- Москва, 2007. - С. 25-26.

4. Мисайлова, Н.Ю. Состояние системы гемостаза при гестозе у беременных высокого риска тромбообразования при гестозе / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя».

- Москва, 2007. - С. 26-27.

5. Мисайлова, Н.Ю. Профилактика тромботических осложнений и лечение гестоза у беременных высокого тромботического риска / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». - Хабаровск, 2008. - С. 94-98.

6. Мисайлова, Н.Ю. Результаты использования препарата Флебодиа 600 у беременных с хронической венозной болезнью / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-

практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». - Хабаровск, 2008. - С. 99-102.

7. Мисайлова, Н.Ю. Использования препарата Флебодиа 600 у беременных с хронической венозной недостаточностью / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощин-ская // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. -С. 166-167.

8. Мисайлова, Н.Ю. Профилактика гестоза у беременных высокого тромбо-тического риска / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. - Москва, 2008. - С. 165-166.

9. Мисайлова, Н.Ю. Профилактика тромботических осложнений и лечение гестоза у беременных высокого тромботического риска / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. -№2,-С. 40-43.

10. Мисайлова, Н.Ю. Влияние курсового использования фраксипарина на исход беременности в группе высокого риска тромбообразования / Н.Ю. Мисайлова, И.А. Блощинская // Сборник научных трудов Дальневосточной региональной научно-практической конференции «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». - Хабаровск, 2010. - С. 94-98.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

две - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

нмппк - нарушение маточно-плодово-плацентарного кровотока

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СЗРП - синдром задержки развития плода

тэо - тромбоэмболические осложнения

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ХВН - хроническая венозная недостаточность

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

Подписано в печать 16.11.2010. Бумага офсетная. Формат 60х84'/16 Гарнитура Times. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100 экз., заказ 2390

ООО «Эйкон»

693008, г. Южно-Сахалинск, ул. Ленина, 283, тел. (4242) 745-100